Bull. Arzneimittelsich. 2012 - Paul-Ehrlich

BULLETIN ZUR
ARZNEIMITTELSICHERHEIT
Informationen aus BfArM und PEI
INHALT Ausgabe 1 | März 2012
Asthmatherapie mit Montelukast: Diskussion zu psychiatrischen Nebenwirkungen
ARZNEIMITTEL IM BLICK
03
Hepatotoxische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von
Pelargonium-haltigen Arzneimitteln06
Langzeitdaten zur Sicherheit Somatropin-haltiger Arzneimittel – die SAGhE-Studie08
Ausflockungen in Adsorbatimpfstoffen12
PHARMAKOVIGILANZ
TRANSPARENT
Daten zur Pharmakovigilanz von Impfstoffen aus dem Jahr 200917
Risikomanagement-System – ein proaktives Instrument der Pharmakovigilanz
25
FORSCHUNG
Fettgewebsforschung für eine verbesserte Diabetesbehandlung30
NEUES IN KÜRZE
Meldungen aus BfArM und PEI
34
Hinweise auf Rote-Hand-Briefe und Sicherheitsinformationen
36
AKTUELLE RISIKOINFORMATIONEN
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM)
Das BfArM überprüft die Qualität,
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von
Arzneimitteln in der Anwendung beim
Menschen. Es reguliert die klinische
Prüfung, die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln sowie deren
Sicherheit nach der Zulassung. Zu dem
Verantwortungsbereich gehören ferner
der Betäubungsmittel- und Grundstoffverkehr sowie die Genehmigung
klinischer Prüfungen von Medizinprodukten und die Erfassung und Bewertung
von Risiken bei ihrer Anwendung.
Paul-Ehrlich-Institut (PEI)
Das Bundesinstitut für Impfstoffe und
biomedizinische Arzneimittel überprüft
die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Human- und Veterinärimpfstoffen sowie von anderen biomedizinischen Arzneimitteln für den Menschen.
Zu den Aufgaben gehören die Genehmigung klinischer Prüfungen, Zulassung,
staatliche Chargenprüfung sowie die
Bewertung der Sicherheit biomedizinischer Arzneimittel.
ZIEL
Das vierteljährlich erscheinende Bulletin zur Arzneimittelsicherheit informiert
aus beiden Bundesoberbehörden zu aktuellen Aspekten der Risikobewertung
von Arzneimitteln. Ziel ist es, die Kommunikation möglicher Risiken von
Arzneimitteln zu verbessern und die Bedeutung der Überwachung vor und
nach der Zulassung (Pharmakovigilanz) in den Blickpunkt zu rücken.
MELDUNG VON VERDACHTSFÄLLEN
Das Meldesystem von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen ist eines der
wichtigsten Früherkennungssysteme im Bereich der Arzneimittelsicherheit nach
der Zulassung. Daher ist das Melden von Nebenwirkungen im klinischen Alltag
ein wichtiger Beitrag für die Sicherheit von Arzneimitteln. Beide Behörden rufen
alle Angehörigen von Heilberufen nachdrücklich dazu auf, Verdachtsfälle auf
Arzneimittelnebenwirkungen bzw. Impfkomplikationen nach der Zulassung
zu melden. Weitere Informationen unter www.bfarm.de und www.pei.de.
IMPRESSUM
HERAUSGEBER
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM, Bonn) und Paul-Ehrlich-Institut (PEI, Langen)
Beide Institute sind Bundesoberbehörden im
Geschäftsbereich des Bundesministeriums für
Gesundheit.
REDAKTION
Dr. Christian Behles, BfArM
Tel.: +49-(0)228-99-307-3278
E-Mail: [email protected]
Dr. Walburga Lütkehermölle,
Pharmakovigilanz BfArM
Dr. Corinna Volz-Zang, Pressestelle PEI
Tel.: +49-(0)6103-77-1093
E-Mail: [email protected]
Dr. Karin Weisser, Pharmakovigilanz PEI
LAYOUT
FOCON GmbH
52062 Aachen
DRUCK
Druckerei Eberwein oHG
53343 Wachtberg-Villip
VERTRIEB UND ABONNENTENSERVICE
Das Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erscheint
viermal jährlich als Print- und PDF-Version.
Die Printversion kann bestellt oder abonniert
werden bei:
Pressestelle BfArM
Tel.: +49-(0)228-99-307-3256
Fax: +49-(0)228-99-307-3195
E-Mail: [email protected]
Die PDF-Version kann auf der Homepage beider
Institute abgerufen (http://www.bfarm.de/DE/
Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Bulletin/_node.html und
www.pei.de/bulletin-sicherheit) oder unter
[email protected] abonniert werden.
ISSN (Print) 2190-0779
ISSN (Internet) 2190-0787
NACHDRUCK
mit Quellenangabe gestattet, jedoch nicht zu
werblichen Zwecken. Belegexemplar erbeten.
AUFFORDERUNG ZUR MELDUNG VON VERDACHTSFÄLLEN
UNERWÜNSCHTER ARZNEIMITTELWIRKUNGEN ODER IMPFKOMPLIKATIONEN
Das Spontanmeldesystem ist eines der wichtigsten Instrumente bei der Früherkennung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit nach der Zulassung. Es kann wertvolle Hinweise (Signale) auf seltene, bislang
unbekannte Nebenwirkungen, auf eine Erhöhung der Häufigkeit von bekannten
Nebenwirkungen, auf durch Qualitätsmängel hervorgerufene Häufungen bestimmter
Nebenwirkungen oder auf Veränderungen der Art oder Schwere bekannter Nebenwirkungen geben.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das PaulEhrlich-Institut (PEI) möchten alle Angehörigen von Heilberufen auffordern,
Verdachts­fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder Impfkomplikationen
zu melden, wobei die Zuständigkeiten und damit die Adressaten solcher Meldungen
nach dem Arzneimittelgesetz unterschiedlich verteilt sind:
Das Paul-Ehrlich-Institut ist im Bereich der Human-Arzneimittel zuständig für
Impfstoffe, Sera (einschließlich monoklonaler Antikörper, Antikörperfragmente oder
Fusionsproteine mit einem funktionellen Antikörperbestandteil), Blut-, Knochenmarkund Gewebezubereitungen, Allergene, Arzneimittel für neuartige Therapien und
gentechnisch hergestellte Blutbestandteile.
Für alle anderen Arzneimittel ist das BfArM zuständig.
Beide Bundesoberbehörden haben nach der Feststellung von medizinisch nicht
vertretbaren Risiken u. a. die Möglichkeit, durch behördlich angeordnete Anwendungsbeschränkungen – ggf. bis zum Widerruf einer bereits erteilten Arzneimittelzulassung – den sicheren Umgang mit Arzneimitteln zu unterstützen. Das BfArM
und das PEI arbeiten dabei mit den entsprechenden Behörden der anderen EU-Mitgliedstaaten sowie mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zusammen. Die
Meldung von Verdachtsfällen ist also im Sinne des Verbraucherschutzes unverzichtbar.
Angehörige der Heilberufe haben berufsrechtliche Verpflichtungen zur Meldung von
Nebenwirkungen an die Arzneimittelkommission der jeweiligen Standesorganisationen (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – AkdÄ: www.akdae.de,
Arzneimittelkommission Zahnärzte – AKZ: www.bzaek.de bzw. Arzneimittelkommis­
sion der Deutschen Apotheker – AMK: www.abda-amk.de).
Darüber hinaus ist die Meldung von Verdachtsfällen von Impfkomplikationen
(Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden
gesundheitlichen Schädigung) im Infektionsschutzgesetz vorgeschrieben (IfSG). Die
namentliche Meldung durch einen Arzt ist hierbei an das Gesundheitsamt zu richten,
das wiederum den gemeldeten Verdacht einer Impfkomplikation der
zuständigen Landesbehörde und dem Paul-Ehrlich-Institut zuleitet.
Meldepflichten im Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen oder Nebenwirkungen nach Anwendung von Blutprodukten und gentechnisch hergestellten
Plasmaproteinen sind im Transfusionsgesetz geregelt.
MELDUNG EINES VERDACHTSFALLES
Die Verwendung der neutralen Begriffe „Patient“,
„Arzt“ etc. umfasst grundsätzlich weibliche und
männliche Personen.
Die zu einzelnen Wirkstoffen genannten Präparate
stellen aufgrund des Umfangs zugelassener Arzneimittel
teilweise nur eine Auswahl dar, der keine Bewertung
zugrunde liegt.
Via Internet: Seit April 2009 haben BfArM und PEI ein gemeinsames OnlineErfassungssystem. Die Eingabemaske ist über https://humanweb.pei.de erreichbar.
Schriftlich: Es ist jederzeit möglich, Verdachtsfälle per Brief oder Fax zu senden.
Dafür stehen bei beiden Behörden Meldeformulare im PDF-Format bereit:
www.bfarm.de/UAW-Meldebogen
www.pei.de/meldeformulare-human
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
03
// Asthmatherapie mit Montelukast:
Diskussion zu psychiatrischen Nebenwirkungen //
A. BLUMBERG
(BfArM)
Der Wirkstoff Montelukast wird zur Asthmatherapie eingesetzt und ist zur Anwendung
ab dem sechsten Lebensmonat zugelassen. Psychiatrische Nebenwirkungen sind seit
Längerem bekannt und in den Produktinformationen angegeben. Seit zwei bis drei Jahren
stehen insbesondere das Risiko für derartige Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sowie Daten zur Suizidalität im Fokus der Diskussion.
MARKTÜBERSICHT UND BISHERIGE DISKUSSION
Montelukast ist zur (Zusatz-)Therapie bei leichtem bis mittelgradigem Asthma indiziert. Die Substanz
gehört zur Gruppe der Leukotrien-Rezeptorantagonisten. Montelukast bindet mit hoher Affinität und
Selektivität an den Cysteinyl-Leukotrien-Typ-1-Rezeptor (CysLT1) und beeinflusst Leukotrien-vermittelte
Wirkungen wie die Verengung der Bronchien, die Schleimsekretion, die Gefäßpermeabilität und die
Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.
