Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des
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Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs - palliative Therapie, 2nd-line AIO-STO-0111: Randomisierte, doppel-blinde multizentrische Phase III Studie zur Evaluation von Paclitaxel mit und ohne RAD001 bei Patienten mit progredientem Magenkarzinom nach Therapie mit einem Fluoropyrimidin/Platin-enthaltenden Regime Prüfsubstanz Everolimus (RAD001) Sponsor Krankenhaus Nordwest, Steinbacher Hohl 2-26, 60488 Frankfurt LKP PD Dr. S.E. Al-Batran Kontakt Institut für Klinische Forschung am Krankenhaus Nordwest Dr. Claudia Pauligk Steinbacher Hohl 2-26 60488 Frankfurt Tel. 069-76013906 [email protected] oder [email protected] Studientyp Multizentrische, randomisierte, zweiarmige, doppel-blinde Phase III Studie. Behandlungsschema Arm A Paclitaxel + Placebo Paclitaxel (80 mg/m2 über 60 Minuten) an Tag 1, 8 und 15 Placebo täglich d1-d28 Wiederholung alle 28 Tage Arm B Paclitaxel + RAD001 (everolimus) Paclitaxel (80 mg/m2 über 60 Minuten) an Tag 1, 8 und 15 RAD001 10mg täglich d1-d28 Wiederholung alle 28 Tage Studienziele / Endpunkte Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (Overall Survival) Sekundäre Endpunkte: Behandlungserfolg definiert als bestes Gesamtansprechen, disease control rate und progressionsfreies Überleben AEs nach CTCAE Version 4 und SAEs, Studienabbruchrate, Dosisreduktionsrate und Tolerabilität Endpunkte Begleitforschung: Zusammenhang zwischen immunohistochemschen Tumorbiomarkern in der Biopsie, z.B pS6, pAKT, HIF2a, PTEN, cyclin D1, Ki-67 Frequenz, p53, CC3 sowie Mutationsstatus von PIK3CA, PTEN, mit Effizienzendpunkt Hintergrund/ Rationale Für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei weniger als 10% (Kang 2008). Es werden daher neue Therapieoptionen benötigt, die diese schlechte Prognose verbessern. Etwa die Hälfte aller Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom sprechen auf eine first-line-Chemotherapie nicht an. Außerdem tritt bei den meisten Patienten mit einem Therapieansprechen in der Folge ein Progress auf. Daher werden effektive neue Therapieoptionen im ZweitlinienSetting dringend benötigt. RAD001 Everolimus RAD001 (everolimus) ist ein Derivat von Rapamycin, das als Signaltransduktions-inhibitor wirkt. Ziel dieser Substanzklasse ist mTOR, ein multifunktionales Signaltransduktionsprotein. mTOR ist ein zentraler Faktor in der Tumorzell-Physiologie. Daher stellt die Hemmung dieses Moleküls ein interessantes Ziel bei der Suche nach neuen antitumoralen Therapien dar. RAD001 kann sowohl direkt auf Tumorzellen wirken (Hemmung des Zellwachstums) als auch indirekt durch die Hemmung der Angiogenese und durch seine anti-vaskulären Eigenschaften. Verschiedene Phase I und II Studien zeigten Aktivität und ein gutes Sicherheitsprofil für eine RAD001 Monotherapie oder in Kombination mit anderen Medikamenten wie Paclitaxel und Mitomycin C in Patienten mit vorbehandelten Tumoren. Daten einer Phase I und einer Phase II Studie zeigten eine disease control rate von >50% bzw. 55% bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unter einer Monotherapie mit RAD001. Diese Ergebnisse stützen eine weitere Untersuchung von RAD001 bei metastasiertem Magenkrebs. Taxane und Magenkrebs Es gibt derzeit keine Zweitlinien-Standardtherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom. Eine Taxanmonotherapie zeigte Wirksamkeit in der Erst- oder Zweitlinie mit Ansprechraten von 11-24% (Scartozzi 2007). Das Gesamtüberleben für Patienten mit einer Paclitaxel-Monotherapie in der Zweitlinie lag zwischen 5.0 Monaten (Hironaka 2006) und 10.5 Monaten (Yamada, 2001). Zusammenfassend bieten diese Daten eine Rationale für den Einsatz einer Taxan-Monotherapie im Secondline-Setting bei fortgeschrittenem Magenkarzinom. RAD001 und Paclitaxel-Kombination bei fortgeschrittenem Magenkarzinom RAD001 und Paclitaxel zeigen Wirksamkeit gegen Magenkrebs in vitro und in vivo (Lang 2007, Cejka 2006, Yeh 2007). Die Kombination von RAD001 und Paclitaxel wurde bei der Behandlung von Brustkrebspatienten gut vertragen und es zeigte sich in der stark vorbehandelten Population in mehreren Fällen ein Ansprechen (Andre, 2008). Die vorliegende Studie soll die Wirksamkeit und die Sicherheit