Therapie des fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms

Review-Artikel
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J Med Drug Rev 2013;3:35 – 43
Therapie des fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms:
Neue Perspektiven mit Trabectedin (Yondelis®)
Bernd Kasper
Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim (ITM), Universitätsmedizin Mannheim
Zusammenfassung
Die systemischen Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene und/oder metastasierte Weichgewebesarkome
waren bis vor kurzem auf den Einsatz weniger konventioneller Zytostatika beschränkt. Mit Trabectedin (Yondelis®),
einer ursprünglich aus einem marinen Organismus gewonnenen Substanz, steht seit 2007 eine neue wirksame
Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen zur Verfügung. In klinischen Studien
konnte eine substanzielle Antitumoraktivität gezeigt werden. Trabectedin ist durch einen komplexen Wirkmechanismus charakterisiert. Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung durch Alkylierung und Eingriff in DNAReparaturmechanismen beeinflusst Trabectedin zudem das Mikromilieu der Tumorzellen und kontrolliert dadurch
das Tumorwachstum. Aufgrund des günstigen Sicherheitsprofils mit fehlender kumulativer Toxizität eignet sich
Trabectedin für die kontinuierliche oder intermittierende Langzeitbehandlung. Weitere Anwendungsgebiete wie
die neoadjuvante Therapie und der mögliche Einsatz in der Erstlinientherapie werden derzeit in klinischen Studien
untersucht.
Schlüsselwörter: Trabectedin · Yondelis · Therapie · Weichgewebesarkome · myxoide Liposarkome · Leiomyosarkome ·
Synoviale Sarkome
1. Einleitung
Weichgewebesarkome sind seltene Tumoren des mesenchymalen Gewebes und machen nur etwa 1 % aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Sie sind durch eine
Vielzahl unterschiedlicher histologischer Subtypen mit
spezifischen Eigenschaften und klinischen Charakteristika
gekennzeichnet. Die aktuelle WHO-Klassifikation wurde
entscheidend durch die Beschreibung molekularer Merkmale einzelner Subtypen ergänzt.1 Der Therapiealgorithmus
für metastasierte Weichgewebesarkome war vor Einführung
von Trabectedin verhältnismäßig einfach. Eine konventionelle Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin und Ifosfamid, sequentiell oder in Kombination, gilt als Rückgrat der
Behandlung; darüber hinaus werden wenige andere Substanzen bei bestimmten histologischen Subtypen eingesetzt
wie beispielsweise Taxane bei Angiosarkomen oder Gemcitabine und Docetaxel vorzugsweise bei Leiomyosarkomen.
Erst in jüngster Zeit wurden Daten zu innovativen Therapiekonzepten wie z. B. zu Angiogenesehemmern (Pazopanib)
vorgelegt.2 Doxorubicin bleibt derzeit der Standard in der
Erstlinientherapie fortgeschrittener und/oder metastasierter
Weichgewebesarkome.
Weichgewebesarkome sind vor allem im fortgeschrittenen
und metastasierten Stadium durch eine ungünstige Prognose
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gekennzeichnet.3,4 In der Mehrzahl der Fälle kommt es im
Krankheitsverlauf zu einer Tumorprogression oder zur Fernmetastasierung mit einer mittleren Überlebensdauer von
12 Monaten. Daher besteht das primäre Therapieziel fortgeschrittener Stadien darin, die Überlebenszeit der Patienten
mit akzeptablen Nebenwirkungen und einer guten Lebensqualität zu verlängern. Hinsichtlich der Zweitlinientherapie
fortgeschrittener Weichgewebesarkome gibt es derzeit keinen
allgemein gültigen Konsens. 5 In dieser Situation hat sich
Trabectedin in klinischen Phase-II-Studien6,7,8,9 als vielversprechende Behandlungsoption herausgestellt. 2007 erhielt
Trabectedin die europäische Zulassung für die Behandlung
fortgeschrittener und/oder metastasierter Weichgewebesarkome nach dem Versagen einer Behandlung mit Anthrazyklinen und/oder Ifosfamid bzw. bei deren Unverträglichkeit.
Trabectedin (Ecteinascidin-743, ET-743) ist der erste Vertreter einer neuen Klasse antitumoral wirksamer Substanzen.
Der Wirkstoff ist marinen Ursprungs und wurde ursprünglich in der Seescheide Ecteinascidia turbinata, einer Manteltierart in den tropischen Flachgewässern des Westatlantiks,
entdeckt. Inzwischen wird Trabectedin für die pharmazeutische Anwendung in einem halbsynthetischen Verfahren in
industriellem Maßstab hergestellt.10 Wie schon erste klinische
35
B. Kasper
Studien gezeigt haben, eröffnet Trabectedin neue Perspektiven
für die Behandlung von Patienten mit Weichgewebesarkomen.
