Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt
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Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Die Infektion mit Helicobacter pylori – Update Zusammenfassung Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Malfertheiner Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Otto-von-Guericke Universität Leipziger Str. Magdeburg Die Entdeckung von Helicobacter pylori (H. pylori), seine Isolierung aus der menschlichen Magenschleimhaut und der Nachweis der kausalen Bedeutung dieses Keims für die Entstehung der chronischen Gastritis mit daran gebundenen möglichen Komplikationen hat zu einem vollständig neuen Verständnis der Magenkrankheiten und ihrer Behandlung geführt. Die peptische Ulkuskrankheit wurde als Infektionskrankheit identifiziert, wodurch eine Heilung durch eine antimikrobielle Therapie möglich wurde. Das MALT-Lymphom ist eine weitere Folge einer Infektion mit H. pylori. Dieser Keim ist aber auch der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung eines Magenkarzinoms. Die beiden australischen Forscher Barry J. Marshall und John R. Warren wurden für ihre Entdeckung von H. pylori und die Heilung der Ulkuskrankheit durch die H. pylori-Eradikation mit dem Nobelpreis für Medizin und Physiologie ausgezeichnet. Schlüsselwörter H. pylori-Infektion | Gastritis | Ulzera | Magenkarzinom | Testverfahren | Eradikationstherapie Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Proximales H. pylori-positives Magenkarzinom Die Infektion mit Helicobacter pylori – Update Epidemiologie Die Helicobacter-pylori (H. pylori)-Infektion ist nach wie vor die weltweit am meisten verbreitete chronische Infektion im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) mit ausschließlicher Begrenzung auf die Magenschleimhaut. Die Prävalenz der H. pylori-Infektion in Deutschland liegt im Erwachsenenalter bei über %. Im Kindesalter ist die Infektion in den hochindustrialisierten Ländern inzwischen gering und liegt in Deutschland aufgrund der gegebenen hygienischen Bedingungen unter %. In vielen Regionen der Welt allerdings bleibt die Prävalenz der H. pylori-Infektion weiterhin hoch mit bis zu % in Ländern Asiens, Afrikas und Südamerikas. Diesem Aspekt muss bei den heutigen Anforderungen einer globalen medizinischen Versorgung Rechnung getragen werden. Die H. pylori-Infektion bleibt nach wie vor die häufigste Infektion im GI-Trakt. Sie ist ausschließlich auf die Magenschleimhaut begrenzt. Die Prävalenz der H. pylori-Infektion im Erwachsenenalter liegt in Deutschland über 40%, im Kindesalter deutlich unter 10%. Infektionspathogenese Die Übertragung der H. pylori-Infektion erfolgt oral-oral oder fäkal-oral und in den allermeisten Fällen bereits in der Kindheit. H. pylori ist ein spiralförmiger, mikroaerophiler, gramnegativer Keim, der mit – Geißeln und einer Reihe von spezifischen Virulenzfaktoren ausgestattet ist, die ihm erlauben, für kurze Zeit im sauren Magenmilieu zu überdauern und eine Besiedlung der menschlichen Magenschleimhaut vorzunehmen. Obwohl während der Nahrungsaufnahme und dem Schlucken von Speichel zahlreiche andere Keime in den Magen gelangen und diesen passieren, ist es nach heutigem Kenntnisstand ausschließlich H. pylori vorbehalten, die menschliche Magenschleimhaut zu infizieren. Infolge der H. pylori-Infektion kommt es immer zu einer chronischen aktiven Entzündungsreaktion der Magenschleimhaut. Der Keim adhäriert zunächst an die Oberflächenepithelzellen des Magens mithilfe der Flagellen, der Urease und von Adhäsionsmolekülen. Durch diesen engen Kontakt des Keims mit der Magenepithelzelle werden entzündliche Botenstoffe freigesetzt, die im ersten Schritt zum Einstrom neutrophiler Granulozyten in die Magenschleimhaut führen und im Weiteren von Lymphozytenpopulationen und den B-Lymphozyten und Plasmazellen mit Ausbildung von spezifischen Antikörpern gefolgt werden. Das Ausmaß der aktiven Entzündungsreaktion ist unterschiedlich und vom Virulenzpotenzial des Keims abhängig. Die Cag-Pathogenitätsinsel von H. pylori spielt dabei eine entscheidende Rolle. Sie besteht aus Genen, die in ihrer Gesamtheit den Code für die Bildung eines Typ-IV-Sekretionssystems tragen. Das ebenfalls in der Cag-Pathogenitätsinsel gebildete CagA-Protein wird über das Typ-IV-Sekretionssystem in die Epithelzellen eingeschleust und initiiert eine Kaskade von intrazellulären Veränderungen, die zu einer Verstärkung der Entzündungsreaktion führt. Dem CagA-Protein wird darüber hinaus auch die Rolle eines Onkogens zugewiesen. Neben dem CagA sind das vakuolisierende Toxin (VacA) sowie eine Reihe von Enzymen wie die Urease, Phospholipase, Catalase und andere Faktoren an der Pathogenität des Keims beteiligt. Neben der unspezifischen