Paclitaxel Labatec® iv Concentrate for infusion

Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
Fachinformation deutsch, basiert auf der Uebersetzung der
französischen Version
Paclitaxel Labatec®, Infusionskonzentrat
Zusammensetzung
Wirkstoff: Paclitaxelum.
Arzneimittel
Hilfsstoffe:
Acidum
citricum
anhydricum,
Macrogolglyceroli ricinoleas (Cremophor® EL), Ethanolum
anhydricum 0,39 g ad solutionem pro 1 ml.
Paclitaxel Labatec
Dexamethason
20 mg oral
oder
ca. 12 und 6 Std.
20 mg i.v.
Clemastin
2 mg i.v.
Cimetidin
300 mg i.v.
oder Ranitidin
50 mg i.v.
Galenische
Einheit
Form
und
Wirkstoffmenge
pro
Infusionskonzentrat.
Mehrdosendurchstechflaschen zu 30 mg/5 ml;
mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml, 300 mg/50 ml.
100
Dosis
Erstbehandlung
Ovarialkarzinoms
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Verabreichung vor
des
oral:
i.v.: 30 - 60 Min.
30 - 60 Min.
30 - 60 Min.
30 - 60 Min.
fortgeschrittenen
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Labatec beträgt
175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse
Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion
mit Paclitaxel Labatec folgt eine Behandlung mit Cisplatin
75 mg/m². Wird eine Infusion
von Paclitaxel Labatec über 24 Std. gewählt, beträgt die
Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m².
Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein
Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Ovarialkarzinom
Erstbehandlung
von
Ovarialkarzinomen
in
fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder von
Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in
Kombination mit Cisplatin.
Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen,
wenn
eine
Standardtherapie
mit
platinhaltigen
Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.
Paclitaxel Labatec muss immer vor Cisplatin verabreicht
werden. Siehe auch «Interaktionen».
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.
Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen
(NSCLC) in Kombination mit Cisplatin, wenn ein
chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung
nicht angezeigt sind.
Zweitbehandlung
des
metastasierenden,
standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Labatec beträgt
175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse
Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den
einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3
Wochen liegen.
Mammakarzinom
In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von
metastasierenden Mammakarzinomen, wenn die Tumoren
HER 2 überexprimieren und die Patienten noch keine
Chemotherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung
erhalten haben.
Behandlung
Bronchialkarzinoms
des
nicht-kleinzelligen
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Labatec beträgt
175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse
Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion
mit Paclitaxel folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der
EORTC-Studie 08925 wurde
eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit
Paclitaxel
verwendet).
Zwischen
den
einzelnen
Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen
liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen begrenzt
werden.
Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen,
wenn eine anthrazyklinhaltige Standardtherapie versagt
hat oder nicht indiziert ist.
Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom
und befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv)
nach
einer
anthrazyklinhaltigen
Behandlung
mit
Doxorubicin und Cyclophosphamid.
Dosierung/Anwendung
Paclitaxel Labatec muss immer vor Cisplatin verabreicht
werden. Siehe auch «Interaktionen».
Paclitaxel Labatec soll nur durch medizinisches
Fachpersonal
mit
Erfahrung
in
zytostatischer
Chemotherapie angewendet werden.
Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur
Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.
Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.
Erstbehandlung
des
metastasierenden
Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Labatec beträgt
175 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über
3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein
Zeitintervall von 3 Wochen liegen. Die Paclitaxel LabatecInfusion wird am Tag
nach der ersten Dosis von Trastuzumab bzw. unmittelbar
nach der zweiten Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die
Übliche Dosierungen
Prämedikation
Vor der Paclitaxel Labatec -Therapie muss eine
Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H1- und
einem H2-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss
nachstehendem Dosierungsschema).
1
Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
Initialgabe von Trastuzumab gut toleriert wurde. Für
Trastuzumab siehe entsprechende Fachinformation.
Kontraindikationen
Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen
auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel
Labatec (insbesondere Cremophor® EL).
Zweitbehandlung
des
metastasierenden,
standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Labatec beträgt
175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse
Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den
einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3
Wochen liegen.
