Evidenz in der Therapie des Leberversagens (Meyer Prometheus)

Evidenz in der Therapie des Leberversagens
(Meyer Prometheus)
….nun ist das Rätsel über "Meyer Prometheus" bei mir gelandet und ich habe auch keine passende Antwort auf die
Frage. Vielleicht liegt ja nur ein Tippfehler vor und statt "Meyer" sollte etwas anderes da stehen?? Ich habe auch
noch mehrere Leute hier im Hause gefragt; aber keiner hat eine plausible Erklärung für den Titel. Am besten fragt
man den, der das Thema so versendet hat.
Leber
 Detoxifikation
 Biotransformation
„Clearance“-Funktion
 Exkretion
 Synthese
Stange 2011, Organogensis
Leberversagen
mit einer Mortalität bis zu 60% verbunden;
nicht kompensierbarer Verlust von Lebergewebe
•
Akutes Leberversagen
ALF
•
Chronisches Leberversagen(komp/dekomp Zirr)
CLF
•
Akut auf chronisches Leberversagen
AoCLF
Symptome:
•
Hepatische Enzephalopathie
•
Ikterus
•
Portale Hypertension, Aszites
•
Reduzierte Syntheseleistung/Koagulopathie
•
Hämodynamische Instabilität
•
Hepatorenales Syndrom
•
Erhöhtes Risiko für Infektionen
•
Erhöhtes Risiko für MODS
Stange 2011, Organogensis
Leberversagen
Anstieg von:
Bilirubin(P)
Ammoniak (W)
Gallensäuren (P)
Endogene Benzodiazepine (P)
Freie Fettsäuren (P)
Mercaptan (P)
Proinflammatorische Cytokine (P)
Endogene Vasodilatatoren(P)
Abfall von:
Gerinnungsfaktoren
Immunregulatoren
Akutes Leberversagen (ALF)
• rascher Verlust an hepatischer Funktion; bis dorthin gesund (2-8 Wochen)
• verantwortlich für ca. 0.1% aller Todesfälle in der westlichen Welt
• Asien: v.a. Virushepatitiden
• Europa/USA: Acetaminophen, Toxine
• Zusätzlich: kardiogener Schock, Sepsis, MODS
Rademacher, 2011, Exp Reviews
Akutes auf chronisches Leberversagen (AoCLF)
 akute Exazerbation bei vorbekannter chronischer Lebererkrankung
 Mortalitätsrate von 50-90%
 Reversiblität muss gegeben sein
 Ursachen: GI-Blutung, exzessiver Alkoholabusus, Infektion/Sepsis
 Leber kann Toxine nicht mehr metabolisieren
 Ausmaß korreliert mit dem Serumbilirubinspiegel
Rademacher, 2011, Exp Reviews
Gastroenterologie Innsbruck 2003-2007
80 Patienten, 54.1 ± 11.4 Jahre, AoCLF
34% weiblich, 65% FLZ; 13 Pat. (16%) - LTX
LT-free Survival
Overall Survival
median: 1.08 Mo
median: 1.3 Mo
11%
21%
Welche Verfahren gibt es ?
Detoxifikation und Synthese: Bioreaktoren
Detoxifikation: SPAD, MARS, Prometheus (Plasmaseparation)
Detoxifikation: vasoaktive, neuro und hepatotoxische Substanzen,…
?
Albumin
• KOD
• Detoxifikation (Hauptträger für Toxine im Blut)
• bei Leberversagen reduziert in Funktion und Menge
Stange J, 1993, Artif. Organs
Bioreaktoren
Modular Extracorporeal Liver Support
Bioreactor Group Charitè
Fresenius Medical Care, Gambro
Molecular Adsorbent Recirculating System
1993 Markteinführung
Albumindialyse (mit Fremd-Humanalbumin); Poren <60kDa
6-8h
Gambro
Molecular Adsorbent Recirculating System
Gambro
Prometheus (Fraktionierte Plasmaseparation und Adsorption)
Markteinführung 1999
Fraktionierte Plasmaseparation
+ HiFlux-Dialyse
Poren <250kDa
Fresenius Medical Care
Prometheus
Fresenius Medical Care
11,8kDA
66,5kDA
341kDA
900kDA
Hämodialyse 10-40kDA
Fresenius Medical Care
Unterschiede/Vorteile
2000-3000€ /Behandlung
Indikationen: ALF, AoCLF, Pruritus; HE, Intoxikation, HRS
MARS
Prometheus
+ hämodynamische Vorteile
CO,MAP, periph Widerst ↑
+ Albumingebundene UND
wasserlösliche Toxine eliminiert
+ ↓Bilirubin, Gallensäuren,
Ammoniak, Kreatinin, Harnstoff
(höhere Effektivität)
+ Höhere Clearance
+ Elimination von unkonjug Bilirubin
- Leukozytenaktivierung
- MAP↓
+↓Bilirubin, Gallensäuren
Ammoniak, Harnstoff, Laktat,
Kreatinin
- keine Elimination von
unkonjugiertem Bilirubin
Antikoagulation ?
