Metformin ein Antidiabetikum in der Tumortherapie
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Nichttoxische Tumortherapie Möglichkeit und Grenzen Vortrag Forum ViaSanitas Salzburg 11.Oktober 2014 Dr.med. Friedrich Douwes Klinik St. Georg Bad Aibling Um welche Stoffe handelt es sich ? Und wie wirken Sie ? Es handelt sich um Stoffe, die für ganz andere Indikationen zu gelassen sind und keiner auf den ersten Blick vermutet, dass sie auch bei Krebs wirksam sein könnten. Ø Cimetidin (Tagamet), ein MagenmittelDichloraceta Ø Dichloracetat (DCA), ein Mittel zur Wasseraufbereitung, Ø DHEA, ein Hormon Ø Naltrexon ein Opioid Ø Metformin ein Antidiabetika Ø Procain, ein lokal Anaesthetikum Ø Aspirin,Schmerzmittel & Fiebermittel Ø N-Acethyl-Cystein (NAC), ein Schleimlöser Ø Digitoxin, ein Herzmittel Ø Naturstoffe:Curcumin,Indol-3-Carbinol,Quercetin, Artemisin etc. Metformin ein Antidiabetikum in der Tumortherapie Metformin ist auch ein effektives Antikrebsmittel. Studien der letzten Jahre bestätigen dies. Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling In den verschiedenen klinischen Studien reduzierte Metformin das Krebsrisiko um 54% Bruce B. Duncan, MD, PhD. (6) “Metformin might induce profound effects in preventing a wide range of cancers, while improving prognosis in people who do develop malignancies.” (6) Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Metformin schützt nicht nur vor Krebs (Prävention) Ø Sondern verlängert bei manifestem Krebs signifikant die Überlebensrate. Ø z.B. Lungen-, Kolon- & Brustkrebs Ø Metformin induziert den Krebszelltod (Apoptose) über eine Stoffwechselblockade (metabolic pathways) Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Metformin ist nicht nur präventiv wirksam, sondern auch therapeutisch In einer kontrollierten Studie mit Brustkrebspatienten, die chemotherapiert wurden, hatten Ø 24%, mit Chemotherapie & Metformin, eine komplette Remission im Vergleich zu Ø 8 % bei der Kontrollgruppe mit Chemotherapie aber ohne Metformin.(6,10) Aufgrund dieser Ergebnisse laufen jetzt mehrere Studien, um zu evaluieren, ob Metformin generell adjuvant bei Chemotherapie des Mammakarzinoms und anderen Tumoren eingesetzen sollte.(6,11) Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Wie wirkt Metformin ? • Der Aktivator (adenosine monophosphateactivated protein kinase) AMPK, ist ein lebenswichtiges Molekül. • AMPK oder ihre Analoga werden bei allen lebenden Organismen gefunden. • AMPK ist beteiligt an zellulären Prozessen, die zu Dysregulation führen wie man sie bei Diabetes und Krebs findet. Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Was ist AMPK(adenosine monophosphateprotein kinase) ? • • • • • • AMPK: Ergebnis einer evolutionären Entwicklung. (6) AMPK: ein Energiefühler (fuel-sensor) und Stoffwechselschalter (metabolic switch) AMPK: reguliert normalerweise beides Stoffwechsel und Zellwachstum AMPK: erkennt und reagiert auf Änderungen des zellulären Energieniveaus AMPK: bestimmt wie Fette und Kohlehydrate verstoffwechselt bzw. gespeicher werden.6 Sallop ausgedrückt: AMPK erzählt der Zelle wie sie ihre Energie konservieren oder neu gewinnen soll. Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling • • • • AMPK: verringert die Zuckerfreisetzung aus der Leber AMPK: erhöht die Glukoseaufnahme aus dem Blut AMPK: erhöht die Insulinsensitivität AMPK: erniedrigt den Blutzucker. 6,21 Zusammenfassung: • AMPK hat regulierende Effekte auf das Zellwachstum und Zellerneuerung. • AMPK kann aktiv inzipiente Krebszellen aushungern und in die Apotose treiben.(22) Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Der Antikrebseffekt von Metformin ist direkt und indirekt mit dem Medikament assoziiert. Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Der direkte Insulin-abhängig Effekt von Metformin ist gesteuert 1. durch die Aktivierung vom AMPK 2. durch eine Reduktion der mTor Signalkette un 3. durch eine Hemmung der Proteinsynthese von Krebszellen. • Die Tumorsuppressoren LKB1 and TSC2 sind wichtig für die Wirkung von Metformin auf AMPK respektive mTor. Metformin kann aber auch unabhängig von LKB1, AMPK und TSC2 auf mTOR wirken • Der indirekte Effekt von Metformin wird erreicht über eine AMPK Aktivieung und die damit verbundene Gluceneogenese Hemmung in der Leber. Zuckeraufnahme in den Muskeln wird stimuliert. • Daraus resultiert eine Reduktion von Isulin, dies erhöht die Aktivität von PI3K/AKT/mTOR Signalen in Krebszellen. • Der Zellmembrantransporter OCT1 spielt daher eine Rolle bei seiner Effektivität .notwendig für die Gewebsaufnahme Metformin • Blockiert die Energiebereitstellung in Tumorzellen, hungert sie aus • Fördert Energieaufnahme in Normalzellen. • Ist ein ideales Medikament für die komplementäre Onkologie Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Wie können wir die AMPK auf natürliche Art & Weise aktivieren ? • Kalorien Reduktion verringert die zellulären Energievorräte & aktiviert AMPK.(23) Also FDH • Kalorien Reduktion verringert die Krebsinzidenz und den frühen Tod bei Primaten. (24,25) • Kalorien Reduktion verlängert das Leben fast aller Spezies Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Mittel zur Wasseraufbereitung vor Karriere als Antikrebsmittel Dichloracetat (DCA) ein neues Therapieprinzip für eine effektive Krebstherapie DCA wie es wirkt Ø Dichloracetat DCA ist ein kleines Molekül, Essigsäure mit zwei Chloratomen Ø Die Summenformel ist Cl2CHCOOH. Ø DCA, eine billige und nahezu harmlose Substanz. DCA- macht Krebszellen wieder sterblich Ø normalisiert den Zuckerstoffwechsel von Krebszellen Ø Induziert dadurch die Apoptose in Krebszellen, die sonst abgeschaltet ist. Ø Evangelos Michelakis et al. University of Alberta in Edmonton „Cancer Cell“ (Bd. 11, S. 37). Wie macht DCA das ? Glykolyse Ø Zucker kannin der Zelle mit und ohne Sauerstoff abgebaut werden. Ø Beim Abbau mit Sauerstoff müssen die Mitochondrien funktionieren. Ø Hierbei entsteht viel verwertbare Energie (38 mol ATP). Der glykolytische Phänotyp Ø ist das hervorstechende Merkmal von Krebszellen und assoziiert mit Verlust der normalen Mitochondrienfunktion. Ø ist in den meisten soliden Tumoren (aerobe Glykolyse, Warburgeffekt) auch Basis für das PET/Scan Ø ist mit Verlust der Apotose verbunden, Ø bewirkt Unsterblichkeit von Krebszellen. Anaerobe Glykolyse Ø Zuckerabbau ohne Sauerstoff läuft im Zytoplasma ab, endet bei der Milchsäure und liefert kaum Energie. Ø Krebszellen greifen hauptsächlich auf diesen Weg zurück, obwohl ihnen meist genügend Sauerstoff zur Verfügung steht. Ø Nobelpreisträger Otto Warburg hat dies bereits 1930 erkannt und als aerobe bzw. aerobe Glykolyse bezeichnet. Ø Später erhielt sie den Namen Warburg-Effekt. Zuckerstoffwechsel. Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Ø Pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) hemmt die Pyruvate dehydrogenase (PDH) Aktivität und sorgt so dafür dass die mitochondriale Glucoseoxidation zur cytoplasmatischen Glycolyse umgeschaltet wird, die ja typisch ist Krebszellen (Warburg Effekt) Ø Dieser Switch ermöglicht Krebswachstum, schaltet Apoptose aus und promoviert die Metatstasierung. Molekulare Mechanismen der Antitumorwirkung von DCA. . Ø Der molekulare Mechanismus und die tumorizien Wirkung von DCA is darauf zurückzuführent, daß sie die Pyruvate Dehydrogenase Kinase (PDK) hemmt . Ø Dadurch kommt es zu einer pH Veränderung in der Tumorzelle und zur Abnahme von Laktat, Ø DCA verändert auch die Expression of HIF1-α und pH Regulatoren : VATPase und MCT1und die Production der Zytokine: IL-10, IL-6 and IFN-γ. Ø Mehr noch DCA verändert Expression vieler Apoptose und Zellüberleben regulierende Moleküle: PUMA, GLUT1, Bcl2, p53, CAD, caspase-3 and HSP70. Ø Diese Befunde geben eine Verständnis für die therapeutische Wirkung von DCA und seine Wirkung bei Krebs. PET/Scan Das Hirn MRT zeigt ein gr. Glioblastom, mit Necrose und Ödem. Auf re Seite das FDGGlucose PET zeigt ein deutliche höhere Glucoseaufnahme als das umgebende normale Gewebe.. Wegen der schlechten Energiebilanz benötigen Krebszellen mehr Zucker als andere Zellen, was man sich z.B. bei der PositronenemissionsTomographie (PET) für diagnostische Zwecke zu Nutze macht. Der glykolytische Phänotyp Ø Im Verglichen zu normalen Zellen haben Krebszellen ein hohes Potential der Mitochondrienmembran(ΔΨt) und ein erniedrigten Wert des K+ Kanals( Kv1.5 die Ladung des K+ Kanals) Ø das hohe Potential der Mitochondrienmembran einerseits und die erniedrigte Ladung am K+ Kannal tragen zur Apoptoseresistenz bei. Ø Mitochondrien in vielen Karzinomen sind hyperpolarisiert d.h sie sind negativer als in normalen Zellen. DCA hemmt die mitochondriale Pyruvat Dehydrogenase Kinase (PDK) Ø der Fluss von Pyruvat in die Mitochondrien gefördert: Ø Das shiftet den Stoffwechsel von der Glycolyse zur Glukose Oxidation Ø das reaktiviert die supprimierten Mitochondrien und damit die Apoptose, Ø das wiederum resultiert in Suppression des Tumorwachstum in vivo. Ø ED Michelakis*,1, L Webster1 and JR Mackey2 1Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Canada; 2Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Canada British Journal of Cancer advance online publication, 2 September 2008; doi:10.1038/sj.bjc.6604554 www.bjcancer.com& 2008 Cancer Research UK DCA hemmt die mitochondriale Pyruvat Dehydrogenase Kinase (PDK) Ø Dadurch wird auch das mitochondriale Membranpotential,(das ΔΨm ) reduziert (depolarisiert) Ø Und der Kv Kanal in Krebszellen aktiviert, nicht aber in normalen Zellen. Wie Michelakis zeigen konnte: Ø Apoptosresistenz von Krebszellen ist eine Erklärung für deren Resistenz gegen Chemotherapie und Strahlentherapie. Ø Gesunde Zellen sind dagegen viel anfälliger Ø DCA reaktiviert die Mitochondrien von Krebszellen. Ø DCA kann dies sehr effektiv bewirken bereits nach 5 Minuten DCA Einwirkung werden für 48 h reaktiviert. Ø Der metabolische Weg der Krebstherapie wird auch durch folgende wissenschaftliche Arbeit unterstützt. Inhibition of Glycolysis in Cancer Cells: A Novel Strategy to Overcome Drug Resistance Associated with Mitochondrial Respiratory Defect and Hypoxia paper by a John Hopkins research team New Therapeutic Approach:DCA Medullary Thyroid Cancer Calcitonin 39,000 6 Months with DCA à Calcitonin 2,000 Dr. med. Friedrich R. Douwes, Klinik St. Georg Bad Aibling Literatur zu DCA a b Stacpoole P, Henderson G, Yan Z, James M (1998). "Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate". 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Dahlstrom, Christopher R. Parish, Philip G. Board and Anneke C. Blackburn Journal Breast Cancer Research and Treatment Publisher Springer Netherlands ISSN 0167-6806 (Print) 1573-7217 (Online) Category Brief Report DOI 10.1007/s10549-009-0435-9 Received: 17 April 2009 Accepted: 2 June 2009 Published online: 19 June 2009 Abstract The glycolytic phenotype is a widespread phenomenon in solid cancer forms, including breast cancer. Dichloroacetate (DCA) has recently been proposed as a novel and relatively non-toxic anti-cancer agent that can reverse the glycolytic phenotype in cancer cells through the inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase. We have examined the effect of DCA against breast cancer cells, including in a highly metastatic in vivo model. The growth of several breast cancer cell lines was found to be inhibited by DCA in vitro. Further examination of 13762 MAT rat mammary adenocarcinoma cells found that reversal of the glycolytic phenotype by DCA correlated with the inhibition of proliferation without any increase in cell death. This was despite a small but significant increase in caspase 3/7 activity, which may sensitize cancer cells to other apoptotic triggers. In vivo, DCA caused a 58% reduction in the number of lung metastases observed macroscopically after injection of 13762 MAT cells into the tail vein of rats (P = 0.0001, n ≥ 9 per group). These