Medikamentöse Therapie des Ovarialkarzinoms
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OVARIALKARZINOM 19 CME Medikamentöse Therapie des Ovarialkarzinoms Katharina Seck, Barbara Schmalfeldt Das epitheliale Ovarialkarzinom stellt zwar nur 3,5 % der malignen Erkrankungen der Frau dar, hat aber eine hohe Sterberate von 5,6 % und ein 5-Jahresüberleben von 41 % . Dies ist darauf zurück zu führen, dass die meisten Ovarialkarzinome (61 %) aufgrund fehlender Früherkennungsmaßnahmen erst in fortgeschrittenen Stadien durch manifest werdende Symptome diagnostiziert werden. pie mit Carboplatin und Paclitaxel der Carboplatin Monotherapie beim frühen Ovarialkarzinom überlegen ist, wurde bisher in Studien nicht überprüft. In einer retrospektiven Subgruppenanalyse der GOG Studie konnte aber gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit high grade serösen Tumoren und 6 Zyklen der Kombinationstherapie gegenüber Patientinnen mit 3 Zyklen einen Überlebensvorteil hatten. Neben Alter, Tumorstadium, Allgemeinzustand, Grading (beim frühen Stadium) und Aszitesmenge ist der wichtigste prognostische Faktor der postoperative Tumorrest . Ebenso konnte gezeigt werden, dass eine leitliniengerechte Behandlung signifikant das Überleben verbessert (60 vs 25 % Überleben nach vier Jahren bei optimaler versus suboptimaler Behandlung) . Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom FIGO IIB-IV Frühes Ovarialkarzinom FIGO IA-IIA Nach leitliniengerechter StagingOperation sollten Patientinnen im Stadium FIGO IC und IIA oder IA, IB mit geringer Differenzierung (G3, high grade) eine platinhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen erhalten, da sich das 5-Jahres progressionsfreie Überleben um 11 % und das Gesamtüberleben um 8 % durch eine platinhaltige Therapie verbessert. Patientinnen im Stadium FIGO IA, G1 (low grade) profitieren nicht von einer Chemotherapie, für die Stadien FIGO IA, G2 und FIGO IB, G1 und G2 ist der Benefit nicht eindeutig belegt , hier kann eine platinhaltige Therapie angeboten werden . Ob die Kombinationschemothera- Standardtherapie Im Anschluss an die Primäroperation mit dem Ziel der makroskopischen Komplettresektion sollte jede Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom eine Chemotherapie mit 6 Zyklen Carboplatin AUC5 / Paclitaxel 175mg/m KOF alle drei Wochen erhalten. Carboplatin ist hinsichtlich Verträglichkeit und Nebenwirkungen Cisplatin überlegen mit gleicher Wirksamkeit. Ab Stadium IIIB (nach der FIGO Klassifikation von 1988) kann gemäß der S3-Leitlinie Bevacizumab, ein VEGF-Antikörper mit anti-angiogenetischer Wirksamkeit in der Dosierung von 15 mg/kg hinzugenommen werden und anschließend als Erhaltungstherapie über 15 Monate fortgesetzt werden. Die Zulassung im September 2011 durch die EMA beruht auf zwei internationalen Phase-III-Studien, die erstmals einen Überlebensvorteil durch die Hinzunahme eines Angiogenesehemmstoffes zur Chemotherapie zeigen konnten: Die amerikanische GOG 218-Studie verglich bei Patientinnen mit fort- geschrittenem Ovarialkarzinom die Standard-Chemotherapie aus 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel mit Hinzunahme von Bevacizumab in der Dosierung von 15 mg/kg zusätzlich und als Erhaltungstherapie über 15 Monate gegenüber Erhaltungstherapie mit Placebo. Das progressionsfreie Überleben war im Arm mit Bevacizumab während der Chemotherapie und als Erhaltungstherapie signifikant verlängert im Vergleich zum Standard: Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich von 10,3 Monaten auf 14,1 Monate. Die europäische ICON-7-Studie hat in zwei Armen die Standardchemotherapie