Entzündungsreaktion mit Infiltration der Magenschleimhaut durch neutrophile Granulozyten findet auch eine lokale und systemische Immunreaktion statt (Abb. ). In der Regel reicht die Immunantwort jedoch nicht aus, um zu einer Heilung der Infektion zu führen. Die H. pylori-Infektion persistiert unbehandelt lebenslang mit dem Potenzial sehr unterschiedlicher Krankheitsentwicklungen (Abb. ). Die Pathogenese der H. pyloriInfektion wird neben den bakteriellen Virulenzfaktoren des Keims von der genetischen Prädisposition des Wirts geprägt. Abb. Pathogenese (vereinfachtes Modell) der H. pylori-Infektion – Urease – Phosphatase – LPS – H. pylori-Virulenzfaktoren Adhäsion Typ-IV-Sekretionssystem pH1 Magenlumen Adhäsionsmoleküle pH7 apikal Signaltransduktion VacA CagA Magenepithel P basal dendritische Zellen Antigene IL-8 Lamina propria MAktivierung Th1 CD4+/-Th17 IL-8, IL-6, IL-1 IL-12 PMN IgA, IgG B-Zellen, Plasmazellen IL-12 TNF- Entzündliche Zytokine Entzündung (Gastritis) Th1-Zellen IFN- PMN = polymorphonukleäre Zellen Th1 = Lymphozyten M = Monozyten//Makrophagen Abb. Phänotypen der Gastritis bei H. pylori-Infektion mit Prädisposition für Komplikationen Ca. 85% der Infizierten verbleiben mit diesen Ausprägungen der Gastritis Säuresekretion Prädisposition für a) Ulcus duodeni b) dyspeptische Symptome Gleichförmig verteiltes Entzündungsmuster im gesamten Magen ohne Atrophie Ca. 10% der Infizierten haben Progress zu diesen Phänotypen der Gastritis Säuresekretion Säuresekretion Säuresekretion Prädisposition für Magenneoplasie/ Magenulkus Risiko für Magen-Ca * Antrumbetonte Gastritis Corpus-prädominante Gastritis Fokale atrophische Pangastritis mit schwerer Atrophie/ Gastritis intestinaler – Entzündung im Corpus Metaplasie stark ausgeprägt – mögliche Atrophie/ intestinale Metaplasie im Antrum * Bei ausgeprägter Atrophie mit/ohne intestinaler Metaplasie kann H. pylori nicht persistieren Klinische Manifestationen Bei allen H. pylori-Infizierten kommt es zur chronisch aktiven Gastritis und somit zur Voraussetzung für eine klinisch manifeste Erkrankung und Komplikationen im Erwachsenenalter, selten im Kindesalter. Schwerwiegende Komplikationen der H. pylori-Infektion treten meist erst im späteren Lebensalter auf. Bakterielle Virulenzfaktoren, wirtsbedingte Prädisposition, regionale Umwelteinflüsse, Ernährung und Rauchen tragen wesentlich zur Ausprägung des klinischen Verlaufs bei. Ausgangspunkt für die Entwicklung der unterschiedlichen Erkrankungen des Magens und Duodenums ist die chronische Gastritis in ihrer verschiedenen Ausprägungsform, topografischen Prädilektion und bei unterschiedlichem Schweregrad der Schleimhautveränderungen. Die topografische Präsentation der Gastritis kann alle Anteile des Magens gleichermaßen (Pangastritis) betreffen oder sich prädominant Antrum- oder Corpus-betont entwickeln (s. Abb. ). Der Schweregrad der histologischen Verän- Bei jeder Infektion mit H. pylori entsteht eine chronisch aktive Gastritis. Sie ist die Voraussetzung für eine klinisch manifeste Erkrankung und Komplikationen im Erwachsenenalter, selten im Kindesalter. Schwerwiegende Komplikationen der H. pylori-Infektion wie das Magenkarzinom treten meist erst im späteren Lebensalter auf. derungen ist hinsichtlich des Entzündungsmusters und der Atrophie mit/ohne intestinaler Metaplasie (preneoplastische Konditionen) individuell sehr unterschiedlich. Auch seltene Formen der Gastritis wie der Morbus Ménétrier oder die lymphozytäre Gastritis werden durch eine H. pylori-Infektion induziert. Nur bei einem kleinen Teil der Patienten mit autoimmuner Gastritis kann eine vorausgegangene H. pylori-Infektion als kausaler Trigger angesehen werden. Aus diesem Grund ist die autoimmune Gastritis als gesonderte Entität und in Abgrenzung zur chronisch atrophischen H. pylori-Gastritis einzuordnen. Die schwerwiegendsten Komplikationen der H. pylori-Infektion sind peptische Ulzera im Magen und Zwölffingerdarm, das MALT-Lymphom und das Magenkarzinom. Die Magenkarzinogenese ist ein multifaktorieller Krankheitsprozess, bei dem bakterielle und wirtsspezifische Faktoren im Vordergrund stehen (Abb. ). Abb. Gastritis beim Magenkarzinom Bakterielle Virulenzfaktoren Proximales (subkardial gelegenes) Magenkarzinom Distales Magenkarzinom – cagA (PAI), CagA (EPIYA-C, häufige EPIYA „repeats“) – VacA s1m1 u. a. Wirtsfaktoren, Polymorphismen, inflammatorische Zytokingene IL-1 511*T IL-RN *2*2 TNF- 308*-A TLR4-896*G u. a. Umweltfaktoren – Rauchen – Diätetische Faktoren Risikostratifizierung der Gastritis in der Praxis – Corpus-prädominante Gastritis – Atrophische Gastritis mit/ohne intestinaler Metaplasie – Hypochlorhydrie/Hypergastrinämie – Pepsinogen I im Serum erniedrigt – Gastrin 17 erhöht (bakterielle