Diese Anwendungsmöglichkeiten sollen im Folgenden dargestellt werden.
2. Arzneimittelinformation zu Yondelis®
Trabectedin (Yondelis®) ist zugelassen für die Behandlung von
Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkomen nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und/oder Ifosfamid bzw. von Patienten, die für eine Behandlung mit diesen Zytostatika aufgrund von Komorbiditäten oder
Unverträglichkeit nicht in Betracht kommen. 2009 erfolgte durch
die europäische Zulassungsbehörde eine Zulassungserweiterung
in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin
für die Rezidivtherapie des platinsensitiven Ovarialkarzinoms.
Klinische Studien bei weiteren Krebserkrankungen laufen derzeit. Yondelis® steht in zwei Stärken (0,25 mg und 1 mg) als
Pulver in Durchstechflaschen zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats zur Verfügung. Die empfohlene Dosis für
die Behandlung des Weichgewebesarkoms beträgt 1,5 mg/m²
Körperoberfläche, verabreicht als 24-stündige Infusion alle drei
Wochen. Patientinnen mit Ovarialkarzinom werden mit einer
Trabectedin-Dosis von 1,1 mg/m² Körperoberfläche behandelt.
Die intravenöse Infusion wird hier über einen Zeitraum von
drei Stunden verabreicht.
3. Wirkungsmechanismus
3.1 Trabectedin – ein „multi-target agent“
Das Trabectedin Molekül besteht aus einem Gerüst von drei miteinander verbundenen Tetrahydrochinolin Ringen (Abbildung 1).
Die Antitumoraktivität von Trabectedin setzt sich aus mehreren
Komponenten zusammen, d. h. die antiproliferative und zytotoxische Wirkung scheint nicht auf ein einziges Angriffsziel
beschränkt zu sein. Daher spricht man auch von einem „multi-target agent“. Trabectedin interagiert mit bestimmten sequenzspezifischen Guanin-Aminogruppen in der kleinen Furche der DNA
und alkyliert diese.11 Die Folgen dieser Reaktion unterscheiden
sich allerdings von anderen Alkylanzien, die am gleichen Ort
angreifen. Die Alkylierung durch Trabectedin führt zu einem
Knick der DNA in Richtung der großen Furche. Trabectedin bildet zudem an seinem kovalenten Bindungsort eine Vielzahl von
Wasserstoffbrückenbindungen zu benachbarten DNA-Strukturen
aus, wodurch die beiden DNA-Stränge fest aneinander gebunden
werden. Die Verbiegung des DNA-Moleküls und die aus dem
Strang herausragende C-Untereinheit des Trabectedin Moleküls
führen zu einer Stabilisierung von DNA-Proteinkomplexen auf
der Doppelhelix.11
Ein weiterer zytotoxischer Wirkmechanismus von Trabectedin besteht in der Hemmung des NER (nucleotide excision
repair) DNA-Reparaturmechanismus.12,13 Trabectedin bindet
an eine Endonuklease dieses Reparaturweges (XPG) und bil36
det zusammen mit der DNA einen Ternärkomplex, in dessen
Folge es zu Zellzyklusarrest und Zelltod kommt. Bezeichnenderweise sind Zelllinien, denen die NER Genprodukte fehlen,
resistent gegenüber Trabectedin.14
Zudem spielen offenbar weitere zytotoxische Mechanismen
eine Rolle wie die direkte Bindung des Wirkstoffs an Transkriptionsfaktoren mit Abschaltung der entsprechenden Zielgene. Dies wurde z. B. für das Gen COL1A1 nachgewiesen,
das die Pro-α1-Kette von Kollagen 1 kodiert.15 Die Inaktivierung dieses Gens könnte die Wirksamkeit von Trabectedin bei
mesenchymalen Tumoren wie den Sarkomen erklären. Weitere Untersuchungen ergaben Hinweise für eine Störung des
Mikrotubulussystems16 und einen transkriptionsunabhängigen,
über Mitochondrien, JNK und Caspase-3 vermittelten proapoptotischen Effekt von Trabectedin.17
3.2 Spezielle Aspekte zum Wirkmechanismus bei myxoiden Liposarkomen (MLS)
Die Mehrzahl der Patienten mit der myxoiden Variante eines
Liposarkoms zeigt eine vergleichsweise hohe Ansprechrate
unter Trabectedin. Dieser mit 35 – 40 % häufigste Liposarkom Subtyp wurde daher in experimentellen und klinischen
Studien mit Trabectedin eingehend untersucht. Die Biologie
des myxoiden Liposarkoms (MLS) beruht auf der charakteristischen chromosomalen Translokation t(12;16)(q13;p11), die
zur Genfusion von FUS (FUsed in Sarcoma; auch als TLS
bezeichnet) und CHOP (C/EBP HOmologous Proteides; auch
als DDIT3 bezeichnet) und der Expression des entsprechenden onkogenen Transkripts FUS-CHOP führt (Abbildung 2).