mit dem experimentellen Arm (Hinzunahme von Bevacizumab in der Dosierung von 7,5mg/kg über zwölf Monate als Erhaltungstherapie) verglichen. Insgesamt waren alle Stadien eingeschlossen und das Gesamtkollektiv war prognostisch deutlich günstiger als in der GOG218-Studie. In dieser Studie konnte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um 2,4 Monate gezeigt werden. Im Gesamtkollektiv war kein Gesamtüberlebensvorteil signifikant. Betrachtet man jedoch die high-riskGruppe mit Tumorrest oder Stadium FIGO IV konnte ein deutlicher Benefit nachgewiesen werden: eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 4,8 Monate durch die Zugabe von Bevacizumab zur Therapie. In einer aktuellen Subgruppenanalyse konnte für Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit ebenfalls eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die Therapie mit Bevacizumab gezeigt werden, so- 0/2016 CMExtra 20 OVARIALKARZINOM CME Frühstadium Fortgeschrittenes Stadium FIGO Ia – IIa FIGO IIb – IV Debulking-OP mit möglichst R0-Resektion Leitliniengerechte Staging-Operation FIGO Ia G1 Keine adjuvante Therapie FIGO Ia G2, IB G1, G2 FIGO Ic, Iia, Ia und Ib G3 Platinhaltige Therapie anbieten 6 Zyklen Carboplatin AUC 5 +/Paxlitaxel 175 mg/m2 KOF q21 6 Zyklen Carboplatin AUC 5 / Paclitaxel 175 mg/m2 KOF q21, ab Stadium IIIB Bevacizumab 15 mg/kg 15 Monate inoperabel Primärsystemische Chemotherapie ggf. Intervall-OP Nachsorge Abb. 1: Primärtherapie dass zusammenfassend alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom von der Therapie mit Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens profitieren. Nebenwirkungen unter einer VEGF gerichteten Therapie sind ein therapiepflichtiger Hypertonus in 20 % der Fälle. Epistaxis ist eine häufige Nebenwirkung. Das Thromboserisiko ebenso wie gastrointestinale Perforationen treten in der Erstlinienbehandlung selten auf. Weiterhin sind Wundheilungsstörungen unter Avastin zu beachten. Kontraindikation ist eine frische Lungenembolie. In einer Nachfolgestudie, der AGO OVAR 17 wird der Effekt einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab über 15 Monate versus 30 Monate auf das progressionsfreie Überleben untersucht. Die Rekrutierung der Studie ist beendet, Ergebnisse sind für 2017 zu erwarten (EAbb. 1). Optionen Für weitere orale anti-angiogenetische Substanzen, die Tyrosinkinaseinhibitoren Pazopanib und Nintedanib konnte ebenfalls eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in Phase-III-Studien gezeigt werden (5,6 Monate für Pazopanib und 0,7 Monate für Ninteda- CMExtra 0/2016 nib). Vor allem wurde dieser Effekt im Gegensatz zu Bevacizumab bei Patientinnen mit geringerem Tumorrest beobachtet: Nintedanib verbessert bei low-risk Fällen mit einem Tumorrest unter 1cm das progressionsfreie Überleben signifikant von 20,8 auf 27,1 Monate. Bisher wurden diese Substanzen nicht zur Zulassung eingereicht. In Analogie zum Mammakarzinom wurden dosisdichte Schemata beim Ovarialkarzinom überprüft. Daten der japanischen Studiengruppe zur Überlebensverbesserung durch eine wöchentliche dosisdichte Gabe von Paclitaxel 80 mg/m2 KOF in Kombination mit Carboplatin AUC5 dreiwöchentlich konnten in einer amerikanischen Studie nicht bestätigt werden. In einer Studie der MITO wurde im experimentellen Arm sowohl Carboplatin AUC2 als auch Paclitaxel 60 mg/m2 KOF wöchentlich verabreicht gegeben. Es konnte keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens gezeigt werden, jedoch eine Verbesserung der Lebensqualität und eine signifikante Reduktion der Toxizität, vor allem der Neuropathie und Hämatotoxizität . Dieses Schema