Nephroblastoma - State of the Art

Wilms Tumor
Nephroblastoma - State of the Art
Der Wilms-Tumor bzw. das Nephroblastom wurde erstmals 1814 von Rance als renale Neoplasie klassifiziert (Rance
1814) und 1899 von dem Chirurgen Max Wilms in einer 90-seitigen Monographie „Die Mischgeschwülste der
Niere“ ausführlich beschrieben (Wilms 1899). Der ehemals immer zum Tod führende Tumor gilt heute als das
Paradebeispiel einer heilbaren malignen Erkrankung. Die Verbesserungen in der Behandlung des Nephroblastoms fußen
insbesondere auf den Fortschritten in der Chirurgie, der Radiotherapie und in der Entwicklung effektiver
Chemotherapien. Interdisziplinäre Zusammenarbeit der beteiligten Fachdisziplinen (Radiodiagnostiker, Chirurgen,
Radiotherapeuten, Pathologen, Pädiater) und prospektive randomisierte Therapiestudien haben einen erheblichen Beitrag
zu diesem Erfolg geleistet.
Epidemiologie Die Inzidenz des Wilms-Tumors liegt bei 7 pro 1.000.000 Kinder unter 15 Jahren. In der Bundesrepublik
Deutschland ist jährlich mit ca. 100 Neuerkrankungen zu rechnen. Mit 6 % aller kindlichen Malignome stellen
Nephroblastome den häufigsten bösartigen Nierentumor im Kindesalter dar (Steliarova-Foucher et al. 2004, 2005; Pastore
et al. 2006). Weltweit treten Wilms-Tumoren seltener bei Jungen als bei Mädchen auf. Es bestehen allerdings
Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz in unterschiedlichen ethnischen und geographischen Regionen. So liegt die Rate
an Nephroblastomen in asiatischen Ländern deutlich unter der Rate in den USA oder in Europa. Die Altersverteilung zeigt
einen Gipfel zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr. Kinder mit einem bilateralem Tumor weisen einen niedrigeren
Altersgipfel auf (Breslow et al. 1993; Gutjahr et al. 1990; Pastore 2006). Ätiologie und Risikofaktoren 1964 berichten
Miller und Mitarbeiter erstmals über eine Assoziation zwischen Wilms-Tumor und Aniridie. Seit dieser Zeit ist die
Assoziation des Nephroblastoms mit weiteren und unterschiedlichen Fehlbildungen bekannt. Zu diesen zählen
insbesondere Hemihypertrophie und urogenitale Fehlbildungen (Kryptorchismus, Hypospadie,
Pseudohermaphroditismus und Gonadendysgenesie). Aniridie und Hemihypertrophie treten in der Normalbevölkerung
ausgesprochen selten auf. Bei Kindern mit diesen Anomalien sollte deshalb regelmäßig auf das Auftreten eines WilmsTumors geachtet werden. Der Wilms-Tumor tritt gehäuft bei Kindern mit dem WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie,
genitale Missbildung, Retardierung), dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom(BWS; Hemihypertrophie, Omphalozele,
Makroglossie), dem Denys-Drash-Syndrom (DDS; Pseudohermaphroditismus, Glomerulopathie und Wilms-Tumor), dem
Perlman-Syndrom (Makrozephalus, tief sitzende Augen und Ohren, Makrosomie und Organomegalie) und der
Neurofibromatose Recklinghausen auf. Umweltfaktoren spielen nach heutigem Erkenntnisstand keine Rolle in der
Genese des Nephroblastoms (Birch u. Breslow 1995; Breslow et al. 1993). Pathogenese Molekularbiologie und Genetik
Das Nephroblastom ist ein genetisch heterogener Tumor. Seine Entstehung ist wesentlich komplexer als durch das
einfache „Two-hit-Paradigma“ zu beschreiben, das beim Retinoblastom entwickelt wurde (Coppes et al.
2000). In die Entwicklung dieses Tumors sind nicht nur unterschiedliche Gene involviert, sondern auftretende Mutationen
können zudem eine inkomplette Penetranz aufweisen (Dome et al. 2002; Malik et al., 2001). Als Mechanismen der
Tumorentwicklung werden neben Genmutationen, der Verlust von Heterozygotie („loss of heterozygosity“,
LOH) und von Imprinting („loss of imprinting“, LOI) gefunden. Das Nephroblastom weist jedoch meistens
einen euploiden Chromosomensatz auf, und die Frequenz des Verlustes von Heterozygotie im Genom liegt auf einem
sehr niedrigen Niveau von weniger als 5 % (Huff 1998). Mehrere Gene sind bekannt, die eine entscheidende Rolle in der
Entstehung des Nephroblastoms spielen. Bis heute wurde jedoch lediglich das Wilms-Tumorsuppressorgen wtl auf
Chromosom 11p13 kloniert (Gessler et al. 1990, 1992). Deletionen dieses Gens finden sich in 10–30 % der WilmsTumoren (Grundy et al. 1988). Weitere Wilms-Tumorkandidatengene wurden auf den Chromosomen 11p15.5 (wt2), 16q
(wt3) 17q12-q21 (wt4; fwt1) und 7p15-p11.2 (wt5) lokalisiert. Numerische und strukturelle Veränderungen betreffen
insbesondere die Chromosomen 1, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 17 und 18 (Klamt et al. 1998). LOH betrifft dabei am häufigsten (ca.
40 %) 11p, seltener wird es für 1p, 7p und 16q beobachtet (Grundy et al. 1995; Huff 1998). Neben diesen genetischen
Alterationen werden epigenetische Alterationen beobachtet, die in erster Linie LOI von 11p15.5, aber auch von 11p13
betreffen. Eine präoperative Chemotherapie führt zur Änderung des Musters involvierter Gene im verbliebenem vitalen
Tumor, wodurch die Identifikatiion von Genen, die mit Therapieresistenz einhergehen, ermöglicht wird (Schlomm et al.
2005).
Syndrome und kongenitale Anomalien mit einer Prädisposition für Nephroblastome und deren Häufigkeit
(Bürger et al. 1986; Cowell et al. 1989; Gronskov et al. 2001; Rump et al. 2005)
SIOP [ %]
NWTS [ %]
Syndrome/Anomalien mit vermehrtem Wachstum
Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS)
Risiko für
Tumoren
5 - 10% Loss of imprinting von LIT1
1 - 5%
Loss of imprinting von LIT1 und H19 (UPD 11p15)
25 - 30%
Normales Methylierungsmuster
?
?
Isolierte Hemihypertrophie
3,13
2,47
Perlman-Syndrom
<1,00
–
Sotos-Syndrom
<1,00
–
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom
<1,00
–
Syndrome/Anomalien ohne Wachstumsstörungen
WAGR-Syndrom
<1,00
–
Augenmissbildungen
2,17
1,21
Isolierte Aniridie
–
0,84
Denys-Drash-Syndrom
(DDS)
<1,00
–
Urogenitale Missbildungen
4,41
4,61
ZNS-Missbildungen
1,66
0,47
Bloom-Syndrom
<1,00
–
Trisomie 18
<1,00
–
M.
Recklinghausen
<1,00
–
Familiärer Wilms-Tumor
1,00
–
WilmsTumorsuppressorgen wt1 WT1 Bei Wilms-Tumorpatienten mit dem seltenen WAGR-Syndrom wurde eine
zytogenetische Deletion gefunden, die immer die Bande 11p13 umspannt (Fischbach et al. 2005; Francke et al. 1979;
Riccardi et al. 1978). Patienten mit entsprechender Deletion haben oft auch urogenitale Missbildungen und sind geistig
retardiert. Diese Ergebnisse, zusammen mit der Analyse von überlappenden Deletionen verschiedener Patienten (Couillin
et al. 1989; Cowell et al. 1989; Human Gene Mapping 10 1989; Van Heyningen et al. 1985) führten zur Isolierung des wt1Gens, das spezifisch in der Niere exprimiert wird und eine Schlüsselrolle in der urogenitalen Entwicklung spielt (Call et al.
1990; Gessler et al. 1990, Wagner et al. 2003). wt1 besteht aus 10 Exonen und kodiert für ein Protein mit vier
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carboxyterminalen Zinkfingern (ZF) und einer mehr aminoproximal gelegenen prolin-/glutaminreichen (Pro/Gln) Domäne.
Es stellt ein Tumorsuppressorgen mit den Eigenschaften eines Transkriptionsfaktors dar. Für die ZF-Region wurde eine
spezifische DNA-Bindung nachgewiesen, während die Pro-/Gln-reiche Region bei der Regulation der Transkription
entscheidend ist (Madden et al. 1991; Rauscher et al. 1990). Insbesondere werden Promotoren kritischer Gene für das
Zellwachstum über das Wilms-Tumorprotein gesteuert (Ellisen 2002; Malik et al. 2000). Hierzu zählen der „insulinlike growth factor 2“ (IGF-2), der „platelet-derived growth factor A“ (PDGFA), der „epidermal
growth factor receptor“ (EGFR) und der „retinoic acid receptor a“ (RAR-a). Die Behandlung primärer
Kulturen des Wilms-Tumors mit ATRA (all-trans retinoic acid) führt zu einer Umkehr der Genexpression im Tumor (Zirn et
al. 2005). Über alternative Spleißprozesse entstehen unterschiedliche Isoformen des Proteins (Baudry et al. 2000; Lamond
1995, Shibata et al. 2002). So kann das 5. Exon vollständig fehlen oder durch einen alternativen Spleißprozess können im
Intron 9 drei weitere Aminosäuren (Lys-Thr-Ser, KTS) zwischen dem 3. und 4. Zinkfinger eingefügt werden. Diese
unterschiedlichen Spleißprozesse führen zu unterschiedlichen Funktionen des entsprechenden Wilms-Tumorproteins
(Lamond 1995). Insofern determinieren spezifische Veränderungen im Genotyp den Phänotyp. Eindrucksvoll gezeigt
werden kann dies an einer spezifischen wt1-Spleißmutation, bei der der Verlust der +KTS-Isoform vorliegt. Hierdurch ist
das Frasier-Syndrom bedingt (Barbaux et al. 1997), das durch einen männlichen Pseudohermaphroditismus und eine
progressive Glomerulopathie, die in der Adoleszenz zum Nierenversagen führt, charakterisiert ist. Diese Patienten
entwickeln häufig ein Gonadoblastom, aber keinen Wilms-Tumor. Somit stellt die Regulation dieses Spleißingprozesses
einen kritischen Faktor in der Entwicklung des Urogenitalsystems, aber auch der Tumorentstehung dar (Davies et al.
