Mukositis - Sächsische Krebsgesellschaft

Mukositis
generalisierte therapiebedingte Entzündung des Gastrointestinaltraktes
Symposium Sächsische Krebsgesellschaft
17.04.2010
Regina Herbst Klinikum Chemnitz GmbH
Mukositis Ursachen
• Radiatio (bei 97% unter Strahlentherapie im
Kopf- Hals- Bereich – bis zu 8 Wo. anhaltend)
• Chemotherapie – dosisabhängig (>70% der
Stammzelltransplantationspat. entwickeln eine
schwere orale Mukositis; bei knapp 40% bei
Chemo- Pat. (ohne Hochdosis) tritt eine orale
Mukositis auf
• GVHD
• Infektionen in
Agranulozytose
Mechanismen der Mukosaschädigung
• Irreversible Schädigung der Epithelzellen durch die
Zellgifte selbst
• Schädigung auf der Ebene des GefäßBindegewebssystems
• 5-7 Tage nach Applikation der Chemotherapie;
Dauer Tage bis Wochen
• Hinweise auf genetische Prädisposition
• Schleimhautinfektionen bei gleichzeitig bestehender
Neutropenie (Bakterien, Pilze Viren)
• Weitere Risikofaktoren: schlechter Zustand von
Zähnen, Zahnfleisch, schlecht sitzende Prothesen
Guidelines
• Multinational Association for Supportive
Care in Cancer – MASCC, update 2006
mascc.org
• Arbeitsgruppe Supportivtherapie in der
Onkologie, Rehabilitation und
Sozialmedizin (ASORS) der DKGLeitlinien zur Mukositis 2008
www.asors.de
MASCC Guidelines 2006
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Expertengremium der MASCC und der ISOO
 Auswertung der Literatur zum Thema Mukositis 1966- Mai
2005: >500.000 Arbeiten gesichtet und von 36 Experten
evaluiert
 Komplexer Entstehungsmechanismus mit primärer Schädigung
des Gefäß- Bindegewebssystems - 5Phasen:
 Initiierung
 Hochregulierung und Erzeugung von Messenger-Signalen
 Signalübertragung und Amplifikation
 Ulzeration und Inflammation
 Wundheilung
Mukositis ist ein komplexer Prozess – Zusammenfassung
Modell der Pathogenese auf Basis multipler Mechanismen
Adaptiert nach Sonis ST. Cancer. 2004;4:277-284.
WHO-Skala zur Beurteilung der
oralen Mukositis
Schwellenwert für
ulzerative orale Mukositis
Schwellenwert für schwere
orale Mukositis
Grad
0
1
2
3
4
Skala
WHO
Nicht
Entzündung Erythem,
Orale
vorhanden und
Ulzeration,
Toxizität
Erythem
Patient kann
1
feste
Skala
Nahrung
schlucken
WHO = World Health Organization
Ulzeration,
ausgeweitete
Erytheme,
Patient kann
keine feste
Nahrung
schlucken
1
Mukositis so
ausgedehnt,
dass eine orale
Ernährung nicht
möglich ist
World Health Organization.
Handbook for reporting results of cancer treatment. 1979;pp. 15-22.
....gehört zu den für den Pat. am meisten belastenden Nebenwirkungen
Zytostatika mit Mukositis als spezifischer Toxizität
• Anthracycline, auch
liposomal
• Bleomycin
• Chlorambucil
• Cytarabin
• Dactinomycin
• Taxane
• Vinblastin, Vindesin
• Etoposid (Hochdosis)
• 5-FU- (Bolus)
• Methotrexat –
hochdosierte
Langzeitinfusion
• 6 Thioguanin
• Thiotepa
• Topotecan
• Tegafur®, Uracil
• Cisplatin
Strahlentherapie und Mukositis Grad ¾
Intensität abhängig von Einzeldosis,
Fraktionierung und Gesamtdosis
Strahlentherapie
Konventionelle RTX im
HNO- Bereich Dosen > 50Gy
Risiko für Grad 3-4Mucositis
> 50%
Konventionelle RTX
Abdomen / Becken
> 50%
Akzelerierte RTX im HNOBereich, Kombination mit
Chemo, insbes. 5-FU
70-90%
Mukositis - Folgen
• Akut: bei neutropenischen Patienten
Risikofaktor für Superinfektionen, Sepsis
• Schmerzen, Funktionsstörungen
• Mangelernährung, Flüssigkeits- und
Elektrolytverlust
• Dysgeusie
• Xerostomie als Spättoxizität
MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
1. Basismundpflege: nicht systematisch evaluiert
weiche Zahnbürste, Mundspülung (z.B. NaFluorid 0,01%
wässrige Lösung) – Ausarbeitung eines
Mundpflegeprotokolles, Patientenanleitung
2. Symptomatische Therapie: Schmerztherapie
Benzydamin topisch (antiinflammatorisch, analgetisch,
antimikrobiell)
 Die Patienten-kontrollierte Morphintherapie ist die
Schmerztherapie der Wahl bei Mukositis unter
Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation.