stellt eine Option für Patientinnen mit eingeschränktem All- gemeinzustand dar, die eine Kombinationstherapie erhalten sollen. Nach den vielversprechenden Ergebnissen aus Studien beim platinsensiblen Ovarialkarzinom wird die Wirkung von PARP-Inhibitoren, die DNA-Reparaturmechanismen interferieren und somit die Zellen in die Apoptose überführen, auch in der Erstlinientherapie untersucht. In der internationalen PAOLA-Studie wird aktuell der Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms überprüft: Patientinnen mit einem high grade serösem oder endometroiden Ovarialkarzinom erhalten nach der platinhaltigen firstline Chemotherapie zusätzlich zur antiangiogenetischen Therapie mit Bevacizumab eine Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo. In-vitro Daten sprechen für eine synergistische Wirkung der Kombination aus Antiangiogenese und PARP-Inhibition. Es konnte gezeigt werden, dass PARP-Inhibitoren einen direkten Effekt auf die Anti-Angiogenese haben; ebenfalls scheinen hypoxische Zellen sensitiver auf PARP-Inhibitoren zu reagieren. Platinsensibles Rezidiv (E Abb. 2) Standardtherapie Ca. 60 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom erleiden nach einem chemotherapiefreien Intervall von sechs Monaten oder länger nach abgeschlossener Primärtherapie ein Rezidiv. Dieses wird als platinsensibles Rezidiv definiert. Standardtherapie ist nach der S3Leitlinie die Reinduktion von Carboplatin in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin, Paclitaxel oder Gemcitabine. Wurde in der Primärtherpie keine VEGFgerichtete Therapie durchgeführt, sollte die Therapie aus Carboplatin/Gemcitabine und Bevacizumab OVARIALKARZINOM 21 CME bestehen. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse der OCEANS-Studie, in der eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens um vier Monate absolut durch die Hinzunahme von Bevacizumab zur Standardchemotherapie und als Erhaltungstherapie bis zum Progress gezeigt werden konnte. Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils von Carboplatin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin beim platinsensiblen Rezidiv wurde in der AGO OVAR 2.21 Studie diese Kombination unter Hinzunahme von Bevacizumab mit der Kombination aus Carboplatin, Gemcitabine und Bevacizumab verglichen. Diese Studie wird weiterhin die Fragen nach dem Effekt einer Reinduktion von Bevacizumab bzw. einer Therapie beyond progression mit Bevacizumab beantworten, da ein Großteil der Patientinnen bereits eine Angiogenesehemmstoff in der Erstlinienbehandlung erhalten hat. Der orale Angiogenesehemmer Cediranib wurde in der ICON 6 Studie simultan zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom getestet. In dieser Studie konnte erstmalig eine Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens durch die Therapie mit einem Angiogenesehemmstoff nachgewiesen werden. Die Zulassung für diese Substanz wird aktuell beantragt. Falls Kontraindikationen gegen Platin vorliegen, kann die Kombinationstherapie aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Trabectedin erwogen werden. Bisher liegen nur Daten aus dem Vergleich der Monotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin versus der Kombinationstherapie mit Trabectedin vor . Insbesondere in der Gruppe der Frührezidiv: innerhalb < 6 Monate nach Therapie Spätrezidiv: platinsensibel > 6 Monate nach Therapie platinrefraktär R0-Resektion mögl. platinresistent Monochemotherapie mit • peg liposomalem Doxorubin oder • Topotecan oder • Gemcitabine oder • Paclitaxel • Ggf. in Komibnation mit Bevacizumab R0 Resektion nicht mögl. OP mit möglichst