Der Wirkstoff wurde in Deutschland erstmals 1998 zugelassen. In Deutschland gibt es 144 Zulassungen
von insgesamt 37 pharmazeutischen Unternehmern (Stand Februar 2012). Den höchsten Bekanntheitsgrad dürften die Präparate des Originators MSD haben, die unter dem Namen Singulair® vermarktet
werden. 2010 wurden in Deutschland ca. 30,6 Millionen Tagesdosen Singulair® verordnet.1 Zum Vergleich: Für Budesonid, dem in Deutschland am häufigsten angewendeten inhalativen Kortikoid, lagen
die Verordnungszahlen im gleichen Jahr bei 133,7 Millionen Tagesdosen.
In den letzten Jahren gab es wiederholt Diskussionen um neuropsychiatrische Nebenwirkungen unter
der Therapie mit Montelukast. In den Zulassungsstudien waren diesbezüglich nur Schwindel und Schlaflosigkeit aufgefallen. Nach Markteinführung zeigten sich relativ schnell weitere unerwünschte Effekte
wie verändertes Träumen, Benommenheit sowie Ruhelosigkeit und Reizbarkeit.
Im Jahr 2008 hatte die FDA Studiendaten zum Risiko neuropsychiatrischer Effekte, insbesondere Daten
zu Suizidgedanken/-versuchen, gefordert. Nach Auswertung der Daten wurden 2009 die Produktinformationen in den USA überarbeitet.2 In der EU waren die psychiatrischen Nebenwirkungen zu diesem
Zeitpunkt bereits aufgeführt.
DATENLAGE IN DEUTSCHLAND
In der Datenbank des BfArM zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen liegen aus Deutschland
insgesamt 309 Berichte zu Montelukast vor, in denen 1.005 Reaktionen gemeldet wurden (Stand
30.01.2012). 89 Berichte (190 Reaktionen) davon betreffen psychiatrische Nebenwirkungen. Einen
Überblick über die am häufigsten berichteten psychiatrischen Nebenwirkungen gibt die Tabelle auf der
folgenden Seite.
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
04
Tabelle: Die am häufigsten gemeldeten psychiatrischen Nebenwirkungen in Deutschland unter
Montelukasttherapie (Symptomnennung in vier oder mehr Berichten)
Nebenwirkung
Anzahl der Meldungen
Aggressionen
18
Unruhe
14
Albträume
11
Schlafstörungen
10
Halluzinationen
8
Depressionen
7
Suizidgedanken
7
Erregung
6
Aufmerksamkeitsstörungen
5
Schreien
5
Reizbarkeit
5
Schlaflosigkeit
4
Selbsttötungsversuch
4
AKTUELLE DISKUSSION UND AUSBLICK
Die Diskussion in der EU fokussiert sich derzeit insbesondere auf zwei Fragen:
• Haben Kinder und Jugendliche ein besonderes Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen?
• Welche Daten zu Suizidalität unter Montelukasttherapie gibt es und wie kann die Datenlage verbessert werden?
Psychiatrische Reaktionen werden besonders häufig bei Kindern und Jugendlichen gemeldet, ohne dass
dies durch ein erhöhtes Verordnungsvolumen in dieser Altersgruppe erklärt werden kann. Besonders
viele Berichte liegen aus den USA vor. Auch in Schweden ist die Zahl auffällig hoch. In Deutschland betreffen 49 der 89 o.g. Berichte Kinder und Jugendliche bis zum 15. Lebensjahr. Prinzipielle Unterschiede
hinsichtlich der Art der gemeldeten Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen und bei Erwachsenen
bestehen nicht. Bei der Bewertung dieser Daten ist zu beachten, dass aus den Spontanberichtszahlen
keine Häufigkeiten errechnet werden können und dass ein Berichtsbias vermutet wird (höhere Meldebereitschaft von Nebenwirkungen bei Kindern).
05
Eine Häufung psychiatrischer Nebenwirkungen im Kindesalter konnte nach Durchführung verschiedener
statistischer Analysen allerdings nicht belegt werden, auch in klinischen Studien gab es hierfür keinen
Anhalt.
Umfassende Diskussionen in der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) führten zu der Schlussfolgerung, dass derzeit ein erhöhtes Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen im Kindes- und Jugendalter nicht eindeutig belegt ist. Allerdings ist diese Frage
weiterhin Gegenstand intensiver Beobachtungen. Der Originator ist außerdem aufgefordert, weitere
Daten zur Anwendung im Kindesalter vorzulegen.3
Um das Risiko für suizidale Handlungen unter Montelukast besser beurteilen zu können, wurde in der
PhVWP die Durchführung einer prospektiven Kohortenstudie oder einer pharmakoepidemiologischen
Studie erwogen. Beide Optionen wurden wegen der schwierigen Durchführbarkeit und der zu erwartenden geringen beziehungsweise fraglichen Datenqualität verworfen.
Aussagekräftigere Daten zu dieser Problematik erhofft man sich längerfristig aus dem sogenannten
STOP-Projekt (Suicidality: Treatment Occuring in Paediatrics). Dieses wurde von Experten im Rahmen
des European Child and Adolescent Paediatric Network (ECAPN) initiiert.4 Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer webbasierten Methodik zum Monitoring und zur Bewertung der Suizidalität bei Kindern
und Jugendlichen. Die Methode soll bei pädiatrischen Patienten erprobt werden, die entweder atypische
Antipsychotika, Fluoxetin oder Montelukast erhalten.
FAZIT
Signale aus Nebenwirkungsberichten bezüglich eines erhöhten Risikos für psychiatrische Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit Montelukast können derzeit
nicht eindeutig belegt werden. Die EMA und die nationalen Arzneimittelagenturen der EU beobachten und bewerten Daten zu dieser Thematik weiterhin intensiv. Weiterführende Erkenntnisse
zur Suizidalität unter Montelukasttherapie werden aus dem STOP-Projekt erwartet.
REFERENZEN
1. Lemmer B: Bronchospasmolytika
und Antiasthmatika. In: Schwabe U,
Paffrath D (Hrsg.): ArzneiverordnungsReport 2011. Springer, Berlin 2011
2. Food & Drug Administration (FDA):
Drug Safety Information – Leukotriene
Inhibitors: Montelukast (marketed as
Singulair), Zafirlukast (marketed as
Accolate), and Zileuton (marketed
as Zyflo and Zyflo CR). 12.06.2009
(aktualisiert 28.08.2009)
3. Pharmacovigilance Working
Party (PhVWP): EMA/CHMP/PhVWP/132783/2011, 24 February 2011
(www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Report/2011/02/
WC500102322.pdf)
4. STOP Suicidality: Treatment Occuring
in Paediatrics. www.stop-study.com
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
06
// Hepatotoxische Reaktionen im Zusammenhang mit der
Anwendung von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln //
A. FRIEMEL
Aufgrund des Anstiegs von Verdachtsmeldungen von leberspezifischen unerwünschten
Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit der Anwendung von Pelargoniumhaltigen Arzneimitteln zur Behandlung der akuten Bronchitis leitete das Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Oktober 2011 ein Stufenplanverfahren
der Stufe I mit dem Ziel des Informationsaustausches mit den pharmazeutischen Unternehmern ein. Derzeit prüft das BfArM adäquate Maßnahmen zur Risikominimierung.
B. SACHS
(BfArM)
Arzneimittel, die Wurzelextrakte aus der südafrikanischen Kapland-Pelargonie – Pelargonium sidoides
– enthalten (z.B. Umckaloabo®), befinden sich seit über 40 Jahren in Deutschland im Verkehr und sind
hier zur Behandlung der akuten Bronchitits für Kinder ab einem Jahr und Erwachsene zugelassen.1 Die
Behandlungsdauer ist auf maximal drei Wochen beschränkt. Als Wirkmechanismus werden immunmodulierende, antibakterielle, antivirale sowie mukolytische Wirkungen diskutiert.2,3 Die Verkaufszahlen
sind mit ca. 32 Millionen verkauften Tagesdosen jährlich sehr hoch.4 In den klinischen Studien und
Anwendungsbeobachtungen mit Pelargonium-haltigen Arzneimitteln wurden gelegentlich Erhöhungen
der Leberenzyme beobachtet; schwerwiegendere Fälle von Leberschädigungen traten in den klinischen
Alter /
Geschlecht
Anwendungsdauer
Zeit bis zum
Auftreten
der UAW
Histologischer Befund
54 Jahre / männlich
16 Tage
3 Wochen
akute Hepatitis mit sog. Mottenfraß-Nekrosen,
Ursache am ehesten toxische Störung
55 Jahre / männlich
2 Tage
2 Tage
möglicherweise medikamentös induzierte Hepatitis mit Granulombildung
40 Jahre / männlich
ca. 2–3 Wochen
3–4 Wochen
medikamentös bedingte Hepatitis mit kanalikulärer Cholestase ohne Nekrosen
46 Jahre / weiblich
6 Tage
8 Tage
Hepatitis mit Cholestase und Nekrose
64 Jahre / männlich
–
–
Hepatitis mit schwerer entzündlicher Aktivität mit
beginnender Fibrose, Nekrosen, hepatozellulärer
und kanalikulärer Cholestase (medikamentös-toxischer Leberparenchymschaden)
46 Jahre / männlich
–
–
portal akzentuierte Hepatitis mit geringer Steatose, sehr geringer Cholestase sowie geringer
Portalfibrose
Tabelle: Biopsieergebnisse zu Verdachtsmeldungen von Hepatitiden im Zusammenhang mit der Anwendung von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln, bei denen der Kausalzusammenhang als möglich oder wahrscheinlich bewertet wurde
07
Studien nicht auf. Erhöhungen der Leberwerte sind daher als gelegentlich auftretende Nebenwirkungen
in der Fach- und Gebrauchsinformation aufgeführt. Des Weiteren ist die Anwendung bei Patienten mit
schweren Lebererkrankungen kontraindiziert.5
Den ersten Spontanbericht einer leberspezifischen UAW im Zusammenhang mit der Anwendung von
Pelargonium-haltigen Arzneimitteln erhielt das BfArM im Jahr 2004. Im Januar 2012 lagen dem BfArM
insgesamt 30 Fallberichte zu leberspezifischen UAW vor. Zusätzlich zu Erhöhungen der Leberenzyme
wurden die folgenden Symptome/Diagnosen berichtet: Hepatitiden (elf Fälle), Ikterus (acht Fälle) und
Leberschädigungen (drei Fälle). Bei einer Patientin war eine Lebertransplantation erforderlich.