Überwucherung) Diagnostik der H. pylori-Infektion Die Diagnostik der H. pylori-Infektion erfolgt anhand nicht-invasiver Tests oder im Rahmen der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) mit Biopsieentnahme. Der C-Harnstoff-Atemtest und der monoklonale Stuhlantigentest sind die beiden in der Klinik etablierten Testverfahren und verfügen über hohe Sensitivität und Spezifität (~ %). Die Bestimmung der IgG-Antikörper im Blut (Serologie) ist klinisch dann sinnvoll, wenn die H. pylori-Diagnostik während einer antibiotischen Therapie oder während der Einnahme säurehemmender Medikamente (z. B. Protonenpumpeninhibitoren; PPI) erfolgen soll. Bei Ulkusblutung oder bei fortgeschrittener Magenschleimhautatrophie ist die serologische Diagnostik ebenfalls geeignet, um eine Therapieentscheidung zu treffen. Die H. pylori-Antikörper-Bestimmung im Speichel und Urin hat keinen Platz in der klinischen Diagnostik. Vor Durchführung des C-Harnstoff-Atemtests und Stuhlantigentests sowie einer geplanten H. pylori-Kultur und des Urease-Schnelltests im Rahmen der ÖGD, muss die PPI-Gabe mindestens – Tage vor Durchführung der Untersuchung ausgesetzt werden. Andernfalls kann das Testergebnis falsch-negativ ausfallen. Der H. pylori-Nachweis gelingt allerdings häufig auch während der PPI-Einnahme, wenn im Rahmen der Endoskopie Biopsien aus den proximalen Magenabschnitten entnommen werden. Auch der histologische Nachweis von neutrophilen Granulozyten im Magenfundus und -corpus ohne direkten H. pylori-Nachweis ist ein ausreichender Befund, um eine H. pylori-Therapie durchzuführen. Der positive Nachweis von H. pylori in einem einzelnen Testverfahren rechtfertigt die Durchführung der Eradikationstherapie. Dies gilt auch bereits dann, wenn der Urease-Schnelltest positiv ausfällt. Zum nicht-invasiven Nachweis der H. pylori-Infektion stehen der 13C-Harnstoff-Atemtest und der Stuhlantigentest als gleichwertige Methoden zur Verfügung. Direkte Testverfahren zum Nachweis der H. pylori-Infektion basieren immer auf der Durchführung der ÖGD. Dabei werden Gewebeproben für Kultur, Urease-Schnelltest und Histologie entnommen. Bei der Endoskopie entnommene Biopsien erlauben neben dem H. pylori-Nachweis die exakte Beurteilung der Magenmukosa. Endoskopisch werden peptische Ulzera und neoplastische Läsionen in ihrer Lokalisation bzw. Ausdehnung beurteilt. Die Klassifikation der Gastritis erfolgt auf dem Boden histologischer Kriterien, die sich an der Beschreibung der Sydney/Houston-Parameter ausrichten und neben der Ätiologie Informationen über Entzündungsaktivität, Chronizität und Atrophie erlauben. In den letzten Jahren wurden für die Praxis histologische Stagingsysteme (OLGA, OLGIM) entwickelt, die einen prognostischen Hinweis bezüglich einer Magenkarzinomgefährdung ermöglichen. Die endoskopische Gewinnung von Biopsien ist für die kulturelle Anzüchtung der Bakterien und ihre Resistenztestung erforderlich. Eine diagnostische Neuheit stellen molekulare Tests dar, die den Nachweis der Clarithromycin- und Fluorochinolonresistenz direkt an den endoskopisch entnommenen Biopsien führen lassen. Diese Tests haben allerdings für die Praxis noch keinen festen Stellenwert. Zum direkten Nachweis von H. pylori ist eine Gastroskopie erforderlich. H. pylori kann durch einen UreaseSchnelltest und/oder durch die Histologie nachgewiesen werden. Ein kultureller Nachweis ist für eine Resistenztestung erforderlich. Eine Resistenzbestimmung gegen Clarithromycin bzw. Fluorochinolone ist neuerdings auch mit molekularbiologischen Methoden möglich. Nach einer H. pylori-Therapie sollte immer ein H. pylori-Test zur Kontrolle des Therapieerfolgs durchgeführt werden. Dies kann in den meisten Fällen nicht-invasiv mittels C-Harnstoff-Atemtest oder Stuhlantigentest erfolgen. Bei Ulcus ventriculi, MALT-Lymphom des Magens und präneoplastischen Läsionen ist eine Therapiekontrolle mittels ÖGD mit Biopsieentnahme zwingend. Nach Fehlschlagen einer H. pylori-Eradikationstherapie sollte nach Möglichkeit immer eine H. pylori-Anzüchtung mit Resistenztestung angestrebt werden. Indikationen zur H. pylori-Therapie Die Indikationen zur Durchführung der H. pylori-Diagnostik sind in einer Reihe nationaler und internationaler Leitlinien gelistet. Die nachfolgenden Empfehlungen leiten sich vornehmlich aus der letzten europäischen Konsensuskonferenz über das H. pyloriManagement (Maastricht IV/Florenz-Konferenz) aus dem Jahre ab, aber tragen auch neuesten Erkenntnissen und Anforderungen in der Behandlung dieser Infektion Rechnung. Die Indikation zur Therapie besteht grundsätzlich bei allen Patienten, bei denen eine H. pylori-Infektion festgestellt wird. Aufgrund der Tatsache, dass sich bei der Mehrzahl der Patienten die Infektion nicht durch Symptome