results demonstrate that DCA has anti-proliferative properties in addition to pro-apoptotic properties, and can be effective against highly metastatic disease in vivo, highlighting its potential for clinical use. A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth Sébastien Bonnet1, Stephen L. Archer1, 2, Joan Allalunis-Turner3, Alois Haromy1, Christian Beaulieu4, Richard Thompson4, Christopher T. Lee5, Gary D. Lopaschuk5, 6, Lakshmi Puttagunta7, Sandra Bonnet1, Gwyneth Harry1, Kyoko Hashimoto1, Christopher J. Porter8, Miguel A. Andrade8, Bernard Thebaud1, 6 and Evangelos D. Michelakis1 1Pulmonary Hypertension Program and Vascular Biology Group, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 2Department of Physiology, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 3Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 4Department of Biomedical Engineering, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 5Department of Pharmacology, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 6Department of Pediatrics, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 7Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Canada 8Ontario Genomics Innovation Centre, Ottawa Health Research Institute, and Department of Cellular and Molecular Medicine, University of Ottawa, Ottawa, ON K1N 6N5, Canada Received 25 November 2005; revised 12 July 2006; accepted 18 October 2006. Published: January 15, 2007. Available online 16 January 2007. Abstract The unique metabolic profile of cancer (aerobic glycolysis) might confer apoptosis resistance and be therapeutically targeted. Compared to normal cells, several human cancers have high mitochondrial membrane potential (ΔΨm) and low expression of the K+ channel Kv1.5, both contributing to apoptosis resistance. Dichloroacetate (DCA) inhibits mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase (PDK), shifts metabolism from glycolysis to glucose oxidation, decreases ΔΨm, increases mitochondrial H2O2, and activates Kv channels in all cancer, but not normal, cells; DCA upregulates Kv1.5 by an NFAT1-dependent mechanism. DCA induces apoptosis, decreases proliferation, and inhibits tumor growth, without apparent toxicity. Molecular inhibition of PDK2 by siRNA mimics DCA. The mitochondria-NFAT-Kv axis and PDK are important therapeutic targets in cancer; the orally available DCA is a promising selective anticancer agent. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolictargeting therapy for cancer ED Michelakis*,1, L Webster1 and JR Mackey2 1Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Canada; 2Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Canada The unique metabolism of most solid tumours (aerobic glycolysis, i.e., Warburg effect) is not only the basis of diagnosing cancer with metabolic imaging but might also be associated with the resistance to apoptosis that characterises cancer. The glycolytic phenotype in cancer appears to be the common denominator of diverse molecular abnormalities in cancer and may be associated with a (potentially reversible) suppression of mitochondrial function. The generic drug dichloroacetate is an orally available small molecule that, by inhibiting the pyruvate dehydrogenase kinase, increases the flux of pyruvate into the mitochondria, promoting glucose oxidation over glycolysis. This reverses the suppressed mitochondrial apoptosis in cancer and results in suppression of tumour growth in vitro and in vivo. Here, we review the scientific and clinical rationale supporting the rapid translation of this promising metabolic modulator in early-phase cancer clinical trials. British Journal of Cancer advance online publication, 2 September 2008; doi:10.1038/sj.bjc.6604554 www.bjcancer.com& 2008 Cancer Research UK DHEA und Krebs Dr.med. Friedrich Douwes Klinik St. Georg Bad Aibling DHEA ØHat vielfältige Indikation bei fast allen Krebsentitäten ØAls Schlüsselhormon ist es beteiligt an der Regulation bedeutender Enzyme ØEinfluss auf Energiestoffwechselwege , die Krebs versorgen ØKrebszellen haben einen anaeroben Stoffwechsel (Fermentation, Warburg-Effekt) DHEA Ø Krebszellen verstoffwechseln Glucose ohne Sauerstoff Ø Sie können Sauerstoff nicht verwerten, er tötet sie. Ø Es gibt einen Hauptweg der Glykolyse, der die Krebszellen mit Energie versorgt Ø Dieser Versorgungsweg ist wichtig für das Überleben der Krebszellen Ø Wenn der Weg abgeschlatet oder herunter reguliert wird, dann sterben die Krebszellen Ø Viele Krebs sterben in frühen Stadien aus Energiemangel. DHEA DHEA reguliert dieser Hauptstoffwechselweg herunter durch seine Wirkung auf die G6PD (glucose-6-phosphat-dehydrogenase) DHEA Ø Menschen mit angeborenem G6PD-Mangel haben daher auch seltener Krebs Ø Wenn dieses Enzym herunter reguliert wird, dann kann Krebs die anaerobe Energieproduktion nicht sicherstellen. Ø dadurch wachsen sie langsamer oder entstehen erst gar nicht. Ø Gesichert durch Tierexperimente ( 15% versus 50%) DHEA Ø DHEA kann also des Krebsrisiko reduzieren durch Herabsetzung der anaerobenen Ergiegewinnung Ø Anwendung sollte in transdermaler Applikationsform gewählt werden, wirkt dann direkt über das Blut Ø Bei oraler Anwendung durchläuft DHEA eine Leberpassage, dort wird es glucuronidiert und größten Teils funktionslos. Ø Wir verwenden 3% Liposomen Gel ( 1 Hub= 1,5 ml = 45mg) Hyperthermie hat den stärksten metabolischen Effekt auf Tumorgewebe. Hyperthermiegreät für lokoregionale Hyperthermie Hyperthermiegreät für lokoregionale Hyperthermie Oncothermia – easy to use method Electrode Water bolus Water bolus RFsource Water bolus Counter electrode ≈ Classical hyperthermia effects Healthy surrounding Malignant tumor Local heating → intensifies the metabolism, without extra supply → burning out Normal blood-flow (supplies the tumor) Lactic acid formation; acidosis ATP decreases; deprivation of energy rgy Vaupel PW, Kelleher DK: Metabolic boli bolic ormall orma Status and Reaction to