Kürzlich konnte nachgewiesen werden, dass Trabectedin die
transformierende Wirkung von FUS-CHOP aufhebt, indem es
das Fusionsprotein aus seiner Bindung an Promotoren in den
Tumorzellen verdrängt.19 Die anschließenden morphologischen
und molekularen Untersuchungen an einer MLS-Zelllinie und
Subunit C
Subunit A
Subunit B
Abbildung 1. Chemische Struktur von Trabectedin (aus18).
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Trabectedin beim fortgeschrittenen Weichgewebesarkom
t (12; 16)(q 13;p 11)
FUS
N –
Aktivierungsdomäne
DNA-Bindungsdomäne
CHOP
– C
N –
– C
Dimerisierungs-(Leucin Zipper-)
und DNA-Bindungsdomäne
N –
– C
FUS-CHOP
Humanes myxoides Liposarkom
Abbildung 2. Myxoide Liposarkome sind durch eine spezifische Translokation charakterisiert, die zur Bildung des FUS-CHOP
Fusionsgens führt.
an Gewebeproben operierter Patienten mit MLS ergaben, dass
im Gefolge der FUS-CHOP Hemmung durch Trabectedin ein
Transkriptionsprogramm aktiviert wird, das zu morphologischen Veränderungen im Sinne einer terminalen Differenzierung der Tumorzellen zu normalen Adipozyten führte.19 Dieser
Mechanismus könnte die Wirksamkeit von Trabectedin beim
MLS erklären, nährt zudem auch die Hoffnung auf Aktivität
bei anderen Translokations-assoziierten Sarkomsubtypen. Eine
Phase-III-Studie sucht diese Hypothese zu bestätigen (siehe
Abschnitt „Studien zur Erstlinientherapie“).20
Ein weiterer Baustein im Verständnis des Wirkmechanismus
von Trabectedin besteht in der Beeinflussung des Mikromilieus
der Tumorzellen, des sogenannten „tumor microenvironment“,
durch immunmodulatorische und antiinflammatorische Eigenschaften. Zielzellen sind u. a. die Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), die die Progression maligner Tumoren vorantreiben,
indem sie Überleben, Proliferation und Invasion der Krebszellen sowie die Angiogenese stimulieren und adaptive Immunreaktionen unterdrücken.21 Trabectedin hemmt diese negativen
Auswirkungen der Tumorinfiltration mit TAM, indem es die
Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen blockiert
und die Bildung bestimmter Zytokine unterdrückt.21 In Mausmodellen zeigte Trabectedin eine direkte zytotoxische Wirkung gegenüber mononukleären Phagozyten mit schneller
Apoptoseinduktion.22 Trabectedin verringerte selektiv die Zahl
von Monozyten im Blut und von Makrophagen im Tumorgewebe, ohne die Anzahl der Neutrophilen und Lymphozyten zu
reduzieren. In den Tumoren der Tiere dünnte sich das Gefäßnetzwerk aus.22 Auch die MLS-Zellen selbst sind Targets. In
vitro hemmte Trabectedin an Zellkulturen und Gewebeproben
von MLS bereits in nicht zytotoxischen Konzentrationen selektiv die Freisetzung einer Reihe proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren wie CCL2, CXCL8,
IL-6, VEGF und PTX3.23 Eine antiangiogenetische Wirkung
und Abnahme von TAM gegenüber dem Status vor Therapie
wurden auch im Tumorresektat eines Patienten mit Weichgewebesarkom nach neoadjuvanter Behandlung mit Trabectedin beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die experimentell
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nachgewiesenen antiinflammatorischen und antiangiogenetischen Wirkungen von Trabectedin auch in der klinischen
Praxis von Bedeutung sind.23
4. Klinische Ergebnisse
4.1 Muster des klinischen Ansprechens
unter Trabectedin
Die retrospektive Analyse von 51 Patienten mit myxoiden
Liposarkomen (MLS), die im Rahmen eines CompassionateUse-Programms mit median zehn Zyklen Trabectedin behandelt wurden, lieferte erstmals klinische Daten für die Wirksamkeit der Substanz bei diesem histologischen Subtyp. 24 Die
Studie demonstrierte zudem Besonderheiten des radiologischen und pathologischen Ansprechens unter Therapie mit Trabectedin: Bei einigen Patienten kam es zu einer Schrumpfung
des Tumors, bei anderen hingegen zu einem Tumoransprechen,
das sich nicht in einer Größenveränderung, sondern lediglich
in einer Dichtereduktion im CT oder MRT zeigte. Bei weiteren
Fällen kam es zunächst zu einer Verkleinerung des Tumors und
im weiteren Verlauf zu einer Stabilisierung der Erkrankung.