Für sechs Fälle von Hepatitiden, bei denen der Kausalzusammenhang mit Pelargonium als möglich oder
wahrscheinlich bewertet wurde, zeigten die verfügbaren Biopsieergebnisse kein durchgehend homogenes Bild (siehe Tabelle).
In der Mehrheit der Fallberichte zu leberspezifischen UAW kamen Komedikationen zum Einsatz, die
ihrerseits hepatotoxische Reaktionen auslösen können (Paracetamol, Ibuprofen, ASS u.a.), was die
Beurteilung des Kausalzusammenhanges erschwert. Eine weitere Problematik bei der Beurteilung der
Ätiologie von Leberschädigungen ist die multifaktorielle Genese. Neben der medikamentös-toxischen
Schädigung können virale Infektionen, autoimmunologische Reaktionen und bestimmte Systemerkrankungen (Hämochromatose, Morbus Wilson u.a.) zum Krankheitsbild einer Hepatitis führen. Wichtig
für die Diagnose einer arzneimittelbedingten Leberschädigung ist daher insbesondere der zeitliche
Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem Auftreten der Symptome sowie
dem Rückgang der Symptomatik nach Absetzen des Medikaments. Zudem sollten andere erkennbare
Ursachen ausgeschlossen werden, weshalb eine gute Qualität der Falldokumentation bei Leberschädigungen besonders wichtig ist.
FAZIT
Auf Grundlage der verfügbaren Daten muss der Zusammenhang zwischen der Einnahme Pelargonium-haltiger Arzneimittel und dem Auftreten von Leberschäden, Hepatitiden und Ikterus
zumindest als möglich eingestuft werden, in Einzelfällen wurde der Kausalzusammenhang als
wahrscheinlich bewertet.
REFERENZEN
1. AMIS-Datenbank (Arzneimittelinformationssystem des Bundes), Abfrage
am 14.02.2012
2. de Boer HJ et al.: Allergic reactions
derived from Pelargonium species.
Drug Saf. 2007;30:667-680
3. Timmer A et al.: Pelargonium sidoides extract for acute respiratory tract
infections. Cochrane Database Syst
Rev. 2008;3:CD006323
4. Uhl D: Umckaloabo® mit lebertoxischem Potenzial? DAZ. 2011;29:52
5. ISO-Arzneimittel: Fachinformation
Umckaloabo. Stand März 2010
Bei Pelargonium-haltigen Arzneimitteln handelt es sich um rezeptfreie Arzneimittel, welche vor
allem im Rahmen der Selbstmedikation eingesetzt werden. Es ist somit zu vermuten, dass die
tatsächliche Anzahl der Nebenwirkungen höher ist. Daher ruft das BfArM Ärzte und Apotheker
dazu auf, Verdachtsfälle von leberspezifischen UAW im Zusammenhang mit der Anwendung von
Pelargonium-haltigen Arzneimitteln zu melden. Hierdurch soll die Datenlage zum hepatotoxischen Risiko von Pelargonium verbessert werden. Dabei sind gut dokumentierte Fälle einschließlich serologischer, sonografischer und histologischer Untersuchungsergebnisse besonders
hilfreich.
In Zusammenarbeit mit der europäischen Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) und dem
Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur stimmt das
BfArM derzeit Maßnahmen zur Minimierung des hepatotoxischen Risikos von Pelargonium ab.
Das BfArM wird in einer der zukünftigen Ausgaben des Bulletins zur Arzneimittelsicherheit über
diese Maßnahmen informieren.
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
08
// Langzeitdaten zur Sicherheit Somatropin-haltiger
Arzneimittel – die SAGhE-Studie //
V. STRASSMANN
H. HILLEN
M. WEISE
(BfArM)
Somatropin wird als wachstumsförderndes Hormon zur Behandlung von mit Wachstumshormonmangel und Kleinwuchs einhergehenden Erkrankungen angewendet. Die europaweit durchgeführte SAGhE-Studie (Safety and Appropriateness of Growth hormone
treatments in Europe) untersucht zurzeit die Langzeitwirkungen einer Behandlung mit
Wachstumshormon in der Kindheit. Im Dezember 2010 wurden erste Ergebnisse des
französischen Teils der Studie veröffentlicht. Diese weisen auf eine erhöhte Gesamtmortalität bei mit Somatropin behandelten Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung
hin. Daraufhin wurde ein europäisches Risikobewertungsverfahren für Somatropin-haltige Arzneimittel gestartet. Im Dezember 2011 wurde das Verfahren mit dem Ergebnis
abgeschlossen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Somatropin-haltiger Arzneimittel als
weiterhin positiv anzusehen ist.
HINTERGRUND
Somatropin ist ein Hormon mit wachstumsfördernder Wirkung, das in der rekombinant hergestellten
Form analog zum im Hypophysenvorderlappen freigesetzten humanen Wachstumshormon seit den
1980-er Jahren in der Europäischen Union (EU) verfügbar ist. Somatropin fördert das Wachstum bei
Kindern und Jugendlichen und hat außerdem Einfluss auf den Protein-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel des Körpers. Es wird zur Behandlung verschiedener mit verzögertem Wachstum und Kleinwuchs
einhergehender Erkrankungen angewendet. Die zugelassenen Anwendungsgebiete variieren zwischen
einzelnen Somatropin-haltigen Produkten und umfassen die Behandlung von Wachstumsstörungen bei
Kindern und Jugendlichen mit Wachstumshormonmangel, Turner-Syndrom oder Prader-Willi-Syndrom,
die Behandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen durch chronische Niereninsuffizienz sowie die Behandlung von Kindern mit Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA=small
for gestational age) sowie die Substitution bei Erwachsenen mit endogenem Wachstumshormonmangel.
SICHERHEITSDATEN NACH DER ZULASSUNG – REGISTER UND KOHORTENSTUDIEN
Somatropin-haltige Arzneimittel könnten wegen ihrer wachstumsfördernden Eigenschaften eine Bedeutung für die Pathogenese und Progression von Krebserkrankungen haben.1, 2 Daher gibt es Bedenken,
dass eine Therapie mit Wachstumshormon mit einem höheren Risiko von Tumorrezidiven oder der
Entstehung neuer Neoplasien beziehungsweise eines schnelleren Wachstums vorbestehender Tumoren
assoziiert sein könnte. Mehrere Kohortenstudien untersuchten die Langzeiteffekte einer Somatropinbehandlung bei Patienten, die in der Kindheit eine Krebserkrankung hatten. Die Ergebnisse dieser Studien
sind jedoch nicht einheitlich und werden kontrovers diskutiert. Weiterhin wird die Interpretation dieser
Studien durch zahlreiche methodische Probleme, wie zum Beispiel fehlende Kontrollgruppen und eine
niedrige Ereignisrate bei langer Beobachtungszeit, erschwert.3–6 Die aktuellen Fachinformationen Somatropin-haltiger Arzneimittel enthalten den Hinweis, dass Somatropin nicht angewendet werden darf,
wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen. Weiterhin wird darauf hingewiesen, dass intrakranielle
Tumore inaktiv und Tumorbehandlungen abgeschlossen sein müssen, bevor eine Therapie mit Wachstumshormonen begonnen werden darf. Patienten mit vollständiger Remission nach einer malignen
Erkrankung sollen auf das Auftreten von Rezidiven hin überwacht werden. Zur Sicherheit rekombinant
09
Tabelle 1: Standardisiertes Mortalitätsverhältnis (SMR) nach ICD-9-Schlüssel und Todesursachen
(Auswahl) im französischen Teil der SAGhE-Studie (entnommen aus Carel JC et al.11)
hergestellter Somatropin-haltiger Arzneimittel wurden Daten
nach der Zulassung in verbeobachtete
erwartete
ICD-9-Kategorie
SMR 95 % CI
schiedenen herstellerinitiierten
Todesfälle
Todesfälle
Registern gesammelt und ausNeubildungen
7
6,89
2,86 0,57 –8,35
gewertet.7–10 Aus den Analysen
• bösartige Neubildungen des lymphatischen dieser Registerdaten ergeben
2
1,36
1,47 0,17 –5,31
und hämatopoetischen Gewebes
sich bisher keine schwerwie• bösartige Neubildung der Knochen und
genden Sicherheitsbedenken
3
0,6
5,0 1,01 –14,61
Gelenkknorpel
zur Somatropintherapie. Die
• andere Neubildungen
2
4,93
0,41 0,05 –1,46
Register sind jedoch überwieKrankheiten des Kreislaufsystems
9
2,93
3,07 1,40 –5,83
gend so konzipiert, dass nach
• andere Krankheiten des Kreislaufsystems
1
0,66
1,53 0,02 –8,49
Beendigung einer Therapie mit
• andere Herzerkrankungen
4
1,19
3,37 0,91 –8,64
Somatropin eine Nachbeobach2
0,28
7,11 0,80 –25,67
tung nur über einen begrenzten
ÿ davon Kardiomyopathie und Kardiomegalie
Zeitraum erfolgt. Zusätzlich
Krankheiten des zerebrovaskulären Systems
4
0,76
5,29 1,42 –13,55
beruht die Sammlung von
• subarachnoidale Blutungen, intrazerebrale
Daten zu unerwünschten
Blutungen und andere nicht traumatische
4
0,6
6,66 1,79 –17,05
Arzneimittelwirkungen (UAW)
intrakraniale Blutungen
auf Spontanmeldungen der
Endokrinopathien, Ernährungs- und Stoffwechsel2
0,31
6,50 0,73 –23,46
teilnehmenden Ärzte und nicht
krankheiten sowie Störungen des Immunsystems
auf systematischen ErhebunKrankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe
1
0,88
1,13 0,01 –6,30
gen. Die Register schließen
psychiatrische Krankheiten
1
1,32
0,75 0,01 –4,20
lediglich behandelte Patienten
Krankheiten des Nervensystems und der Sinnesorgane
3
2,71
1,11 0,22 –3,24
ein. Daher ist bei der DatenKrankheiten der Atmungsorgane
2
1,08
1,85 0,21 –6,66
auswertung eine sorgfältige
Abwägung notwendig, ob und welche Daten als Grundlage für Vergleiche verwendet werden können.
