Organische Synthesen mit fluorierten Reagentien

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Referent: Sebastian Krämer
Betreuerin: Saskia Hähn
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Inhaltsübersicht
1. Allgemeines zur C-F Bindung
2. Überblick über die Geschichte der fluorierten
organischen Verbindungen
3. Die Eigenschaften fluorierter Reagenzien
4. Herstellung von fluororganischen Verbindungen
5. Verwendung von Fluorreagenzien
6. Literatur
1. Allgemeines zur C-F Bindung
Fluor bildet die stärkste Einfachbindung zu Kohlenstoff aus
C-X
C
H
F
Cl
Br
I
O
~350
415
485
330
275
240
350
Tabelle: Bindungsenergien (in kJ/mol)
Fluor besitzt einen ähnlichen Van der Waals Radius wie
Wasserstoff (135 zu 120 pm). Daher „Wasserstoffmimik“ und der
Einsatz in Pharmazeutika
Durch die hohe Elektronegativität (4,0 nach Pauling) ist die C-F
Bindung sehr stark polarisiert (Cδ+-Fδ-). Dies beeinflusst die
Nachbargruppen (z.B. Acidität, siehe Trifluoressigsäure)
pKS
4,76
0,23
Fluor bildet starke Wasserstoffbrücken aus, daher kann sich die
Molekülgeometrie u.U. stark ändern, wenn Fluor als Substituent
eingeführt wird.
2. Überblick über die Geschichte der
fluorierten organischen Verbindungen
- 20‘er: Fluoraromaten durch Balz-Schiemann Reaktion
- 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon),
Polymere (Teflon), Treibmittel in Spraydosen
- 50‘er: chemische Kampfstoffe, Pharmazeutika
- Seit den 80‘ern: LCD‘s in Aktiv Matrix Displays
3. Die Eigenschaften fluorierter
Reagentien
Trotz der starken Polarisierung der C-F Bindung ist diese
weitestgehend inert, da F- eine sehr schlechte Abgangsgruppe ist (in organischen Lösemitteln)
Allerdings werden die Nachbargruppen (v.a. Carbonylgruppen) durch den starken -I Effekt aktiviert und weisen eine
sehr viel größere Carbonylaktivität auf
3.1 in Alkanen
Perfluorierte organische Moleküle sind i.d.R. inert und daher
ungiftig.
Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu
-CF2-COOH metabolisiert, diese sind toxisch
3.2 in Aromaten
H
H
H
H
H
Benzol geht SEAr Reaktionen ein
H
Perfluorbenzol nicht
Elektronenverteilung im Benzol und Perfluorbenzol
4. Herstellung von
Fluororganischen Verbindungen
4.1 Direktfluorierung
Problem:
R-CH3 + F2 R-CH2F + HF
Bindungsenthalpien:
Reaktionsenthalpie größer
als die C-C Bindungsenergie
F2
H-F
C-H
C-C
C-F
C-O
∆H = -479 kJ/mol
158 kJ/mol
567 kJ/mol
415 kJ/mol
350 kJ/mol
485 kJ/mol
350 kJ/mol
Lösung:
Arbeiten in extremer Verdünnung (z.B. 10% F2 in N2)
Das F2 Molekül muss während der Reaktion „aktiviert“ werden
(in elektrophilen Additionen)
δ-
δ+
δ+
Keine stereospezifischen Additionen an Doppelbindungen
4.2 Elektrofluorierung
Prinzip:
Organische Substrate werden in wasserfreier Flusssäure
elektrolysiert.
Anode: Nickel
Kathode: Edelstahl
Spannung: 4,5-6V
unterhalb der F2 Entwicklung
Es bildet sich an der Anode NiF3/NiF4- welches die organischen
Substrate perfluoriert.
Bsp:
4.3 Nucleophile Fluorierung
z.B. Finkelstein Reaktion
Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln
und durch großes Gegenion. „Nacktes“ Fluorid ist ein äußerst
starkes Nucleophil!