Bei der histologischen Untersuchung der resezierten Tumoren
fanden sich Hinweise einer pathologischen Remission. Diese
Muster des klinischen Ansprechens erinnern an das Ansprechen gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) auf zielgerichtete Wirkstoffe („targeted agents“) oder zahlreicher anderer
Tumorentitäten auf Angiogenesehemmer. Das Editorial zur
Publikation der oben genannten Studie im Lancet Oncology
trug daher den Titel „Trabectedin – a targeted chemotherapy?“.25
Das Ansprechen bei erneuter Behandlung mit Trabectedin
nach einer Therapiepause (Reexposition, „rechallenge“) folgt
offenbar ebenfalls einem charakteristischen Muster. 24 Bei
Patienten, bei denen Trabectedin nach Erreichen der „best response“ abgesetzt wurde, und die bei erneuter Krankheitsprogression wieder Trabectedin erhielten, wurde meist das gleiche
Ansprechmuster beobachtet wie während der ersten Therapiephase. Warum dies der Fall ist, entzieht sich derzeit einer
schlüssigen Erklärung. Eine weitere Auffälligkeit der Aktivität
37
B. Kasper
von Trabectedin insbesondere beim myxoiden Liposarkom ist
die vergleichsweise lange Ansprechdauer.24
Die vor mehr als 50 Jahren vorgeschlagenen, im Wesentlichen auf der Größenreduktion basierenden Kriterien zur
Beurteilung des Ansprechens solider Tumoren auf eine (chemotherapeutische) Behandlung26 haben sich seither nicht
grundlegend geändert (vergleiche RECIST Kriterien 27). Erst
in den letzten Jahren haben beispielsweise die Choi-Kriterien
bei GIST eine weitere Dimension in die klinische Beurteilung
des Tumoransprechens eingeführt. 28 Wie das Responseverhalten bei MLS und Leiomyosarkomen unter Behandlung mit
Trabectedin zeigt, ist eine alternative Bewertung des Tumoransprechens in Ergänzung zur Messung der Tumorgröße
durchaus sinnvoll und nützlich. Von Penel et al. 29 wurde beispielsweise zu diesen Zweck der sogenannte „growth modulation index“ (GMI) vorgeschlagen, ein relatives Maß für
die erreichte Verlängerung des progressionsfreien Intervalls
(TTP). Der GMI für die jeweilige Therapielinie wird definiert
als Quotient aus dem TTP für die aktuelle Therapielinie und
dem TTP für die vorausgegangene Therapielinie. Ein GMI
> 1,33 wird von den Autoren als relevante Aktivität in PhaseII-Studien definiert, da dieses Maß mit einem langen Gesamtüberleben korrelierte. In der nicht interventionellen Studie
Y-Image werden derzeit unter den Bedingungen der klinischen Routinepraxis die Kriterien prospektiv ausgewertet,
mit denen das Ansprechen fortgeschrittener Weichgewebesarkome auf eine Behandlung mit Trabectedin beurteilt wird
(z. B. RECIST oder Choi-Kriterien).
4.2 Studien bei vorbehandelten Patienten
38
1.0
Trabectedin q3w 24 h
0.9
Trabectedin qw 3 h
0.8
Aktive Wirkstoffe (EORTC-STBSG)
Inaktive Wirkstoffe (EORTC-STBSG)
0.7
Kumulative
Wahrscheinlichkeit
Die europäische Zulassung von Trabectedin für das lokal fortgeschrittene und/
oder metastasierte Weichgewebesarkom
erfolgte auf der Basis der Ergebnisse einer
prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie an 270 Patienten
mit fortgeschrittenen Leiomyosarkomen
(66 %) und Liposarkomen (34 %), bei denen
es nach vorausgegangener Behandlung
mit Anthrazyklinen und/oder Ifosfamid
zu einer Krankheitsprogression gekommen war.30 Zwei Darreichungsformen
von Trabectedin wurden verglichen: 1,5
mg/m² als 24-stündige Infusion alle drei
Wochen versus 0,58 mg/m² als 3-stündige Infusion an den Tagen 0, 7 und 14
mit Zykluswiederholung an Tag 28. Die
24-stündige Infusion erwies sich in allen
Endpunkten als das günstigere Regime:
Der primäre Endpunkt, das mediane
progressionsfreie Intervall (TTP, „time
to progression“), war signifikant länger (3,7 vs. 2,3 Monate;
p = 0,03), ebenso das progressionsfreie Überleben PFS (3,3 vs.
2,3 Monate, p = 0,04). Auch die mediane Überlebenszeit (OS,
„overall survival“) erwies sich als länger (13,9 vs. 11,8 Monate),
allerdings ohne statistische Signifikanz zu erreichen (p = 0,19).
Zudem gestattete die fehlende kumulative Toxizität von Trabectedin eine lange Therapiedauer; 15 – 20% der Patienten erhielten
zwischen 20 und 30 konsekutive Zyklen Trabectedin.