Insbesondere Fragen zur Langzeitsicherheit nach Beendigung einer Somatropintherapie können mit den
in diesen Registern gesammelten Daten nur begrenzt beantwortet werden.
DIE SAGHE-STUDIE
Die SAGhE-Studie (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe) ist ein von
der Europäischen Kommission im Rahmen des 7. Rahmenprogramms für Forschung und technologische Entwicklung gefördertes Projekt. Die in acht verschiedenen EU-Ländern durchgeführte Studie
untersucht die Auswirkungen einer Therapie mit Wachstumshormon im Kindesalter auf die Gesundheit
und Lebenssituation der Behandelten im Erwachsenenalter. Diese Studie ist geeignet, mehr Daten zu
den Langzeitwirkungen einer Somatropintherapie zu erheben, insbesondere über die Wirkungen nach
Beendigung der eigentlichen Somatropinbehandlung. Darüber hinaus wird die Studie durch die hohe
Anzahl eingeschlossener Behandelter (etwa 30.000 Patienten) auch Erkenntnisse zum Auftreten seltener Nebenwirkungen liefern können. Erste Ergebnisse des französischen Teils der Studie wurden 2010
vorgelegt und veranlassten den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) dazu, ein Risikobewertungsverfahren für Somatropin-haltige Arzneimittel einzuleiten.
Die Ergebnisse des französischen Teils der Studie sind im Januar 2012 gemeinsam mit vorläufigen
Daten aus Belgien, Schweden und den Niederlanden publiziert worden.11,12
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
10
Tabelle 2: Aufgetretene Todesfälle im Rahmen der
SAGhE-Studie in Belgien, Schweden und den Niederlanden (entnommen aus Sävendahl L et al.12)
IGDH: isolated GH deficiency (isolierter Wachstumshormonmangel) SGA: small for gestational age; ISS: idiopatic short
stature (idiopathischer Kleinwuchs)
Land
Diagnose
Todesursache
Belgien
IGHD
Verkehrsunfall
Belgien
IGHD
Mord
Belgien
IGHD
Verkehrsunfall
Niederlande
IGHD
Lungenentzündung
Niederlande
SGA
Verkehrsunfall
Schweden
IGHD
Selbstmord
Schweden
IGHD
andere endokrine Dysfunktion
Schweden
IGHD
primäre Kardiomyopathie
Schweden
IGHD
Verkehrsunfall
Schweden
IGHD
Vergiftung
Schweden
IGHD
Vergiftung
Schweden
IGHD
Vergiftung
Schweden
IGHD
Selbstmord
Schweden
IGHD
humorale Immunschwäche
Schweden
IGHD
Unfall
Schweden
ISS
Gerinnungsstörung
Schweden
ISS
Unfall
SAGHE-DATEN AUS FRANKREICH
Der in Frankreich durchgeführte Teil der Studie stützt sich auf die Daten eines in
Frankreich verpflichtenden nationalen Registers (Association France Hypophyse), aus dem 6.928 Patienten, die zwischen 1985 und 1996 mit rekombinant
hergestelltem Somatropin behandelt worden waren, in die Studie eingeschlossen
werden konnten. Die Studie berücksichtigt nur Patienten, für die das Mortalitätsrisiko als gering eingestuft worden war: idiopathischer isolierter Wachstumshormonmangel, idiopathischer Kleinwuchs, Kleinwuchs als Folge einer intrauterinen
Wachstumsverzögerung (SGA) oder isolierter, mit geringfügiger kraniofazialer
Missbildung einhergehender Wachstumshormonmangel. Für diese Patienten
wurden Daten über Vitalstatus und Todesursachen vom nationalen Sterberegister
und aus den Daten der gesetzlichen Krankenversicherung erhoben und mit Daten
der französischen Normalbevölkerung verglichen. Die Autoren errechneten, dass
die Gesamtmortalität bei den Behandelten im Vergleich zur Normalbevölkerung
erhöht war. Das standardisierte Mortalitätsverhältnis (Standardized Mortality
Ratio, SMR) lag bei 1,33; 95%-Konfidenzintervall: 1,08–1,64). Es wurde außerdem eine erhöhte Mortalität durch Knochentumoren oder durch kardiovaskuläre
und zerebrovaskuläre Erkrankungen, insbesondere durch subarachnoidale und
intrazerebrale Blutungen beobachtet (siehe Tabelle 1, Seite 9). Weitere multivariate Analysen zeigten ein höheres Risiko bei Dosierungen von über 50 μg/kg
Körpergewicht pro Tag (SMR 2,94; 95%-Konfidenzintervall: 1,22–7,07; Hazard
Ratio 2,79; 95%-Konfidenzintervall: 1,14–6,82).
SAGHE-DATEN AUS BELGIEN, SCHWEDEN UND DEN NIEDERLANDEN
Wegen der durch die französischen Daten ausgelösten Bedenken zur Sicherheit
der Therapie mit Wachstumshormon beschlossen die Studienleiter in Belgien, den
Schweden
ISS
Verkehrsunfall
Niederlanden und Schweden, die ihnen verfügbaren Daten in einer ZwischenausSchweden
ISS
Selbstmord
wertung zu analysieren und zu veröffentlichen, wenn auch die Analyse der Daten
durch die geringe Ereignisrate erschwert wird. Dieser Teil der Studie schloss Patienten ein, die als Kinder
zwischen 1985 und 1997 mit rekombinantem Wachstumshormon behandelt worden waren. Patienten
REFERENZEN
mit isoliertem Wachstumshormonmangel, idiopathischem Kleinwuchs oder Kleinwuchs auf Grund einer
1. Cohen P et al.: Does the GH-IGF
intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA) wurden aus nationalen Registern und klinischen Studien
axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Horm IGF Res.
eingeschlossen. Daten zu Vitalstatus und Todesursachen wurden über nationale Bevölkerungsregister, To2000;10:297-305
desursachenregister oder aus Patientenakten zusammengetragen. Für insgesamt 2.543 Patienten konnten
2. Rosenfeld RG et al.: Long-term surdie erforderlichen Daten ermittelt werden und so Daten über eine Beobachtungszeit von 46.556 Persoveillance of growth hormone therapy. J
nenjahren gesammelt werden. Die Autoren identifizierten insgesamt 21 Todesfälle, davon zwölf auf Grund
Clin Endocrinol Metab. 2012;97:68-72
von Unfällen, vier Suizide und jeweils einen Todesfall wegen Pneumonie, endokriner Dysfunktion, primärer
3. Swerdlow AJ et al.: Growth hormoKardiomyopathie, defizienter humoraler Immunität und Gerinnungsstörungen.
ne treatment of children with brain
Schweden
ISS
Selbstmord
tumors and risk of tumor recurrence. J
Clin Endocrinol Metab. 2000;85:44444449
4. Sklar CA et al.: Risk of disease
recurrence and second neoplasms in
survivors of childhood cancer treated
with growth hormone: a report from
the Childhood Cancer Survivor Study. J
Clin Endocrinol Metab. 2002;87:31363141
Die Autoren stellten fest, dass der größte Anteil der Todesfälle auf Unfälle oder Suizide zurückzuführen
ist, welches grundsätzlich die häufigsten Todesursachen in dieser Alterskategorie sind. Keiner der Todesfälle trat wegen kardiovaskulärer Erkrankungen oder Krebserkrankungen auf. Weiterhin wurde keine der
verstorbenen Personen mit einer Dosierung von mehr als 50 μg/kg Körpergewicht pro Tag behandelt.
Die Daten dieser Studie können demnach das im französischen Teil der Studie identifizierte Risiko nicht
weiter erhärten. Die Autoren geben jedoch zu bedenken, dass hierfür auch methodische Aspekte, eine
nicht ausreichende Fallzahl oder nationale Unterschiede verantwortlich sein können und weisen darauf
11
5. Ergun-Longmire B et al.: Growth
hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor.
J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:34943498
6. Mackenzie S et al.: Long-term safety
of growth hormone replacement after
CNS irradiation. J Clin Endocrinol Metab.
2011;96:2756-2761
7. Wilton P et al.: Growth hormone
treatment in children is not associated
with an increase in the incidence of
cancer: experience from KIGS (Pfizer
International Growth Database). J Pediatr.
2010;157:265-270
8. Luger A et al.: Lessons learned from 15
years of KIMS and 5 years of ACROSTUDY.