bemerkbar macht, haben die Empfehlungen zur Behandlung der H. pylori-Infektion bislang klinisch manifeste Erkrankungen des Magens und des Duodenums im Fokus gehabt (Tab. , A) Die Behandlung der H. pylori-Infektion hat zum entscheidenden Durchbruch in der Therapie des peptischen Ulkusleidens geführt. Die Heilung der H. pylori-Infektion führt zur Heilung der Ulkuskrankheit, sofern nicht-ulzerogene Medikamente wie nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. Aspirin eingenommen werden oder andere seltene Ursachen der Ulkuskrankheit vorliegen. Das Spektrum der mit der H. pylori-Infektion assoziierten Erkrankungen wurde in den letzten Jahren um einige Erkrankungen ergänzt und entsprechend wurden auch die Indikationen zur Therapie erweitert (Tab. , B). Die neuesten Empfehlungen zur Indikation einer Therapie der Infektion mit H. pylori entstammen der letzten europäischen Konsensuskonferenz über das H. pylori-Management (Maastricht IV/Florenz-Konferenz) aus dem Jahre 2010. Ein peptisches Ulkus, eine symptomatische H. pylori-positive Gastritis und das MALT-Lymphom waren schon lange eine klare Indikation für eine Eradikationstherapie. Mittlerweile betrachtet man jede Infektion mit H. pylori als Indikation zur Therapie. Indikationen zur H. pylori-Eradikation Tab. A Gastroduodenale Erkrankungen – Duodenalulkus/Magenulkus – Nicht-ulzeröse Dyspepsie (funktionelle Dyspepsie) – Bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden kann die Strategie „nicht-invasiver H. pylori-Test und Behandlung“ erfolgen Voraussetzungen: Patient mit Alter unter Jahren, keine Alarmsymptome (s. Text) – MALT-Lymphom des Magens – Atrophische Gastritis/intestinale Metaplasie – Nach subtotaler Magenresektion bzw. nach endoskopischer Resektion eines Magenfrühkarzinoms – Positive Familienanamnese für ein Magenkarzinom – Vor Beginn einer chronischen NSAR-Einnahme – NSAR-Ulzera bedürfen einer H. pylori-Eradikation und zusätzlich Langzeit-PPI-Therapie – Bei Aspirin-induzierten gastroduodenalen Läsionen, die geblutet haben (eventuell vor geplanter Langzeittherapie mit ASS) – Wunsch des Patienten, bei dem aufgrund der Vorsorge H. pylori getestet wurde B Extradigestive Manifestationen – Eisenmangelanämie ohne sonstige gesicherte Ursache – Immunthrombozytopenische Purpura (ITP, M. Werlhof ) – Vitamin-B-Mangel nach Ausschluss anderer Ursachen – In Einzelfällen Heilversuch (z. B. Urticaria, autoimmune Erkrankung) Nach der Kyoto-Konferenz zur H. pylori-Gastritis stellt der Nachweis von H. pylori immer eine Therapieindikation dar. Bei einer im Januar stattgehabten globalen Konferenz in Kyoto zur H. pyloriGastritis wurde das konsensuale Statement abgegeben, dass die H. pylori-Gastritis per se eine Infektionskrankheit und als solche immer behandlungsbedürftig ist. Klinische Praxis Für die klinische Praxis gibt es eine Reihe von Szenarien, bei denen eine Diagnostik und Therapie der H. pylori-Infektion empfohlen ist. Die Vorgehensweise ist dabei differenziert je nach klinischem Erscheinungsbild. Bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden (dyspeptischen Beschwerden) kann beim Fehlen von Alarmsymptomen und einem Alter unter – Jahren auf eine endoskopische Untersuchung verzichtet werden. In dieser Altersgruppe ist eine Neoplasie im oberen GI-Trakt äußerst unwahrscheinlich. Die Diagnostik kann daher mit nicht-invasiven Testverfahren (C-Harnstoff-Atemtest oder monoklonalem Stuhlantigentest) erfolgen mit Einleitung einer H. pylori-Therapie im Falle des Keimnachweises. Bei niedriger Prävalenz der H. pylori-Infektion in einer Region bei jungen Erwachsenen (< %) kann alternativ als erste Maßnahme eine empirische Therapie mit PPI oder mit anderen symptomatisch wirksamen Medikamenten erfolgen. Bei rezidivierenden Beschwerden sollte auch im jugendlichen Alter jedoch immer eine H. pylori-Diagnostik erfolgen. Bei Patienten mit wiederkehrenden Beschwerden und zusätzlich Refluxsymptomen oder Einnahme von magenschädigenden Medikamenten ist eine endoskopische Untersuchung des oberen GI-Trakts mit gleichzeitiger H. pylori-Diagnostik indiziert. Bei Patienten über Jahren sollte zur Abklärung von dyspeptischen Beschwerden immer eine Endoskopie-basierende Magendiagnostik mit Gewebeprobenentnahmen erfolgen. Bei rezidivierenden dyspeptischen Beschwerden auch im jugendlichen Alter sollte immer eine H. pylori-Diagnostik erfolgen. Bei Patienten mit wiederkehrenden Beschwerden und zusätzlich Refluxsymptomen oder Einnahme von ulzerogenen Medikamenten ist eine endoskopische Untersuchung des oberen GI-Trakts mit gleichzeitiger H. pylori-Diagnostik indiziert. Bei H. pylori-positiver Gastritis, die im Rahmen der Endoskopie anhand der H. pyloriDiagnostik am Gewebe diagnostiziert wird, ist die H. pylori-Eradikation zwingend und allen anderen Behandlungsmöglichkeiten überlegen. Die kontroverse Diskussion, ob eine Behandlung der H. pylori-Infektion bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) einen positiven oder negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf nimmt, darf nach heutigem Kenntnisstand als beendet betrachtet werden. Die H. pylori-Eradikation nimmt keinen Einfluss auf die GERD per se. Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit PPI benötigen, ist eine H. pyloriEradikation indiziert, um einem beschleunigten Verlust der Drüsenkörper und dem Fortschreiten zur atrophischen Gastritis einen Riegel vorzuschieben. Die Einnahme von Aspirin bzw. von NSAR bei Patienten mit H. pylori-Infektion führt zu vermehrtem Auftreten von Ulzera und Ulkuskomplikationen im Magen und Duodenum. Vor Beginn einer NSAR-Therapie senkt die H. pylori-Eradikation das Risiko der Ulkusentstehung und ihrer Komplikationen. Werden Ulzera unter Langzeiteinnahme von NSAR bei gleichzeitiger H. pylori-Infektion festgestellt, ist die alleinige H. pylori-Eradikation nicht ausreichend, sondern es muss zusätzlich eine dauerhafte Therapie mit PPI fortgeführt werden. Bei Patienten, die unter Einnahme von Aspirin bei H. pylori-Infektion eine Ulkusblutung erlitten haben, tritt nach alleiniger H. pylori-Eradikation ein Blutungsrezidiv signifikant seltener auf. Die weitere dauerhafte Einnahme eines PPI ist somit häufig nicht erforderlich. Falls eine Aspirin-induzierte Blutung allerdings bei H. pylori-negativen Patienten auftritt, bleibt die PPI-Langzeittherapie immer erforderlich. Die H. pylori-Infektion wurde bei einer Reihe von extragastralen Erkrankungen als möglicher Auslöser festgestellt. Allerdings sind nach bisheriger Evidenzlage zur H. pylori-Eradikation nur gesicherte Indikationen aus diesem Bereich gegeben: – immunthrombozytopenische Purpura (ITP, Morbus Werlhof ), – Eisenmangelanämie und – Vitamin-B-Mangel. Bei diesen Indikationen müssen andere mögliche Ursachen für diese Krankheitsmanifestationen ausgeschlossen werden. Das Spektrum der Indikationen zur H. pylori-Therapie hat sich um eine Reihe extradigestiver Erkrankungen erweitert: immunthrombozytopenische Purpura (ITP, M. Werlhof), Eisenmangelanämie und Vitamin-B12-Mangel beim Fehlen anderer Ursachen. Eine Reihe von Medikamenten (z. B. L-Thyroxin, L-Dopa) werden bei H. pylori-Gastritis schlechter resorbiert und ihre Resorption wird durch H. pylori-Eradikation wieder normalisiert. Bei Hauterkrankungen wie der Urticaria und bei neu aufgetretenen Autoimmunerkrankungen kann bei einzelnen Patienten ein Heilversuch durch H. pyloriEradikation vorgenommen werden. Aus der H. pylori-Forschung gibt es neuerdings auch interessante Hinweise für einen Zusammenhang zwischen H. pylori und neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Alzheimer, M. Parkinson). Klinische Konsequenzen lassen sich daraus bislang nicht ableiten. Von Interesse ist auch, dass die Freisetzung gastraler Hormonen (Ghrelin, Leptin), die an der Regulation von Appetit und Sättigungsvorgang beteiligt sind, durch eine H. pylori-Infektion verändert wird und zu Veränderungen im Essverhalten führen kann. Epidemiologische Hinweise, dass H. pylori-positive Menschen als Folge der H. pyloriInfektion einen geringeren Body-mass-Index (BMI) aufweisen, bleiben kontrovers. Eine Schutzwirkung von H. pylori gegen atopische Erkrankungen im Kindesalter aufgrund einer anders ausgerichteten Entwicklung des Immunsystems wird verschiedentlich berichtet. Auch dieser Zusammenhang verbleibt bislang im hypothetischen Bereich im Hinblick auf eine Kausalität. Aus vielen Bevölkerungen liegen Studien vor, die spezifische bakterielle Virulenzfaktoren und wirtsgenetische Polymorphismen mit erhöhtem Risiko für Komplikationen einer H. pylori-Infektion aufzeigen. Ein klassisches Beispiel dafür ist das erhöhte Risiko für das Magenkarzinom, wenn Patienten mit bestimmten H. pylori-Genotypen des vakuolisierenden Zytotoxins oder Cag-Antigens infiziert sind und zusätzlich besondere wirtseigene Genotypen proinflammatorischer Zytokine aufweisen. Eine Umsetzung dieser Erkenntnisse in praktisches klinisches Handeln ist bislang nicht erfolgt. H. pylori-Infektion und die Chance zur Magenkarzinomprävention Das Magenkarzinom wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wenn Alarmsymptome (Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Anämie) auf die Erkrankung aufmerksam machen. In diesem Stadium der Erkrankung sind die Heilungschancen sehr gering. Nur in Ländern wie Japan und Korea ist aufgrund der Implementierung von Vorsorgestrategien, die auf serologischen Screening- oder Endoskopie-basierenden Reihenuntersuchungen beruhen, die Rate der frühzeitig entdeckten und heilbaren