Immuntherapie

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XIX. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe
Berlin, 13.05.2016
Immuntherapie
Dr. Christian Jakob
Imperial College, NHS Trust
Centre for Clinical and Experimental Haematology
Hammersmith Hospital
Du Cane Road
London W12 0HS
Überblick
1.
Einführung
Bestandteile und Funktion Immunsystem
2.
Immunsystem und Angriffspunkte an der Tumorzelle
2.1. Antikörper
2.2. T-Zellen
- GvL-Effekt
- Manipulierte T-Zellen und T-Zell-Rekrutierung
2.3. Immuncheckpoint-Blockade
Medikamentöse Tumortherapie
- „Klassische“ Zytostatika
- Hormontherapie
- Immuntherapie
- Zytokine
- Antikörper
- zelluläre Immuntherapie
- Stammzellen/GvL-Effekt/DLI
- Immuncheckpointblockade
- Zielgerichtete Therapie
- Subsbtanzen („small molecules“) gegen:
- Wachstumsfaktoren
- Rezeptoren
- Signalmoleküle
Immunsystem
Immunsystem
Bestandteile des Immunsystems
Angeborene Immunität
(= unspezifisch)
erworbene Immunität
(= spezifisch)
Funktion
Zelluläre
Immunität
Humorale
Immunität
Immunsystem
Gleichgewicht des Immunsystems (T-Zellen)
Immuntherapie
Angriffspunkte des Immunsystems
Immunsystem
Oberflächenantigene
Therapeutische
Antikörper
Erkennungsmoleküle
des Immunsystems
BiTE
MHC
PD-L1
PD-1/PDL-1
Blockade
Tumor-gerichtete
T-Zellen
TCR
PD-1
Immuncheckpoint-Blockade
CTLA-4
TCR
Antigenpräsentierende
Zelle
Immuntherapie
Immunsystem und Tumorabwehr (1)
- Die Funktion des Immunsystems basiert auf dessen Fähigkeit fremde und falsche
Strukturen (Antigene) im Körper zu erkennen und die sie tragenden Zellen abzutöten.
- Ziel der Immunabwehr können sowohl Eindringlinge wie Krankheitserreger oder
Fremdkörper, aber auch körpereigene Zellen, die nicht/nicht mehr benötigt werden sein.
Auch entartete Zellen unterliegen grundsätzlich dieser Immunkontrolle.
- Die Vernichtung dieser unerwünschten Zellen wird durch lösliche Stoffe des
Immunsystems wie Antikörper und Zytokine und durch spezielle weiße Blutzellen
(zytotoxische T-Zellen oder Killerzellen) bewerkstelligt.
- Dabei behilflich sind Zellen die die fremden Antigene erkennen und die weitere
Reaktionskaskade steuern (T-Helferzellen) und Zellen, die die Antigene aufbereiten
und dem Immunsystem "mundgerecht" präsentieren (antigenpräsentierende Zellen).
- Für die Unterscheidung zwischen fremd/falsch und körpereigen sind die
antigenpräsentierenden Moleküle (MHC-Komplex) und die Antigenrezeptoren
(Antikörper im Blut, T-Zell-Rezeptor auf T-Helferzellen) verantwortlich.
Immuntherapie
Immunsystem und Tumorabwehr (2)
- In den letzten Jahren ist es gelungen verschiedene dieser Mechanismen
zu entschlüsseln und für die Krebstherapie nutzbar zu machen:
- Zytokintherapie
- Therapeutische Antikörper
- mit direkter immunologischer Wirkung
- oder als Vehikel um ein an den Antikörper-gekoppeltes Toxin/
eine radioaktive Substanz anhand eines Tumorzell-Antigens
gezielt zur Tumorzelle zu bringen.
- tumorgerichtete T-Zellen
- bei allogener Transplantation =Graft versus Leukemia-Effekt
- als genetisch veränderte und gegen ein bestimmtes Tumor-Antigen
gerichtete T-Zellen (CAR-T-cells)
- Immunkontrolle/ „Immuncheckpointblockade“
- gezielte Hemmung der Interaktion zwischen Tumorzellen und
Immunzellen um das Entkommen der Tumorzelle vor dem Immunangriff
zu umgehen.
II./3.2. Immuntherapie
Therapeutische Antikörper
Murine
Chimeric
Humanized
100% mouse
mouse/rat V-regions,
human C-regions
(60% human)
mouse CDRs
(0% human)
Tositumomab
Rituximab
Cetuximab
Full Human
(90% human)
(100% human)
Bevacizumab
Panitumumab
Ofatumumab
Foltz et al., 2013
Immuntherapie
klinische Daten: Anti-CD20, Rituximab bei aggr. B-NHL
Immuntherapie
Antikörper gegen EGFR (Panitumumab, Cetuximab)
Anti-EGFR
Antikörper
Immuntherapie
klinische Daten: Anti-EGFR, Panitumumab bei CRC
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.; RAS-WT Patienten
Immuntherapie
Tumor-gerichtete T-Zellen
Erkennungsmoleküle
des Immunsystems
MHC
PD-L1
Tumor-gerichtete
T-Zellen
TCR
PD-1
CTLA-4
TCR
Antigenpräsentierende
Zelle
Immuntherapie / T-Zellen
GvL-Effekt
Klinische Daten: Leukämie-Rückfallraten nach
Stammzelltransplantation in Abhängigkeit von
Spenderübereinstimmung
Gale et al., 1994
Immuntherapie / T-Zellen
GvL-Effekt – Pathogenese/Rolle der T-Zellen
Immuntherapie / T-Zellen
Spender-Lymphozyten (DLI) bei Leukämie-Rezidiv
nach allogener Stammzelltransplantation.