Horm Res Paediatr. 2011;76(1):33-38
9. Bell J et al.: Long-term safety of
recombinant human growth hormone
in children. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95:167-177
10. Child CJ et al.: Prevalence and incidence of diabetes mellitus in GH-treated
children and adolescents: analysis from
the GeNeSIS observational research program. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:
E1025-1034
11. Carel JC et al.: Long-Term Mortality
after Recombinant Growth Hormone
Treatment for Isolated Growth Hormone
Deficiency or Childhood Short Stature: Preliminary Report of the French
SAGhE Study. J Clin Endocrinol Metab.
2012;97:416-425
12. Sävendahl L et al.: Long-Term
Mortality and Causes of Death in Isolated
GHD, ISS, and SGA Patients Treated with
Recombinant Growth Hormone during
Childhood in Belgium, The Netherlands,
and Sweden: Preliminary Report of 3
Countries Participating in the EU SAGhE
Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:
E213-217
13. Pressemitteilung der EMA vom
16.12.2010: Update on somatropin-containing medicines. Review of somatropin
officially started. Doc Ref.: EMA/
CHMP/820649/2010; www.ema.europa.
eu/docs/en_GB/document_library/Press_
release/2010/12/WC500099936.pdf
14. Pressemitteilung der EMA vom
15.12.2011: European Medicines Agency
confirms positive benefit-risk balance
of somatropin-containing medicines.
Prescribers reminded to strictly follow
approved indications and doses. Doc
Ref.: EMA/CHMP/965945/2011 Rev. 1;
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/do
cument_library/Press_release/2011/12/
WC500119189.pdf
hin, dass dies die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen unterstreicht. Die vollständigen Ergebnisse
der EU-weiten SAGhE-Studie werden in etwa zwei Jahren erwartet.
EUROPÄISCHES RISIKOBEWERTUNGSVERFAHREN ZU DEN BISHERIGEN ERGEBNISSEN DER
SAGHE-STUDIE
Nachdem im Dezember 2010 die französische Behörde Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé) über die aus Frankreich stammenden Ergebnisse der SAGhE-Studie informiert
worden war, wurde auf europäischer Ebene ein Risikobewertungsverfahren für Somatropin-haltige
Arzneimittel initiiert.13 In diesem Bewertungsverfahren wurden vom Ausschuss für Humanarzneimittel
(CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) unter Einbezug der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP neben den Daten der epidemiologischen Studie alle verfügbaren Daten zur
Sicherheit von Somatropin aus klinischen Studien, Registern, Kohorten und Spontanberichten bewertet.
Dabei wurde festgestellt, dass der französische Teil der SAGhE-Studie methodische Mängel aufweist. So
wird die Bewertung der Ergebnisse unter anderem dadurch erschwert, dass unklar ist, ob die untersuchte Patientenpopulation ein mit der Normalbevölkerung vergleichbares Sterberisiko besitzt und der
Vergleich mit dieser als aussagekräftig anzusehen ist. Hinzu kommt, dass lediglich Daten zur Mortalität
bewertet wurden, die Ereignisraten sehr niedrig sind und Daten zur Morbidität, die die Mortalitätsdaten
bestätigen könnten, bisher nicht verfügbar sind.
Die übrigen vom CHMP betrachteten Daten konnten ein mögliches Risiko einer erhöhten Mortalität nach
Somatropingabe nicht bestätigen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis Somatropin-haltiger Arzneimittel wird
daher vom CHMP in der Gesamtheit als weiterhin positiv bewertet.14 Im Rahmen des Verfahrens wurde der
Wortlaut für Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen Somatropin-haltiger Arzneimittel
harmonisiert. Es wird darauf hingewiesen, dass Somatropin nicht angewendet werden darf, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität bestehen, und dass die empfohlenen maximalen Tagesdosen nicht überschritten
werden sollten. Die im französischen Teil der SAGhE-Studie beobachteten Signale werden weiterhin im
Rahmen von kontinuierlich einzureichenden Periodischen Sicherheitsberichten evaluiert und in den Risikomanagement-Plänen Somatropin-haltiger Arzneimittel adressiert. Die nationale Umsetzung der Maßnahmen erfolgt nach der abschließenden bindenden Beschlussfassung durch die Europäische Kommission.
FAZIT
Somatropin wird als wachstumsförderndes Hormon zur Behandlung von mit Wachstumshormonmangel und Kleinwuchs einhergehenden Erkrankungen angewendet. Die europaweit durchgeführte SAGhE-Studie (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe)
untersucht zurzeit die Langzeitwirkungen einer Behandlung mit Wachstumshormonen in der
Kindheit. Erste veröffentlichte Ergebnisse des französischen Teils der europaweit durchgeführten
SAGhE-Studie wiesen auf eine erhöhte Gesamtmortalität bei mit Somatropin behandelten Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung hin. Ein daraufhin gestartetes europäisches Risikobewertungsverfahren beurteilte im Dezember 2011 das Nutzen-Risiko-Verhältnis Somatropin-haltiger
Arzneimittel als weiterhin positiv und harmonisierte den Wortlaut für Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen dieser Arzneimittel. Insbesondere wird darauf hingewiesen, dass
Somatropin nicht angewendet werden darf, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität bestehen, und
dass die empfohlenen maximalen Tagesdosen nicht überschritten werden sollten. Die vollständigen
Ergebnisse der EU-weiten SAGhE-Studie werden in etwa zwei Jahren erwartet.
Die Risikosignale der SAGhE-Studie sowie deren künftige Ergebnisse werden weiterhin im Rahmen
der Periodischen Sicherheitsberichte evaluiert und in den Risikomanagement-Plänen adressiert.
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
12
// Ausflockungen in Adsorbatimpfstoffen //
W. MATHEIS
A. MERKLE
(PEI)
Immer wieder erhält das Paul-Ehrlich-Institut Anfragen von Ärzten zum Thema Ausflockungen in Impfstoffen. Deuten doch Ausflockungen und Trübungen in flüssigen
Arzneimitteln normalerweise auf Verkeimung oder andere Qualitätsmängel hin. Bei
Adsorbatimpfstoffen handelt es sich jedoch um Suspensionen, deren unlösliche Partikel
die wirksamen Bestandteile des Impfstoffs beinhalten. Im Folgenden werden ausgehend
von Fallbeispielen einige Merkmale von Adsorbatimpfstoffen sowie Besonderheiten im
Umgang mit ihnen vorgestellt. KEINE HINWEISE AUF QUALITÄTSMÄNGEL
Fallbeispiel 1: Im September 2011 wurde das Paul-Ehrlich-Institut über eine Arzneimittelbeanstandung
zu einer Charge eines (adsorbierten) Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffs durch eine Kinder- und Jugendarztpraxis informiert. Es waren wiederholt weiße Flocken im Impfstoff beobachtet worden (siehe
Abbildung 1 unten). Diese hatten sich auch nach längerem Schütteln (>10 Minuten) nicht aufgelöst.
Bei der deutschen Niederlassung des Zulassungsinhabers waren ebenfalls Meldungen zu Ausflockungen
bei der entsprechenden Impfstoffcharge eingegangen.
Die neuerliche Prüfung der Herstellungsunterlagen, der Testergebnisse sowie die erneute Testung von
Rückstellmustern beim Hersteller ergaben keinen Hinweis auf Qualitätsmängel. Sämtliche Spezifikationen wurden eingehalten. Auch das Reklamationsmuster konnte homogen aufgeschüttelt werden. Der
Inhalt wurde als partikelfrei und das Aussehen der Suspension als produkttypisch eingestuft. Als mögliche Ursache für die schwer resuspendierbaren Agglomerate wurden ungünstige Lagerungsbedingungen
(Lagerung bei <2°C) vermutet.
Fallbeispiel 2: Vor einiger Zeit sorgte die Beobachtung eines Arztes, dass bei einem adsorbierten
Kombinationsimpfstoff (DTaP-IPV + Hib) nach der Mischung der lyophilisierten Komponente (Hib) mit
der flüssigen Komponente (DTaP-IPV) das Adsorbat oben aufschwimmt, zunächst für Irritationen bei
der Zulassungsbehörde und dem Hersteller des Präparats. Untersuchungen beim Hersteller und dem
Paul-Ehrlich-Institut zeigten jedoch, dass dieses Phänomen nach kräftigem Schütteln des Gemischs vor
der Applikation nicht erneut auftrat. Diese Beobachtung wird mit dem Einschluss kleiner Luftbläschen
im Lyophilisatpellet erklärt: Sie lagern sich an die Adsorbatpartikel an und lassen sie oben aufschwimmen. Dieses Verhalten in Suspensionen wird als Flotation (Aufschwimmen) bezeichnet. Durch intensives
Schütteln können die nicht sichtbaren Luftbläschen von den Adsorbatpartikeln getrennt werden, was
daran zu erkennen ist, dass sich das Adsorbat danach wie erwartet absetzt (siehe Abbildung 2).
Dies sind nur zwei Beispiele für Auffälligkeiten, die sich aus den besonderen Eigenschaften der
Adsorbatimpfstoffe ableiten lassen, jedoch nicht auf einem Qualitätsmangel beruhen. Oft sind es jedoch
Unkenntnis im Umgang mit Impfstoffen oder eine nicht adäquate Lagerung, die dann tatsächlich zu
Beeinträchtigungen der Qualität von Impfstoffen führen können. Es gibt eine Untersuchung in den USA,
die zeigt, dass in 44 Prozent aller Impfpraxen mindestens ein Problem bei der Lagerung dokumentiert
wurde.1 Als wichtigste Risikofaktoren wurden in diesem Zusammenhang eine mangelhafte Temperaturkontrolle sowie die Nutzung von Kühl-/Gefrierkombinationsgeräten mit ungenügender Trennung oder
zu kleinem Kühl- oder Gefrierraum ausgemacht. Neben der Beschaffung geeigneter Kühl- und Gefriergeräte und der Temperaturkontrolle während des Betriebs wird der Aufklärung des Personals über den
Umgang mit den unterschiedlichen Impfstoffen eine besondere Bedeutung zugesprochen.