Bei Anwendung der von der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) etablierten Kriterien zur Beurteilung der Aktivität einer antineoplastischen
Substanz bei vorbehandelten Weichgewebesarkomen31 – PFSRate von ≥ 39% nach 3 Monaten und ≥ 14% nach 6 Monaten  –
lagen beide Trabectedin-Regime über diesen Anforderungen
(Regime 1: 51,5 % und 35,5 %; Regime 2: 44,7 % und 27,5 %)
(Abbildung 3).
In einer Übersichtsarbeit zwischen 1979 und 2008 publizierter Studien, in denen die Effektivität antineoplastischer
Substanzen beim Weichgewebesarkom nach Versagen der Standardtherapie mit Anthrazyklinen und/oder Ifosfamid untersucht
wurde, erwies sich Trabectedin mit 457 behandelten Patienten
als der am besten untersuchte neue Wirkstoff in dieser Indikation.32 Die Autoren sprechen Trabectedin daher eine wichtige
Rolle als neue Therapieoption für vorbehandelte Patienten mit
fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen zu.32 Diese klinische
Situation stellt derzeit das wesentliche Anwendungsgebiet von
Trabectedin dar.
0.6
0.5
0.4
0.3
36 % 6-Mon.-PFS-Rate
0.2
0.1
14 % 6-Mon.-PFS-Rate
0
036 9
12
Monate
Abbildung 3. Beide Trabectedin Darreichungsformen zeigten in der Zulassungsstudie
eine höhere PFS-Rate als der von der EORTC definierte Mindeststandard für „aktive“
Wirkstoffe in dieser Indikation (nach32).
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Trabectedin beim fortgeschrittenen Weichgewebesarkom
4.3 Studien zur Erstlinientherapie
Nach den ESMO-Guidelines zur Diagnose, Behandlung und
Nachsorge von Weichgewebesarkomen stellt der Standard in
der Erstlinientherapie in der fortgeschrittenen und/oder metastasierten Situation nach wie vor ein Anthrazyklin-basiertes
Regime dar.33 Bisher konnte kein formaler Nachweis geführt
werden, dass eine Kombinationstherapie der Monotherapie mit
Doxorubicin hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen ist.
In der EORTC-Studie konnte die Kombination aus Doxorubicin und Ifosfamid zwar die Ansprechrate verdoppeln und das
PFS signifikant verlängern, aber das Gesamtüberleben, der
primäre Endpunkt der Studie, wurde nicht signifikant verbessert bei deutlich höherer Toxizität.34 Die Kombinationstherapie
kann dann in Betracht gezogen werden, wenn eine Operation
bei primär inoperablem Tumor oder eine kurative Metastasektomie vorgesehen sind bzw. bei symptomatischer Erkrankung
von Patienten ohne Komorbiditäten. Trabectedin kann derzeit
in der Erstlinientherapie bei Patienten zum Einsatz kommen,
die für eine Behandlung mit Doxorubicin und/oder Ifosfamid
aufgrund von Komorbiditäten oder Unverträglichkeit nicht in
Frage kommen. Finale Daten zur EORTC-Studie (TRUSTS)
zur Evaluierung des Stellenwerts zweier Darreichungsformen
von Trabectedin (24-h versus 3-h Infusion) gegenüber der Standardtherapie mit Doxorubicin in der Erstlinientherapie metastasierter Weichgewebesarkome stehen aus.
Die internationale Phase-III-Studie, in der die Sicherheit und
Wirksamkeit einer Erstlinientherapie mit Trabectedin (1,5 mg/
m² als 24-h Infusion alle drei Wochen) bei Translokationsassoziierten Subtypen von Weichgewebesarkomen mit der einer
Doxorubicin-basierten Standardtherapie verglichen wurde,
konnte keine signifikanten Unterschiede bezüglich PFS und
OS zeigen.20 Weitere Analysen sind geplant und könnten Aufschlüsse zur Wirksamkeit von Trabectedin bei spezifischen Subtypen Translokations-assoziierter Weichgewebesarkome liefern.