einer Therapie mit Paclitaxel mit oder ohne RAD001 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom und Progress nach einer Erstlinienbehandlung mit 5-FU oder eines seiner Derivate untersuchen. Studiendesign Untersucht wird die relative Wirksamkeit der Kombination von RAD001 und Paclitaxel versus Paclitaxel allein bezüglich der hazard ratio des Gesamtüberlebens von Patienten mit Magenkarzinom, die nach einer Therapie mit einem Fluoropyrimidin (z.B., 5-FU, S-1, Capecitabine und andere 5-FU Vorläufer oder Drivate) progredient waren. Insgesamt 240 pro Arm Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Stratifikationsfaktoren sind ECOG (0-1 versus 2), vorherige Behandlung mit Taxan (ja vs. nein) und Therapielinie (2. versus 3.). Die Studientherapie wird fortgesetzt bis zum Progress oder dem Auftreten intolerabler Nebenwirkungen. Die Patienten erhalten wöchentlich Paclitaxel und bei jedem Besuch wird das Auftreten von Nebenwirkungen erfasst. Radiologische Tumormessungen werden nach jedem zweiten Zyklus (alle 8 Wochen) erfolgen oder früher falls klinisch indiziert. Nach Studienende erfolgt alle 8 Wochen ein Follow-up bezüglich des Überlebens. Population Erwachsene Patienten mit Magenkarzinom oder Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (gemäß UICC 7th edition), das progredient nach initialer Therapie mit einem Fluoropyrimidin-enthaltenden Regime war. Ein- und AusschlussKriterien Einschluss • männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre • histologisch oder zytologisch bestätigtes und dokumentiertes MagenAdenokarzinom oder Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs in fortgeschrittenem Stadium (inoperabel, Progress oder Metastasen). • Progress während/nach ein oder zwei vorangegangenen Behandlungen mit 5-FU/Platin im palliativen Setting. Tritt nach Abschluss einer neoadjuvanten Therapie innerhalb der ersten 6 Monate ein Progress auf, zählt die neoadj. Therapie als first line Therapie. Andernfalls wird die neoadj. Therapie nicht gewertet. • Mind. eine nach RECIST-Kriterien messbare Läsion in der CT oder MRT • ECOG performance status 0, 1 oder 2 • ANC ≥ 1,5 /nl • Thrombozyten > 100 / nl • Serumkreatinin ≤ 1.5x des Normwertes • Hämoglobin ≥ 9 g / dl • Adäquate Leberfunktion: • Ohne Nachweis von Lebermetastasen: GOT und GPT ≤ 2.5 x des Normwertes • • • • Bei Lebermetastasen: GOT and GPT ≤ 5.0 x des Normwertes Serum Bilirubin ≤ 1.5 mg/dL Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. Adäquate Kontrazeption während und bis 3 Monate nach Abschluss der Studie. Ausschluss • Laufende Tumorbehandlung oder Behandlung ≤ 2 Wochen vor Studientherapiebeginn (Ausnahme: schnell verlaufender Progress) • Vorangegangene Behandlung mit RAD001 • Bekannte Überempfindlichkeit gegen RAD001 (Everolimus) oder gegen andere Rapamycine (z.B. Sirolimus, Temsirolimus) inklusive sonstiger Bestandteile. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel. • Taxan-refraktäre Erkrankung, definiert als Progress, der innerhalb von 4 Wochen (oder weniger) nach der letzten Taxan-Gabe auftrat. • Chronische Behandlung mit Steroiden (Cortison) (außer orale Behandlung, topische oder lokale Injektion) oder anderen Immunsuppressiva • Große Operation ≤ 2 Wochen vor Behandlungsbeginn • Fehlender Rückgang von Nebenwirkungen vorangegangener Chemo- und Radiochemotherapie (außer Alopezie) oder Operation auf CTCAE Grad ≤ 1. Ausnahme: Auf Chemotherapie zurückzuführende Neuropathie ist zugelassen. • Instabile Erkrankungen des ZNS: • Erkrankungen, die steigende Steroid-Dosen erfordern, um einen stabilen neurologischen Status aufrecht zu erhalten. • Sich verschlechternder oder wechselhafter neurologischer Status • Bekannte HIV, Hepatitis B oder C-Infektion. • Blutungsneigung, Behandlung mit Vitamin-K- Antagonisten (Marcumar) (erlaubt sind geringe Dosen Warfarin, solange INR ≤ 2.0) • Jeder andere schwerwiegender oder unkontrollierter medizinische Zustand • Teilnahme an einer anderen Studie Follow-up Anzahl Prüfzentren, Alle 2 Monate bis 1 Jahr nach Studienende Patienten, Gesamtzahl Patienten: 480 (240 Arm A, 240 Arm B) Vorgesehene Anzahl Prüfzentren: 50 Zentren Anzahl eingeschl. Pat. 17 (Stand 11.04.2012) Rekrutierungdauer Okt 2011 – Mar 2014 Follow-up: alle 2 Monate bis zu 1 Jahr Weitere Zentren: ja