∆
4.4 Hydrofluorierung
Formal: Addition von HF an Doppelbindungen, aber wasserfreie
HF gefährlich, wegen der niedrigen Sdt.
Lösung: z.B.: Olah‘s Reagenz (70% HF in Pyridin)
F
HF
Allgemeines
Schema:
H
H
HF
H
F
F
Abwandlung: die Halofluorierung
hier keine Addition von H+, sondern von X+ (X = Cl, Br, I)
Epoxidöffnung:
5. Verwendung von
Fluorreagenzien
5.1 Für NMR Analytik
Natürliches Isotop: 100% 199F (γ = 25,2*107 1/Ts;
Vgl: 11H γ = 26,7*107 1/Ts)
Wegen Wasserstoffmimik und den NMR Eigenschaften sehr
gut geeignet um Wirkorte und Mechanismen im Körper zu
verfolgen. (Auch Positronen Tomografie mit 189F)
5.2 Als Pharamzeutika
Verwendung von fluorierten Pharmazeutika aufgrund
verschiedenster Eigenschaften dieser Verbindungen:
- Ein oder mehrere C-F Bindungen erhöhen die Lipophilie eines
Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke Psychopharmaka)
Verteilungskoeffizient (P) Oktanol/Wasser
lg(P)
0,5
2,7
- Fluor als starker H-Brückenakzeptor kann eine bestimmte
Konformation begünstigen 3D Struktur von Proteinen
H2N
HO
O
H
HO
F
z.B.: Noradrenalin Analoga (β und α Form)
- Veränderung von Säurestärken in einem Molekül bewirkt u.U.
einen veränderten Abbau im Körper
ca. 50% der in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika
enthalten Fluor (Stand 2000)
5.3 In organischen Synthesen
mit Tetrafluorethen:
- farbloses, hochentzündliches, krebserzeugendes Gas
- chemisch nicht stabil (Zerfall zu C und CF4)
- muss mit einem Stabilisator versehen werden
- Polymerisation startet auch explosionsartig bei geringer
(thermischer) Belastung
Nucleophiler Angriff an der Doppelbindung in protischen
Lösemitteln
In aprotischen Lösemitteln
Problem bei nucleophilem Angriff an fluorierte Olefine:
Eliminierungen
mit Hexafluoraceton:
Knunyants-Reaktion
CF3
OH
O
AlCl3
F3C
CF3
extremst e- arm
CF3
mit Dibromdifluormethan:
Erklärung:
Und:
Fluoredukte in Diels Alder Reaktionen
Steuerung der Produkte durch induktiven Effekt
δ+
δ-
δδ+
δ+
δ-
δδδ+
δ-
δ+
δ+
Synthesen in hochfluorierten Lösemitteln (3 Phasensynthesen)
z.B.: ein Alkan/Alken, Ester, …soll fluoriert werden.
wässrige Phase
organische Phase
Flurorierungsreagenz (z.B.: NaF)
und „Abfall“ (Salze, etc.)
Organische Verbindungen und
unreagiertes Edukt
Das
fluorige Phase
Produkt
6. Literatur
- Peer Kirsch: „Angewandte fluororgansiche Chemie: Synthese,
Pharmazeutika, Flüssigkristalle“, Universität Bremen, SS10
- Leif Steuernagel: „Synthese von Vinylverbindungen zur Darstellung
oxidationsstabiler Membranen für die Brennstoffzellenanwendung“,
Universität Clausthal, 2005
- Michael Essers: „Diels-Alder-Reaktionen fluorierter Dienophile und Diene
und ihr Einsatz in Synthesen fluorierter Steroidanaloga und Cantharidine“,
Universität Münster, 2001
- Peter Jeschke: „The Unique Role of Fluorine in the Design of Active
Ingredients for Modern Crop Protection“, ChemBioChem, 2004, 5, 570 – 589
- Andreas Endres und Gerhard Maas: „Die fluorige Phase: Organische
Chemie mit hochfluorierten Reagenzien und Lösungsmitteln“, Chemie in
unserer Zeit, 34. Jahrgang, 2000, Nr. 6, S. 382 – 393