Neutropenie <1500/mm³.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Überwachung der Vitalfunktionen
Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen
Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m²
werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel Labatec 175 mg/m²
(über 3 Std. infundiert) verabreicht. Zwischen den
einzelnen Anwendungszyklen sollte ein
Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der
Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunden
der Paclitaxel Labatec-Infusion, empfohlen. Siehe auch
nachstehend «Kardiovaskuläre Toxizität».
Beobachtung der Infusionsstelle
Die 4 Zyklen Paclitaxel Labatec müssen immer nach den 4
Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe
auch «Interaktionen».
Für
Doxorubicin
und
Cyclophosphamid
entsprechende Fachinformation.
Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann,
empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe
auch «Unerwünschte Wirkungen: Reaktionen an der
Applikationsstelle».
siehe
Ethanol
Dosierung bei unerwünschten Wirkungen
Da Paclitaxel Labatec Ethanol 0,39 g/ml enthält, soll auf
mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.
Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel Labatec soll nicht in
Betracht gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen
auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen
auf mindestens 100’000/mm³ angestiegen ist.
Knochenmarkdepression
Während der Behandlung mit Paclitaxel Labatec sind
regelmässige Blutbildkontrollen erforderlich, da die
Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den
dosislimitierenden Faktor darstellt.
Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel LabatecBehandlung eine schwere Neutropenie (Neutrophile
<500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie
beobachtet
wird,
soll
bei
den
nachfolgenden
Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20%
vorgenommen werden.
Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-StundenInfusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter.
Siehe
auch
«Unerwünschte
Wirkungen:
Knochenmarkdepression».
Spezielle Populationen
Nervensystem
Leberinsuffizienz
Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten
selten schwerwiegende Symptome auf.
Bei
leichten
Leberfunktionsstörungen
ist
das
Toxizitätsrisiko (besonders Knochenmarkdepression Grad
III-IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäss
nachstehender Tabelle angepasst werden und die
Patienten
sollten
auf
eine
schwere
Knochenmarkdepression hin überwacht werden.
Leberwerte
Labatec-Dosis
TransaminaseBilirubinInfuBei InfuWerte
Werte
sionsdauer
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom
sowie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (Paclitaxel als
Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung einer
Kombinationstherapie von Paclitaxel (Infusion über 3
Stunden) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von
schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit
Paclitaxel.
Paclitaxel
Bei
Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen
Behandlung als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Paclitaxel erhielten, wurde eine schwerwiegende
Neurotoxizität häufiger festgestellt als bei Patientinnen
unter alleiniger AC-Therapie.
sionsdauer
3 Std.
24 Std.
2 - <10× ULN + ≤1,5 mg/dl
135 mg/m²
100 mg/m²
<10× ULN
+ 1,5–5 mg/dl
90 mg/m²
50 mg/m²
≥10× ULN oder
>5 mg/dl
–
–
Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie
wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet
(Histaminfreisetzung).
Deshalb
muss
eine
Prämedikation
mit
einem
Kortikosteroid, einem H1- und einem H2-Antagonisten
durchgeführt
werden
(siehe
auch
«Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die
Reaktionen trotz entsprechender Prämedikation tödlich.
Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten,
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel Labatec bei
Kindern und Jugendlichen ist nicht etabliert.
2
Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
muss die Paclitaxel Labatec-Infusion sofort unterbrochen
und eine symptomatische Therapie durchgeführt werden.
Eine erneute Anwendung von Paclitaxel Labatec soll in
diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.
Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen
Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen
Paclitaxel Labatec zur adjuvanten Therapie des
Mammakarzinoms sollte Paclitaxel Labatec stets nach
Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden.
Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von
Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel vor
Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene
Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.
Kardiovaskuläre Toxizität
Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten
selten auf. Bei einer signifikanten Störung der
Erregungsleitung während der Paclitaxel Labatec-Infusion
sollte eine angemessene Therapie durchgeführt werden.
Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel Labatec ist in
diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer
Überwachung durchzuführen.
Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4
beeinflussen
Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die
Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert
(siehe auch «Pharmakokinetik»).
Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der
Behandlung mit Paclitaxel bei Herzgesunden beobachtet.
Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im
Allgemeinen war keine Behandlung nötig.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paclitaxel Labatec
mit Substanzen, die über die Isoenzyme CYP 2C8 und
3A4 metabolisiert werden bzw. diese beeinflussen, ist
Vorsicht geboten.
Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei
Personen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei
Patientinnen mit
Ovarialoder
Mammakarzinom
beobachtet.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem
bekannten starken Inhibitor von CYP 3A4, hemmt die
Elimination von Paclitaxel beim Patienten nicht; folglich
können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung
gleichzeitig verabreicht werden.
Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel Labatec
mit Trastuzumab muss die kardiale Funktion durch
Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)
überwacht werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Schwangerschaft
Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur
Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen
>75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten HerzKreislauferkrankungen mit Paclitaxel Labatec keine
Erfahrungen vor. Solche Patienten
sollten nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch
fötotoxisch und verminderte die Fertilität.
Eingeschränkte Leberfunktion
Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft
kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin
soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung
mit Paclitaxel Labatec eine Schwangerschaft zu vermeiden
und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort
den behandelnden Arzt bzw. die Ärztin zu konsultieren.
Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor.
Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel
zu einer Schädigung des Foetus führen.
Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität
(besonders Knochenmarkdepression Grad III-IV) von
Paclitaxel Labatec erhöht sein. Bei leichten bis mässigen
Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis angepasst
werden (siehe «Dosierung/Anwendung
»).
Bei
schweren
Leberfunktionsstörungen
wird
Anwendung von Paclitaxel Labatec nicht empfohlen.
und
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch
übertritt. Deshalb ist Paclitaxel Labatec in der Stillzeit
kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
die
Pseudomembranöse Colitis
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen
von Maschinen
In seltenen Fällen wurde unter Paclitaxel-Behandlung über
pseudomembranöse Colitis berichtet, auch bei Patienten,
die nicht gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten.
Dies sollte bei der Differentialdiagnose von schwerer oder
persistierender Diarrhoe während oder kurz nach einer
Behandlung mit Paclitaxel Labatec berücksichtigt werden.
Paclitaxel
scheint
die
Reaktionsfähigkeit
nicht
herabzusetzen.
Eine
Beeinträchtigung
der
Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu
bedienen, durch Ethanol und durch die verabreichte
Prämedikation ist in Betracht zu ziehen.
Interaktionen
Unerwünschte Wirkungen
Kombinationstherapie mit Cisplatin
Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeit und der
Schweregrad unerwünschter Wirkungen unter der
Behandlung mit Paclitaxel im Allgemeinen bei Personen
mit
Ovarial-,
Mammaoder
nicht-kleinzelligem
Bronchialkarzinom vergleichbar.
Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte
Paclitaxel immer vor Cisplatin verabreicht werden. In
diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel
Labatec demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel.
Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-Clearance sowie
eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigte sich,
wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde.
Kombinationstherapie
Doxorubicin/Cyclophosphamid
Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien
bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte
Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und
Hypersensitivitätsreaktionen.
mit
Die
unerwünschten
Kombinationstherapie mit
3
Wirkungen
Doxorubicin
sind
bei
(insbesondere
Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
Myokardinfarkt) und Trastuzumab (Kardiomyopathie,
Infektionen [46% vs 27%]) erhöht. Die Kombination von
Paclitaxel mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger
Anthrazyklintherapie
führte
zu
vermehrten
und
ausgeprägteren kardialen Störungen im Vergleich zu
Patienten unter Paclitaxel-Monotherapie (NYHA Klasse I/II
10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), wurde aber
selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme dieser
seltenen Fälle sprachen alle Personen auf eine adäquate
Behandlung an.
der Patienten führten periphere Neuropathien zum
Therapieabbruch. Die Parästhesien bessern sich bzw.
verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger
Monate nach Absetzen von Paclitaxel.
Augen
Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs
und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom), insbesondere
bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen
Dosierungen erhielten.
Infektionen und Infestationen
Ohr und Innenohr
Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen,
Infektionen der oberen Atemwege).
Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.
Gelegentlich: Septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.
Herz
Selten: Pneumonie, Sepsis.
Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).