1999). Wegen der Schlüsselfunktion in der urogenitalen Entwicklung führen Keimbahnmutationen im wt1-Gen oft zu
urogenitalen Missbildungen (Huff 1998). So u. a. beim WAGR-Syndrom und beim Denys-Drash-Syndrom. Bei Letzteren
liegt eine Punktmutation im wt1-Gen vor, die zu einer Verkürzung des Proteins am C-terminalen Ende der ZF-Region führt
(Patek et al. 1999; Rauscher et al. 1990; McTaggart et al. 2001). Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass diese
Verkürzung des murinen WT1 zu den charakteristischen urogenitalen Missbildungen des Denys-Drash-Syndroms und
auch zum Wilms-Tumor in der Maus führt (Patek et al. 1999). Im Gegensatz zum WAGR-Syndrom, das durch eine
Haploinsuffizienz des wt1 und weiterer Genloci charakterisiert ist, resultiert das Denys-Drash-Syndrom aus einer
dominant-negativen Wirkung der wt1-Mutation (Patek et al. 1999). Selten (5 %) finden sich Keimbahnmutationen ohne
kongenitale Anomalien. Bei diesen Patienten treten aber häufiger bilaterale Tumoren auf (Huff 1998). Dagegen sind
unilaterale Tumoren durch somatische und nicht durch Keimbahnmutationen charakterisiert (Huff 1998). Dies steht völlig
im Einklang mit dem genetischen Modell, das besagt, dass unilaterale Tumoren durch somatische Mutationen entstehen,
während bilaterale Tumoren eine Keimbahnmutation im wt1-Gen aufweisen. Auf zellulärer Ebene handelt es sich um eine
rezessive Wirkung der wt1-Mutationen. Es müssen immer beide Allele des wt1 betroffen sein, damit sich ein Tumor
entwickeln kann. Dabei spielt es keine Rolle, ob beide Allele mutiert oder deletiert sind oder das eine Allel eine Mutation
aufweist, während das andere Allel deletiert ist (Huff 1998). Veränderungen im wt1-Gen findet man bei verschiedenen
Neoplasien. Hierzu zählen nicht nur der Wilms-Tumor, sondern auch Mesotheliome, Leukämien und Mammakarzinome
(Little et al. 1999). In einer Leukämiezelllinie konnte erstmals der tumorsupprimierende Effekt der wt1-Expression und
damit ein direkter Zusammenhang von wt1 an der Leukämieentwicklung nachgewiesen werden (Smith et al. 2000). Beim
Wilms-Tumor ist die Keimbahnmutation von wt1 gehäuft mit stromareichen Nephroblastomen assoziiert (Schumacher et
al. 1997). Dies belegt eindrucksvoll das klassische Zwei-Hit-Modell der Tumorentstehung und die enge Assoziation eines
Genotyps mit einem morphologischen Bild (Schumacher et al. 1997; Strong 2003). Insgesamt weist aber nur ein
geringer Anteil von Wilms-Tumoren (10–30 %) Deletionen oder Mutationen von wt1 auf (Huff 1998). Dies bedeutet
entweder, dass die wt1-Funktion durch andere genetische Alterationen als durch direkte Mutationen im Bereich 11p13
gestört ist oder dass andere genetische Veränderungen zur Entstehung der meisten Wilms-Tumoren notwendig sind. So
können auch Mutationen von Promotoren der wt1-Expression zur fehlenden Expression des Gens führen. Dieser
Mechanismus wurde bisher nur selten nachgewiesen (Grunning et al. 1996). Ein unterschiedliches Imprinting in der wt1Antisense-regulatorischen Region (wt1-as), das im normalen Nierengewebe im Vergleich zum Wilms-Tumorgewebe
gefunden wurde, führt ebenfalls zu einer gestörten wt1-Funktion. In Wilms-Tumoren liegt dabei eine Hypomethylation und
biallelische Expression von wt1-as vor (Malik et al. 2000). Somit tragen auch epigenetische Fehlregulationen von wt1 zur
Tumorentstehung bei. Die Funktion von wt1 kann aber auch ausschließlich durch Veränderungen des translatierten
Proteins gestört sein. All dies unterstreicht deutlich die Heterogenität der molekularen Pathomechanismen von WilmsTumoren. Genetische Veränderungen außerhalb von 11p13 Als Ursache für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS)
spielen sowohl eine väterliche uniparentale Disomie (UPD) als auch ein verändertes Imprinting von BWS-Kandidatengenen
in der Chromosomenregion 11p15.5 eine Rolle (Cohen et al. 2005; Cooper et al. 2005; Dao et al. 1999; Koufos et al.
1989; Li et al. 1998; Maher u. Reik 2000; Ping et al. 1989; Weksberg et al. 2005). Die Assoziation dieses Syndroms mit
Wilms-Tumor weist daher auf ein zweites Gen in 11p15.5 (wt2) hin, das bei der Entwicklung von Wilms-Tumoren eine
Rolle spielen könnte. Es gibt Hinweise darauf, dass beide Gene wt1 und wt2 bei der Tumorentwicklung kooperieren, da
Nephroblastome mit konstitutionellen Deletionen der Region 11p13 und LOH von 11p15.5-Markern im Tumor
beschrieben wurden (Haber et al. 1990; Henry et al. 1989). Die Bande 11p15.5 kodiert für mehrere Gene, wobei deren
Expression durch Imprinting modifiziert wird. Dies führt dazu, dass immer nur eines der beiden Allele aktiv ist. Welches
Allel exprimiert wird, wird dabei durch die Herkunft – ob vom Vater oder von der Mutter – bestimmt. In der
Bande 11p15 liegen neben anderen Genen zwei „wachstumshemmende“ Gene [cdkn1c (auch bekannt als
p57KIP2) und h19] und ein „wachstumsförderndes“ Gen (igf2). Imprinting führt dabei normalerweise zur
Expression des mütterlichen h19- und cdkn1-Allels und des väterlichen igf2-Allels. Alle drei Gene spielen eine Rolle beim
BWS und in der Tumorentwicklung. Der „insulin-like growth factor 2“ (IGF2) stellt einen mitogenen Faktor
dar, der in vielen Zelltypen prä- und postnatal zur Expression kommt. cdkn1 kodiert für einen cyclinabhängigen
Kinaseinhibitor, der zu einem Stopp im Zellzyklus in der G1-Phase führt. h19 spielt eine Rolle in der
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Wachstumssuppression durch Veränderung der Expression von igf2. Die väterliche UPD als Ursache des BWS stimmt
dabei gut mit der Expression der Gene in 11p15.5 überein, indem die väterlich exprimierten Gene wachstumsfördernd und
die mütterlich exprimierten Gene wachstumshemmend sind (Maher u. Reik 2000). Frühe Beobachtungen bei WilmsTumoren zeigten, dass Unterschiede in der Expression der 11p-Loci, in Abhängigkeit der elterlichen Herkunft der Allele,
eine Rolle in der Tumorentwicklung spielen (Schroeder et al. 1987). So fehlen im Falle von LOH die mütterlichen Allele im
Tumor mit dem daraus resultierendem Überwiegen väterlicher wachstumsfördernder Allele. Ein LOH kann zur Reduplikation
oder somatischer Rekombination des zweiten Chromosoms führen, wodurch zwei Kopien identischer Chromosomen bzw.
Chromosomenarme entstehen (Huff 1998; Steenman et al. 2000). Im Fall des Wilms-Tumors führt dies in der Region 11
p15 zu einem Nettoverlust der Expression von h19 und cdkn1, den wachstumshemmenden mütterlichen Genen. Das
Wilms-Tumorkandidatengen wt2 ist über diesen spezifisch mütterlichen Verlust von Heterozygotie von 11p15.5 definiert
(Dao et al. 1999). Der gleiche Effekt kann auch durch epigenetische Fehlregulationen hervorgerufen werden. So ist beim
Wilms-Tumor das h19-Gen in dieser Region durch Imprinting hypermethyliert und eine Expression unterbunden. Bei
gleichzeitiger pathologischer biallelischer Expression von igf2 kommt es zu einem Überwiegen der Expression
wachstumsfördernder väterlicher Gene (Dao et al. 1999). Interessanterweise wurde der Verlust der Expression von h19
auch in präneoplastischen nephrogenen Resten gefunden (Cui et al. 1997). Neben Wilms-Tumoren findet sich LOH und
LOI von 11p15 auch in anderen Tumoren (Li et al. 1995), was auf die allgemeine Bedeutung einer veränderten
Expression der Gene des Locus 11p15 im Rahmen der Tumorgenese hinweist. LOI von IGF2 charakterisiert dabei
verschiedene biologische Subtypen des Wilms Tumors (Ravenel et al. 2001). Das Risiko der Entwicklung von Tumoren
ist entscheidend abhängig von den Genen mit LOI in dieser Region. Bei UPD und LOI von LIT1 und H19 ist das Risiko am
höchsten und liegt bei bis zu 45 % (siehe Tabelle 74.1, Rump et al. 2005). LOH von Chromosom 16q findet sich in ca.
20 % der Tumoren. Hieraus wird auf die Existenz eines dritten Wilms-Tumorgens (wt3) geschlossen (Grundy et al. 2005;
Maw et al. 1992; Safford et al. 2003). Bei LOH von 16q scheint es sich um einen prognostisch ungünstigen Marker zu
handeln (Klamt et al. 1998; Grundy et al. 2005). Eine ähnliche Korrelation zur Prognose zeigen auch LOH von 11q und
22q (Grundy et al. 1994). Diese Veränderungen sind mit anaplastischen Wilms-Tumoren assoziiert (Grundy et al. 1994).
Der Nachweis von Veränderungen an Chromosom 17p beim Wilms-Tumor führte zur Analyse von p53-Mutationen. Der
Vergleich mit der Histopathologie zeigt dabei eine enge Assoziation von p53-Mutationen mit anaplastischen Tumoren
(Bardeesy et al. 1994) oder fortgeschrittener Erkrankung (Malkin et al. 1994). Die Restorierung der p53 Funktion ist in
vitro möglich und es wird spekuliert, ob dies in der Therapie der anaplastichen Wilmstumoren eine Rolle spielen wird
(Delatte et al. 2001). In der Entwicklung des Wilmstumors spielt zudem der Wnt/ß-catenin Pathway eine Rolle (Zirn et al.
2005, 2006). Ein weiteres Wilms-Tumorkandidatengen wird auf 7p15-p11.2 (wt5) (Miozzo et al. 1996; Sossey-Alaoui et
al. 2003), bzw. 7p14 (Perotti et al. 2004) vermutet. Daneben ist eine Vermehrung genetischen Materials auf 1q mit einer
schlechten Prognose assoziiert (Hing et al. 2001). In einer Reihe von Labors werden mittels Chip-technologie
Genexpressionsanalysen durchgeführt, um prognostische Genkombinationen zu identifizieren (Yuan et al. 2005; Zirn et al.
