Onkologie SD 2906015 slides

Fortbildung Onkologie
29.06.2015
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Stefan Fischli
Departement Medizin
Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung
Luzerner Kantonsspital
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Programm
•
•
•
•
Allgemeines: Physiologie, Diagnostik
Hypothyreose
Hyperthyreose
Take home messages
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ALLGEMEINES
PHYSIOLOGIE
DIAGNOSTIK
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Regulation der Schilddrüsenfunktion
4
Schilddrüsenhormon-Synthese
Greenspan, Basic&Clinical Endocrinology, 7th ed., 2004.
Schilddrüsenhormonmetabolismus
DI
T2
T4-Sulfat
T4-Gluc.
DI
T2
Imatinib, Sorafenib, Motesanib,
Bexaroten, Mitotan
fT4 /fT3 
TSH normal
6
Transport im Plasma
Thyroxin-binding globulin (TBG)
•
TBG
TBPA
•
TBG erhöht: z.B. Östrogene, Tamoxifen,
5-FU, Mitotan
TBG erniedrigt: Proteinmangelzustände,
Androgene, Danazol, L-Asparaginase
Albumin
Frei
Klinisch keine Hypothyreose,
keine Hyperthyreose
0.04% des T4 ist frei (fT4)
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Non-Thyroidal Illness Syndrome
Low-T3 Syndrom
rT3
TSH
fT4
fT3
Erkrankungsschwere
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Medikamente und Schilddrüsenfunktion
Fischli S, Swiss Medical Forum, 2013.
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Klinik
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Indikationen Schilddrüsenfunktionstests
DD bei onkologischen Pat.
• Symptome Grunderkrankung
• NW antineoplastische Therapie
• NW Medikamente (eg. Opioide)
• Symptome Komplikation (eg.
Sepsis)
Roberts, Lancet, 2004.
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Diagnostik
Anamnese (Jodexposition, po-Aufnahme, topische Applikation)
Pramyothin, NEJM, 2011.
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Pathologische TSH-Werte – Verlauf
DD erhöhtes TSH:
• unbehandelte NNR-Insuffizienz
• Assay-bedingt
• Antikörper
• Nach schwerer Erkrankung (NTIS)
• (TSH-om)
• (SD-Hormonresistenz)
Meyerovitch J, Arch Intern Med, 2007.
Andersen, JCEM, 2002.
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TSH bei zentraler Hypothyreose
Hormoninaktive Hypophysenmakroadenome präop. (n=42)
Panhypopituitarismus in allen Fällen
60
Prozent
50
40
30
20
10
0
0.1-0.27
0.28-2.0
2.1-4.2
TSH-Konzentration (mU/l)
TSH im Referenzbereich und fT4 erniedrigt
>4.2
Antikörper-Diagnostik
Anti-Thyreoglobulin
Anti-TPO
Anti-TSH-R (TRAK)
Greenspan, Basic&Clinical Endocrinology, 7th ed., 2004.
Ultraschall Schilddrüse
Indikationen
• Klinisch: Struma / Knoten
• Ak-negative Hypothyreose
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HYPOTHYREOSE
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Hypothyreose – Ursachen
St. n. Bestrahlung
Hakaru Hashimoto
1881-1934
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Hypothyreose bei antineoplastischen Substanzen:
Pathogenetische Mechanismen
 TPO-Aktivität
Direkter toxischer Effekt
Triggerung Autoimmunität
 Iod-uptake
 Kapillarisierung (via VEGF)
Greenspan, Basic&Clinical Endocrinology, 7th ed., 2004.
 Abbau
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Hypothyreose bei TKI
• Sunitibib, Sorefanib, Motesanib,
Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Axitinib,
Cediranib: 18-85%
• mögliche Thyroiditis
• Schilddrüsenatrophie
42 pt.s (median tmt 37 wk.s)
15/42 (36%)  1° hypoth.
6/15 (40%)  supp. TSH before
Desai, Annals Interna l Medicine 2006.
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Hypothyreose bei TKI
baseline
15 mths-
Shinohara, British J Cancer, 2011.
• TSH vor Behandlungsbeginn,
dann alle 4 Wochen bis 4 Monate,
dann alle 2-3 Monate
Mannavola, JCEM, 2007.
21
Erhöhter L-T4 Bedarf (athyreote Pat.)
• Imatinib, Sorafenib, Motesanib: 21-100%
• nicht beschrieben bei Sunitinib
Vandetanib
JCEM, 2010.
• TSH vor Behandlungsbeginn,
dann alle 4 (-6) Wochen bis L-T4-Dosis
stabil, dann alle 2-3 Monate
Brassard, JCEM, 2011.
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Hypothyreose bei Immunmodulatoren
• IFN-alpha, IL-2: 5-50%, nach 1-6 Monaten
• Induktion/Stimulation der Autoimmunität
(Hashimoto/Basedow)
• TPO+ Patienten: Risiko vierfach erhöht (Marazuela, Clin
Endocrinol Oxf, 1996)
• TSH/Anti-TPO-Ak vor Behandlungsbeginn
• TPO+: TSH-Kontrolle alle 2 Monate
• TPO-: TSH-Kontrolle alle 6 Monate
Gisslinger, Clin Exp Immunol, 1992.