Magenkarzinome sehr hoch. Eine Möglichkeit des Screenings präneoplastischer Konditionen bietet die „serologische“ Biopsie, die man bei Risikogruppen und in Regionen mit hoher Magenkarzinominzidenz erfolgreich erprobt hat. Im Serum der Patienten werden H. pylori-Antikörper und Pepsinogen I/II (und eventuell Gastrin ) bestimmt. Daraus gewinnt man die Information über den H. pylori-Status und darüber hinausgehend wird bei erniedrigtem Pepsinogen I eine ausgeprägte atrophische Gastritis angezeigt. Ist dies der Fall, leitet sich daraus die Konsequenz ab, eine Gastroskopie mit Biopsieentnahme durchzuführen. Die histologische Beurteilung erlaubt dann, den genauen Grad der atrophischen, dysplastischen oder bereits neoplastischen Veränderungen der Magenmukosa zu beurteilen. Der Nachweis von atrophischen Veränderungen der Magenschleimhaut mit und ohne intestinale Metaplasie wird als präkanzeröse Kondition definiert und fordert die Behandlung der H. pylori-Infektion, falls H. pylori in diesem Stadium noch persistiert. Nach der Eradikationstherapie werden die Patienten in regelmäßigen Abständen mittels ÖGD mit Biopsien für die Histologie überwacht. Die Intervalle der endoskopischen Untersuchung sollten abhängig vom Ausmaß der Veränderungen in - bis -jährigen Abständen erfolgen. Patienten aus Risikogruppen, zu denen Angehörige von Familienmitgliedern . Grades gehören, die von einem Magenkarzinom betroffen sind, sollten frühzeitig auf H. pylori getestet und bei positivem Nachweis einer Eradikationstherapie zugeführt werden. Die H. pylori-Therapie stellt derzeit die beste Präventionsmöglichkeit des Magenkarzinoms dar (Tab. ). Therapie und Prävention des Magenkarzinoms Eine Infektion mit H. pylori ist die wichtigste Ursache für ein Magenkarzinom. Größte Herausforderung bleibt jedoch die Prävention des Magenkarzinoms, wobei die Chance der Vorsorge durch „Screen and Treat“ der H. pylori-Infektion möglich erscheint. Tab. 1. Die H. pylori-Infektion ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung des Magenkarzinoms – Screening mittels serologischem Test (H.p.-Ak, Pepsinogen I/II) ermöglicht den Nachweis von Magenschleimhautatrophie mit/ohne intestinaler Metaplasie (= präkanzeröse Kondition). Der Nachweis einer präkanzerösen Kondition bedarf nach H. pylori-Eradikation zusätzlich einer endoskopisch-histologischen Nachsorge in - bis -jährigen Abständen. 2. Die Behandlung der H. pylori-Infektion ist die bestmögliche Strategie, um ein Magenkarzinom zu verhindern – Die H. pylori-Eradikation zur Magenkarzinomprävention ist kosteneffektiv in Regionen mit hohem Risiko für ein Magenkarzinom. – Eine H. pylori-Eradikation zur Prävention des Magenkarzinoms hat auch weitere Vorteile: Prävention von peptischen Ulzera sowie Vermeidung von NSAR-Aspirin-Läsionen. Therapie der H. pylori-Infektion Die Standard-Tripeltherapie (PPI plus Antibiotika) zur H. pylori-Eradikation verzeichnet einen zunehmenden Wirkungsverlust aufgrund der zunehmenden Antibiotikaresistenz. Dabei fällt insbesondere die Resistenz von H. pylori gegen Clarithromycin ins Gewicht. Die bislang kurze Therapiedauer von Tagen ist aufgrund von aktuellen Metaanalysen bevorzugt auf Tage auszudehnen. Neue spezifische Antibiotika zur Behandlung der H. pylori-Infektion stehen nicht zur Verfügung und aus diesem Grund wurden neue Strategien des Verabreichungsmodus erprobt und die Anzahl der Antibiotika wurde auf von bislang angehoben. Aktuelle Therapieschemata sehen die gleichzeitige und sequenziell verabreichte Gabe von Antibiotika (PPI plus Antibiotika) über Tage vor. Die sequenziell verabreichten Antibiotika werden in Verbindung mit einem PPI als sogenannte „sequenzielle Therapie“ gegeben. Die gleichzeitig gegebenen Antibiotika zusammen mit PPI werden als „konkomitierende Therapie“ bezeichnet. Beide Therapien haben zu einer erhöhten Therapieeffizienz im Vergleich zur StandardTripeltherapie geführt. Bei der konkomitierenden und sequenziellen Therapie werden in der Regel Kombinationen aus PPI, Clarithromycin, Amoxicillin und Metronidazol eingesetzt. Clarithromycin kann durch Levofloxacin ersetzt werden, wobei für Levofloxacin ebenfalls eine zunehmende Resistenzentwicklung beobachtet wurde. Die Bismut-basierte Quadrupeltherapie, die kaum von der Antibiotikaresistenzlage beeinflusst ist, verwendet neben dem Bismutsalz und dem PPI nur systemisch wirksame Antibiotika. Eine neue galenische Zusammensetzung bestehend aus Bismutsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclin (Pylera®) begleitet von der zweimal täglichen Einnahme eines PPI hat eine hohe Therapieeffizienz (> %). Die Bismut-basierte Quadrupeltherapie hat in einer europäischen Studie im Vergleich zur PPI-Standard-Tripeltherapie einen um % höheren therapeutischen Effekt