2006). Daneben ist ein Vergleich der Genexpression während der embryonalen Nierenentwicklung möglich (Dekel 2003),
um dadurch neue Targets für zukünftige Therapie zu finden.
Hierachische Clusteranalyse von 52 intermediären Tumoren und 8 Tumoren mit hoher Malignität.
Dargestellt sind 74 Gene. Individuelle Tumoren sind durch vertikale Spalten gekennzeichnet. Grüne Quadrate
kennzeichnen herunterregulierte und rote Quadrate hochregulierte Gene (Zirn et al. 2006).
Familiärer WilmsTumor Eine familiäre Häufung liegt bei ca. 1 % aller Kinder vor. Sie folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit
variabler Penetranz (Breslow et al. 1988; Ruteshouser et al. 2004). Hierzu zählen alle bilateralen Tumoren. Die meisten
unilateralen Tumoren sind nicht erblich. Kopplungsanalysen in drei Familien mit erblicher Prädisposition für WilmsTumoren ohne assoziierte Anomalien haben weder eine Kopplung mit 11p13 noch mit 11p15 ergeben (Grundy et al.
1995; Huff et al. 1988; Schwartz et al. 1991). Deshalb wurde für diese familiäre Form des Wilms-Tumors ein weiteres Gen
postuliert (Grundy et al. 1988; Schwartz et al. 1991). Die Untersuchung einer großen kanadischen Familie mit 7 bestätigten
Fällen von Wilms-Tumor über 3 Generationen führte zur Entdeckung eines solchen Kandidatengens auf Chromosom 17q12q21 [fwt1 (wt4); Rahman et al. 1996, 1998]. In der Familie wurden keine anderen Malignome oder kongenitalen
Anomalien gefunden. Interessanterweise lag das durchschnittliche Alter bei Diagnose mit 5 Jahren relativ hoch und
überwiegend lagen unilaterale Tumoren vor. Besonderheiten in den histologischen Subtypen waren nicht zu verzeichnen.
Neben dem fwt1-Kandidatengen wird ein weiteres familiäres Wilms-Tumorgen (fwt2) vermutet, da in 6 weiteren Fällen von
2 Familien keine Veränderungen im fwt1 und wt1 gefunden wurden und diese Patienten ein deutlich niedrigeres Alter bei
Diagnose aufwiesen als Patienten mit fwt1-Mutationen (Rahman et al. 1998). Nephrogener Rest und
Nephroblastomatose Nephrogene Reste bzw. eine Nephroblastomatose können als Vorstufen eines Nephroblastoms
auftreten und diagnostiziert werden (Beckwith et al. 1990). Der Begriff Nephroblastomatose wurde erstmals 1961 von
Hou und Holman benutzt, um eine ausgeprägte bilaterale Nephromegalie bei einem Frühgeborenen zu beschreiben.
Charakteristisch fanden sie eine erhaltene Nierenform bei diffus verändertem embryonalem Parenchym der Nieren, das
dem Aussehen bei Wilms-Tumoren glich. Die Definition der Nephroblastomatose ist seither in ständigem Fluss. Synonym
wird manchmal der Begriff „nephrogener Rest“ benutzt. Hierunter sollten jedoch alle Läsionen
zusammengefasst werden, die potentielle Vorstufen des Nephroblastoms darstellen. Die Nephroblastomatose ist dann
als das diffuse oder multifokale Auftreten von nephrogenen Resten definiert. Eine andere Definition charakterisiert die
Nephroblastomatose als ein Spektrum von Entitäten mit persistierendem abnormalem embryonalem Nierengewebe
jenseits der 36. Gestationswoche. Von Beckwith sind die verschiedenen Formen der Nephroblastomatose entsprechend
ihrer Lokalisation im Nierenlappen in folgende Formen unterteilt worden: –
perilobäre Nephroblastomatose,
–
intralobäre Nephroblastomatose, –
gemischt peri-/intralobäre Nephroblastomatose, –
panlobäre
Nephroblastomatose (Beckwith et al. 1990). Der Einfluss einer abnormalen metanephrischen Differenzierung auf die
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Entstehung des Wilms-Tumors bleibt weiterhin unklar (Beckwith et al. 1990; Stone et al. 1990). Trotz der histologischen
Ähnlichkeit zum Wilms-Tumor verhält sich die Nephroblastomatose wie Residuen von primitivem embryonalem Gewebe
und scheint keine invasive oder metastatische Tendenz zu besitzen (Hennigar et al. 1989). Das maligne Potential der
Nephroblastomatose ist gut begründet in ihrer hohen mitotischen Aktivität und der engen Assoziation mit dem WilmsTumor. Der wohl wichtigste Hinweis, dass es sich bei der Nephroblastomatose um eine prämaligne Läsion handelt, ist ihr
Vorkommen in ungefähr 40 % aller Kinder mit einem Wilms-Tumor, verglichen mit einer Häufigkeit von 0,6 % in kindlichen
Autopsieserien (Stone et al. 1990). Die Progression von einer Nephroblastomatose zum Nephroblastom wird beobachtet
(Heidemann et al. 1985; Stone et al. 1990). Die Nephroblastomatose repräsentiert möglicherweise die 1. Mutation im TwoHit-Modell der Entstehung des Wilms-Tumors (Stone et al. 1990). Deletionen von Chromosom 11p als auch
epigenetische Fehlregulationen in der Region 11p15.5 sind bei der Nephroblastomatose gefunden worden (Cui et al.
1997; Hennigar et al. 1989; Riccardi et al. 1978) und sind ein weiterer Hinweis, dass es sich hierbei um eine Vorstufe des
Wilms-Tumors handelt. Bei weiteren Nierentumoren des Kindesalters ist der histogenetische Ursprung unklar. Das
Klarzellensarkom stellt jedoch möglicherweise die maligne Variante des mesoblastischen Nephroms dar. Bei dem
malignen Rhabdoidtumor handelt es sich allerdings nicht um einen ausschließlich in der Niere vorkommenden Tumor,
sondern er ist in vielfältigen extrarenalen Lokalisationen beschrieben worden (Beckwith 1982; Delemarre et al. 1996;
Schmidt u. Beckwith 1995). Molekulargenetisch weist dieser Tumor Mutationen von ini1 auf Chromosom 22q11.2 auf
(Biegel et al. 1999).
Pathologie und pathohistologische Klassifikation Histopathologie Trotz enormer Fortschritte in
der molekulargenetischen Charakterisierung der Nephroblastome beruht die Diagnose des Nephroblastoms auf der
histopathologischen Klassifikation (Beckwith 1982; Schmidt u. Beckwith 1995). In den meisten Fällen tritt dieser Tumor
einzeln und unilateral auf. Aber auch multizentrisches Wachstum und bilaterale Tumoren sind nicht selten. Ungefähr 5 %
aller Wilms-Tumoren treten bilateral auf (Breslow et al. 1993; Gutjahr et al. 1990). Makroskopisch imponiert der Tumor
als solide Raumforderung, die die Niere überschreiten kann. Er ist häufig gelappt, aber auch zystisch und weist oft
enzephaloide Areale auf. Klassische Nephroblastome (Mischtyp) sind renale Tumoren mit einer blastemischen,
epithelialen (Tubuli) und mesenchymalen Komponente (Stroma). Der Anteil dieser drei Komponenten kann stark
variieren, sodass es sich nicht immer um triphasische Tumoren handelt. Gemäß dem Konzept von Wilms ist das
Nephroblastom ein Tumor mesodermalen Ursprungs und entwickelt sich in der embryonalen Niere. Damit erklärt sich die
Vielfalt der Differenzierungen. Der Tumor besteht aus lockerem myxoiden Stroma, in dem sich Zellhaufen mit
hyperchromatischen ovoiden Kernen entwickeln, dem Blastem. In diesem Blastem formieren sich Rosetten, Tubuli und
pseudoglomeruläre Strukturen. Im Stroma findet sich nicht selten eine besondere Differenzierung – am häufigsten in
Form quer gestreifter Muskulatur – daneben auch in Knorpel, Knochen, Fett und neurale Elemente.
Pathohistologische Klassifikation Die pathohistologische Klassifikation kindlicher Nierentumoren erfolgt für primär
chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten im Rahmen der International Society of Paediatric Oncology (SIOP) nach
einer im Jahr 2002 überarbeiteten Fassung der Stockholm-Working-Klassifikation von 1995 (Vujanic et al. 2002; s.
Übersicht). Die Histologie von Patienten mit primärer Operation richtet sich weiterhin nach der Stockholm-WorkingKlassifikation von 1995 (Delemarre et al. 1996) (niedrige, intermediäre und hohe Malignität) oder der Klassifikation der
National Wilms Tumor Study Group der USA [NWTS; günstige („favorable“) und ungünstige
(„unfavorable“) Histologie]. Die Tumoren mit niedriger und intermediärer Malignität in der SIOP entsprechen
weitgehend Tumoren der Gruppe mit günstiger Histologie der NWTS.
Die SIOP-Klassifikation kindlicher
Nierentumoren für Patienten mit präoperativer Chemotherapie (Vujanic et al. 2002)
I.
Nephroblastom
– niedriger Malignitätsgrad (günstige Histologie) –
Zystisches, partiell differenziertes Nephroblastom
(CPDN)
–
Komplett nekrotisches Nephroblastom (nach präoperativer Chemotherapie) –
differenziertes epitheliales Nephroblastom
II.
Nephroblastom – intermediärer Malignitätsgrad
(Standardhistologie) –
Epithelreiches Nephroblastom –
Stromareiches Nephroblastom –
Mischtyp des Nephroblastoms –
Nephroblastom mit postchemotherapeutischen Veränderungen –
Nephroblastom mit fokaler Anaplasie
III.
Nephroblastom – hoher Malignitätsgrad (ungünstige Histologie)
–
Nephroblastom mit diffuser Anaplasie –
Blastemreiches Nephroblastom (cave: entspricht intermediärer
Malignität bei primärer Operation)
IV.
Andere Tumoren oder Läsionen –
Benigne Tumoren &ndas
Mesoblastisches Nephrom –
Zystisches Nephrom –
Adenome –
Maligne Tumoren &ndas
Klarzellensarkom der Niere (BMRTC) –
Rhabdoidtumor der Niere –
Nierenzellkarzinom (alle
Varianten) –
„Transitional cell carcinoma“ –
Neuroepitheliale Tumoren (renales
Neuroblastom, renaler PNET, renales Karzinoid) –
Verschiedene Sarkome –
Renales Lymphom
–
Angiomyolipom –
Andere Tumoren und Läsionen –
Metastasen von anderen Lokalisatione
V.