Neoplasmen
Häufig: Bradykardie (üblicherweise
behandlungsbedürftig).
Sehr
selten:
akute
myeloische
myelodysplastisches Syndrom.
mild
und
nicht
Leukämie,
Gelegentlich:
Kardiomyopathie,
asymptomatische
ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AVBlock, Synkopen, Myokardinfarkt.
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (28–81%), Anämie (78%; Hb <8
g/dl 16%), Thrombozytopenie (11%), Blutungen (14%).
Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).
Selten: Febrile Neutropenie.
Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.
Immunsystem
Atmungsorgane
Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca.
34%, vor allem Rötung und Hautausschlag).
Selten:
Dyspnoe,
Pleuraerguss,
Ateminsuffizienz,
interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie.
Gelegentlich:
schwere,
behandlungsbedürftige
Überempfindlichkeitsreaktionen
(u.a.
Hypotonie,
angioneurotisches
Ödem,
Atemnot,
generalisierte
Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen, Schüttelfrost,
Pneumonitis).
Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger
Strahlenbehandlung.
Gastrointestinale Störungen
Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem
Ausgang.
Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhoe (28%),
Mukositis (18%, unter der 24-Stunden-Infusion häufiger
beobachtet als unter der 3-Stunden-Infusion); diese
gastrointestinalen Nebenwirkungen sind leichter bis
mässiger Natur.
Zu
Überempfindlichkeitsreaktion
siehe
auch
«Warnhinweise
und
Vorsichtsmassnahmen:
Überempfindlichkeitsreaktionen».
Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische
Kolitis, Pankreatitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Anorexie.
Psychiatrische Störungen
Sehr
selten:
Thrombose
des
Mesenteriums,
pseudomembranöse Kolitis, Oesophagitis, Obstipation,
Ascites, neutropenische Enterokolitis.
Sehr selten: Konfusionen.
Leber
Nervensystem
Häufig: schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST
(SGOT) und der alkalischen Phosphatase.
Sehr häufig: vor allem periphere Neuropathie,
insbesondere Parästhesien (66%; unter dem 3stündigen
Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 79%, Grad III
11%; unter dem 24stündigen Therapieschema mit
Paclitaxel/Cisplatin 24%, GradIII 3%).
Gelegentlich: schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.
Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang),
hepatische Enzephalopathie (mit fatalem Ausgang).
Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler
Schwäche).
Haut und Unterhautgewebe
Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).
Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem
paralytischen Ileus und orthostatischer Hypotonie, Grandmal-Anfälle, andere Konvulsionen, Enzephalopathie,
Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie.
Häufig: vorübergehende und leichte Veränderungen an
Nägeln und Haut.
Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem,
Zellulitis, Hautschuppung, Nekrosen und Fibrosen,
Inzidenz
und
Schweregrad
von
neurologischen
Manifestationen sind im Allgemeinen dosisabhängig. In 1%
4
Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
Wiederauftreten
strahleninduzierter
(«Radiation Recall»).
Hautreaktionen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion
über 3 bzw. 24 Std.) bei der Erstbehandlung des
Ovarialkarzinoms
wurde
in
zwei
randomisierten
kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid
750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m²
untersucht.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale
Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis,
Urtikaria, Onycholysis.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgien,
schwerwiegend).
Myalgien
(60%,
in
In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139–209) wurden über
650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGOStadium IIb-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen
erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel (175
mg/m² über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²)
oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin.
Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to
Progression») betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die
mediane Überlebenszeit («Survival») 35,6 Monate vs. 25,9
Monate.
13%
Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des
Mammakarzinoms
Paclitaxel
erhielten,
wurden
schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei
Patientinnen unter AC-Therapie allein.
Nieren und Harnwege
Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139–022)
untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem
Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom
>1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem
Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6
Zyklen Paclitaxel (135 mg/m² über 24 Stunden) gefolgt von
Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie
Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur
Progression betrug 16,6 Monate vs. 13,0 Monate, die
mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2 Monate.
Selten: Kreatininerhöhung.
Allgemeine Reaktionen
Applikationsstelle
und
Reaktionen
an
der
Häufig: lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in
Form von lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythem und
Verhärtung.
Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder schuppung im Zusammenhang mit Extravasation,
Hautverfärbungen.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom,
die mit Paclitaxel/Cisplatin (3-stündige Infusion) behandelt
wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema
Cyclophosphamid/Cisplatin eine erhöhte Neurotoxizität
und
Arthralgie/Myalgie,
aber
verminderte
Knochenmarkdepression beobachtet.
Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme,
Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer
vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer
anderen Stelle injiziert wird («Recall»).
Behandlung
Bronchialkarzinoms
Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-StundenInfusion häufiger auf als unter der 3-Stunden-Infusion. Sie
traten entweder während einer Infusion auf oder aber
verzögert um 7–10 Tage.
des
nicht-kleinzelligen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der
Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in
vier Studien der Phase II (n= 224) und in zwei
randomisierten Phase-III-Studien (n=931) untersucht.
Überdosierung
Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung
mit Paclitaxel bekannt. Die primär zu erwartenden
Komplikationen
bei
Überdosierung
sind
Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und
Mukositis.
In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination
mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²) statistisch signifikant
besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid
oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum
Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel-Gruppe
zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren
Überlebensdauer von 9,3–
10,0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von
36–41%. In beiden Studien konnte eine signifikante
Besserung der Lebensqualität der Personen unter der
Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01CD01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der
Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung
von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert
die Mikrotubuli, indem es eine Depolymerisation
verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen
dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes,
welches unerlässlich für die Interphase und Teile der
Mitose ist.
Erstbehandlung
des
metastasierenden
Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab
Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).
Zweitbehandlung
des
metastasierenden,
standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms
In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie
erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie
oder
nach
Vorbehandlung
mit
KombinationsChemotherapie Paclitaxel in einer Dosierung von 175
mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die
Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten
war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99
Fällen
teilweises
Ansprechen).
Die
mediane
Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag
an, war 8,1 Monate.
Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die
Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der
Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der
Mikrotubuli (Astern).
Klinische Wirksamkeit
Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms
5
Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,0 Monate
für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4,2
Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m².
Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n= 471)
11,7 Monate.
Metabolismus
Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-IsoEnzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von
Paclitaxel
wurden
6α-Hydroxypaclitaxel,
3’-pHydroxypaclitaxel
und
6α,
3’-p-Dihydroxypaclitaxel
identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4
katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die
Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8.
Siehe auch «Interaktionen».
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
In
einer
offenen
randomisierten
amerikanischen
Intergroup-Studie
zur
adjuvanten
Therapie
des
Mammakarzinoms
wurden
3121
nodal
positive
Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel 175
mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin +
Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt.
Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich
Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem
medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant
besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen
Therapie mit Paclitaxel im DFS («Disease Free Survival»)
war 13% (Hazard Ratio 0,87) und im OS («Overall
Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86). Die Rückfallquoten
waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im
Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei
Patientinnen mit oestrogenrezeptor-negativen Tumoren
(ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der
zusätzlichen Paclitaxel-Therapie hochsignifikant, mit einer
Hazard Ratio von 0,71 im
DFS (95% CI 0,58–0,88; p <0,001). Bei den Patientinnen
mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher
Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation)
wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T
beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen
mit kleinem
Tumor (<2 cm, T1) oder bei
Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven
Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit
zusätzlicher
Paclitaxel-Therapie
ebenfalls
keine
signifikanten Unterschiede beobachtet.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung zeigen die PaclitaxelPlasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei
Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden
wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die
mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich
von 3,0 bis 52,7 Stunden und die mittleren Werte für die
totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0
l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit
zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen.
Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin
ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff
beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine ausgeprägte nichtrenale Clearance hinweist.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf
die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen
Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht
dialysierbar.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten
mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei
Bilirubinwerten zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der
AUC, aber ohne Zunahme der Toxizität; bei Bilirubin >2×
ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität beobachtet.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach
intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175
mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3
Stunden infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität
in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die
Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer
vorwiegend durch Cremophor® EL bestimmt.
Präklinische Daten
Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund
seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den
potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen.
Paclitaxel war in vitro und in vivo bei Zellen von
Säugetieren mutagen.