gezeigt. Falls die Bismut-basierte Quadrupeltherapie nicht verfügbar ist, wird entweder der „sequenziellen“ oder der „konkomitierenden“ Therapie als Erstlinientherapie der Vorzug gegeben (Tab. ). Erstlinienbehandlung in Regionen mit Clarithromycinresistenz < 15% Tab. . PPI × Standarddosis, Clarithromycin × mg, Amoxicillin × g (– Tage) . PPI × Standarddosis, Clarithromycin × mg, Metronidazol × mg (– Tage) Erstlinienbehandlung bei Clarithromycinresistenz > 15% Bismut-basierte Quadrupeltherapie (Pylera®): PPI × Standarddosis, × Pylera® (je Kapsel Bismutsubcitrat, Tetracyclin, Metronidazol) über Tage Alternativ: Sequenzielle Quadrupeltherapie: Tag –: PPI × Standarddosis, Amoxicillin × g. Tag –: PPI × Standarddosis, Clarithromycin × mg, Metronidazol × mg (insgesamt also Tage Therapie) „Konkomitierende“ Quadrupeltherapie: PPI × Standarddosis, Clarithromycin × mg, Metronidazol × mg, Amoxicillin × g (anstelle von Clarithromycin kann auch Levofloxacin × mg [ mg] verabreicht werden) für Tage Die Erstlinientherapie wird in Abhängigkeit der regionalen Clarithromycinresistenz gewählt. In Regionen mit einer Clarithromycinresistenz unter % bleibt die PPI-StandardTripeltherapie als Erstlinienbehandlung weiter empfohlen, wobei die Therapiedauer zwischen und Tagen betragen sollte. In Regionen mit einer Clarithromycinresistenz über % ist nach den europäischen Leitlinien, wenn verfügbar, die Bismut-basierte Quadrupeltherapie als Erstlinientherapie empfohlen (Abb. ). Abb. Regionale hohe Clarithromycinresistenz (> 15%) Erstlinientherapie PPI + Clarithromycin + Amoxicillin bzw. PPI + Clarithromycin + Metronidazol oder Bismut-Quadrupeltherapie Bismut-Quadrupeltherapie Bismut-Quadrupeltherapie oder PPI + Levofloxacin + Amoxicillin PPI + Levofloxacin + Amoxicillin Drittlinientherapie Regionale niedrige Clarithromycinresistenz (< 15%) Zweitlinientherapie H. pylori-Eradikationstherapie / Schema für die Praxis falls nicht verfügbar: Non-Bismut-Quadrupeltherapie (sequenziell oder konkomitierend) Bei der Auswahl der empirischen Therapieschemata muss die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz gegen Clarithromycin berücksichtigt werden. Eine PPI-basierte Tripeltherapie von 7–14 Tagen Dauer ist bei niedriger Clarithromycinresistenz in der Region als Erstlinientherapie noch indiziert. Andernfalls sollte auf die Bismutbasierte Quadrupeltherapie als Erstlinientherapie ausgewichen werden. Nur nach Resistogramm Malfertheiner et al., Gut. 2012;61(5):646–64. Bemühungen zur Verbesserung der H. pylori-Therapie werden in vielfältigen Studien durch Zusatzstoffe unternommen, ohne dass sich daraus eine gesteigerte Therapieeffizienz nachweisen lässt (z. B. N-Acetylcystein). Probiotika können als Zusatz zur H. pylori-Eradikationstherapie die Behandlung begünstigen. Eine Reihe von Lactobazillen oder deren metabolische Produkte wurden in klinischen Studien getestet und zeigten neben einer geringen Steigerung der Effizienz vor allem eine Senkung der Nebenwirkungsrate. Für die Hefe Saccharomyces boulardii als Supplement zur Standard-Tripeltherapie wurde ebenfalls ein geringer Effekt hinsichtlich einer Effizienzsteigerung der Eradikationsrate gezeigt. Bedeutsamer allerdings ist der Effekt zur Senkung der Nebenwirkungen. Im praktischen Einsatz sollten Probiotika (Saccharomyces boulardii oder Lactobaccilus reuteri, Lactobaccilus GG) dann Berücksichtigung finden, wenn bei Patienten eine hohe Nebenwirkungsrate a priori anhand anamnestischer Angaben zu erwarten ist oder Diarrhöen im Verlauf der Eradikationstherapie auftreten. Die Therapiewahl nach Fehlschlagen der Erstlinientherapien sieht die gezielte Wahl von Zweitlinientherapien vor (s. Abb. ). Falls die PPI-Standard-Tripeltherapie als Erstlinientherapie gewählt wurde und fehlgeschlagen ist, ist die Bismut-basierte Quadrupeltherapie Mittel der Wahl. Alternativ kommt auch die Gabe eines PPI mit Levofloxacin und Amoxicillin (PPI × Standarddosis, Levofloxacin × mg, Amoxicillin × g) über einen Zeitraum von – Tagen infrage. Beim Fehlschlagen einer Bismut-basierten Quadrupeltherapie ist die Therapie mit PPI, Levofloxacin und Amoxicillin bevorzugte Zweitlinientherapie. Bei einem erneuten Therapieversagen wird empfohlen, Magenbiopsien für die H. pylori-Anzüchtung zur Resistenztestung zu entnehmen. Als Reservemedikament steht auch das Rifabutin zur Verfügung (z. B. PPI × Standarddosis, Amoxicillin × g, Rifabutin × mg). Die Besonderheit von Amoxicillin liegt darin, dass bislang nur in Ausnahmefällen eine Resistenz von H. pylori nachgewiesen wurde und Amoxicillin aus diesem Grund auch wiederholt in Kombination mit anderen Antibiotika zum Einsatz kommen kann. Eine Kontrolle des Therapieerfolgs nach H. pylori-Eradikation ist unbedingt erforderlich. Ausblick