Addendum –
Vorhandensein oder Fehlen von nephrogenen Resten muss immer beachtet werden
Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Basierend auf der Korrelation zwischen histologischem Erscheinungsbild
und Prognose kann dieser Tumor in unterschiedliche Risikogruppen unterteilt werden (D’Angio et al. 1976, 1981,
1989; Ghanem et al. 2005; Graf u. Weirich 1996; Green et al. 1995; Gutjahr et al. 1990; Kraker et al. 1995; PritchardJones et al. 2002; Tournade et al. 1993, 1991), die sich in der histologischen Klassifikation der SIOP und der NWTS
widerspiegeln. Der Unterschied zwischen beiden Klassifikationen beruht in erster Linie auf dem unterschiedlichen
Therapieansatz, indem in der SIOP der Tumor erst nach einer präoperativen Chemotherapie histologisch untersucht wird.
Als Ergebnis einer präoperativen Chemotherapie ändert sich die Verteilung der verschiedenen histologischen Subtypen. So
nimmt insbesondere der blastemreiche Subtyp nach präoperativer Chemotherapie deutlich ab, während es zu einem
geringen Anstieg der Tumoren mit Anaplasie kommt (Graf et al. 2000). Der histologische Subtyp stellt dabei einen
prognostischen Parameter dar (Weirich et al. 2001) Einige Tumoren werden nach 4 Wochen präoperativer Behandlung
mit Vincristin und Actinomycin D komplett nekrotisch und wenige sind nur noch in der Grundstruktur mit schemenhaften
Tumorzellen erkennbar (Delemarre et al. 1996). Andere Tumoren (25 %) zeigen ausgeprägte regressive Veränderungen in
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Wilms Tumor
Form von Nekrosen, Fibrosierung und Ansammlung xanthomatöser Zellen. Trotzdem sind noch Areale vitalen
Nephroblastomgewebes wie Blastem oder Tubuli nachweisbar. Diese Fälle werden als schwer klassifizierbar eingestuft
und der Gruppe mit intermediären Malignität zugeordnet (Schmidt et al. 1992). Der Nachweis einer Anaplasie ist jenseits
des Stadiums I von prognostischer Bedeutung (Graf u. Weirich 1996; Green et al. 1995). Neben der histologischen
Subtypisierung muss die Ausdehnung des Tumors genau beschrieben werden. Verschiedene Stadiensysteme stehen
zur Verfügung. Die Einteilung in die SIOP-Stadien I bis V ist von wesentlicher klinischer Bedeutung. Die Überschreitung der
Tumorkapsel durch den Tumor stellt dabei das entscheidende Merkmal zwischen Stadium I und II dar. Ein Einbruch in
die Gefäße (einschließlich der V. cava, wenn diese operativ vollständig saniert werden konnte) bedingt ein Stadium II. Jede
unvollständige operative Entfernung eines Thrombus der V. cava ist ebenso wie jede Tumorruptur oder Tumorbiopsie und
die unvollständige Tumorentfernung als auch ein Lymphknotenbefall dem Stadium III zuzuordnen. Im Stadium IV liegen
Fernmetastasen vor. Bilaterale Tumoren werden als Stadium V gekennzeichnet. Die Prognose des Nephroblastoms ist
neben der durchgeführten Therapie in erster Linie abhängig vom Tumorstadium und dem histologischen Subtyp (Graf u.
Weirich 1996; Graf et al. 2000; Green et al. 1995). Weitere prognostische Kriterien stellen das Ansprechen auf die
präoperative Chemotherapie dar (Graf et al. 2000). Hierbei spielen sowohl das Tumorvolumen nach präoperativer
Chemotherapie als auch der histologische Subtyp eine entscheidende Rolle (Graf et al. 2000). Zusätzlich scheinen
verschiedene genetische Marker (LOH von 11q, 16q, 22q und p53-Mutationen) im Tumor mit einer schlechten Prognose
zu korrelieren (Bardeesy et al. 1994; Bown et al. 2002; Grundy et al. 1994; Klamt et al. 1998; ). Die Prognose der
Erkrankung ist in den folgenden Life-Table-Analysen dargestellt. 90 % aller Kinder mit einem Nephroblastom können
heute geheilt werden. Patienten mit niedriger und intermediärer Malignität überleben bei nichtmetastasiertem Tumor zu über
90 %. Patienten mit einem Tumor mit diffuser Anaplasie und einem blastemreichen Nephroblastom nach präoperativer
Chemotherapie haben dagegen eine deutlich ungünstigere Prognose (Graf u. Weirich 1996; Graf et al. 2000; Green et al.
1995). Im Stadium IV ist die Prognose der Patienten entscheidend abhängig vom Ansprechen auf die durchgeführte
Chemotherapie. Kann eine komplette Remission nach präoperativer Chemotherapie und operativer Tumorentfernung
erzielt werden, weisen diese Patienten eine Heilrate von 80 % auf (de Kraker et al. 1990; Graf et al. 2000). Ebenso hat
sich die Prognose des Klarzellensarkoms deutlich verbessert mit Heilraten um 80 %, während der Rhabdoidtumor
weiterhin durch eine sehr schlechte Überlebenschance von nur 10 % gekennzeichnet ist (Graf u. Weirich 1996).
Histologische Subtypen des Nephroblastoms in Abhängigkeit vom primären therapeutischen Vorgehen (SIOP
93–01-GPOH)
Prognose des Nephroblastoms in Abhängigkeit von der Histologie
(SIOP 93–01/GPOH Studie)
SIOP-Stadieneinteilung des Nephroblastoms
Stadium
Beschreibung
I
Der Tumor ist auf die Niere beschränkt und kann vollständig entfernt werden.
II
Tumorausdehnung über die Niere hinaus, jedoch vollständig entfernt.
III
Unvollständige Tumorentfernung oder
lokale Lymphknotenmetastasen bei Fehlen hämatogener Metastasen
IV
Fernmetastasen. Insbesondere in
Lunge, Leber, Knochen, Gehirn usw.
V
Bilaterales Nephroblastom
Prävention und Früherkennung Die
meisten Nephroblastome treten sporadisch im Kleinkindesalter auf, ohne klinisches Syndrom und ohne familiäre
Vorgeschichte eines Nephroblastoms. Bei fehlendem Tumormarker ist ein Screening auf ein Nephroblastom nicht
möglich. Dagegen sollten Kinder mit einer Aniridie, mit urogenitalen Missbildungen, einem Beckwith-Wiedemann-Syndrom
oder mit anderen Syndromen, die gehäuft mit einem Nephroblastom assoziiert sind, als Risikopatienten für die Entwicklung
dieses Tumors angesehen werden (Clericuzio u. Johnson 1995, McNeil et al. 2001). Durch molekulargenetische
Untersuchungen kann bei einem Teil der Patienten das individuelle Risiko zur Entwicklung eines Nephroblastoms
bestimmt werden. Bei Kindern mit einem erhöhten Risiko sind neben der klinischen Untersuchung mit Palpation des
Abdomens abdominelle Ultraschalluntersuchungen im dreimonatigen Abstand indiziert. Inwieweit hierdurch eine
Früherkennung des Nephroblastoms möglich ist, ist Gegenstand von verschiedenen zurzeit laufenden Studien. In
Deutschland werden ca. 10 % der Kinder mit einem Nephroblastom im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen (U3 und
U4) durch den Kinderarzt allein durch Palpation zu einem Zeitpunkt völliger Beschwerdefreiheit entdeckt (Gutjahr et al.
1990).
Die Prognose des Nephroblastoms in Abhängigkeit vom präoperativen Tumorvolumen
(SIOP 93–01/GPOH Studie)
Molekulargenetische Untersuchungen zur Risikoabschätzung der
Entwicklung eines Wilms-Tumors und Indikation zum Screening mit 3 monatigen Ultraschalluntersuchungen.
Phänotyp
Methode
Ergebnis
Screening
Aniridie
FISH für PAX6 / WT1
Del(WT1) WT1
normal
Ja Nein
Denys-Drash Syndrom
WT1 Mutation
Ja
Ja
Fanconi Anämie
BRCA2
Biallelisch Monoallelisch
Ja Nein
BWS
LOI, UPD 11p15
LOI KvDMR1 LOI
Cdkn1C Alle anderen
Nein Nein Ja
Simpson-Golabi- Behmel-Syndrom
GPC3 Mutation
Männlich Weiblich
Ja Nein
Hemihypertrophie
UPD 11p15
Ja Nein
Ja Nein
Klinische
Symptomatik Typischerweise ist das erste Zeichen eines Wilms-Tumors der asymptomatische palpaple oder sichtbare
abdominale Tumor (Gutjahr et al. 1990). Seltener sind Schmerz oder eine Hämaturie das Erstsymptom der Erkrankung.
Der Hypertonus ist ein seltenes Symptom des Nephroblastoms. Bei erhöhten Blutdruckwerten kann dieser jedoch unter
einer präoperativen Behandlung schwer einzustellen sein und große Probleme bereiten. Ausgesprochen selten treten im
Zusammenhang mit dem Nephroblastom humorale Gerinnungsstörungen auf, die nach operativer Tumorentfernung
verschwinden (Coppes et al. 1992). Pränatale Diagnosen durch Ultraschalluntersuchung sind beschrieben (Siemer et al.
2004) gibt die Häufigkeit der Erstsymptome wieder (Gutjahr et al. 1990).
Erstsymptome bei Diagnose eines
Nephroblastoms (Gutjahr et al. 1990)
Symptom
Häufigkeit
[ %]
Asymptomatische
Tumorschwellung
61,6
Hämaturie
15,1
Vorsorgeuntersuchung
9,2
Obstipation
4,3
Gewichtsverlust
3,8
Harnwegsinfekt
3,2
Diarrhö
3,2
Diagnose bei
Trauma
2,7
Nausea, Erbrechen, Schmerz, Hernie, Pleuraerguss, hoher Blutdruck
Selten
Diagnostik Sicherung der Primärdiagnose Die Diagnose des Nephroblastoms beruht neben der klinischen Untersuchung
zunächst auf bildgebenden Verfahren (Babyn et al. 1995, Schenk et al. 2005). Hierzu zählen der abdominelle Ultraschall,
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das Ausscheidungsurogramm, die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie. Unabdingbar zur
Diagnosestellung sind die Sonographie sowie ein schnittbildgebendes Verfahren (CT oder bei Verfügbarkeit MRT) des
Abdomens nativ und mit i. v. -Kontrastmittelgabe. Eine orale Kontrastierung des Darms sollte dabei immer erfolgen. Um
bei einer präoperativen Chemotherapie das Risiko einer Fehldiagnose mit der Konsequenz einer nichtindizier ten
Zytostatikatherapie zu reduzieren, müssen die bildgebenden Untersuchungen von guter Qualität sein. Die Beurteilung setzt
zudem eine große Erfahrung voraus. Die wesentlichen Kriterien, die eine sichere bildgebende Diagnose des WilmsTumors erlauben, sind in der folgenden Übersicht aufgeführt (Rieden et al. 1993, Schenk et al. 2005).