Evidenzlevel I, Empfehlungsgrad B
MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis
Prophylaxe unter Strahlentherapie
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Individuelle 3D-Bestrahlungsplanung und Mittelblock
führt zu einer besseren Schonung der Mundschleimhäute
Evidenzlevel II, Empfehlungsgrad B
• Benzydamin (Tantum) topisch Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A.
Randomisierte kontrollierte Studien belegen eine
Reduzierung der Frequenz und Intensität der
Ulzerationen und Schmerzen bei radiogener Mukositis.
• Chlorhexidin: kein Vorteil gegenüber anderen
Substanzen- nicht für Prophylaxe empfohlen
• Sucralfat (Ulcogant): kein Vorteil gegenüber Plazebonicht für Prophylaxe empfohlen
MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis
Prophylaxe unter Chemotherapie
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Kryotherapie: Empfehlung Grad A, Evidenzlevel II
bei 5FU- Bolus: Lutschen von Eiswürfeln über 30min
beginnend 5 min vor der 5FU- Bolusapplikation
• Aciclovir: Empfehlung Grad B, Evidenzlevel II
der routinemäßige Einsatz von Aciclovir zur
Mukositisprophylaxe wird nicht empfohlen.
• Chlorhexidin: Empfehlung Grad A, Evidenzlevel II
wird nicht zur Therapie der manifesten oralen Mucositis
empfohlen und ist anderen Substanzen nicht überlegen
MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis
Prophylaxe unter Hochdosis-Chemotherapie
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• KGF- humaner rekombinanter Keratinozyten Growth
Faktor Palifermin Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A
• Kryotherapie zur Prophylaxe unter HochdosisMelphalan-Therapie
• Pentoxyfyllin wird nicht empfohlen Evidenzlevel II Grad B
• CO 2-Lasertherapie ... setzt Erfahrung voraus, Effekt
anwenderabhängig .....weitere Studien erforderlich
Kepivance®
• Gentechnisch aus E. coli hergestelltes Palifermin =
Keratinozyten growth factor (KGF)
• KGF stimuliert Epithelzellproliferation
• „Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des
Schweregrades oraler Mukositis bei Patienten mit
hämatologischen malignen Erkrankungen, die
myeloablative Therapien erhalten, welche mit einer
hohen Inzidenz oraler Mukositis assoziiert sind und den
Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen
erfordern.“
• 60µg/kg/d 3 Tage vor Konditionierung bis 3 Tage nach
der Transplantation
Endogener KeratinozytenWachstumsfaktor: Wirkmechanismus
• Wichtiger parakriner Wachstumsfaktor der
normalen epithelialen Zellproliferation
– Mitglied der Fibroblasten-Wachstums-Faktor-Familie (FGF-7)
– Exprimiert durch stromale Zellen epithelialen Gewebeursprungs
(mesenchymale Zellen)
– Bindung an spezifische Oberflächenrezeptoren der Epithelzellen
• Spielt eine wichtige Rolle beim epithelialen
Reparaturprozess
– Antwort auf eine Verletzung der Epithelzellen
FGF =Fibroblasten Wachstumsfaktor
Finch PW, et al. Science. 1989;245:752-755.