Die H. pylori-Infektion bleibt auch nach über Jahren seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre weiterhin eine klinische Herausforderung. Das Verständnis der Pathogenese der H. pylori-Infektion mit so unterschiedlichen Krankheitsmanifestationen weist noch wichtige Lücken auf. Die krankhaften Auswirkungen der H. pylori-Infektion außerhalb des Magens bleiben weiter abzuklären und auch die Kontroverse eines eventuellen Benefits der Infektion im Kindesalter im Hinblick auf die Entwicklung atopischer Erkrankungen. Die derzeitigen Therapien sind komplex geworden, um der wachsenden H. pyloriResistenz Herr zu werden. Neue Medikamente zur H. pylori-Eradikation sind momentan nicht in Sicht. Die ideale Lösung stellt die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen die H. pylori-Infektion dar, aber auch dahingehende Bemühungen haben bislang keinen durchschlagenden Erfolg erzielt. Zu empfehlende Literatur Literatur Agréus L, Kuipers EJ, Kupcinskas L, Malfertheiner P, Di Mario F, Leja M, et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol. ;():–. Bornschein J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori and gastric cancer. Dig Dis. ;():–. 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H. pylori kann unbegrenzt im sauren Magenmilieu überdauern H. pylori führt nur bei einem kleinen Teil der Patienten zu einer chronischen Gastritis Die H. pylori-Urease ist der wichtigste Virulenzfaktor zur Induktion der Entzündungsreaktion Die Cag-Pathogenitätsinsel mit Bildung des Typ-IV-Sekretionssystems und des CagAProteins führt zu einer verstärkten Entzündungsreaktion der Magenschleimhaut Durch die Immunreaktion der Magenschleimhaut wird die H. pylori-Infektion häufig spontan geheilt Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : Welche Aussage zu H. pylori und Gastritis ist falsch? H. pylori führt immer zu einer chronisch aktiven Gastritis H. pylori kann zur chronischen atrophischen Gastritis führen H. pylori ist die einzige gesicherte Ursache für die Autoimmungastritis Seltene Formen der Gastritis lassen sich auf die H. pylori-Infektion als Auslöser zurückführen Die H. pylori-Gastritis bleibt in der Regel ohne Behandlung zeitlebens bestehen Frage : Welche der nachfolgenden Komplikationen ist nicht auf die H. pylori-Infektion zurückzuführen? Morbus Ménétrier Peptisches Ulkus im Magen und Duodenum MALT-Lymphom des Magens Magenkarzinom Karzinoid des Magens Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Frage : Welche extragastrale Erkrankung kann Folge der H. pyloriInfektion sein? Falk Gastro-Kolleg Autoimmune Thyreoiditis Diabetes mellitus Immunthrombozytopenische Purpura (ITP, Morbus Werlhof ) Koronare Herzerkrankung Glossitis (Glossopathie) Frage : Welches nicht-invasive diagnostische Verfahren ist für die H. pylori-Diagnostik nicht aussagekräftig? C-Harnstoff-Atemtest H. pylori-Antikörper-Serologie H. pylori-Stuhlantigentest CagA-Antikörper im Serum Speichel-Antikörper-Bestimmung Falk Gastro-Kolleg Oberer GI-Trakt Frage : Welche Aussage zur H. pylori-Diagnostik ist nicht korrekt? C-Harnstoff-Atemtest und Stuhlantigentest sind hinsichtlich der diagnostischen Sensitivität und Spezifität gleichwertig Der serologische H. pylori-Nachweis ist klinisch bei blutendem Ulkus indiziert Bei Einnahme von PPI müssen diese mindestens – Tage vor Durchführung eines nicht-invasiven Testverfahrens abgesetzt werden Eine H. pylori-Therapie ist auch bei einem positiven H. pylori-Urease-Test gerechtfertigt Eine H. pylori-Antibiotikaresistenztestung ist nie erforderlich Frage : H. pylori und Magenkarzinom. Was ist nicht richtig? Die H. pylori-Infektion ist die häufigste Ursache für das Magenkarzinom Ein sinnvolles Screening bei asymptomatischen Menschen ist durch die serologische Bestimmung von H. pylori-Antikörpern im Serum-Pepsinogen möglich Ein erniedrigtes Serum-Pepsinogen I ist ein Hinweis für eine präneoplastische Kondition (z. B. Magenschleimhautatrophie im Fundus/Corpus) Ein erniedrigtes Pepsinogen ist ein Serum-Marker des Magenkarzinoms Die H. pylori-Eradikation ist die effektivste Intervention zur Prävention des Magenkarzinoms Frage : Welche Erstlinientherapie sollte bei einer Clarithromycinresistenz von über % primär gegeben werden? PPI, Levofloxacin, Amoxicillin PPI, Clarithromycin, Metronidazol Bismut-basierte Tripeltherapie Konkomitierende Therapie über Tage Bismut-basierte Quadrupeltherapie Frage : Wie soll man bei zweimaligem Therapieversagen vorgehen? Zweitlinientherapie wiederholen Bismut-basierte Quadrupeltherapie auf Tage verlängern H. pylori-Resistenz auf Antibiotika testen und die Therapie entsprechend adaptieren Sequenzielle Therapie auf Tage verlängern Ein Levofloxacin-haltiges Schema und eine Antibiotikaresistenztestung