Charakteristische bildgebende Befunde beim Nephroblastom (Rieden et al. 1993; Schenk et al. 2005)
–
Der Tumor ist solide und inhomogen mit teilweise zystischen Arealen und Arealen niedriger Dichte
–
Der Tumor ist glatt und scharf begrenzt
–
Das umgebende Gewebe wird eher verdrängt als
infiltriert
–
Charakteristisch ist die Destruktion, Spreizung und Verdrängung der Kelche und des
Nierenbeckens
–
Die Inhomogenität im Tumor steigt nach i. v.-Kontrastmittelgabe im CT
–
Einblutungen in den Tumor sind relativ häufig (27 %)
–
Verkalkungen im Tumor sind selten (8 %)
Das
Risiko einer Fehldiagnose bei Anwendung von Ausscheidungsurogramm und Sonographie als diagnostische Maßnahme
wurde in der SIOP-6-Studie anhand von 1095 Patienten ermittelt (Tournade et al. 1993). Dabei wurde die Diagnose mit
einer 93 %igen Sicherheit gestellt. Bei 3,5 % der Kinder handelte es sich um andere maligne Tumoren (9 Neuroblastome,
9 Adenokarzinome, 3 Lymphome, 2 Histiozytose X, 1 Teratom und 3 nichtklassifizierbare maligne Tumoren). Bei 4 % der
radiologisch als Nephroblastom diagnostizierten Kinder lag keine maligne Erkrankung vor (20 mesoblastische
Nephrome, 5 Nierenzysten, 2 Hämatome, 2 xanthogranulomatöse Pyelonephritiden, 1 Hamartom, 2 Zystadenome, 1
Ganglioneurom und 1 unklassifizierbarer Tumor). Von diesen 34 Patienten mit nichtmalignen Veränderungen wurden 15
einer präoperativen Chemotherapie unterzogen, d. h. 1,5 % aller gemeldeten Patienten. Bei 61 der gemeldeten Patienten
wurde bei Zweifel an der radiologischen Diagnostik eines Nephroblastoms eine primäre Operation durchgeführt. Dabei
handelte es sich insbesondere um ältere Kinder mit eher kleinen Tumoren. Histologisch fanden sich 53 Nephroblastome,
6 andere maligne Tumoren und 2 benigne Tumoren. Das gleiche Risiko einer Fehldiagnose nach alleiniger Bildgebung
wurde in der SIOP-9-Studie bestätigt. Durch die Einführung einer zentralen Referenzradiologie kann das Risiko gesenkt
werden (Graf et al. 2000, Schenk et al. 2006). Die Prognose eines Kindes mit Neuroblastoms, das als Folge einer
Fehldiagnose die präoperative Chemotherapie für das Nephroblastom erhält, verschlechtert sich hierdurch nicht (Hero et al.
2002).
Risiko der präoperativen Chemotherapie ohne histologische Diagnose eines Wilms-Tumors (Graf et al.
2000)
Studie
Registrierte Patienten
Falsch präoperativ behandelt (alle Diagnosen)
Falsch
präoperativ behandelt (gutartige Tumoren)
Anzahl
%
Anzahl
%
SIOP 6
1095
38
3,5
16
1,5
SIOP 9
511
28
5,5
8
1,6
Differentialdiagnosen Differentialdiagnostisch müssen folgende Erkrankungen vom Nephroblastom abgegrenzt werden:
Neuroblastom, Lymphom der Niere, Nierenzellkarzinom, Nephroblastomatose, Rhabdoidtumor, Teratom,
Ganglioneurom, zystisches Nephrom, Hamartom, Nierenzysten, Hämatom, Nierenabszess, xanthogranulomatöse
Pyelonephritis, Angiomyolipom, Adenom. Die Diagnose der Nephroblastomatose kann nur unter Berücksichtigung des
klinischen Bildes, der Bildgebung und der Histologie bewiesen werden (Heidemann et al. 1985). Anamnestische
Hinweise sind eine positive Familienanamnese bezüglich eines Nierentumors bei Verwandten 1. Grades, renale
Anomalien, weitere Organfehlbildungen im Kontext übergeordneter genetisch determinierter Krankheitsbilder (Trisomie
13, Trisomie 18, Beckwith-Wiedemann-Syndrom, kongenitale Herzerkrankungen, Klippel-Trenaunay-Syndrom,
Milzagenesie mit Lebermalformation (Hennigar et al. 1989). Typischerweise handelt es sich um sehr junge Kinder mit
einem medianen Alter zwischen 11 und 16 Monaten (Heidemann et al. 1985; Hennigar et al. 1989). Sie werden
symptomatisch durch bilaterale abdominale Raumforderungen, wobei häufig multiple meistens unscharf begrenzte
Tumorknoten beschrieben werden. Ansonsten sind die Patienten meist unauffällig (Hennigar et al. 1989). Obwohl die
Nephroblastomatose als bilateraler Prozess angesehen werden muss, ist ein symmetrischer Befall beider Nieren nicht
obligat. Die Evaluation einer Nephromegalie beim Säugling sollte immer eine ausführliche bildgebende Diagnostik
beinhalten. Bei persistierend großen Nieren jenseits des 2. bis 3. Lebensmonats ist eine Nephroblastomatose
auszuschließen. Differentialdiagnostisch müssen bilaterale polyzystische Nierendysplasien, bilaterale Hydronephrosen,
Lymphome, Leukämien, das kongenitale mesoblastische Nephrom und bilaterale Wilms-Tumoren erwogen werden. Die
Verdachtsdiagnose kann nur histologisch bestätigt werden, sodass eine offene Nierenbiopsie notwendig wird. Eine
frühzeitige Diagnose ist wegen der potentiellen Gefahr der Entwicklung eines Nephroblastoms anzustreben.
Charakteristische bildgebende Befunde bei der Nephroblastomatose sind in der folgenden Übersicht aufgelistet (Hennigar
et al. 1989, Günther et al. 2004).
Charakteristische bildgebende Befunde bei der Nephroblastomatose (Hennigar et
al. 1989)
Sonographie
–
Bilaterale Nephromegalie, meist asymmetrisch, häufig multiple unscharf
begrenzte, nicht runde Tumorknoten
–
Echoarme Rinde, normal echogenes Parenchym umschließend
–
Selten zystische Areale
Ausscheidungsurogramm
–
Verdrängung und mediale
Verlagerung des Nierenbeckenkelchsystems
–
Ohne Zeichen der Obstruktion, Elongation der Infundibula
Computertomographie
–
Bilaterale homogene Nephromegalie ohne Kontrastmittel-Enhancement
–
Verlagerung des Nierenbeckenkelchsystems
Angiographie
–
Bilaterale
Nephromegalie, meist asymmetrisch
–
Selten Verlagerung der V. cava durch vergrößerte Nieren
–
Gespreizte, verengte und elongierte kortikale Gefäße
–
Nephrogrammphase: nicht angefä
subkapsuläre Rinde kontrastiert mit sehr stark angefärbtem innerem
Kortex und Mark
–
Glatter
abgerundeter äußerer Rindenaspekt
–
Irregulärer innerer Rindenaspekt
–
Stase von
Kontrastmedium um avaskuläre kortikale Herde
Verlaufsdiagnostik Bei histologischer Diagnose eines Klarzellensarkoms ist die Durchführung einer Skelettszintigraphie
zum Ausschluss von Knochenmetastasen notwendig. Wegen der erhöhten Rate an Hirnmetastasen sollte eine
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Computertomographie oder MRT-Untersuchung des Schädels bei diesen Patienten und bei Patienten mit einem
Rhabdoidtumor erfolgen. In Abhängigkeit von der durchgeführten Therapie, des histologischen Subtyps und des
postoperativen Stadiums wird eine auf den Patienten abgestimmte Verlaufsdiagnostik durchgeführt. Diese dient zum
einen dem frühzeitigen Erkennen eines Rezidivs und zum anderen der Evaluation von Spätfolgen. Zu den diagnostischen
Maßnahmen zählen bildgebende Verfahren (in erster Linie Ultraschall) und funktionsdiagnostische Untersuchungen im
Bereich der Niere (wegen Nephrektomie, Ifosfamid, Carboplatin), des Herzens (Anthrazykline), der Ohren (Carboplatin)
und der Gonaden (Radiatio). Ein Nachsorgeschema für Kinder mit einem Nephroblastom ist in folgender Tabelle aufgeführt.
Therapie Verbesserungen der Therapie und der Prognose des Nephroblastoms sind bei der heute hohen Heilungsrate
nur noch in Studien, in die viele Patienten eingebracht werden, zu erzielen. Die Therapie dieses Tumors sollte deshalb
immer in prospektiven Studien erfolgen, wobei Operation, Chemotherapie und Bestrahlung in unterschiedlichem Ausmaß
zur Anwendung kommen. Grundsätzlich ist zu unterscheiden zwischen einem primären operativen Vorgehen (NWTS:
National Wilms Tumor Study, USA) und einem zunächst präoperativen chemotherapeutischen Ansatz (SIOP: International
Society of Paediatric Oncology und GPOH: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Deutschland).
Argumente für eine präoperative Chemotherapie sind die Reduktion der Zahl der intraoperativen Tumorrupturen und die
deutliche Erhöhung der Zahl der Patienten mit einem postoperativen lokalen Stadium I der Erkrankung. Beides erlaubt
eine deutliche Therapiereduktion, insbesondere auch eine Minderung der Zahl postoperativ zu bestrahlender Kinder.