In der Phase I-Dosisfindungsstudie zur Kombinationstherapie
von Doxorubicin plus Trabectedin stellten sich als maximal tolerable Dosen eines 3-wöchentlichen Zyklus mit G-CSF Support
Doxorubicin 60 mg/m² und Trabectedin 1,1 mg/m² heraus.35 Die
spanische Sarkomgruppe GEIS untersucht derzeit in einer randomisierten Phase-II-Studie die Wirksamkeit dieser Kombination gegenüber einer Monotherapie mit Doxorubicin in der Erstlinientherapie.36 Zudem wird dieses Kombinationsregime in
der multizentrischen Phase-II-Studie LMS-02 als Erstlinientherapie bei inoperablen oder metastasierten Leiomyosarkomen
untersucht. Erste Ergebnisse zur Subgruppe der uterinen LMS
wurden kürzlich präsentiert.37 44 Patienten mit fortgeschrittenen
Leiomyosarkomen des Uterus erhielten die Kombination von
Doxorubicin und Trabectedin. Es konnten 57 % partielle Remissionen (PR) und 29 % stabile Erkrankungen (SD) erzielt werden, entsprechend einer Tumorkontrollrate von 86 %. Nach drei
Monaten waren 84 % der Patienten progressionsfrei, das mediane PFS betrug 8,1 Monate. Diese Ergebnisse sind günstiger als
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die in vergleichbaren Studien mit Doxorubicin/Ifosfamid38 und
Gemcitabin/Docetaxel39 erzielten Ergebnisse.
4.4 Neoadjuvante Therapie
Auf der Basis der Wirksamkeit bei MLS wurde Trabectedin
(1,5 mg/m² als 24-h-Infusion alle drei Wochen für 3-6 Zyklen)
in einer Phase-II-Studie als neoadjuvante Therapie bei Patienten im lokal fortgeschrittenen Stadium untersucht.40 Von 23
auswertbaren MLS-Patienten erreichten drei (13 %) eine pathologisch komplette Remission. 24 % der Patienten erreichten eine
PR und 72 % eine SD; bei keinem Patienten kam es zu einer
Krankheitsprogression. Trabectedin scheint somit eine erfolgversprechende Option in der neoadjuvanten Therapie der MLS
zu sein. Weitere Ergebnisse werden von einer Phase-III-Studie
erwartet, die in einer Kooperation der italienischen, französischen und spanischen Sarkomgruppen initiiert wurde.41
Verglichen wird hier eine neoadjuvante Standardtherapie mit
Epirubicin/Ifosfamid versus einer der spezifischen Histologie
der Weichgewebesarkome angepassten neoadjuvanten Therapie. Der primäre Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben.
4.5 Erhaltungstherapie und Reexposition
Konzepte wie die Erhaltungstherapie oder die ein- bzw. mehrmalige Reexposition nach zwischenzeitlichen Behandlungsunterbrechungen sind nur mit Substanzen wie beispielsweise
Trabectedin durchzuführen, die ein gutes Sicherheitsprofil und
keine kumulative Toxizität aufweisen. Möglicherweise ist auch
die spezifische Modulation der Mikroumgebung der Tumorzellen durch Trabectedin für den therapeutischen Nutzen im Rahmen solcher Therapiekonzepte verantwortlich. Eine retrospektive Auswertung von mit Trabectedin reexponierten Patienten
konnte in einigen Fällen eine therapeutische Wirkung bis zur
dritten Therapiesequenz dokumentieren.42
Blay et al. veröffentlichten Ergebnisse einer Analyse zur
Erhaltungstherapie mit Trabectedin an 181 französischen Patienten eines Compassionate-Use-Programms.43 Es zeigte sich,
dass Patienten, die nach sechs Zyklen Trabectedin ein objektives
Ansprechen (Remission oder SD) zeigten und weiterbehandelt
wurden, eine signifikant bessere Prognose hatten als Patienten,
bei denen die Behandlung beendet wurde (medianes PFS 10,5
vs. 5,3 Monate, p = 0,001; medianes OS 33,4 vs. 13,9 Monate,
p = 0,009). In einer retrospektiven Analyse der French Sarcoma
Group wurde die Erhaltungstherapie mit Trabectedin von Le
Cesne et al. untersucht.44 Von insgesamt 885 mit Trabectedin
als Zweit- bis Viertlinientherapie behandelten Patienten (u. a.
36 % Leiomyosarkome, 18 % Liposarkome und 11 % Synoviale Sarkome) erreichten 273 nach sechs Zyklen eine objektive
Remission oder SD und waren somit potenzielle Kandidaten
für eine Erhaltungstherapie. 205 der 273 Patienten setzten die
Therapie mit Trabectedin fort und erreichten ein signifikant
längeres medianes PFS und OS als die Patienten, bei denen
Trabectedin nach sechs Zyklen abgesetzt wurde (PFS 11 vs.
39
B. Kasper
7,2 Monate, p = 0,0001; OS 25,1 vs. 16,9 Monate, p < 0,0001).