Bei einer Infusionsdauer von 3 Stunden wurde mit
steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik
gefunden.
Sonstige Hinweise
Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd
dosislinear.
Inkompatibilitäten
Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die Cmax
10fach und die AUC 3fach höher als bei 24-stündiger
Infusion von 135 mg/m².
Cremophor® EL kann zu einer Auswaschung des
Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe
auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).
Distribution
Alkoholgehalt
Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch
nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen
von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m²,
was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien
zeigten, dass 89–98% des Wirkstoffs an die
Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein
von
Cimetidin,
Ranitidin,
Dexamethason
oder
Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung
nicht.
0,39 g/ml.
Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach
Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.
Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
Konzentrat in der Mehrdosendurchstechflasche
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit
«EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt in der
Originalverpackung aufbewahren.
mehreren
Bei Lagerung im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag
bilden, welcher sich bei Raumtemperatur (wenn nötig
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Paclitaxel Labatec® i.v.
Concentrate for infusion
durch geringes Schütteln) wieder auflöst. Falls die Lösung
trübe oder ein unlöslicher Niederschlag bestehen bleibt,
Durchstechflasche nicht mehr
verwenden.
doch Übersättigung der verdünnten Lösung könnte ein
möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf
die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine
Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung
raschmöglichst nach der Zubereitung verabreicht werden;
übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind
zu vermeiden.
Nach Anbruch der Mehrdosendurchstechflasche kann ein
allfälliger Rest während 28 Tagen bei Raumtemperatur
(15–25 °C) und bei normalem Raumlicht aufbewahrt
werden.
Handhabung von Zytostatika: Wie bei allen Zytostatika
müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel LabatecInfusionslösung und der Entsorgung die üblichen
Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.
Infusionslösung
Die
mit
Natriumchloridlösung
0,9%
verdünnte,
gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise
für die Handhabung») ist 14 Tage bei Raumtemperatur
(15–25 °C) am Tageslicht sowie im Kühlschrank (2–8 °C)
physikalisch und chemisch stabil.
Die mit Glucoselösung 5% verdünnte, gebrauchsfertige
Infusionslösung ist 7 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C)
am Tageslicht sowie im Kühlschrank (2–8 °C) physikalisch
und chemisch stabil.
Zulassungsnummer
60228 (Swissmedic).
Packungen
Durchstechflasche zu 30 mg/5 ml : 1 [A].
Durchstechflasche zu 100 mg/16,7 ml : 1 [A].
Durchstechflasche zu 150 mg/25 ml : 1 [A].
Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie unmittelbar nach
Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie
maximal 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Der
Inhalt von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu
vernichten.
Durchstechflasche zu 300 mg/50 ml : 1 [A].
Zulassungsinhaberin
Hinweise für die Handhabung
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Paclitaxel Labatec ist ein Konzentrat und muss vor der
Infusion auf eine Endkonzentration von 0,3–1,2 mg/ml
verdünnt werden. Pro ml StammLösung sind somit 4 ml
(1,2 mg/ml) – 19 ml (0,3 mg/ml) von einer der folgenden
Lösungen notwendig:
Stand der Information
Dezember 2009.
– Natriumchloridlösung 0,9%.
– Glucoselösung 5%.
Infusionssets vor Gebrauch mit einer der obenerwähnten
kompatiblen Lösungen gründlich spülen.
Paclitaxel Labatec soll durch einen Micropore-In-Line-Filter
mit einer Porengrösse von höchstens 0,22 µm verabreicht
werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste
durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-LineFiltern bekannt).
Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Cremophor® EL kann
zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2ethylhexyl) phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck
oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC
führen.
Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien
Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet
und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht
werden. Der Gebrauch von Filtern (z.B. IVEX-2) mit kurzen
Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner
signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.
Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben
Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der
Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht
mehr gewährleistet werden kann.
Unter normalen Anwendungsbedingungen können die
Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf
das Lösungsmittel (enthaltend im Infusionskonzentrat)
zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und
keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung hat.
Ausfällungen: Selten traten während einer Paclitaxel
Labatec-Infusion Ausfällungen auf, gewöhnlich gegen
Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar,
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