Seit Beginn der 70er-Jahre wurden in prospektiven Studien der NWTS und der SIOP die in der folgenden Übersicht
aufgezählten wichtigen Erkenntnisse gewonnen. Diese bilden die Grundlage heutiger Therapiestudien (Bürger et al. 1986;
D’Angio et al. 1976, 1981, 1989; de Kraker et al. 2004; Graf et al. 2000, 2004; Lemerle et al. 1976, 1981, 1983;
Ludwig et al. 1992, 1997; Neville et al. 2000; Reinhard et al. 2004; The National Wilms Tumor Study Committee 1991;
Thomas et al. 1991; Tournade et al. 1993, 1991; Weirich et al. 2004)
Gewonnene Erkenntnisse bisheriger
Nephroblastomstudien
–
Die Therapie muss entsprechend dem Stadium und dem histologischen
Subtyp erfolgen
–
Die Kombination von Vincristin und Actinomycin D ist effektiver als der alleinige
Einsatz eines der beiden Zytostatika
–
Im Stadium I ist keine Bestrahlung notwendig
–
Im Stadium II ohne Lymphknotenbefall ist bei intermediärer Malignität keine Bestrahlung notwendig
–
B
Gabe von Adriblastin im Stadium II mit Lymphknotenbefall oder Stadium III kann die Strahlendosis bei intermediärer
Malignität reduziert werden
–
Die zusätzliche Gabe von Cyclophosphamid führt zu keiner
Prognoseverbesserung im Stadium IV, jedoch zu einer fraglichen bei vorhandener Anaplasie
–
Anthrazykline sind für die Prognose des Klarzellensarkoms entscheidend
–
Die einmalige Bolusgabe
von Actinomycin-D ist gleich effektiv wie die gesplittete Gabe
–
Die Dauer der Behandlung beträgt bei
intermediärer Malignität im Stadium I nur 8 Wochen, ab Stadium II nicht länger als 6 Monate
–
Durch eine
präoperative Therapie wird eine signifikante Reduktion von Tumorrupturen sowie eine Zunahme niedriger Tumorstadien
erzielt
–
Eine präoperative Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D ist gleich effektiv wie eine
präoperative Radiatio mit 2000 Gy
–
Durch eine 4-wöchige präoperative Chemotherapie mit Vincristin un
Actinomycin D ist die gleiche postoperative Stadieneinteilung wie durch eine 8-wöchige Therapie zu erzielen
–
Bei Patienten mit Lungenmetastasen und kompletter Remission nach präoperativer Chemotherapie kann auf
eine lokale Therapie der Metastasen verzichtet werden
–
Bislang kann keine Patientengruppe definiert
werden, die durch eine alleinige Operation geheilt werden kann (Ausnahme: kongenitales mesoblastisches Nephrom,
niedrige Malignität)
Nachsorgeschema für Kinder mit einem Nephroblastom
Therapieende
1. Jahr
2. Jahr
3.–5. Jahr
ab 6. Jahr
Soziale Anamnese
+
Alle 12 Mo
Alle 12 Mo
Alle
12 Mo
Alle 12 Mo
Klinische Untersuchung
+
Alle 2 Mo
Alle 3 Mo
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Bildgebung
Röntgenthorax
+
Alle 2 Mo
Alle 3 Mo
Alle 6 Mo
Alle
12 Mo
Sonographie, Abdomen
+
Alle 2 Mo
Alle 3 Mo
Alle 3 Mo
Alle 12 Mo
Labor
BB
+
Alle 4 Wo
Alle 2 Mo
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Urinstatus
+
Alle 4 Wo
Alle 2 Mo
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Nierenwerte
+
Alle 2 Mo
Alle 4
Mo
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
„Fanconi-Syndrom"a
+
Alle 3 Mo
Alle 4 Mo
HBV, HCV, HIV
+
Ende 1. Jahr
Nach Impfung
TSHb
+
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Alle 12 Mo
wenn path.
Einmalig, wenn path.
Einmalig, wenn path.
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Alle 12 Mo
Ende 5. Jahr
Audiogrammc
+
Einmalig, wenn path.
Impfstatus,
T3, T4,
Einmalig,
EKG/ECHOd
+
Alle 6 Mo
Alle 12 Mo
Alle 12 Mo
Alle 24 Mo
Skelettszintigraphiee
+
Alle 6 Mo
Nur bei Rez.
Nur bei Rez.
Nur bei Rez.
Sonstigef
aNur nach Gabe von Ifosfamid, bnur nach thorakaler Bestrahlung, cnur nach Gabe von Carboplatin, dnur
nach Anthrazyklintherapie, enur bei Klarzellensarkom, fUntersuchungen in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik.
Rate an Tumorrupturen bei primärer Operation und nach präoperativer Behandlung in SIOP 1 and SIOP 2
(Graf et al. 2000)
SIOP 1
Rupturen
SIOP 2
Rupturen
[ %]
[ %]
Präoperative Radiatio
4
Präoperative Behandlung
5
Primäre Operation
32
Primäre
Operation
20
p=0,001
inklusive „kleiner Tumoren"
p=0,0025
Operation Die
Operation eines Wilms-Tumors ist fast immer ein elektiver Eingriff, der relativ selten mit Komplikationen verbunden ist
(Ritchey et al. 1992; Roth et al. 1996). Sehr selten handelt es sich um eine notfallmäßige Operation wie bei traumatischer
oder spontaner Tumorruptur. Selbst wenn die Tumornephrektomie in den meisten Fällen technisch einfach erscheint,
sollten das erfahrenste Team von Chirurgen und Anästhesisten den Eingriff durchführen. Bei der Operation ist der Tumor
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Wilms Tumor
onkologisch radikal zu entfernen und gleichzeitig die Tumorausbreitung festzustellen. Bei der intraoperativen
Stadieneinteilung ist zu berücksichtigen, dass die Qualität der initialen bildgebenden Diagnostik wesentlich verbessert
wurde und ein bilateraler Nierenbefall mit großer Sicherheit diagnostiziert wird. Ist die kontralaterale Niere bei guter Qualität
der initialen Bildgebung unauffällig, kann bei der Operation auf die Freilegung dieser normalen Niere verzichtet werden.
Bestehen vor oder während der Operation Zweifel an der Diagnose eines Nephroblastoms, darf eine Biopsie oder
Punktion des Tumors nur bei sicher inoperablen Tumoren erwogen werden, da dabei das hohe Risiko einer peritonealen
Tumorzellaussaat besteht. Dagegen sollte bei Zweifel an der Art und Dignität der renalen Raumforderung anhand der
bildgebenden Diagnostik und guter Operabilität die primäre komplette Tumorentfernung einer Biopsie vorgezogen werden.
Zur Operationsplanung sind 3D-Visualisierungen mittels Bildgebung hilfreich (Schenk et al., 2004). Die Durchführung
nierenerhaltender Operationen bei unilateralem Tumor ist selten möglich. Sie sollte immer erfahrenen Chirurgen
vorbehalten sein (Haecker 2003). Die Operation von Thrombosen der V. cava erfordert oft den Einsatz der HerzLungenmaschine. Die Prognose dieser Patienten ist bei adäquater Operation gut (Szavay et al. 2004). Primäre
Lebermetastasen sollten durch erfahrene Chirurgen nach präoperativer Chemotherapie entfernt werden (Szavay et al.
2006).
Rupturrate und postoperative Stadienverteilung im Verlauf der SIOP-Studien
Tumorvolumenabnahme bei einem Patienten mit Nephroblastom
Etwa die Hälfte der renalen Tumoren
des Säuglingsalters und fast 90 % der Nephroblastome der Neugeborenenzeit sind nach den Daten der SIOP-Studien
kongenitale mesoblastische Nephrome, d. h. Tumoren mit niedriger Malignität. Kongenitale mesoblastische Nephrome
zeigen ein für Nephroblastome ungewöhnliches Wachstumsverhalten mit feinen fingerförmigen Ausläufern in das
angrenzende Nierengewebe. Wegen der Tumorausläufer in die Umgebung ist bei der Operation besonders sorgfältig auf
eine komplette Entfernung inklusive der Nierenfettkapsel möglichst unter Einhaltung eines ausreichenden
Sicherheitsabstandes zu achten (Beckwith 1982; Delemarre et al. 1996; Schmidt u. Beckwith 1995). Strahlentherapie
Das Nephroblastom ist ein ausgesprochen strahlenempfindlicher Tumor. Mit der Entwicklung effektiver
Chemotherapiekombinationen konnte ihr Stellenwert auf lokale Risikosituationen und in wenigen Fällen auf die
Behandlung von Lungenmetastasen beschränkt werden (Graf u. Weirich 1996; Green et al. 1995). Die aktuellen
Indikationen zur Strahlentherapie sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.
Reduktion des
Tumorvolumens und postoperative Stadienverteilung nach präoperativer Chemotherapie (SIOP-9-Studie)
Eine
Radiotherapie erfolgt sowohl im Rahmen der amerikanischen NWTS-Studien wie auch der SIOP-Studien bei lokalem
Stadium III sowie bei hoher Malignität jenseits des Stadium I. Die Gesamtdosis beträgt in den SIOP-Studien 15 Gy bei
intermediärer und 30 Gy bei hoher Malignität. Bei makroskopischen Resten erfolgt eine lokale Dosiserhöhung um weitere
10–15 Gy auf das verbliebene Tumorareal. Bestrahlt wird das Tumorbett entsprechend der Tumorausdehnung vor
Operation mit einem Sicherheitssaum. Die Behandlung erfolgt im Allgemeinen postoperativ, insbesondere in den NWTSStudien war ein Bestrahlungsbeginn innerhalb der ersten 10 Tage prognostisch relevant. Eine Ganzabdomenbestrahlung
wird durchgeführt bei diffuser peritonealer Aussaat oder nach ausgeprägter Tumorruptur. Hierbei ist eine Dosisbeschränkung
im Hinblick auf die Leber und insbesondere die nicht befallene Niere (12 Gy) erforderlich.