Heat of Normal herapy hera py and Tumor Tissue, Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy Vol. 1, berg Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1995, pp 47-74 Cimetidin (Tagamet ) Altes Magenmittel vor neuer Karriere als Antikrebsmittel ? Cimetidin (Tagamet®) Ø ist ein H2-Blocker, hemmt Magensäuresekretion. Ø Medikament könnte seit 20 Jahren auch für Krebstherapie genutzt werden. Ø Rolle als Krebsmedikament wurde übersehen. Ø Ähnliches geschah z.B auch mit Aspirin Was macht Histamin und was passiert wenn man es blockiert? Ø Histamin verantwortlich für Säureproduktion Ø Cimetidin ist ein kompetitiver Histaminrezeptor Blocker(H2-Blocker) für die Magenzellen, die Salzsäure sezernieren. Ø Cimetidin reduziert dadurch die Säuresekretion Ø Histamin ist ein Wachstumsfaktor für Malignome und stimuliert deren Proliferation. Histamin wird in größeren Mengen während der Op. freigesetzt, erklärt z.T. postoperativ beobachtete größere Proliferation und Immunsuppression. Hemmung der Histaminfreisetzung reduziert Tumorproliferation Cimetidin kann Immunsupression beseitigen ØViele Tumorentitäten speziell CRC sezernieren Histamin. Øwährend Op. ins Blut gelangte Tumorzellen, können überleben, durch ØProliferationsförderung einerseits sowie ØImmunsupression bzw. reduzierte Immunantwort andererseits. Cimetidin als Immunmodulator Ø Zahlreiche Studien belegen das die Gabe von Cimetidin die Immunsupression beseitigen kann[9-11] Ø 1972 wurde entdeckt, dass T-Zell Suppressorzellen, wichtiger Teil des regulatorischen Arms des Immunsystems einen Histaminrezeptor auf ihrer Oberfläche exprimieren.[7] Ø T-Suppressor Zellen fördern Tumorwachstum Ø Es konnte gezeigt werden, dass Histamin die T-Suppressorzellen stimuliert und somit die Immunantwort gegen den Tumor unterdrückt. [8] Cimetidin als Immunmodulator Ø Cimetidin fördert die Infiltration von Krebsgewebe mit Lymphozyten (TIL) als Teil der Immunantwort. Ø Diese TIL sind assoziiert mit einer besseren Prognose[12] Ø Cimetidine erhöht diese TIL, aufgrund der Histaminsuppression[13] Cimetidin als Immunmodulator Ø Killingeffekt peripherer Lymphozyten bzw. NK-Zellen gegen Tumorzellen wird erhöht Ø Höheres krankheitsfreies Überleben[14] Ø Prä- und post-operative Gabe von Cimetidine macht daher absoluten Sinn !! Cimetidin als Antikrebsmittel Ø 1988 wurde beobachtet, dass Ø Patienten mit Kolonkarzinom, die Cimetidin erhielten, besser auf Chemotherapie ansprachen, als die ohne Cimetidin. Cimetidin als Antikrebsmittel Ø Erste Studie hierzu bereits in den70-igern Ø Zunächst wurde angenommen Cimetidin Wirkung durch Immunmodulation entfaltet. Ø Spätere Studien zeigten aber auch Wirkung auf Zellproliferation und Metastasierung über mehreren Wege. Prospektive, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie bei Magenkrebs Ø Ø Ø Ø 181 Patienten mit Magenkrebs 2 x tägl 400mg Cimetidin oder Placebo über zwei Jahre oder bis zum Tod. Signifikante Überlebenszeit in der Cimetidin Gruppe, speziell Stadien II-IV[1] Cimetidin bei Kolonkarzinom Ø 1994 konnte gezeigt werden, dass Ø Pat. mit CRC, die prä- und postoperativ (5 Tage vor und zwei Tage nach Op) Cimetidin erhielten, Ø die 3-Jahresmortalität von 41% auf 7% abgesenkt wurde !!! Cimetidin bei Kolonkarzinom Ø Höhere Infiltration mit Lymphozyten im Tumorgewebe bei Pat mit Cimetidin[2] Ø Tumorinfiltrierende Lymphozyten(TIL) positive Immunantwort & gelten als gutes prognostisches Zeichen Ø Mit mehr TIL wird der Tumor besser attackiert und eliminiert. Ø Diese Beobachtung führte zu der Hypothese Cimetidine funktioniert über die Verstärkung der Immunantwort gegen Krebs. Cimetidin bei Kolonkarzinom Studie 15 japanischer Institute publiziert im British Journal of Cancer, January, 2002 Nach op. Tumorentfernung (Dukes C) erhielten alle Patienten über 12 Monate die gleiche Chemo: Mitomycin und 5-FU, die eine Hälfte plus 800 mg Cimetidine die andere Hälfte Placebo. 10 Jahre Nachbeobachtung. Patienten mit Cimetidin lebten 3 mal solange als die ohne. Interessanberweise war der Unterschied bei Dukes A & B nicht so deutlich als bei C &D[3] Senstationelle Überlebensvorteile mit Cimetidin, die einen umhauen!!! Was ist die Erklärung für diesen enormen Therapieefekt ? Hemmung von Histamin und dessen 1. negative Wirkung auf das Immunsystem 2. fehlende Proliferationsförderung durch Histamin Aber Cimetidin hat noch weitere Antikrebswirkungen. Inaktivierung von Lewisantigenen Inaktivierung von E-Selektin im Endothel Was ist das ? Lewis-Antigene sind Oberflächenliganden und mit verantwortlich für die Metastasierung Ø Lewis X and Lewis A Antigene sind OberflächenLiganden auf Krebszellen, die sich an ein Moleküle anlegen, das in Blutgefäßen gefunden wird, das sog E-Selektin. Ø Das Anheften von Krebszellen an E-Selektin initiiert den Metastasierungsprozess. Ø ca 70% der Kolonkarzinome exprimieren Lewisantigen.* Ø Andere Krebsarten z.B. Mammakarzinom und Pankreaskarzinom exprimieren Lewis Antigene. Selektine und die Sialyl-Lewis-XStruktur. E-Selektin Die Sialyl-Lewis -Struktur (sLex) ist ein verzweigtes Tetrasaccharid, das Fukose enthält (A). Die Selektine (B) haben eine aminoterminale lektinähnliche Domäne (U-förmig), ein EGF-ähnliches Motiv (Kreis) und unterschiedlich viele CR-Domänen (Quadrate). Elektronenmikroskopische Analysen haben gezeigt, dass P-Selektin eine Länge von etwa 48 nm hat E-Selektin Ø E-Selektin (ELAM-1) findet sich auf aktiviertem Kapillarendothel, wo es Ø an der Rekrutierung von Leukozyten im Entzündungsherde beteiligt Ø Expression auf der Zelloberfläche wird dynamisch reguliert: Ø Zytokine wie IL-1 bewirken eine schnelle (etwa 1h) Heraufregulierung auf Transkriptionsebene. E-Selectin Zusammenfassung Ø Ist ein Adhäsionsmolekül in Blutgefäßen Ø Krebszellen benutzen Kohlehydrat haltige Lektine wie z.B. Lewis Antigen um an ESelektin zu binden. Ø Cimetidin kann die Expression von ESelectin blockieren und so die Krebszelladhäsion verhindert[4] Was bedeutet das ? Ø