R0-Resektion Platinhaltige CTX mit • Gemcitabine und Bevacizumab 15 mg/kg oder • peg liposomalem Doxorubin oder • Paxlitaxel BRCA-positiv, seriös, G3 Erhaltungstherapie mit Olaparib Abb. 2: Rezidivtherapie intermediär platinsensiblen Rezidive (Rezidiv 6–12 Monate nach Abschluss der first-line-Therapie) konnte eine Verbesserung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Aktuell wird die INOVATYON-Studie zum Vergleich der Kombinationstherapie aus Trabectedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin gegenüber der Standard-platinhaltigen Kombinationstherapie beim Ovarialkarzinomrezidiv durchgeführt. Seit Januar 2015 ist die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib nach Ansprechen auf eine platinhaltiger Rezidivchemotherapie bei Patientinnen mit einer BRCA1 oder BRCA2 Mutation und einem high-grade serösen Ovarialkarzinomen zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase II Studie wurden Patientinnen mit serösem high-grade Karzinom nach Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivtherapie eingeschlossen und doppelblind in eine Erhaltungstherapie mit Olaparib versus Placebo randomisiert. In der gesamten Studienpopulation konnte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 4,8 auf 8,4 Monate gezeigt werden. In der nachträglich durchgeführten Subgruppenanalyse konnte gezeigt werden, dass in diesem selektierten platinsensiblen Patientinnenkollek- tiv der Anteil an BRCA Mutationsträgerinnen mit 51 % hoch war und dass der Überlebensvorteil vor allem für diese Patientinnen relevant war: Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Erhaltungstherapie mit Olapraib von 4,8 Monaten unter Placebo auf 11,2 Monate (p < 0,00001) verlängert; dies bedeutet eine Risikoverminderung der Krankheitsprogression von 82 %. Die Mutationsanalyse war entweder in der Keimbahn oder am Tumorgewebe durchgeführt. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten sollte jeder Patientin mit platinsensitivem Rezidiv eines highgrade serösen Karzinoms und Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivtherapie die genetische Testung angeboten werden. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie werden aktuell in einer Nachfolgestudie mit Olaparib in einem optimiertem Applikationsmodus validiert. Ergebnisse werden für 2016 erwartet. Darüberhinaus werden weitere PARP Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv getestet. In translationen Begleitprogrammen wird dabei die Bedeutung weiterer DNA Reparaturgene sowie das Ansprechen von BRCA ähnlichen Tumorphänotypen („BRCAness“) auf die PARP-Inhibitortherapie untersucht. In der ARIEL 2 Studie konnte gezeigt werden, dass neben den 20 % Patientinnen mit einer BRCA 0/2016 CMExtra 22 OVARIALKARZINOM CME 1oder 2 Mutation weitere 42 % der Patientinnen einen BRCA ähnlichem Tumortyp aufwiesen. Für diese konnte ebenfalls ein Ansprechen auf die Therapie mit dem PARP Inhibitor Rucaparib nachgewiesen werden. In der AGO TR1-Studie wird die Prävalenz von Keimbahnveränderungen in BRCA-1/2 und anderen das Ovarialkarzinom beeinflussenden Genen bei Patientinnen mit Erstdiagnose oder Rezidiv eines Ovarialkarzinoms untersucht. Sekundäre Endpunkte sind die Testung des Tumorgewebes in Hinblick auf somatische Genmutationen und der Vergleich von Primär und Rezidivtumorgewebe. Ausblick Auf dem ASCO 2014 wurden Ergebnisse einer Studie präsentiert, die erstmalig ein Chemotherapiefreies Regime beim platinsensiblen Rezidiv geprüft hat. Verglichen wurde die Monotherapie mit dem Angiogenesehemmstoff Cediranib mit der Kombination aus Cediranib und dem PARP-Inhibitor Olaparib. Rationale war