In Frankreich läuft derzeit eine prospektive, randomisierte
Phase-II-Studie, die bei Patienten, die nach sechs Zyklen Trabectedin eine Remission oder Krankheitsstabilisierung erreicht
haben, eine Erhaltungstherapie mit Trabectedin gegenüber
einer Reexposition bei nachgewiesenem Progress vergleicht.45
5. Sicherheit und Verträglichkeit
Die Sicherheit von Trabectedin wurde zusammenfassend in
der retrospektiven Analyse von 19 zwischen 1999 und 2008
publizierten Phase-II-Studien analysiert, in denen insgesamt
1.132 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren eine Trabectedin Monotherapie erhielten [46, Tabelle 1]. Zu den häufigsten unter
Trabectedin beobachteten Nebenwirkungen zählen Übelkeit,
Fatigue und Erbrechen, die jeweils bei ≥ 20% der Patienten
auftraten. Die häufigste Laborwertveränderung war ein transienter, wiederkehrender Anstieg der Transaminasen; die Werte
erreichten in der Regel zwischen Tag 5 und 7 jedes Zyklus ihr
Maximum und gingen anschließend bis ca. Tag 15 wieder auf
< Grad 1 zurück, ohne klinische Folgen zu hinterlassen. Auch
leichte Anstiege der alkalischen Phosphatase sind häufig zu
beobachten. Hinsichtlich der hämatologischen Toxizität trat
bei etwa einem Drittel der Patienten in der Anfangsphase jedes
Zyklus eine Neutropenie auf, deren Inzidenz mit Fortdauer der
Therapie rückläufig war. Nur selten (bei 4,2 % der Patienten)
musste die Behandlung aufgrund einer Neutropenie abgebro-
chen werden; febrile Neutropenien kamen lediglich bei 1,9 %
der Patienten vor. Eine Thrombozytopenie Grad 1/2 fand sich
bei einem Viertel der Patienten, führte aber in der Regel nicht
zu einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Behandlung.
Nierentoxizität (2,4 %), Herzerkrankungen (1,5 %) und medikamentenbedingte Todesfälle (1,7 %) traten selten auf.
Das günstige Sicherheitsprofil von Trabectedin konnte in
der kürzlich publizierten Untersuchung im Rahmen eines
Expanded-Access-Programms an 1895 Patienten mit fortgeschrittenen, vorbehandelten Weichgewebesarkomen weitgehend bestätigt werden.47 Im Vergleich zu einer Behandlung mit
Doxorubicin und Ifosfamid erwies sich Trabectedin als das
verträglichere Medikament, vor allem hinsichtlich des Auftretens (febriler) Neutropenien, akuter Übelkeit und Alopezie
(Tabelle 2). Trabectedin zeigte keine kumulative Toxizität und
keine organspezifischen Toxizitäten wie Neuro- oder Kardiotoxizität, sodass es kontinuierlich über einen längeren Zeitraum
verabreicht werden kann. Patienten haben bereits mehr als
50 konsekutive Zyklen Trabectedin erhalten.
Auch ältere Patienten scheinen eine Behandlung mit Trabectedin gut zu tolerieren. Dies belegt die retrospektive Auswertung von 42 vorbehandelten Patienten im Alter von mindestens
65 Jahren mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen, die
zwischen 2002 und 2013 mit Trabectedin behandelt wurden. 52
Sie erhielten Trabectedin als Erst- bis Fünftlinientherapie für
die Dauer von ein bis 23 (median 6) Zyklen in einer Dosierung
Tabelle 1: Nebenwirkungshäufigkeit unter Therapie mit Trabectedin bei 1132 Patienten46
NCI-CTC Grad
Alle Grade [%]
1/2 [%]
3 [%]
4 [%]
Neutropenie
69
33,0
19,3
16,9
Thrombozytopenie
36
26,2
8,2
1,9
ALT-Anstieg
91
47,0
37,1
6,9
AST-Anstieg
85
56,0
26,5
2,8
AP-Anstieg
56
52,9
2,7
0,3
ALT = Alaninaminotransferase; AP = alkalische Phosphatase; AST = Aspartataminotransferase.
Tabelle 2: Sicherheitsprofil von Trabectedin im Vergleich zu Doxorubicin und Ifosfamid
(Phase II Daten aus 30,48,49,50,51)
Nebenwirkung
Doxorubicin
(75 mg/m²) [%]
Ifosfamid
(≥ 10 g/m²) [%]
Trabectedin
(1,5 mg/m²) [%]
Neutropenie Grad 3 – 4
85
100
52
Febrile Neutropenie
29
40
5
AST/ALT Grad 3 – 4
n.a.
n.a.
51
Kardiotoxizität
5 – 10
–
–
Neurotoxizität
10
30
2
Toxische Todesfälle
0 – 4
0 – 4
1
Alopezie
100
100
3
ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; n.a. = nicht angegeben.
40
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Trabectedin beim fortgeschrittenen Weichgewebesarkom
von im Median 2,2 (1,7 – 2,7) mg. Trabectedin zeigte in diesem
Kollektiv ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil zum historischen Vergleich von Patienten mit jüngerem Altersdurchschnitt.
Auch war die Wirksamkeit von Trabectedin bei dem älteren
Patientenkollektiv nicht verringert (medianes PFS 6,5 Monate,
medianes OS 20,8 Monate).