Krebszellen die Lewis X und Lewis A Antigene exprimieren können dann nicht mehr an Gefäße anbinden Ø Dadurch Metastasenbildung gestört. Ø Diese Zellen werden dann eliminiert (* Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells. Brit J Can 2002 (86) 161-167.) Cimetidine inhibits the adhesion of gastric cancer cells expressing high levels of sialyl Lewis x in human vascular endothelial cells by blocking E-selectin expression. Liu FR, Jiang CG, Li YS, Li JB, Li F. Source Department of Cell Biology, Key Laboratory of Cell Biology, Ministry of Public Health and Key Laboratory of Medical Cell Biology, Ministry of Education, China Medical University, Shenyang, P.R. China. Abstract Cimetidine has been shown to have anti-metastatic activity and improves the survival of patients with colorectal cancer. One hypothesis is its modulation of the expression of the cell adhesion molecule by target organ endothelial cells. Because of the inconclusive results in clinical trials of gastric cancer, we investigated the effects of cimetidine on the adhesion of gastric cancer cells to activated endothelial cells and on the expression of some cell adhesion molecules. Human endothelial cells were pre-incubated with cimetidine for 6 h, incubated with the cytokine tumor necrosis factor for 4 h, and the endothelial surface expression of E-selectin was evaluated by flow cytometry, immunostaining and ELISA. Further, we investigated E-selectin mRNA expression by RT-PCR. Three gastric cancer cell lines (SGC-7901, MGC-803, BGC-823) and a normal gastric epithelial cell line, GES-1, were studied for the surface expression of sialyl Lewis x by flow cytometry and immunostaining. Adherence of CFSE-labeled gastric cancer cells and GES-1 cells to endothelial cell monolayers was determined. Cimetidine significantly reduced E-selectin expression of activated endothelial cells, but did not influence E-selectin expression at the mRNA level. Three gastric cancer cell lines expressed high levels of sialyl Lewis x, whereas GES1 did not. Cimetidine also significantly decreased gastric cancer cell adherence to stimulated endothelial cells. The inhibition of E-selectin expression corresponded to the reduction of tumor cell adherence. The effects of cimetidine on tumor adhesion were almost nullified by pre-incubation with E-selectin and sialyl Lewis x antibody. Furthermore, there was no significant change of GES-1 adherence to endothelial cells by TNF-α, cimetidine, E-selectin and sialyl Lewis x antibody. The inhibiton of gastric cancer cell adherence to cytokine-stimulated endothelial cells treated with cimetidine appears to result from blocking endothelial E-selectin expression. These data support the hypothesis that cimetidine may exert its anti-metastatic effects in gastric cancer, in part, by inhibiting E-selectin/sialyl Lewis x-mediated adherence of gastric cancer cells to endothelial cells in the metastasis target organs. Int J Mol Med. 2011 Klinische Studie mit Cimetidin Ø Von 1990-2002 eine prospektive Studie mit 64 Patienten mit Kolonca. durchgeführt, um den Cimetidineffekt zu untersuchen. Ø Die Pat wurden 1 Jahr lang mit 5-FU und 5-FU plus Cimetidin behandelt. Ø In dem kürzlich veröffentlichten Ergebnis war die 10 Jahresüberlebenszeiten mit Cimetidin 84,6% und mit 5-FU allein bei nur 49.8% Klinische Studie mit Cimetidin Ø Patienten stratifiziert nach Lewis Antigen vorhanden oder nicht. Ø Lewis Ag postiven Pat. hatten eine Ø 10 Jahresüberlebenszeit von 90.7 % gegenüber 33.7%, die nicht mit Cimetidin behandelt waren. Ø Für die Lewis A negativen Patienten ergab sich kein Unterschied ob mit oder ohne Cimetidin behandelt wurde. Ø In dieser Studie hatten 70 % der Patienten ein Lewis Ag.[3] Datenlage so, dass Cimetidin schon jetzt einen festen Platz in der Tumortherapie haben sollte Ø besonders bei Kolon-Magen und Pankreaskarzinom, aber auch bei Mamma- Prostata- und Lungenkarzinom entweder als Einzelstoff oder in Kombination mit Chemotherapie. Ø 2001 hatten wir 66 800 neue Fälle von CRC, nach 5 Jahren leben nur noch 50%. Ø Wenn Ärzte und Patienten wüßten, was 800 mg Cimetidin bewirken kann, könnten viele heute noch leben, nämlich 84%. Heutige Datenlage der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinom Ø 8% CRC III profitieren von einer adjuvanten Chemotherapie Ø d.h. je nach Studie treten bei 50 % der unbehandelten und bei 42 % der behandelten Metastasen auf. Ø Ist der Nutzen gerechtfertigt ? Ø Denn heute erhalten alle eine Chemotherapie Ø Die Chemotherapie kostet für 1 Monate (FolFOX oder FoLFIRI plus Avastin ca. 18.000 € Ø Oder 6 x 18.000 = 108 000 € Ø Da aber nur 8 % profitieren, werden 92 % mit 108. 000 € unnötig behandelt und damit viel Geld dem Gesundheitswesen sinnlos entzogen entzogen. Ø Wieviel besser sehen die Daten mit Cimetidin aus, hier kostet die Therapie nur wenige Euro Wie können Kolonkarzinom Patienten erkennen, dass Cimetidin evtl. effektiv für sie ist ? Ø Krebspatienten sollten ihr Krebsgewebe in ein Labor schicken und die Expression des Lewis Antigen bestimmen lassen. Ø Mit Cimetidin kann die Prognose des Kolonkarzinoms entscheidend verbessert werden. Ø Patienten mit aggressivem Kolonkarzinom (Dukes C) hatten eine bemerkenswerte 10 JahresÜberlebenszeit von 90,7%, wenn sie mit Cimetidin behandelt wurden, im Vergleich zu 33,7% der Kontrollgruppe [3] Antitumorwirkung von Cimetidin: Zusammenfassung Ø beruht auf verschiednen Mechanismen: Ø Antihistaminwirkung (Blockde des H2Reptors) Proliferationshemmung Ø Immunmodulation durch Hemmung der TSuppressorzellen und Aktivierung der infiltrierenden Lymphozyten(TIL) im Tumor Ø Inhibition der Adhäsionsmolekülexpression (Selektin E) Niedrig dosiertes Opioid (Naltrexon) auf dem Weg zum potenten Antikrebsmittel Was ist niedrig dosiertes Naltrexon (NDN) und warum ist es so wichtig. Ø Ø Ø Ø Ø NDN ist eine viel versprechend Therapie für Autoimmunerkrankungen, neurologische Erkrankungen und Krebs. NDN könnte das erste