67%ige Reduktion der Inzidenz der OM
Grad 4 und verkürzte Dauer um 4 Tage
Durchschnittliche Dauer
(Tage) bei Patienten mit
Mukositis WHO Grad 4
Inzidenz (%)
100
75
62% (n=66)
67%
p < 0,001
50
20% (n=21)
25
Plazebo
n = 66
6,0
Palifermin
n = 21
2,0
p = 0,004
0
Plazebo
(n=106)
Palifermin
(n=106)
Spielberger RT et al. N Engl J Med 2004; 351:2590-8.
Palifermin reduziert signifikant den
Verbrauch von Opioid-Analgetika
Dauer
(Tage, Median)
14
12
p = 0,0001
11
600
535
p < 0,001
500
42%
10
Morphin-Äquivalente
(mg, Median)
61%
400
7
8
300
6
212
200
4
2
100
0
0
Plazebo
(n=106)
Palifermin
(n=106)
Spielberger RT et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.
Plazebo
(n=106)
Palifermin
(n=106)
Neuere Medizinprodukte für orale Mukositis
• Gelclair®: Schutzfilm aus Polyvinylpyrrolidon, Nahyaluronat, Glycyrrhetinsäure führt zu einer
Schmerzreduktion um 92% (3 mal tgl. 1 h vor dem Essen)
180 ml 29,70€; 21 mal 15ml 58,50€
• Caphosol®: hochkonzentrierter Calziumphosphat- Ionen
Komplex; „bei Trockenheit in Mund und Rachen
(Hyposalivation, Xerostomie)... als Zusatz zur
Standardmundpflege bei der Vorbeugung und Behandlung
von Mukositis, die durch eine Strahlen- oder HochdosisChemotherapie verursacht sein kann“
30ml 83,69€; 4mal 30ml 282,48€
• Mugard®: mucoadhäsive Mund- und Wundspülung zur
Behandlung der oralen Mucositis 250 ml 29,81€
MASCC Guidelines 2006 für Mukositis
Prophylaxe der gastrointestinalen Mukositis
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Amifostin: Evidenzlevel III, Empfehlung Grad B
Dosierung von mindestens 340mg/m2 bei radiogener Proktitis
unter Standard- Radiotherapie bei Rektumkarzinom und zur
Prophylaxe der Ösophagitis unter Radio-Chemotherapie Grad C
• Sulfalazin(Azulfidine®- Tbl.): Evidenzlevel II, Empfehlung Grad B
2 x500mg p.o. minimiert die Inzidenz und Schwere der
radiogenen Enteritis
• Sucralfat: Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A
keine prophylaktische Wirkung unter Radiotherapie, im
Gegenteil, die Nebenwirkungen waren unter Sucralfat schwerer
• 5ASA, Mesalazin, Olsalazin: Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A
keine prophylaktische Wirkung unter Radiotherapie, die
gastrointestinalen NW waren schwerer - kontraindiziert
MASCC Guidelines 2006 für Mukositis
Therapie der radiogenen Mukositis
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Sucralfat- Einläufe Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A
werden zur Therapie der chronischen radiogenen
Proktitis bei Pat. mit rektalen Blutungen empfohlen
• Keine Aussage zu Laserkoagulation,
Elektrokoagulation, hyperbaren Oxygenierung und
Formalintherapie
MASCC Guidelines 2006 für Mukositis
Prophylaxe der gastrointestinalen Mukositis
unter Chemotherapie (keine Hochdosis)
www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf
• Ranitidin, Omeprazol: Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A
zur Prophylaxe bei Chemotherapie mit CMF empfohlen
• Motilitätshemmer (Loperamid), Tinktura opii 3 mal
15gtt
• Octreotid: Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A
bei Versagen von Loperamid in einer Dosierung von
100µg s.c. 2 mal tgl.
• Glutamin: wegen erhöhter Toxozität wird die
parenterale Gabe von Glutamin nicht empfohlen
• Flüssigkeits- und Elektrolytersatz
• bei infektiöser Genese antibiotische Therapie
Zusammenfassung
• Eine IA- Empfehlung erhalten nach den
aktuellen MASCC- Guidelines:
Palifermin bei Hochdosistherapie und
autologer Stammzell-Tx
Patientenkontrollierte Morphintherapie bei
Hochdosistherapie und Stammzell-Tx
Benzydamin zur Prophylaxe der radiogenen
Mukositis