Expertenkommentar
Trabectedin war nach fast 40 Jahren Anthrazyklin-basierter Behandlung der fortgeschrittenen und metastasierten Weichgewebesarkome die erste Neuzulassung in dieser Indikation und nimmt mittlerweile einen
wichtigen Stellenwert im Behandlungsalgorithmus ein. Nach nunmehr sechs Jahren klinischer Erfahrung
mit Trabectedin ist es die am besten untersuchte Substanz in der Therapie von Patienten mit Weichgewebesarkomen nach dem Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid. Auch wenn Trabectedin hinsichtlich
seiner Effektivität nur durch eine objektive Ansprechrate von ca. 10 % charakterisiert ist, so zeigen etwa ein
Drittel der mit Trabectedin behandelten Patienten prolongierte Krankheitsstabilisierungen. Insbesondere
Patienten mit Leiomyosarkomen, myxoiden Liposarkomen und Synovialen Sarkomen profitieren von einer
Therapie mit Trabectedin und zeigen oftmals im Vergleich zu alternativen Chemotherapien lange
kontrollierte Krankheitsphasen. Die vergleichsweise niedrige Ansprechrate mag den Einsatz von Trabectedin auf Patienten
mit relativ indolenter Erkrankung limitieren, bei denen eine rasche Tumorverkleinerung nicht notwendig erscheint, doch die
gute Verträglichkeit und die limitierte Verfügbarkeit anderer Therapieoptionen sichern seinen Platz im Behandlungsspektrum
der Weichgewebesarkome.
Dank des Fehlens einer kumulativen Toxizität können Patienten ggf. über viele Monate mit Trabectedin behandelt werden. Dies
unterstreicht die Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz. Trabectedin zeigt keine spezifische Organtoxizität, zudem führt es
nicht zu den häufigen Nebenwirkungen anderer Chemotherapien, die die Lebensqualität der Patienten erheblich einschränken, wie
beispielsweise akute Übelkeit, Mukositis, Haarausfall oder Hauttoxizität. Insbesondere bei langer Therapiedauer zahlt sich die
Abwesenheit dieses Nebenwirkungsspektrums aus. Dennoch sollten die häufig beobachteten Nebenwirkungen einer Behandlung
mit Trabectedin nicht unterschätzt werden. Insbesondere Müdigkeit und Fatigue können die Patienten bei prolongierter Therapiedauer erheblich beeinträchtigen. Hier kann eine Dosisreduktion oder die Verlängerung des Therapieintervalls auf vier Wochen
hilfreich sein. Spezifische Nebenwirkungen wie die transiente Erhöhung der Transaminasen oder eine Rhabdomyolyse haben für
die Mehrzahl der Patienten keinen klinischen Stellenwert, dennoch sollten die Leberwerte unter einer Therapie mit Trabectedin
regelmäßig kontrolliert werden. Eine Prämedikation mit Dexamethason ist obligatorisch, um das Risiko der Lebertoxizität sowie
das Auftreten von Übelkeit zu reduzieren.
Der Stellenwert von Trabectedin ab der Zweitlinientherapie von fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkomen
ist auch im Hinblick auf die seit 2012 bestehende Zulassung von Pazopanib für dieselbe Indikation (mit Ausnahme der Liposarkome)
unbestritten. Vor- und Nachteile der einzelnen Therapieoptionen müssen hier im Gespräch mit dem Patienten detailliert erläutert
und diskutiert werden. Neue, über die bisherige Indikation in der Zweit- und Drittlinientherapie hinausgehende Anwendungsgebiete
für Trabectedin sowie Kombinationsregime mit etablierten Zytostatika, aber auch mit zielgerichteten Wirkstoffen werden derzeit in
Studien untersucht, und die Ergebnisse können dazu beitragen, das therapeutische Potenzial dieser Substanz weiter auszuschöpfen.
Fazit für die Praxis
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Trabectedin ist durch einen komplexen Wirkmechanismus charakterisiert und besitzt als „Multi-target-Drug“ Merkmale
eines zytotoxischen und gleichzeitig molekular zielgerichteten Wirkstoffs.
Trabectedin kann trotz niedriger Ansprechrate bei Weichgewebesarkomen zu lang andauernden Remissionen und
Stabilisierungen des Tumors führen.
Trabectedin besitzt ein günstiges Sicherheitsprofil ohne kumulative Toxizität und ermöglicht somit eine lange
Therapiedauer.
Trabectedin ist bei allen Subtypen von Weichgewebesarkomen zugelassen; seine Wirksamkeit konnte vor allem für die
Leiomyosarkome, Liposarkome und Synovialen Sarkome gezeigt werden.
Die durch Trabectedin erzielte Tumorkontrolle lässt sich durch eine Erhaltungstherapie oder durch eine Reexposition
nach zwischenzeitlichen Therapiepausen verlängern.
www.jmdrev.com
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