wirksame & preiswerte Krebsmedikament sein ohne Nebenwirkung. Naltrexon Ø seit 1984 zugelassen (Dosis von 50mg) für Drogenabhängige Ø blockiert die Wirkung von Opiaten Ø Naltrexone blockiert die Aufnahme von Opioid Hormonen wie Endorphin und Metenkephalin im Gehirn, den Nebennieren etc. Ø Fast alle Gewebe haben Rezeptoren für Endorphine und Metenkephaline, das Immunsystem eingeschlossen. Niedrig dosiertes Naltrexon (NDN) Ø 1985 entdeckte Bernard Bihari, MD die Wirkung von kleinen Dosen Naltrexon auf das Immunsystem (ca.3mg 1xtägl.) Ø NDN abends eingenommen beeinflusst den Verlauf von AIDS positiv. Ø 1990's fand er, dass Patienten mit Krebs wie Pankreaskarzinom oder maligne Lymphome ebenfalls profitierten, manchmal dramatisch. Ø Darüber hinaus konnte er zeigen, dass Patienten mit Autoimmunerkrankungen z. B. Lupus eine prompte Kontrolle der Erkrankung erreichen können. Wie wirkt Naltrexon (NDN) Ø Auf Immunzellen gibt es Opioid Rezeptoren.(3) Ø Opioide verändern die Entwicklung, Differenzierung und Funktion von Immunzellen(.1,2) Ø NDN stimuliert das Immunsystem durch die Aktivierung natürlichen Abwehrmechanismen. Ø Knochenmark-Progenitorzellen, Makrophagen, NK-Zellen, unreife Thymocyten, und TLymphocyten werden aktiviert. Wie wirkt Naltrexon (NDN) Ø kurze Blockade der Opioidrezeptoren zwischen 2 und 4 Uhr morgens, bewirkt eine Hochregulation von Endorphin und Enkephalin. Ø Freiwillige die NDN nahmen hatten hohe Spiegel von Metenkephalin Ø Bei HIV/AIDS werden durch NDN ihre wichtigen Helferzellen (T4, CD4) stabilisieren. Ø NK-Zellen und andere Immunzellen der Tumorabwehr werden stimuliert. Krebsforschung zeigt ØProliferationshemmung bei unterschiedlichen Tumoren Ø Erhöhte Endorphin und Enkephalinwerte blockieren direkt die Opiod Rezeptoren auf Tumorzellen und induzieren Apoptose Hauptwirkung von NDN ist: Ø Die Wiederherstellung der Endorphinproduktion bei Patienten mit Mangel an Endorphinen wie Ø Krebs, Ø Autoimmunerkrankungen Ø Neurologischen Erkrankungen CBS News Reports: "Wonder drug" LDN Could Help Treat Cancer, & Multiple Sclerosis NDN bei Krebs • • • • • • • • • • • • • • • • • • Blasenkrebs Mammakrebs Carcinoid CRC Glioblastome HCC Lungenkrebs (Non-Small Cell) CLL Lymphome (Hodgkin und Non-Hodgkin) Malignes Melanom Multiples Myelom Neuroblastom Ovarial Ca Pancreaskarzinom Prostatakrebs Nierenzellkarzinom HNO Tumoren Uterusca. NDN bei nicht malignen Erkrankungen • • • • • • • • • • • Alzheimer Ankylosierende Spondylitis Autism Spectrum Disorders Behcet's Zöliakie Chronisches MüdigkeitsSyndrom Crohn Emphysem (COPD) Endometriose Fibromyalgie HIV/AIDS • • • • • • • • • • • • Irritables Darmsyndrom Multiple Sclerose (MS) Parkinson Pemphigus Primäre Lateral Sclerose (PLS) Psoriasis Rheumatoid Arthritis Sarcoidose Sclerodermie Systemischer Lupus (SLE) Colitis ulcerosa Wegenersche Granulomatose Naltrexon bei Krebs Ø Ovarialkarzinom: Naltrexon in geringer Dosis reduziert die DNA-Synthese und Zellreplikation in Gewebekulturen von menschlichem Ovarialkarzinom. Ø Die Kombination mit Taxol oder Cisplatin erhöht den Effekt. Ø Im Mausmodell wird neben der DNAReplikation auch die Angiogenese des Karzinoms reduziert. [17]. Langzeitüberleben wurden beschrieben bei Ø Pankreaskarzinom ohne und mit & ohne Metastasen Ø B-Zell-Lymphom und Ø Prostatakarzinom Ø Therapie mit Alpha-Liponsäure plus Naltrexon Ø Nach wenigen Monaten wurden bei zweien keine Tumore mehr gefunden [18] [19]. LDN Alone in the Treatment of Cancer. Dr. Bihari now has 88 patients with cancer in complete or partial remission whose improvement appears to be clearly attributable to LDN alone. In contrast, the vast majority of patients who consult with him for cancer tend to be on other concurrent treatments as well, which obviously interferes with drawing conclusions about LDN's role in their improvement. The successful LDN-only group includes five breast cancer patients, one patient who had widespread metastatic renal cell carcinoma, three with Hodgkin's disease and six with non-Hodgkin's lymphoma. Other such cases, some now on LDN for as long as four years, include a score of patients with non-small cell lung cancer, as well as patients with ovarian cancer, uterine cancer, pancreatic cancer (treated early), untreated prostate cancer, colon cancer, malignant melanoma, throat cancer, primary liver cancer, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma and some others. Aspirin in der Tumortherapie • niedrig dosiertes Aspirin könnte jedes Jahr ca. 20.000 - 30.000 Deutschen das Leben retten. • Obwohl diese Erkenntnisse schon 28 Jahre alt sind und in jüngster Zeit noch einmal eindrucksvoll bestätigt werden konnten. • Wird die Möglichkeit aber nicht genutzt !!! • Dafür aber teurere und weniger effektive Vorsorgemethoden propagiert. • Multipliziert man z.B. die Zahl der Opfer der vergangenen 28 Jahren, die durch Aspirin hätten gerettte werden können, so kommt man leicht auf über eine halbe Million. • Nur 75 mg tägl. sind notwendig. • 800 000 vermeidbare Krebstote • Verfehlte staatliche Massnahmen führen zu vorzeitigem Tod • Fachgesellschaften unterdrücken die Erkenntnisse über dieses preiswerte Medikament seit 1983 07.12. 