Antithrombin III
(beschleunigt durch
Heparin 1000x)
Synthesestörung der Leber
„Nebenwirkungen“
• metabole Alkalose (1 mmol Citrat => 3mmol Bicarbonat)
• Natriumbelastung
• Hypokalz-/magnesiämie- Parästhesien, Krämpfe
• Metabole Azidose bei Akkumulation
Antikoagulation ?
Meijers B; Crit Care 2012
Biochemische Effektivität
Ammoniak
Harnstoff
tBilirubin
uBilirubin
Randomisiert, n=10; alternierend mit beiden Systemen behandelt
Krisper, 2005, Journal of Hepatology
Kreislauf-Wirkung
n=18; AoCLF
• NO ?
• Entzündungsmediatoren ↓
Laleman W; Crit Care; 2006
Evidenz bei Pruritus ?
Bili
GS
GS
Bili
n=7; Zn LTX; unkontrolliert
n=7; unkontrolliert
Bellmann R, 2004, Liver Transpl
Rifai K, 2006, Scand J Gastr
Evidenz bei Pruritus ?
100
90
80
Pruritus VAS
70
60
50
40
30
20
10
0
before
p<0.001
after
30 days
n=20
unkontrolliert
single center
p<0.001
Parés A , 2010 J Hepatol
Neuer pruitrogener Mediator
Autotaxin (ATX) : Lysophospholipase (und das
Produkt) Lysophosphat (LPA)
Rifampicin inhibiert transkriptionell ATXExpression
Kremer AE, 2012;Hepatology
Evidenz bei ALF
FULMAR: RCT, multicenter; MARS: fulm/subfulm LV
n=102
38% Acetaminophen-Vergiftung
besseres Überleben mit MARS nach 6 Monaten(85% vs 75 %)
68 LTX; Median 16,2h nach Listung
Prometheus, Single Center, Retrospective
Study,52 Pat
↓Ammoniak, Bilirubin, Harnstoff, Creatinin
Mortalität: 33% FPSA+ OLT; 68% FPSA – OLT;
90% no FPSA, no OLT
Prometheus, Single Center, Retrospective Study,27 Pat
86% ALF; 14% AoCLF
Überleben: 52% (4OLT + FPSA; 9 FPSA)
Saliba F, 2008, AALD abstract
Grodzicki M, 2009, Transpl Proc
Sentürk E, 2010, JCl Aph
Evidenz bei hypoxischer Hepatitis
= ischämische Hepatits, Schockleber; zentrilobuläre Leberzellnekrose
v.a. bei Vorwärtsversagen und septischen Schock
single center, randomized,prospective, controlled, nonblinded study, cross-over
27 Pat, MARS
Überleben: 7 von 14 in MARS; 4 von 13 in non-MARS
Banayosy A, ASAIO 2004
Diagnose: hypoxische Hepatitis
Erhöhte Transaminasen
Herz/Kreislauf/Respiratorisches Versagen










Toxin-induziert
Gallengangsabnormität
Virale Hepatitis
Akutes Budd-Chiari Syndrom
Veno-occlusive disease
HELLP-Syndrom; akute SS-Fettleber
Hepataler Infarkt
Akute Exazerbation einer AIH
Maligne Infiltration
Metabolische/Genetische Erkankung
Hypoxische Hepatitis
Rachemacher S; 2011, Expert Reviews
Evidenz bei AoCLF
HELIOS (FPSA)
prospective, randomized, controlled, parallel-group, multicenter trial, 7 Jahre
145 Patienten
Kribben A, 2012, Gastroenterology
HELIOS (FPSA)
MELD>30
HRS 1
Kribben A, 2012, Gastroenterology
RELIEF (MARS)
 9 Jahre ohne Publikation
 MARS+SMT vs. SMT
 n=189
 ↓ Bilirubin, Creatinin, hepatische Enzephalopathie
 kein Überlebensvorteil nach 28 Tagen (59% vs. 60%)
„There is no life on MARS“
Innsbrucker Erfahrungen
45a; Leberzirrhose; Pruritus
Innsbrucker Erfahrungen
29 a; LTX 1999 bei fibrolaminären HCC; Re-TX 26.9.2011 bei AoCLF
Innsbrucker Erfahrungen
45 a; fulminante Myokarditis (EBV), MODS, ECMO, BIVAD
Hypoxisches Leberversagen
Zusammenfassung
 insgesamt wenig Evidenz (auch durch Patientengut/Methode bedingt)
 gewisse Evidenz bei Pruritus (neue Meditoren müssen erst getestet werden)
 Biochemisch: Elimination von Bilirubin, GS; Ammoniak, HS, Crea
ALF: schwache Evidenz
AoCLF: KEIN Überlebensvorteil (mgl Ausnahme MELD>30, HRS1 bei FPSA)
Geringe Nebenwirkungsrate
Citrat möglich/sinnvoll bzw .sicher
?
DANKE