Porter, BBMT 5:253, 1999
Immuntherapie / T-Zellen
Allogene Stammzelltransplantation und GvL-Effekt
1. Hochdosis-Prinzip:
vollständigere Elimination der bösartigen Zellen durch hohe
Zytostatika-Dosen, die ohne „Stammzell-Support“ nicht möglich
wären, da sich die eigene Blutbildung nicht erholen würde
- Prinzip der autologen Transplantation
- wesentliches Prinzip der myeloablativen Transplantation
2. „graft-versus-Leukemia“ (GvL)-Effekt:
im Rahmen einer GvHD werden Leukämiezellen
durch die reaktiven Lymphozyten des Spenders abgetötet
- wesentliches Prinzip der dosisreduzierten Konditionierung
- Prinzip der DLI-Gabe
3.2. Immuntherapie
manipulierte T-Zellen (CAR-T, eTCR)
Erkennungsmoleküle
des Immunsystems
MHC
PD-L1
Tumor-gerichtete
T-Zellen
TCR
PD-1
CTLA-4
TCR
Antigenpräsentierende
Zelle
3.2. Immuntherapie
Bi-spezifische, T-Zell-rekrutierende Antikörper (BiTE)
CD19/CD3:
Blinatumumab (Blincyto)
MHC
BiTE
PD-L1
CD3
TCR
PD-1
CTLA-4
Anti-CD3/CD19 BiTE, Blinatumumab (BlinCyto) bei
refraktärer BCP-ALL
Immuntherapie
Immuncheckpoint-Blockade
- Genauso entscheidend wie ein effektiver Killermechanismus ist jedoch auch
die rechtzeitige Unterdrückung oder das Nichtzustandekommen einer
Immunreaktion - die Immuntoleranz.
- Funktioniert diese Balance nicht kommt es zu überschießenden
Immunreaktionen (z.B. Allergien) oder zu Reaktionen gegen körpereigene
Strukturen (= Autoimmunerkrankungen/rheumatische Erkrankungen).
- Lange Zeit hat man sich gefragt wie es Tumorzellen gelingt sich dem Angriff
des Immunsystems zu entziehen.
- Mittlerweile ist es gelungen regulatorische Moleküle des Immunsystems zu
identifizieren, die das Zustandekommen einer Tumorantigenerkennung und
einer Immunreaktion zwischen Tumorzelle und Immunsystem steuern.
Eine wichtige Rolle spielen dabei die Moleküle CTLA-4 und PD-1/PD-L1.
In jüngster Zeit ist es nun gelungen die hemmende Wirkung dieser
"Immuncheckpoint"-Regulatoren mit spezifischen Antikörpern zu blockieren.
- Antikörper gegen CTLA-4: Ipilimumab
- Antiköper gegen PD-1: Nivulomab, Pembrolizumab
Immuntherapie
Immuncheckpoint-Blockade
MHC
PD-L1
PD-1/PDL-1
Blockade
TCR
PD-1
Immuncheckpoint-Blockade
CTLA-4
Anti-CTLA-4: Ipilimumab (Yervoy)
Anti-PD-1:
Nivolumab (Opdivo)
Pembrolizumab (Keytruda)
Antigenpräsentierende
Zelle
Immuntherapie / Immuncheckpointblockade
klinische Daten: Nivulomab bei NSCLC, 2nd.-L.
Immuntherapie
Zusammenfassung
WachstumsfaktorRezeptor-Antikörper
Anti-EGFR:
Cetuximab (Erbitux)
Panitumumab (Vectibix)
Anti-HER2:
Trastuzumab (Herceptin)
Pertuzumab (Perjeta)
Oberflächenantigene
Therapeutische
Antikörper
BiTE
Anti-CD20:
Rituximab (Mabthera)
Ofatumumab (Azerra)
Anti-CD52:
Alemtuzumab (Campath)
Pertuzumab (Perjeta)
Anti-CD38:
Daratumumab
CD19/CD3:
Blinatumumab
MHC
PD-L1
PD-1/PDL-1
Blockade
PD-1
Tumor-gerichtete
T-Zellen
Immuncheckpoint-Blockade
Anti-CTLA-4: Ipilimumab (Yervoy)
Anti-PD-1:
Nivolumab (Opdivo)
Pembrolizumab (Keytruda)
CTLA-4
TCR
CAR T-cells
T-Zell-Rezeptor
alloSZT: GvL-Effekt/Donor-Lz.
Antigenpräsentierende
Zelle
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