2010 Spiegelartikel Langzeitstudie Aspirin verringert das Risiko für Krebstod (von Cinthia Briseño) DPA Aspirin-Pille: Alltagsmedikament gegen vielerlei Erkrankungen? Acetylsalicylsäure, einmal täglich, schützt vor tödlichen Tumoren. Diesen Nachweis wollen jetzt britische Forscher in einer groß angelegten Langzeitstudie erbracht haben. Aber die Interpretation der Daten ist knifflig zudem dürfen die Nebenwirkungen von Aspirin nicht vernachlässigt werden. Man kann die Gefahr an Krebs zu sterben um 20% senken mit einem BilligMedikament !! Das Risiko an Dickdarmkrebs sogar um bis zu 40 %. Ist das nicht wunderbar ? Alles was man tun muss ist, es täglich einzunehmen. So unwahrscheinlich es sich anhört, aber das ist die Realität. Analysen an über 25.000 Menschen (Rothwell Universität Oxford) Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin (75mg/die) Effektive Wirkung auf Prävention verschiedener Krebsarten • Follow up über 20 Jahre • Beste Dokumentation Die wichsten Befunde • Generelle Krebsrisiko um 20% reduziert • Bestes Ergebniss nach 5 Jahren • Ergebnis war auch noch 20 Jahre später nachweisbar • Höhere Dosen ohne zusätzliche Wirkung • Die Wirkung von Aspirin die Krebshäufigkeit zu reduzieren trifft auf alle Krebsarten zu. • Die Daten für das Kolonkarzinom sind aber besonders signifikant. • Rothwell’s Team zeigte eine Reduktion der Erkrankungsrate um 24% in 20 Jahren. (4 ) und eine Reduktion um 35% für Kolonkrebs. • Der deutlichste präventive Effekt betraf das Kolon ascendens und das Kolon transversum. (4) Wie wirkt Aspirin Durch Modulation proinflammatorischer Zytokine Hemmung der Cyclooxigenase-2 (COX-2) Hemmung des Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) Verbesserung durch Zink, Carnosin, Licorich etc. Pharmaindustrie versucht patentierte Stoffe mit ähnlicher Wirkung z:B. Cycloxygense-2 Hemmer • Das Enzyme wurde 1991 (18) entdeckt und spielt eine zentrale bei der Entstehung der meisten Malignome. (19-24) • COX-2 wird freigesetzt als Antwort auf Infekte, zellulären Stress und andere pathologische Situationen, fördern die Krebsentwicklung über fünf Schlüsselmechanismen. COX-2 • triggern die Bildung neuer Blutgefässe (Angiogenese), damit Tumore sich ernähren und wachsen können (21,22) • verhindern die Apoptose, das ist der “programmierte Zelltod” und ermöglichen dadurch ungehemmtes Zellwachstum. (21,22) • fördern DNS- Schäden, die zu einer Zellmutation führen in Richtung Krebswachstum (25) • Sie fördern die Metatsasierung, bzw. Zellproliferation. (23) • Aspirin moduliert auch in günstigerweise die Aktivität des nuclear factor-kappa B NF-kB • NF-kB ist der “master switch” der die pro-inflammatorische Zytokinproduktion stimuliert.26 • Außer bei Krebs ist NF-Kb eng mit allen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen verbunden. 27-29 NF-kB - wichtigste Regulationkomplex, der den Zellkern veranlasst Gene zu exprimieren, die Einfluß auf die Immunbwehr und die Infektionkontrolle nehmen.30 • Ähnlich wie COX-2, löst pathologisches NF-kB Aktivität einen Sturm zellulärer Kofaktoren aus, sog. Signalsubstanzen und Transskriptionfaktoren, die das Tumorwachstum antreiben mit Angiogenese und tödlichen Metastasen.31 • NF-kB kontrolliert auch die Balance zwischen Zelltod und Überleben. • Krebszellen mit hohem aktiven Spiegel von NF-kB sind generell resistent gegen Zelltod und erfreuen sich so einem Vorteil gegenüber normalen Zellen (und Killer-Immun-Zellen).30 • Aspirin unterdrückt NF-kB Aktivität • Günstig für den Krankheitsverlauf Je früher man mit der Aspirineinnahme beginnt, um so wahrscheinlicher ist es, dass man in den Genuss der Chemoprävention kommt. (3 ) • Aspirin muss regelmässig eingenommen werden. (2) • Denn in einer Studie an der 19,000 Frauen teilnahmen und die Aspirin (100mg) nur jeden 2. Tag nahmen fand man keine eindeutig positive Wirkung. (5) • Die Ergebnisse der Rothwell’s Analyse zeigt deutlich, daß nur die regelmäßige Einnahme von Aspirin vor den meisten Krebsformen schützt, am deutlichesten aber vor CRC (8,9) Darmpolypen Pat. mit Darmpolypen wird das Risiko der malignen Entartung und der Rezidive schon durch eine Kurzzeittherapie mit Aspirin reduziert. (3) Andere Studien belegen ebenfalls einen präventiven Effekt für Ösophagus-, Magen-,Lunge-, Brust-, und Ovarialkarzinom . (8,10,11) Selbst für das Prostatca. konnte eine Reduktion um 10 % , im Vergleich zu denen die kein Aspirin nahmen nachgewisen werden.(12) Eine weitere Studie zeigte bei Langzeiteinnahme sogar eine Reduktion um 24% und bei täglicher regelmäßiger Einnahme sogar um 29%.(13) WHAT YOU NEED TO KNOW: ASPIRIN’S ANTI-CANCER POWER • Salicylsäure, die aus Weidenrinde, aber auch aus anderen Pflanzen gewonnen werden kann. • Hat eine lange Tradition in der Medizin. • Schon Hippokrates (400 v.Chr.) zeigte, dass man mit Weidenrindenextrakt Schmerzen und Fieber bekämpfen kann (14-16) • Erst in jüngster Zeit sind auch die Wirkungen in der Krebsprävention bekannt geworden, so dass Experten sogar schon davon sprachen, dass Krebsopfer an einem Salicylsäuremangel leiden. (17) Referenzen 1. Available at: http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-key-statistics. Accessed February 23, 2011. 2. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. 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Ø basiert auf dem Einsatz von niedrig dosierten, dafür aber täglich eingenommen Mitteln. Ø ergänzt durch unterschiedliche Begleitsubstanzen, die aus ursprünglich ganz anderen Therapiebereichen stammen. Kombinationspartner der metronomische Therapie in der Onkologie Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø entzündungshemmende Mittel wie Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Inhibitoren), H2-Blocker: Cimetidin Antidiabetika: Metformin Cardiaka: Digitoxin, Oleandrin. Wasseruafbereitungmittel: DCA DHEA Hormon Opiode: Naltrexon Cytostatika: niedrig dosiert z.B. Cytoxan (Endoxan), Trophosphamid(Ixoten) Ziel dieser Kombinationstherapie Ø Beeinflussung der Wechselwirkung zwischen Tumor und Stroma oder Matrix Ø Wechselwirkungen zwischen Tumorzelle und Stroma für das Wachstum des Tumors wichtige Ø Stroma ist für die Ausbildung von Blutgefäßen und die Versorgung mit Nährstoffen wichtig. ü niedrig dosierte, aber kontinuierlich gegebene Chemotherapie z.B. Endoxan ü 50-100mg tägl.bewirkt eine ü Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenesehemmung) Metronomische Tumortherapie hat positiven Einfluss auf das Immunsystem Ø metronomisch appliziertes Ø Cyclophosphamid verringert selektiv die regulatorischen (hemmende) T-Zellen (Tregs) und baut Killerzellen (NK-Zellen) auf. Ø Cimetidin hemmt Supressorzellen und stimuliert NK-Zellen. Hemmt Adhaesionsmoleküle Ø Naltrexon: Einfluss auf immunologische