13
Abbildung 1:
Aussehen von Adsorbatimpfstoffen
Fertigspritze eines Adsorbatimpfstoffs kurz nach Entnahme
aus dem Kühlschrank mit dem typischen Sediment (unten)
und nach kräftigem Schütteln (oben, 20-mal sehr kräftig
geschüttelt; es entsteht eine homogene applikationsfähige
Suspension)
Quelle: PEI
ADSORBATIMPSTOFFE KRÄFTIG SCHÜTTELN
Adsorbatimpfstoffe werden durch Mischung von Antigenen mit Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumphosphatgelen hergestellt. In den Gelen liegen die Aluminiumverbindungen als feine Partikel suspendiert vor. Die Partikelgrößen liegen in der Regel unter einem Mikrometer beziehungsweise im Bereich
zwischen einem und fünf Mikrometern. Antigene werden durch Adsorption an die Aluminiumpartikel
gebunden. Diese verstärken als Adjuvans die immunologische Wirkung. Der fertige Adsorbatimpfstoff
ist eine Suspension, daher ist eine sichtbare Trübung normal. Die Partikel in der Suspension setzen
sich beim Stehenlassen ab. Mit der Zeit bilden sich dann ein klarer Überstand und ein Sediment (siehe
Abbildung 2c). Das ist ein normaler Vorgang, da die Partikel in Suspensionen aus thermodynamischen
Gründen bestrebt sind, sich zusammenzulagern. Je nach Formulierung des Impfstoffs kann es darüber
hinaus auch zur Bildung von größeren Agglomeraten (größere „Flocken“, siehe Abbildung 1, unten)
kommen, die sich dann vollständig am Boden einer klaren Flüssigkeit absetzen. Durch Schütteln der
Fertigspritzen oder Ampullen sollte vor der Applikation aber wieder eine homogene Suspension erzeugt
werden können. Dabei kann in der Tat sehr kräftiges oder auch längeres Schütteln nötig sein. Ist dies
nicht möglich, ist der Impfstoff zu verwerfen. Es ist wichtig, eine homogene, von sichtbaren Partikeln
freie Suspension vor der Applikation zu erzeugen (siehe Abbildung 2b), damit kein Wirkstoff in der
Ampulle oder Fertigspritze verbleibt oder verstärkte Lokalreaktionen erzeugt werden. Um diese weiter
zu minimieren, ist eine tief intramuskuläre und handwarme Applikation ratsam.
a
b
c
Abbildung 2:
Phänomen der vorübergehenden Flotation (Aufschwimmen):
Drei bis fünf Minuten nach Rekonstitution eines Lyophilisats in einer flüssigen Adsorbatimpfstoff-Komponente
schwimmt das Adsorbat oben auf (Abbildung 2a). Nach kräftigem Schütteln entsteht eine homogene applikationsfähige Suspension (Abbildung 2b). Das Adsorbat setzt sich nach einiger Zeit wieder normal am Boden der
Flüssigkeit ab (Abbildung 2c, etwa eine Stunde nach kräftigem Schütteln).
Quelle: PEI
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
14
EINFRIEREN ZERSTÖRT ADSORBIERTEN IMPFSTOFF
Adsorbatimpfstoffe sollen bei 2–8°C gelagert werden. Besonders sensibel reagieren diese Präparate
jedoch auf zu kalte Lagerung. Das Einfrieren (auch kurzzeitig) zerstört die physikochemische Struktur
der Adsorbate. Es bilden sich größere Partikel, die bei einer Applikation zu erheblich verstärkten Lokalreaktionen und außerdem zur Verringerung der Wirksamkeit führen.2 Einmal eingefrorene Adsorbatimpfstoffe dürfen deshalb nicht mehr appliziert werden und sind zu verwerfen.
Frostschäden können beispielsweise bei entsprechenden Außentemperaturen im Winter auftreten, wenn
die Impfstoffe nicht unter kontrollierten Bedingungen gelagert und transportiert werden. Vor einigen
Jahren musste eine größere Menge Impfstoff, der für Deutschland bestimmt war, aufgrund versehentlicher Zwischenlagerung bei zu tiefen Temperaturen im unkontrollierten Frachtbereich des Flughafens
vernichtet werden. Die Auswertung verschiedener Studien zur Einhaltung der Kühlkette vom Hersteller
bis zum Arzt ergab, dass es sich um ein weltweites Problem handelt.3
Auch der Kühlschrank stellt ein potenzielles Risiko für Frostschäden dar. Je nach Konstruktion des
Kühlschranks, der Beladung und der Stelle im Kühlschrank, wo die Präparate gelagert werden, können
unterschiedliche Temperaturen bis hin zu unter 0°C herrschen. Neben der regelmäßigen Temperaturkontrolle empfiehlt es sich, am besten bereits bei Inbetriebnahme des Kühlschranks die Temperatur an
verschiedenen Stellen bei voller Beladung und im leeren Zustand zu messen, um ungeeignete Stellen für
die Lagerung von Impfstoffen zu erkennen. Vorsicht ist bei der Lagerung zu nahe an der Kühlschlange
(i.d.R. an der Rückwand) oder den Türfächern geboten.
MIT EINFACHEN TESTS FROSTSCHÄDEN ERKENNEN
Im einfachsten, aber eher seltenen Fall ist das Präparat noch gefroren, wenn es dem Kühlschrank entnommen wird, sodass der Frostschaden direkt erkennbar ist. Gibt es darüber hinaus den Verdacht, dass
ein Adsorbatimpfstoff bei zu tiefer Temperatur gelagert worden ist, können zwei einfache Tests durchgeführt werden, die auf eine Schädigung der Präparate hinweisen. Voraussetzung bei beiden Tests ist, dass
eine korrekt gelagerte Vergleichsprobe des Impfstoffs (idealerweise von derselben Charge) vom gleichen
Hersteller verfügbar ist. Möglicherweise kann die örtliche Apotheke bei der Beschaffung behilflich sein.
a
b
Abbildung 3:
Schütteltest zur Erkennung von Frostschäden
Etwa 30 Minuten nach dem Aufschütteln ist das Sediment der über Nacht bei – 2°C bis –5°C gelagerten Spritze
eines Adsorbatimpfstoffs (Abbildung 3a, rechts) deutlich kompakter im Vergleich zu der bei 2 – 8°C (empfohlene
Temperatur) gelagerten Spritze des gleichen Impfstoffs (Abbildung 3a, links). Die Sedimentation erfolgt im falsch
gelagerten Impfstoff wesentlich schneller und ist ein deutlicher Hinweis auf den Frostschaden. Der Frostschaden ist
auch mikroskopisch nachweisbar (Abbildung 3b links: normale Lagerung; Abbildung 3b rechts: nach Frostschaden)
Quelle: PEI
15
Bei dem sogenannten Schütteltest4 wird die Sedimentation einer korrekt gelagerten Probe mit der
Sedimentation der verdächtigen Probe nach kräftigem Schütteln verglichen. Dabei setzen sich die nach
dem Einfrieren größeren Teilchen deutlich schneller und üblicherweise kompakter ab (siehe Abbildung
3a). Es handelt sich hierbei um eine zerstörungsfreie Prüfung. Zumindest die Vergleichsprobe kann noch
verimpft werden.
Die gröbere Körnung der Partikel eines eingefrorenen Adsorbatimpfstoffs im Vergleich zur bei 2–8°C
gelagerten Probe ist auch im Lichtmikroskop gut erkennbar (siehe Abbildung 3b). Der Nachteil dieses
Tests ist, dass die Proben anschließend nicht mehr nutzbar sind. Er ist eher als Bestätigung des Schütteltests zu sehen, insbesondere, wenn es um die Entscheidung geht, größere Mengen Impfstoff mit
Auffälligkeiten zu vernichten.
FACH- UND GEBRAUCHSINFORMATION BEACHTEN
Generell werden in der Fach- und Gebrauchsinformation impfstoffspezifische Hinweise und Erläuterungen gegeben. In der Fachinformation sind diese Hinweise in folgenden Kapiteln zu finden:
Das Aussehen wird in Kapitel 3 beschrieben. Informationen zur Haltbarkeit und, falls notwendig, der
Haltbarkeit im Gebrauch befinden sich in Kapitel 6.3. Dort wird beispielsweise auch auf die Stabilität
Tabelle: Anforderungen an Transport und Lagerung von Impfstoffen* (modifiziert nach Quast et al.2)
Impfstoff
Lagerung
(°C)
Transport
(Kühlkettenpflicht)
Lebendimpfstoffe
(z.B. MMR-, Varizellen-,
Gelbfieber-, Typhus-Lebendimpfstoff)
2–8
ja
nicht adsorbierte
Totimpfstoffe
(z.B. einige Influenza-, Tollwut-, Meningokokken- und
Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe, Typhus-Polysaccharid-Impfstoffe)
2–8
nein
Adsorbatimpfstoffe
(z.B. DTaP-Kombinationsimpfstoffe, FSME-, Meningokokken- und Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe)
Folgen fehlerhafter
Temperatur
zu warm: mangelnde
Wirksamkeit
zu warm: möglicherweise
eingeschränkte Wirksamkeit
zu warm: möglicherweise
schlechtere Wirksamkeit
2–8
nein
* Die in der Fachinformation genannten Lagerbedingungen sind einzuhalten.
zu kalt: schlechtere Verträglichkeit und eingeschränkte
Wirksamkeit durch die irreversible Bildung größerer Partikel
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
16
nach Rekonstitution eingegangen, wenn der Impfstoff vor der Applikation erst aus einem Lyophilisat hergestellt werden muss. Die Lagerbedingungen werden in Kapitel 6.4 behandelt. Hinweise zur
Beseitigung und zur Handhabung des entsprechenden Impfstoffs werden in Kapitel 6.6 gegeben. Dort
finden sich die Informationen zur Vorgehensweise beim Herstellen der Suspension beziehungsweise
Instruktionen zum Mischen von Komponenten. Es wird beispielsweise auf die Kontrolle von Fremdpartikeln aufmerksam gemacht und es werden mögliche physikalische Veränderungen sowie notwendige
Maßnahmen erläutert.