Indikation zur
Strahlenbehandlung
Niedrige und intermediär maligne Histologie
–
Stadium III
Hoch
maligne Histologie
–
Stadium II
–
Stadium III
Stadium IV und Stadium V
Die Strahlentherapie richtet sich nach der Histologie und dem lokalen Stadium:
–
niedrige und
intermediäre Malignität: wie lokales Stadium III
–
hohe Malignität: wie lokales Stadium II und III
Metastasen
–
Keine CR nach präoperativer Chemotherapie und Operation
Auf eine Bestrahlung von Lungenmetastasen kann nach den Daten der SIOP-Studien verzichtet werden, wenn diese
unter der Chemotherapie nicht mehr nachweisbar werden (Graf et al. 2000). Im Rahmen der NWTS-Studien wird
weiterhin eine thorakale Bestrahlung jedes Kindes mit Lungenmetastasen durchgeführt. Bei der Bestrahlungsplanung ist
zu berücksichtigen, dass insbesondere bei Dosen über 15 Gy die Wirbelsäule in ihrer ganzen Breite homogen erfasst wird,
um Wachstumsstörungen mit späterer Skoliose zu vermeiden. Auch die Dosis an den Geschlechtsorganen ist zu
berücksichtigen. Sie sollte, wenn irgend möglich, unter 2 Gy bei mindestens einem Ovar und unter 1 Gy für die Hoden liegen
(Pfeil et al. 1986; Thomas et al. 1983). Chemotherapie SIOP-Studien Das Schema der SIOP 2001/GPOH-Studie ist in
der folgenden Abbildung dargestellt. Präoperative Therapie. Eine präoperative Chemotherapie wird grundsätzlich in den
SIOP-Studien durchgeführt. Sie erfolgt bei sicherer bildgebender Diagnose bei allen Patienten mit einem Alter von über 6
Monaten und unter 16 Jahren. An Medikamenten werden Vincristin und Actinomycin D eingesetzt. Anthrazykline werden
nur beim primär metastasiertem Nephroblastom verabreicht. Die Dauer der präoperativen Behandlung erstreckt sich über 4
Wochen, bzw. 6 Wochen bei initialen Metastasen. Hierdurch ist eine deutliche Tumorvolumenabnahme zu erzielen, die in
erster Linie vom histologischen Subtyp abhängig ist. Der Anteil der Patienten mit einem lokalen Stadium I kann so auf
60 % gesteigert werden. Die Rate der operativ bedingten Tumorrupturen konnte durch die präoperative Therapie von 20 %
auf unter 5 % deutlich reduziert werden. Bei Patienten mit einem bilateralen Nephroblastom wird die präoperative
Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D individualisiert durchgeführt. Die Therapiedauer orientiert sich in dieser
Situation in erster Linie an der Möglichkeit, nierenerhaltend zu operieren. Säuglinge unter 6 Monaten und Jugendliche über
16 Jahre werden auch im Rahmen der SIOP-Studien primär operiert, da in diesen Altersgruppen andere Nierentumoren
(kongenitales mesoblastisches Nephrom, Nierenzellkarzinom) gehäuft auftreten. Postoperative Therapie. Die
postoperative Behandlung erfolgt immer auf der Basis von operativem Stadium und histologischem Subtyp. Für die
einzelnen Subtypen gelten folgende Richtlinien: Bei niedrig malignen Nephroblastomen (günstige Histologie) liegt
überwiegend ein StadiumI vor und die Mehrzahl der Patienten erhält bei einem Erkrankungsalter unter 6 Monaten keine
präoperative Chemotherapie. Der prognostische Vorteil einer postoperativen Chemotherapie bei kompletter
Tumorentfernung ist nicht bewiesen. Die Behandlung wird nach der Operation beendet. Bei Kindern mit einem
postoperativem Tumorrest muss die Behandlung entsprechend den Kriterien für intermediär maligne Nephroblastome
(Standardhistologie) erfolgen. Intermediär maligne Nephroblastome (Standardhistologie): Intermediär maligne
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Wilms Tumor
Nephroblastome im StadiumI machen etwa 45 % aller Patienten mit einem Nephroblastom aus. Die rezidivfreie
Überlebensrate liegt mit der SIOP-93/01-Therapie bei 90 %. Im Stadium II und III erhalten die Patienten eine
Dreimitteltherapie bestehend aus Vincristin, Actinomycin D und Adriamycin über 6 Monate. Bei Patienten mit initialem
StadiumIV, deren Metastasen nach 6-wöchiger präoperativer Chemotherapie nicht mehr nachweisbar sind (Responder),
erfolgt die postoperative Behandlung entsprechend der Histologie und dem abdominalem Stadium nach Nephrektomie.
Auf eine Bestrahlung der Lungenmetastasen kann dann verzichtet werden. Bei Patienten im StadiumIV mit noch
nachweisbaren Metastasen nach 6-wöchiger präoperativer Chemotherapie und Operation (Non-Responder) ist die
Chemotherapie durch weitere Medikamente (Etoposid, Cyclophosphamid, Anthrazykline, Carboplatin) zu intensivieren.
Die Metastasen sollten möglichst operativ entfernt werden. Eine Strahlentherapie ist bei nicht erzielbarer Remission
notwendig. Hoch maligne Nephroblastome (ungünstige Histologie): Bei Patienten mit hoher Malignität, die etwa 10 % der
Nephroblastome ausmachen, ist die Prognose bei Einsatz von Vincristin, Actinomycin D, Anthrazyklin und Ifosfamid mit
einem rezidivfreien Überleben nach 2 Jahren von unter 50 % unbefriedigend. Eine Erhöhung der Bestrahlungsdosis oder
der kumulativen Dosis der bisher eingesetzten Medikamente erscheint wenig sinnvoll, da Rezidive nicht selten bereits
unter Therapie beobachtet werden. Deswegen werden bevorzugt die bei der Behandlung von Rezidiven und NonRespondern erfolgreich eingesetzten Substanzen VP-16 und Carboplatin an Stelle von Vincristin und Actinomycin D
gegeben.
Nephroblastomstudie SIOP 2001/GPOH. AV-1 Vincristin und Actinomycin D über 4
Wochen, AV-2 Vincristin und Actinomycin D über 28 Wochen, AVD Vincristin, Actinomycin D und Doxorubicin über 28
Wochen, HR Hochrisikotherapie mit VP16, Carboplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, CR komplette Remission,
NON-CR keine komplette Remission. Stadieneinteilung nach SIOP
NWTS-Studien Eine präoperative Behandlung
wird nicht durchgeführt. Die postoperative Behandlung erfolgt immer auf der Basis von operativem Stadium und
histologischem Subtyp. Die wichtigsten Medikamente in der Behandlung sind Vincristin, Actinomycin D und
Anthrazykline. Die zuletzt durchgeführte NWTS-4-Studie evaluierte eine frühe Intensivierung der Behandlung durch die
häufigere und simultane Gabe effektiver Substanzen in maximal tolerierten Dosen. Es zeigte sich, dass diese sog.
„Pulse-intensive-Behandlung“ der Standardtherapie gleichwertig ist und zusätzlich in den Kosten wegen
seltenerer Krankenhausbehandlungen günstiger liegt. Daneben konnte gezeigt werden, dass die Dauer der Behandlung
auf maximal 6 Monate verkürzt werden kann (Green et al. 1998). Ungefähr 25 % der Kinder in den NWTS-Studien erhalten
eine Strahlenbehandlung und Anthrazykline. In der NWTS-5-Studie wurde bei Kindern unter 2 Jahren mit einseitigem
Nephroblastom mit einer „favorable“ Histologie – einem Stadium I der Erkrankung und einem
Tumorgewicht von unter 550 g – die Notwendigkeit einer postoperativen Therapie evaluiert. Wegen einer zu
hohen Rate an Rezidiven in dieser Patientengruppe, musste dieser Beobachtungsarm der Studie frühzeitig beendet
werden (Green et al. 2001). Bislang kann keine Gruppe von Kindern definiert werden kann, bei denen auf eine
postoperative Chemotherapie ohne erhöhtes Risiko verzichtet werden kann. Bei weiterhin schlechter Prognose der Kinder
mit einem Nephroblastom mit diffuser Anaplasie jenseits des Stadiums I und einem Rhabdoidtumor der Niere wird
versucht, die Überlebensrate durch eine Intensivierung der Behandlung zu verbessern. Ein wesentlicher Schwerpunkt der
NWTS-5-Studie lag zudem in der prospektiven Evaluierung molekulargenetischer Marker. In der jetzt anlaufenden neuen
Studie werden die Patienten entsprechend dem Befund von LOH 1p und 16q stratifiziert. Patienten mit gleichzeitigem
LOH von 1p und 16q erhalten eine intensivierte Therapie. Therapie der Nephroblastomatose Die Frage der Therapie
der Nephroblastomatose wird kontrovers diskutiert und liegt zurzeit ebenso wie die genaue Definition dieser Entität im
ständigen Fluss. Operative Maßnahmen beschränken sich zunächst auf die Biopsie zur Diagnosesicherung. Nach
Diagnosestellung kann bei gesicherter nichtdiffuser Nephroblastomatose eine Resektion oder partielle Nephrektomie des
Nephroblastomatoseanteils erwogen werden. Eine initiale totale Nephrektomie ist nicht indiziert. Die postoperative
Behandlung orientiert sich an der Therapie des Wilms-Tumors. Bei gleichzeitigem Vorliegen eines Wilms-Tumors wird
die Therapie entsprechend dem histologischen Befund und dem Stadium des Tumors durchgeführt. Die Prognose des
Wilms-Tumors ist dabei unabhängig von dem Fehlen oder Vorhandensein einer Nephroblastomatose (Hennigar et al.
1989). Bei alleinigem Vorhandensein einer Nephroblastomatose ohne Wilms-Tumor wird die Durchführung einer
protrahierten Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D empfohlen.
Tumorvolumen bei
Diagnose und nach präoperativer Chemotherapie unter Berücksichtigung der Histologie
Hierunter sind eindrucksvolle
Regressionen beschrieben (Heidemann et al. 1985; Stone et al. 1990). Die Indikation zur Strahlenbehandlung ist sehr
zurückhaltend zu stellen. Im Verlauf der Behandlung ist eine engmaschige sonographische Kontrolle der Nieren
notwendig, um frühzeitig die Entwicklung eines Wilms-Tumors zu erkennen. Therapie bilateraler Nephroblastome
Ungefähr 5 % aller Nephroblastome treten bilateral auf. Das durchschnittliche Alter dieser Kinder ist jünger und der Tumor
ist häufiger mit kongenitalen Anomalien assoziiert als dies bei Kindern mit einem unilateralen Tumor zutrifft. Die Verteilung
der histologischen Subtypen des Nephroblastoms gleicht dem Spektrum, das bei unilateralem Befall gesehen wird
(Coppes et al. 1989). Mit ca. 10 % hochgradiger Malignität ist zu rechnen. Charakteristischerweise finden sich häufig
nephrogene Reste als Vorstufen zum Wilms-Tumor. Im Vordergrund der Diagnostik steht die Bildgebung mit Ultraschall
und CT bzw. NMR. Differentialdiagnostisch sind insbesondere Lymphome der Niere abzugrenzen, die ähnlich wie die
Nephroblastomatose als homogene Raumforderung im CT imponiert. Das therapeutische Bemühen ist darauf gerichtet
so viel Nierengewebe zu erhalten wie möglich (Ritchey u. Coppes 1995). Eine präoperative Chemotherapie ist immer
indiziert. Diese sollte individualisiert werden und so lange erfolgen, bis nierenerhaltende Operationen möglich sind.