die gegenseitige Wirkungsverstärkung der beiden Substanzen. Das mittlere progressionsfreie Überleben mit der Kombinationstherapie lag bei 17,7 Monaten. Im Vergleich dazu betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der OCEANS Studie im Bevacizumab-Arm 12,4 Monaten. Platinresistentes Rezidiv Standardtherapie Als platinresistentes Rezidiv wird ein Rezidiv, das innerhalb von weniger als sechs Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie auftritt, definiert. Der Anteil liegt bei ca. 22,5 % aller Rezidive. Nach der S3-Leitlinie steht die Symptomlinderung an erster Stelle. Folgende chemotherapeutischen Sub- CMExtra 0/2016 stanzen sollten als Monotherapie eingesetzt werden: pegyliertes liposomales Doxorubicin, Topotecan, Gemcitabine oder Paclitaxel als wöchentliches Schema. Die Chemotherapie ist einer endokrinen Therapie überlegen, die Ansprechraten liegen zwischen 20–40 %. Eine weitere Option in der Behandlung des platinresistenten Rezidivs ist die Addition von Bevacizumab zur Monochemotherapie bei Patientinnen, die zuvor keine VEGF gerichtete Therapie erhalten haben. In der AURELIA-Studie, einer doppelblinden, randomisierten Phase III Studie wurde die Hinzunahme von Bevacizumab zur Standardchemotherapie (pegyliertes liposomales Doxorubicin, Paclitaxel oder Topotecan) untersucht. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit platinresistentem Rezidiv mit oder ohne VEGF-Vorbehandlung und ohne Symptome für symptomatische Darmbeteiligung . Die Antikörpertherapie wurde nach Abschluss der Chemotherapie bis zum Progress als Erhaltungstherapie weitergeführt. Das progressionsfreie Überleben war durch die Gabe von Bevacizumab mit 6,7 Monaten signifikant länger als unter Placebo (3,4 Monate). Die Ansprechrate war ebenfalls höher mit 30,9 % gegenüber 12,6. Zusätzlich verbesserte sich die Lebensqualität besonders im Hinblick auf krankheitsspezifische Symptome wie Fatigue, Bauchschmerz, Übelkeit und Erbrechen sowie Dyspnoe; Nebenwirkungen und das Nebenwirkungsprofil waren vergleichbar zu anderen Studien mit VEGFgerichteter Therapie unter Voraussetzung, dass Patientinnen mit dem Risiko einer gastrointestinalen Perforation nicht eingeschlossen wurden. Zusammenfassung Frühes Ovarialkarzinom: Nach chirurgischem Staging sollen Patientin- nen im Stadium FIGO IA, IB G3 und Stadium IC-IIA eine platinhaltige Chemotherapie erhalten. Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist der postoperative Tumorrest der wichtigste prognostische Marker. Im Anschluss an die Operation ist die Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel Standard. Ab Stadium FIGO IIIB–IV kann die zusätzliche Behandlung von Bevacizumab simultan zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie über 15 Monate erfolgen. Bei Patientinnen mit platinsensitivem Rezidiv und einer BRCA-1- oder BRCA-2-Mutation steht mit Zulassung des PARP-Inhibitors Olaparib eine neue Therapieoption zur Verfügung. Falls in der Primärsituation keine VEGF-gerichtete Therapie erfolgt ist, kann im platinsensiblen Rezidiv Bevacizumab zur Therapie mit Carboplatin und Gemcitabine hinzugenommen werden. Im platinresistenten Rezidiv steht die Monochemotherapie im Vordergrund, die bei Patientinnen ohne Vorbehandlung mit einer VEGF gerichteten Therapie mit Bevacizumab ergänzt werden kann. Hierbei handelt es sich um eine Zweitpublikation aus der Onkologie heute. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt und Dr. Katharina Seck Klinik und Poliklinik für Gynäkologie Universitätsklinikum Eppendorf, Martinistr. 52 20246Hamburg Literatur:www.onkologie-heute.info Prof.Dr. Barbara Schmalfeldt