LAGERUNG UND TRANSPORT VERSCHIEDENER IMPFSTOFFE
Je nach Art des Impfstoffs können sich die Lagerungs- und Transportbedingungen unterscheiden (siehe
Tabelle, Seite 13). Die Einhaltung dieser Bedingungen ist die Voraussetzung dafür, dass die Impfstoffe
neben der Wirksamkeit auch eine gute Verträglichkeit aufweisen. In diesem Zusammenhang sei darauf
hingewiesen, dass die Impfstoffe nicht mit Kühlschranktemperatur, sondern handwarm angewendet
werden sollten.
Lebendimpfstoffe sollten in der Regel jedoch sehr zeitnah nach Entnahme aus dem Kühlschrank
appliziert werden, da die Erregermenge – und damit die Wirksamkeit – bei erhöhter Temperatur drastisch abfallen kann. Dagegen sind bei Totimpfstoffen auch nach einer Aufbewahrung über mehrere
Stunden bei Temperaturen um 15°C keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit
zu erwarten.5 Abweichende Hinweise und Erläuterungen in der Fachinformation sind unbedingt zu
beachten.
HINWEISE ZU ADSORBATIMPFSTOFFEN
• Aussehen: trübe Suspension, deren Partikel sich auch (insbesondere nach längerer Lagerung) als flockiges Sediment am Boden eines klaren Überstandes abgesetzt haben können.
Nach dem Schütteln sollte in jedem Fall eine homogene Trübung entstehen.
REFERENZEN
1. Bell KN et al.: Risk factors for
improper vaccine storage and handling
in private provider offices. Pediatrics.
2001;107(6):E100
2. Quast U, Thilo W, Fescharek R:
Impfreaktionen. Hippokrates Verlag,
Stuttgart 1997
3. Matthias DM et al.: Freezing
temperatures in the vaccine cold chain:
A systematic literature review. Vaccine
25. 2007;3980-3986
4. Kartoglu U et al.: Validation of the
shake test for detecting freeze damage
to adsorbed vaccines. Bull World
Health Organ. 2010;88(8):624-631
5. Quast U, Ley-Köllstadt S., Arndt U:
Schwierige Impffragen. 2. Aufl. Verlag
im Kilian, Marburg 2008
• Handhabung: nicht einfrieren, bei Verdacht auf zu kühle Lagerung Impfstoff verwerfen.
• Applikation: als homogene Suspension, vor Applikation kräftig schütteln, handwarm verabreichen, tief intramuskulär injizieren.
• Spezielle Hinweise der Fach- und Gebrauchsinformation beachten. Dort werden Informationen zum Aussehen, der Lagerung, Handhabung und der Stabilität im Gebrauch gegeben.
• Bei Lagerung im Kühlschrank Temperaturverteilung im Kühlschrank beachten und Temperatur überwachen (cave: Einfrieren!).
Weitere allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Impfstoffen sind in den Impfempfehlungen
der STIKO enthalten, die auf der Homepage des Robert Koch-Instituts abgerufen werden können und einmal jährlich im Epidemiologischen Bulletin des Robert Koch-Instituts veröffentlicht
werden.
17
// Daten zur Pharmakovigilanz von Impfstoffen aus dem
Jahr 2009 //
D. MENTZER
B. KELLERSTANISLAWSKI
(PEI)
Impfungen sind eine effektive Maßnahme zur Erhaltung der Gesundheit aller Bevölkerungsgruppen. In den letzten Jahren ist in vielen Staaten, unter anderem auch in Deutschland, eine wachsende Sorge hinsichtlich realer und vermeintlicher Risiken von Impfungen
zu beobachten. Impfstoffe sind, wie alle anderen wirksamen Arzneimittel auch, nicht
völlig frei von Nebenwirkungen. Um mögliche neue Arzneimittelrisiken zeitnah erkennen
zu können, ist es besonders wichtig, unerwünschte Reaktionen, bei denen ein Verdacht
auf das Vorliegen einer „Impfkomplikation“ besteht, zu melden und zu erfassen. Im Folgenden wird eine Übersicht der im Jahr 2009 gemeldeten Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen/Impfkomplikationen sowie ihre Bewertung vorgestellt.
MELDEPFLICHTEN
Der Inhaber der Zulassung beziehungsweise der pharmazeutische Unternehmer (PU) hat nach § 63b
Arzneimittelgesetz (AMG) eine gesetzlich geregelte Meldeverpflichtung gegenüber der Bundesoberbehörde (für Impfstoffe das Paul-Ehrlich-Institut, PEI). Ärzte und Apotheker haben standesrechtliche
Verpflichtungen zur Meldung des Verdachts einer unerwünschten Reaktion (UAW) an die jeweilige Arzneimittelkommission, die entsprechend der Zuständigkeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) und dem PEI Informationen zu UAW austauschen. Darüber hinaus besteht
nach § 6 Abs.1 Nr. 3 Infektionsschutzgesetz (IfSG) eine Meldeverpflichtung bei dem Verdacht einer über
das übliche Maß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung. Eine namentliche
Meldeverpflichtung für Ärzte und Heilpraktiker an das örtliche Gesundheitsamt besteht bereits dann,
wenn es einen Verdacht gibt, dass nach einer Impfung auftretende Krankheitserscheinungen in einem
ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung stehen könnten und die gesundheitliche Schädigung
das übliche Ausmaß einer Impfreaktion überschreitet. Die Gesundheitsämter sind nach § 11 Abs.2 IfSG
verpflichtet, die gemeldeten Verdachtsfälle unverzüglich der zuständigen Landesbehörde und dem PEI in
pseudonymisierter Form zu melden (Abbildung 1).
§ 11 IfSG
Abbildung 1:
Meldeverpflichtungen von
Verdachtsfällen von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen; rot: gesetzliche
Meldeverpflichtungen
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: AkdÄ, Arzneimittelkommission der Apotheker:
AMK, Arzneimittelgesetz: AMG,
Infektionsschutzgesetz: IfSG
§§ 6, 8 IfSG
AKdÄ
Arzt
Gesundheitsamt
AMK
§ 63 b AMG
Apotheker
Zulassungsinhaber/pharmazeutischer Unternehmer
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
18
METHODIK DER BEWERTUNG
Es wurden alle Meldungen des Verdachts einer unerwünschten Reaktion/Impfkomplikation, die dem
PEI im Jahr 2009 berichtet wurden, ausgewertet. Verdachtsmeldungen zu pandemischen InfluenzaA/H1N1-Impfstoffen wurden nicht berücksichtigt, da sie schon zusammengefasst veröffentlicht wurden
(Bulletin 1/2010; www.pei.de/bulletin-sicherheit). Die Gesamtzahl der Einzelmeldungen kann die Zahl
der Verdachtsfälle übersteigen, da der gleiche Verdachtsfall von mehr als einer Quelle gemeldet werden
kann (beispielsweise Meldung durch Gesundheitsamt und gleichzeitig durch den Zulassungsinhaber).
Die Auswertung der Meldungen umfasst fallbezogene Auswertungen (auf der Ebene eines betroffenen
Patienten) als auch reaktionsbezogene Auswertungen (auf der Ebene der einzelnen unerwünschten
Reaktionen zu einem Fall), da eine Meldung mehrere unerwünschte Reaktionen in zeitlichem Zusammenhang bei einem Patienten enthalten kann. Der ursächliche Zusammenhang des Verdachtsfalls einer
Impfkomplikation mit dem verabreichten Impfstoff wird im PEI nach den Kriterien der WHO von „gesichert“ bis „nicht zu beurteilen“ bewertet. Dieses Vorgehen wurde bereits an anderer Stelle ausführlich
beschrieben.1
Da auch Reaktionen gemeldet wurden, die zum Teil weit vor dem 1.1.2009 lagen, wurde auf eine
Kalkulation einer Melderate verzichtet.
Neben der qualitativen Analyse jedes einzelnen Falles werden im PEI zusätzlich quantitative Methoden
zur Signaldetektion eingesetzt. Ein Signal ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, bei dem der
Verdacht vorliegt, dass ein kausaler Zusammenhang zu einem oder mehreren Arzneimitteln besteht.
Das PEI wendet dazu eine Methode der Disproportionalitätsanalyse, die Berechnung der sogenannten
Proportional Reporting Ratio (PRR), an. Die Methode basiert auf der Überlegung, dass eine von einem
bestimmten Wirkstoff (Impfstoff) spezifisch verursachte Nebenwirkung (Ereignis) im Zusammenhang mit
diesem Wirkstoff häufiger auftritt als im Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen.2
Es gilt dabei folgende Beziehung: untersuchtes Ereignis
alle anderen Ereignisse
gesamt
untersuchtes Arzneimittel
A
B
A+B
alle anderen Arzneimittel
C
D
C+D
gesamt
A+C
B+D
A+B+C+D
Die Maßzahl PRR berechnet sich wie folgt:
PRR: A(C+D)
C(A + B)
Dieser Quotient vergleicht die Proportionalität des Ereignisses im Vergleich zu anderen Arzneimitteln
und ist unabhängig von dem Ausmaß der tatsächlichen Exposition mit dem Arzneimittel. Ein Wert von
1 für PRR stellt kein Signal dar, da die Kombination aus untersuchtem Ereignis und untersuchtem Arzneimittel genauso häufig vorkommt wie die Kombination aus untersuchtem Ereignis und allen anderen
Arzneimitteln. Je größer der PRR-Wert ist, desto stärker ist die statistische Assoziation und desto größer
die Wahrscheinlichkeit, dass ein Signal vorliegt. Von einem Signal kann dann ausgegangen werden,
wenn PRR einen vorher definierten Schwellenwert überschreitet. Ein zu niedriger Schwellenwert führt
19
zu vielen falsch-positiven Signalen, während ein zu hoher Schwellenwert tatsächliche Signale übersieht.