Autotransplantationen nach Tumorentfernung auf einer Arbeitsbank sind zu erwägen. Die postoperative Therapie
orientiert sich an der histologischen Subtypisierung und dem lokalen Stadium, wobei das höchste lokale Stadium beider
Seiten für die Behandlung ausschlaggebend ist. Sie wird entsprechend der Therapie bei unilateralem Befall durchgeführt
(Coppes et al. 1989; Ritchey u. Coppes 1995). Die wesentlichen Medikamente in der Behandlung sind Vincristin und
Actinomycin D, die präoperativ in Abhängigkeit vom Ansprechen und postoperativ in Abhängigkeit vom Stadium um
Anthrazykline ergänzt werden können. Die Behandlung bei hochgradiger Malignität wird entsprechend der Therapie bei
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Wilms Tumor
unilateralem Befall durchgeführt. Die Prognose der Erkrankung ist bei adäquater Therapie gut. Sie liegt in den SIOPStudien nach 10 Jahren bei 69 % Überleben. Als Spätfolge der Behandlung sind in erster Linie Nierenfunktionsstörungen zu
beachten, die bis zur Niereninsuffizienz führen können und Dialyse oder eine Nierentransplantation notwendig machen
(Thomas et al. 1983). Als eine Ursache wird die Hyperfiltration des verbliebenen Restnierenparenchyms angesehen. In
jedem Fall sollte die Behandlung eines solchen Patienten in einem pädiatrisch onkologischen Zentrum erfolgen. Therapie
von Erwachsenen mit einem Nephroblastom Selten wird ein Nephroblastom auch bei Erwachsenen diagnostiziert. Die
Behandlung kann entsprechend der Therapie für Kinder erfolgen. Im Unterschied zu diesen erfolgt zunächst immer die
operative Tumorentfernung zur histologischen Sicherung. Häufig ist der Tumor in dieser Patientengruppe weiter
fortgeschritten, mit einem hohen Anteil an Patienten mit initialen Metastasen. Hieraus ergibt sich die bislang berichtete
schlechtere Prognose im Vergleich zu Kindern. Ursache kann aber auch die nichtstandardisierte Behandlung im
Erwachsenenalter sein, sodass nur über heterogene Patientenkollektive berichtet wird. Erwachsene Patienten, die
entsprechend den Richtlinien der kindlichen Nephroblastomstudien behandelt werden, scheinen eine bessere Prognose
aufzuweisen (Reinhard et al. 2000, Reinhard et al. 2004). Auf die erhöhte Neurotoxizität des Vincristins ist in dieser
Altersgruppe zu achten. Therapie von Rezidiven Tritt ein Rezidiv auf, können die Patienten entsprechend der Prognose
in 2 Gruppen unterteilt werden:
Einteilung der Rezidivpatienten nach der Prognose
Hohe
Überlebenschance bei konventioneller Therapie
–
Erstes Rezidiv mit günstiger oder Standardhistologie und
–
später als 6 Monate nach Nephrektomie und
–
nur ein Gewebe oder Organ (Lunge,
Leber, Knochen, Abdomen) befallen und
–
Rezidiv in einem nicht bestrahlten Feld und kein
Lymphknotenbefall
Überlebenschance von weniger als 20 %
–
Zweit- oder Mehrfachrezidive oder
ungünstige Histologie
–
Frühe Metastasen (weniger als 6 Monate nach Nephrektomie)
–
Abdominelle Metastasen in bestrahlten Feldern
–
Multiple Knochenmetastasen oder Metastasen an
verschiedenen Orten
–
Lymphknotenmetastasen
Eine hohe Überlebenschance besitzen bei konventioneller Therapie nur Kinder mit erstem Rezidiv, das später als 6 Monate
nach Nephrektomie in einem zuvor nicht bestrahlten Feld aufgetreten ist. Zudem darf keine Lymphknotenmetastase
bestehen, es darf nur ein Gewebe oder Organ befallen sein und es darf keine hochgradige Malignität vorliegen. Bei allen
anderen Rezidiven liegt die Überlebenschance unter 20 % (Miser u. Tournade 1995). Inwieweit bei solchen Patienten
durch eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgendem Stammzell-Rescue die Prognose verbessert werden kann, ist
weiterhin unklar (Hempel et al. 1996; Pein et al. 1998, Kremens et al. 2002) und ist zurzeit Gegenstand einer
prospektiven randomisierten gemeinsamen Studie der SIOP und NWTS. Intrakranielle Rezidive sind selten und
prognostisch ungünstig (van den Heuvel-Eibrink et al. 2004). Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens in den
verschiedenen Krankheitsstadien Eine präoperative Chemotherapie wird grundsätzlich nur in den SIOP-Studien
durchgeführt. Sie erfolgt bei sicherer bildgebender Diagnose bei allen Patienten mit einem Alter von über 6 Monaten und
unter 16 Jahren. Die postoperative Behandlung erfolgt immer auf der Basis von postoperativem Stadium und
histologischem Subtyp. Die wichtigsten Medikamente in der Behandlung des Nephroblastoms sind Vincristin und
Actinomycin D. Anthrazykline werden nur bei Patienten mit höheren Tumorstadien eingesetzt. Weitere Medikamente
(Cyclophosphamid, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) sind nur bei hoher Malignität, bei fehlendem oder ungenügendem
Ansprechen oder im Rezidiv indiziert. Die Strahlentherapie erfolgt nur postoperativ im lokalen Stadium III sowie bei hoher
Malignität jenseits des Stadium I. Die Dosis beträgt 15 Gy bei intermediärer und 30 Gy bei hoher Malignität. Ein Boost erfolgt
bei makroskopischem Tumorrest auf das verbliebene Tumorareal. Nachsorge An akuter Toxizität bereitet insbesondere
das Auftreten einer Venenverschlusskrankheit der Leber („venous occlusive disease“, VOD) Probleme
(D’Angio 1987; Flentje et al. 1994; Ludwig et al. 1992; Oberlin et al. 1989; Raine et al. 1991). Bei Säuglingen und
Kleinkindern kann unter der präoperativen Zytostatikatherapie und auch postoperativ eine VOD auftreten. Diese steht am
ehesten im Zusammenhang mit einer relativen Überdosierung von Actinomycin D bei dystrophen Kindern mit einem
niedrigen Körpergewicht (Ludwig et al. 1992). Weitere Risikofaktoren sind rechtsseitiger Tumor und postoperative
Strahlentherapie mit Einschluss von Lebergewebe (Flentje et al. 1994). Andere akute Nebenwirkungen sind selten. Sie
betreffen hauptsächlich Infektionen, Neuropathien (Vincristin) und Nebenwirkungen am Darm durch die Raumforderung.
Operative Komplikationen sind nach präoperativer Behandlung geringer und liegen in einer Größenordnung von 5 % (Ritchey
u. Coppes 1995). Langfristig ist vor allem auf Wachstumsstörungen von Skelett und Weichteilen als Folge der Radiatio zu
achten (Thomas et al. 1983). Zumeist wird dies während der Wachstumsschübe offenkundig. Das Ausmaß der
Beeinträchtigung ist abhängig von der Bestrahlungsdosis, dem Bestrahlungsvolumen und dem Alter des Kindes bei der
Bestrahlung. Manifestationsformen der Spättoxizität sind Kyphoskoliose, Hypoplasien im Bereich von Wirbelsäule, Becken,
Rippen und Weichteilgewebe der Flanke sowie die Entwicklung von Osteochondromen (Pfeil et al. 1986; Thomas et al.
1983). Es wird erwartet, dass nach Bestrahlung mit niedrigen Dosen (15 Gy) die Beeinträchtigungen nur wenig ausgeprägt
sind. Spätfolgen am Herzen (Anthrazykline) und an den Nieren (einseitige Nephrektomie, Gabe von Ifosfamid und
Carboplatin bei hoher Malignität) sind möglich (Bardi et al 2004). Ein gehäuftes Auftreten von Zweitmalignomen ist nicht zu
erwarten. Im Rahmen der Studien der NWTS wurden 1 % maligne Zweittumoren beobachtet (Breslow et al. 1988). Ein
Nachsorgeschema ist oben aufgeführt.
Zusammenfassung
Der Wilms-Tumor gehört zu den embryonalen
Tumoren und stellt die häufigste bösartige Neubildung der Niere im Kindesalter dar. Er tritt insbesondere im
Kleinkindesalter auf und ist häufig mit kongenitalen Anomalien und Syndromen assoziiert. Pathogenetisch kann sich der
Tumor aus nephrogenen Resten bzw. einer Nephroblastomatose entwickeln. Molekulargenetisch spielen
verschiedene Gene in der Tumorentstehung eine Rolle. Hierzu zählen wt1 (11p13), wt2 (11p15.5), wt3 (16q), wt4 bzw.
fwt1 (17q12-q21), wt5 (7p15-p11.2). Als einziges Gen wurde bisher wt1 kloniert. Es handelt sich bei diesem Gen um
ein Tumorsuppressorgen, das für ein Protein mit den Eigenschaften eines Transkriptionsfaktors kodiert. In der
Tumorgenese spielen sowohl genetische als auch epigenetische Mutationen eine wichtige Rolle und stellen z. T.
prognostisch ungünstige Marker dar. Exogene Faktoren der Tumorentstehung sind nicht bekannt. Die Behandlung des
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Wilms Tumor
Wilms-Tumors sollte immer im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien in einem kinderonkologischen Zentrum
erfolgen. Hierdurch wird ein Höchstmaß an Heilung ermöglicht. Im Rahmen der SIOP-Studien beginnt die zytostatische
Therapie nach bildgebender Diagnose vor einer histologischen Sicherung des Tumors. Um das Risiko einer
nichtindizierten Chemotherapie zu minimieren, muss die Bildgebung von hoher Qualität sein und eine entsprechende
Kompetenz in der Beurteilung vorliegen. Neben der Chemotherapie ist die operative radikale Tumorentfernung immer
notwendig, die in die Hand des erfahrenen Chirurgen gehört. Die postoperative Behandlung richtet sich immer nach dem
histologischen Subtyp und dem erzielten postoperativem Stadium. Die Chemotherapie muss in höheren Stadien oder
bei hoher Malignität durch eine Radiatio ergänzt werden. Einen wesentlichen prognostischen Faktor stellt das Ansprechen
auf die präoperative Chemotherapie dar, die am histologischen Subtyp und dem erzielten Tumorvolumen nach
präoperativer Chemotherapie gemessen werden kann. Einige genetische Marker (Deletionen von 11q, 16q, 22q) sind mit
ungünstiger Prognose korreliert. Ungefähr 90 % der Patienten mit einem Wilms-Tumor können heute dauerhaft geheilt
werden. Eine ungünstige Prognose weisen noch Patienten mit diffuser Anaplasie und einem blastemreichem Subtyp
nach präoperativer Chemotherapie auf. Dagegen ist bei initialen Metastasen eine hohe kurative Chance gegeben (80 %
Überleben). In Anbetracht der hohen Heilraten ist ein besonderes Augenmerk auf akute Nebenwirkungen und Spätfolgen
der Erkrankung und Therapie zu richten. Erwachsene mit einem Nephroblastom können entsprechend den
Therapierichtlinien für Kinder behandelt werden. Hierdurch scheint sich deren Prognose zu verbessern.
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