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Sekundäre Hypothyreose: Bexaroten
>90% (nach Stunden/Tagen)
Bexaroten
• TSH/fT4 vor Behandlungsbeginn
• Beginn mit Levothyroxin 1.6µg/kg KG
• Kontrolle fT4 alle 4-6 Wochen bis stabil,
dann Kontrolle fT4 alle 2 Monate
TSH 
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Hypophysitis
Lymphozytäre Hyophysitis (autoimmun)
• F>M
• Assoziation mit Schwangerschaft / pp-Phase
• Assoziation mit Autoimmunerkrankungen
Anti-CTLA 4-assoz. Hyophysitis (Ipilimumab)
• M>F
• 6-12 Wochen nach Beginn Therapie
LAH: lymphocytic adenohypophysitis
LINH: lymphocytic infundibuloneurohypophsitis
LPH: lymphocytic panhypophysitis
Caturegli, Endocr Rev, 2005.
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Ipilimumab-induzierte Hypophysitis/Thyroiditis
Parameter
TSH
fT4
Kortisol basal
LH
Testosteron, gesamt
Prolaktin
IGF-1
Natrium
Wert
0.32
8.1
52
0.7
0.36
2.8
32
136
Referenzbereich
0.27-4.2 mU/l
12-22 pmol/l
171-537 nmol/l
1.7-8.6 IU/l
5.76-28.12 nmol/l
4.0-15.2 µg/l
81-225 ng/ml
136-145 mmol/l
• TSH/fT4 vor Behandlungsbeginn, dann alle
2 Monate
• Kontrolle der übrigen Hypophysenachsen
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Hypopituitarismus / Bestrahlung
• TSH/fT4-Kontrolle lebenslang
•Darzy,Kontrolle
Pituitary, 2005.der übrigen Hypophysenachsen
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Therapie subklinische Hypothyreose
Onkologische RF
- Behandlung mit
entsprechenden RisikoSubstanzen
- St. n. Bestrahlung
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Therapie der Hypothyreose
CAVE:
Hypokortisolismus
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Beeinflussung der Resorption
Benvenga, Thyroid, 2008.
1.24±0.4
Checchi, JCEM, 2008.
1.06±0.36
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HYPERTHYREOSE
31
Hyperthyreose
•
•
•
•
•
•
•
Toxisches Adenom
Toxische Knotenstruma
Übersubstitution
M. Basedow
Thyreoiditis
Suppressionsbehandlung
beta-HCG-vermittelt
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Differentialdiagnose
M. Basedow
Autonomie
Alter
20.-50. LJ
>60. LJ
Klinik
Str. diffusa
Str. nodosa
positiv
negativ
Sonografie
hypoechogen, diffus
Knoten, regressiv
Besonderes
endokrine
Orbitopathie
Autoantikörper (TRAK)
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Jod und Schilddrüsenfunktion
Wolff-Chaikoff Effekt
Leung, Nat Rev Endocrinol, 2014.
Eng, Endocrinology, 1999.
34
Jod und Schilddrüsenfunktion
Jod-induzierte Hyperthyeose
(Jod-Basedow)
Risikofaktoren
• Jodmangel
• Alter
• Knotenstruma (subklin.
Hyperthyreose)
• M. Basedow
Jod-induzierte Hypothyeose
Risikofaktoren
• St. n. Radiojod-Behandlung
• St. OP / Radiatio
• Hashimoto-Thyreoiditis
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Kontrastmittel-induzierte Hyperthyreose
CT-Unters. ca. 13’500 µg Jod
•
•
Jodausscheidung
Lipophilie
n=21
Schilddrüsengesund
Nimmons, JAMA
Otorh Head Neck Surg,
2013.
Case-control study
4096 (pt.) vs. 3678 (cont.)
Keine Dysthyreose bekannt
Median 9 Monate
Rhee, Arch Intern Med, 2012.
Ältere Patienten:
Conn, Thyroid, 1996:
n=73, mittl. Alter 65 y
8% Hyperthyreose (8wk)
56% TSH  um mind. 20%
Martin, Am J Med, 1993:
n=28, Alter 70-96y
7/28 (25%) Hyperthyreose (3-8wk)
36
37
Jod-induzierte Hyperthyreose: Therapie
Perchlorat
Carbimazol
Betablocker
Euthyreot nach mittl. Th.-Dauer
von 6.4 Wochen
mittl. Behandlungsdauer
9.2 Monate
Leung, Nat Rev Endocrinol, 2014.
Henzen, Schweiz Med Wochenschr, 1999.
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Take home messages
• Schilddrüsenfunktion/Schilddrüsenhormonmetabolismus wird auf
verschiedenen Ebenen beeinflusst werden (Medikamente,
Krankheitszustände):
–
–
–
–
–
Regulation (Hypothalamus, Hypophyse)
Sekretion
Transport im Blut (Bindung an Proteine)
Deiodinierung in der Peripherie
Abbau
• Bei Vd. a. sekundäre Hypothyreose: Bestimmung von TSH und fT4
• Onkologische Therapeutika können Schilddrüsenfunktionsstörungen
unterschiedlicher Art hervorrufen bzw. den Bedarf an Levothyroxin
erhöhen
– Hypothyreose
– Hyperthyreose
• Iodinduzierte Hyperthyreose: Identifikation von Risikopersonen,
entsprechende Vorbehandlung
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