Vorgänge zwischen Tumorzellen und Immunsystem . Metronomische Krebstherapie beeinflusst den Stoffwechsel des Krebsgewebes DHEA G6PD DCA PDK Metformin Nicht toxische Tumortherapie nach Dr. Friedrich Douwes 1. Metabolische Tumor Beeinflussung durch Kalorien kontrollierte Ernährung (KKE) (Lakto-vegetabile Vollwertkost) 2. Detoxifikation und Entsäuerung (alkalisieren, pH Regulierung, Basenbäder, Kaffeeinläufe) 3. Metabolische wirksame Stoffe (DCA, RMS, DHEA, Metformin) 4. Antientzündliche Stoffe (COX2 Inhibitoren, Aspirin, Celebrex, Cyclophosphamid low dose) 5. Immunologische Wirksame Stoffe (Cimetidin, Naltrexon, Cyclosphosphamid low dose, Thymuspeptid) 6. Hormonmodulation mit bioidentischen Hormonen 7. Psychoonkologische Entspannungstechniken Metronomische Effekte im Sinne einer Antiangiogenese konnte für verschiedene Zytostatika gezeigt werden Ø Cyclophosphamid, Docetaxanel, Paclitaxel und Vinblastin, Ø während metronomische Gaben von Cisplatin und Fluorouracil die Gefäßbildung im Experiment erhöhen und damit theoretisch das Tumorwachstum fördern können. Ø Fluorouracil, Capecitabine erfolgreich Ø Die antiangiogene metronomische Wirksamkeit des Mittels Adriamycin wird durch die Dosis bestimmt. Im Tierexperiment führt eine niedrige Gabe zur Antiangiogenese, während die höher dosierte Gabe die Gefäßdichte erhöht. Ø Auch für Temozolomid konnte gezeigt werden, dass ein metronomischer Ansatz bei bestimmten Hirntumoren (Gliomen) möglich ist. Ø Hierdurch konnte die Resistenz der bösartigen Zellen, die bei der konventionellen Temozolomidtherapie entsteht, überwunden werden. COX 2 Hemmung vorteilhaft !! Was macht COX2 ? COX2 Ø führt zur erhöhten Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2) Ø unterstützt Wachstum von Tumorzellen (Proliferation). Ø reduziert Apoptose in Tumorzellen Ø fördert die tumorinduzierte Gefäßneubildung (Angiogenese). Ø fördert Tumorwachstums durch vermehrte Invasivität und Metastasierung von Tumorzellen. hoher Gehalt an Cyclooxygenase 2 Ø Macht Tumorzellen proliferationsfreudiger, aggressiver sowie weniger gut therapeutisch beeinflussbar Ø Cyclooxygenase-2-Hemmer werden eingesetzt, um diese aggressiven Eigenschaften in Tumoren zu verringern. Metronomisches Antikrebscocktail der Klinik St. Georg Cyclophosphamid 50 – 100 mg Celecoxcib 200mg Cimetidin 800mg Metformin 500mg DCA 10-15 mg/kg tägl. Digitoxin 0,1 mg Naltrexon 4,0 mg 1x1 tägl. per os 2x1 tägl. per os 2x1/2 tägl. per os 2x1 tägl.per os 1x1 tägl zur Nacht Zusammenfassung Krebs ist immer noch eine mit Angst besetzte Diagnose. Ø Da die Ergebnisse der Schulmedizin zu wünschen lassen, ist die Suche nach Stoffen, die zu einer Verbesserung der derzeitigen Situation beitragen können gerechtfertigt. Ø Es gibt viele Stoffe bzw. Pharmaka, die bereits zugelassen sind, meist für eine andere Indikation als Krebs und die diese Erwartungen voll erfüllen wie ich Ihnen gezeigt habe.. Ø Diese Stoffe können ganz gezielt in den Tumorstoffwechsel eingreifen und Ø die Wechselwirkung zwischen Tumor und Stroma oder Matri xso beeinflussen, Ø dass das Wachstum des Tumors erschwert wird. Ø Es liegen viele klinische Daten vor, die den Einsatz dieser Stoffe in der Tumortherapie schon heute rechtfertigen, Ø sie sind weniger toxisch und können vielfach gezielter das Tumorgeschehen beinflußen. Ø In vielen Fällen können sie zu deutlich besseren Ergebnissen führen, was Ansprechrate, Lebensverlängerung und Lebensqualität betrifft. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Zur metronomischen Therapie Ø Da erst wenige Studien zur metronomischen Therapie veröffentlicht wurden und eine systematische Erfassung der Therapiergebnisse erst bei relativ kleinen Patientenzahlen erfolgte, ist noch unklar, in welchen Situationen und bei welchen Tumoren sie im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie eingesetzt werden kann. Ø Die Nebenwirkungsrate dieser Kombinationstherapie ist vergleichsweise gering. Insbesondere im Vergleich zu einer normal- oder hochdosierten Chemotherapie berichten die Patienten nur in wenigen Fällen über schwerwiegende Unverträglichkeiten. Ø Derzeit laufen Studien, in denen überprüft wird, bei welchen Tumorerkrankungen beim Menschen eine metronomische Therapie sinnvoll angewandt werden kann. Ø Obwohl zahlreiche laborchemische und auch einige tierexperimentelle Daten die Wirksamkeit der metronomischen Therapie und der Kombination belegt haben und insbesondere in den vergangenen Monaten erste Ergebnisse bei Patienten veröffentlicht wurden, ist der breite Einsatz einer metronomischen Therapie weiterhin nicht Standard. Ø Unterschiedliche metronomische Konzepte werden bisher bei Patienten/innen mit Brustkrebs, Prostatakrebs, Hirntumoren, Melanomen, Lungenkrebs und Lymphomen untersucht. Zur metronomischen Therapie Ø Es konnten bei diesen verschiedenen Tumorarten in der Regel in rezidivierten, fortgeschritten metastasierten oder auf eine übliche Chemotherapie nicht ansprechenden refraktären Situationen Stabilisierungen, auch teilweise und komplette Rückbildungen (Remissionen) der Erkrankung erreicht werden. Ø Leider handelt es sich nur um die Beobachtung kleiner Patientengruppen und nicht um Vergleiche mit anderen Therapiemöglichkeiten, so dass eine endgültige Bewertung noch aussteht. Ø Eine interessante Erweiterung des Konzeptes schließt neu entwickelte Medikamente ein, die gezielt zur Hemmung der Durchblutung von Tumoren oder von bestimmten Stoffwechselmöglichkeiten in der Tumorzelle entwickelt wurden. Einige dieser sogenannten „small molecules“ eignen sich möglicherweise für eine Kombination in einer metronomischen Therapie. Ø Eine metronomische Therapie muss im Einzelfall mit dem Patienten ausführlich besprochen werden. Es sollte u. a. sichergestellt sein, dass keine andere erfolgsversprechende Therapie zur Verfügung steht. Ø Die metronomische Therapie ist heute noch keine gleichwertige Alternative, aber sie stellt eine Erweiterung der Therapiemöglichkeiten dar.