Der am häufigsten verwendete Schwellenwert für PRR ist 2. Nach Evans et al.1 besteht ein Hinweis auf
ein Signal, wenn ein PRR-Wert von mindestens zwei und ein Chi-Quadrat-Wert als Maß für die Verlässlichkeit des Ergebnisses von mindestens vier vorliegen und dabei drei oder mehr Meldungen für das zu
untersuchende Ereignis vorhanden sind.
Die Analyse der Meldungen aus dem Jahr 2009 erfolgte auf Basis des Informationsstands zu den einzelnen Fällen im Juni 2011.
AUSWERTUNG
Im Jahr 2009 erhielt das PEI insgesamt 1.804 Einzelfallmeldungen über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen beziehungsweise Impfkomplikationen (ausgenommen der Meldungen zu pandemischen
Influenza-A/H1N1-Impfstoffen, siehe Methodik). Dabei ist zu beachten, dass bei 439 Meldungen das
Impfdatum und bei 323 Meldungen das Datum des Auftretens der UAW vor dem 1.1.2009 lagen. Bei
148 Meldungen waren das Impfdatum und das Datum des Auftretens der UAW unbekannt.
Die Aufteilung der Meldungen nach Altersgruppen ist Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1: Meldungen über Verdachtsfälle von Impfkomplikationen bzw. Nebenwirkungen an das PEI
im Jahr 2009 in den einzelnen Altersgruppen und berichteter Ausgang der unerwünschten Ereignisse
gesamt
Fälle (gesamt)
1.804
Erwachsene Erwachsene
Kinder
18–59 Jahre ≥ 60 Jahre 0–23 Monate
619
223
schwerwiegende
1.281 (71%) 418 (67,5%) 140 (62,8%)
Fälle
Kinder
Kinder
447
123
342
354 (79,2%)
86 (69,9%)
240 (70,2%)
≥ 2< 6 Jahre ≥ 6<18 Jahre
Alter (Median)
17 Jahre
38 Jahre
70 Jahre
9 Monate
3 Jahre
14 Jahre
weiblich
59,1%
67%
65,9%
40%
49,6%
71,1%
männlich
37,9%
31,8%
34,1%
53,9%
50,4%
26,0%
Geschlecht
unbekannt
3%
1,1%
3,6%
6%
0
2,9%
Todesfälle
24 (1,3%)
2 (0,3%)
8 (3,6%)
11 (2,5%)
0
2 (0,6%)
bleibender
Schaden
22 (1,2%)
9 (1,5%)
1 (0,7%)
4 (0,9%)
0
6 (1,8%)
Allgemeinzustand
67 (3,7%)
verbessert*
38 (6,1 %)
9 (4%)
7 (1,6%)
4 (3,3%)
8 (3,3%)
wiederhergestellt 820 (45,5%) 227 (36,7 %) 73 (32,7%)
264 (59,1%)
74 (60,2%)
171 (50,0%)
nicht
496 (27,5%)
wiederhergestellt*
92 (41,3%)
88 (21,1%)
26 (21,1%)
88 (25,7%)
40 (17,9%)
73 (16,3%)
19 (15,4%)
67 (19,6%)
unbekannt
198 (32%)
375 (20,8%) 145 (23,4%)
* Zum Zeitpunkt der Meldung noch nicht wiederhergestellt
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
20
MELDUNGEN DER GESUNDHEITSÄMTER NACH DEM
INFEKTIONSSCHUTZGESETZ
746 der 1.804 gemeldeten Verdachtsfälle wurden über die Gesundheitsämter mitgeteilt. Die Zahl der Verdachtsfälle je Bundesland ist in Abbildung 2
dargestellt. Bezogen auf die Bevölkerungsgröße bestehen deutliche Unterschiede bei den Melderaten der Bundesländer (z.B. 2,9 Verdachtsfälle einer
Impfkomplikation pro 100.000 Einwohner in Thüringen und 0,18 Meldungen
auf 100.000 Personen in Berlin). Die Mehrzahl der Meldungen erhielt das PEI
über den PU (n=1.277).
BEWERTUNG DES MÖGLICHEN URSÄCHLICHEN ZUSAMMENHANGS
ZWISCHEN UNERWÜNSCHTER REAKTION UND IMPFUNG
Der ursächliche Zusammenhang zwischen der unerwünschten Reaktion und
der Impfung wurde in 29% der Fälle als „wahrscheinlich“, in 35% der Fälle
als „möglich“ und in 7% der Fälle als „unwahrscheinlich“ bewertet. In 29 %
der Fälle war keine abschließende Beurteilung möglich, da weitere Informationen noch angekündigt wurden oder die Informationen unvollständig
waren. In keinem Fall wurde der ursächliche Zusammenhang als „gesichert“
bewertet. Wichtig ist, dass sich die Bewertung eines Einzelfalles mit dem
wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand ändern kann. Unabhängig
von der Bewertung im PEI zählt jede Meldung im Rahmen der Detektion
neuer möglicher Risikosignale.
Abbildung 2:
Zahl der Meldungen von
Impfkomplikationen 2009
durch die Gesundheitsämter
(n= 746)
MELDUNGEN ÜBER TÖDLICHE VERLÄUFE VON VERDACHTSFÄLLEN EINER NEBENWIRKUNG/
IMPFKOMPLIKATION
Bei 1,3 Prozent der Verdachtsfälle (24/1.804) wurde ein tödlicher Ausgang berichtet. In einem Literaturbericht wurden vier Kasuistiken einer ANCA(antineutrophil cytoplasmatic antibodies)-assoziierten
Vaskulitis3 nach saisonaler Grippeimpfung beschrieben, von denen zwei tödlich verliefen. Der ursächliche
Zusammenhang mit einer Grippeimpfung wurde vom PEI in Übereinstimmung mit den Autoren in den vier
Fällen als „möglich“ beurteilt. Bei 21 Meldungen mit tödlichem Ausgang sah das PEI keinen ursächlichen
Zusammenhang mit der Impfung. Ein Fall, der nicht durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes
bestätigt wurde, konnte wegen lückenhafter Information nicht bewertet werden. Die Berichte über Todes­
fälle im zeitlichen Zusammenhang mit verschiedensten Impfungen, die 2009 berichtet wurden, sind:
• N=2 Literaturberichte einer Wegener-Granulomatose (WG) beziehungsweise Exazerbation einer WG
nach Grippeimpfung.
• N=9 SIDS/SUD (sudden infant death syndrome/sudden unexplained deaths) bei Säuglingen im Alter
von neun Wochen bis acht Monaten (Median drei Monate). Die Kinder hatten bis auf eine Ausnahme
DTaP-Hib-IPV/HepB und einen Pneumokokkenkonjugatimpfstoff erhalten. Die plötzlichen Todesfälle
(SIDS/SUD) traten im Median drei Tage nach der Impfung auf (acht Stunden bis elf Tage). Zahlreiche
epidemiologische Studien haben bisher keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für SIDS nach Gabe von
Kinderimpfstoffen ergeben.
• N=3 SUD bei Erwachsenen im Alter von 60, 68 und 90 Jahren ein bis drei Tage nach einer Grippeund/oder Pneumokokkenpolysaccharidimpfung. In zwei Fällen handelte es sich um multimorbide
Patienten.
21
Tabelle 2: Auflistung der 30 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen aus dem Jahr
2009
• N=9 Fälle, bei denen eine andere Todesursache festgestellt wurde: Kohlenmonoxidvergiftung bei defektem Gasboiler; Pneumokokkenpneumonie nach der ersten
Pneumokokkenkonjugatimpfung, d.h., ein Impfschutz konnte noch nicht ausgebildet sein. Bei dem Erreger handelt es sich um einen nicht im Impfstoff enthaltenen
Serotyp; tödlicher Asthmaanfall bei bekanntem Asthma; plötzlicher Herztod bei
bekanntem Diabetes mellitus und Hypertonus; Staphylokokkenpneumonie; Aspirationspneumonie bei Ovarialkarzinom mit Peritonealkarzinose; Lungenembolie;
Lungenentzündung; Lungenödem.
Anzahl der
gemeldeten
Reaktionen
(%)*
341
4,6
Fieber
205
2,8
Erythem an der
Injektionsstelle
185
2,5
Kopfschmerz
165
2,2
Krampfanfall
110
1,5
Schmerz in einer Extremität
MELDUNGEN MIT BLEIBENDEM SCHADEN NACH IMPFUNG
109
1,5
Erbrechen
108
1,5
Parästhesie
106
1,4
Übelkeit
103
1,4
Schwindelgefühl
82
1,1
Arthralgie
76
1
Diarrhoe
76
1
Asthenie
75
1
Ausschlag
64
0,9
Myalgie
64
0,9
Hypoästhesie
Insgesamt wurden dem PEI 22 Meldungen (zehn Kinder, zehn Erwachsene und
zwei Meldungen ohne Altersangabe) über einen bleibenden Schaden nach Impfung
berichtet, dabei konnte kein bestimmtes UAW-Muster erkannt werden. Auch wurden
verschiedenste Impfstoffe angeschuldigt. Drei Fälle wurden vom PEI in einem möglichen Zusammenhang mit der Impfung gesehen. Es handelte sich um eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Alopezie und Polyarthritis nach Influenzaimpfung und um
zwei Fälle einer Plexusneuritis nach Influenza- beziehungsweise FSME-Impfung. In
zehn Fällen konnte wegen lückenhafter Information der ursächliche Zusammenhang
zwischen Impfung und dem unerwünschten Ereignis nicht ausreichend beurteilt
werden:
64
0,8
Schwellung an der
Injektionsstelle
62
0,8
Synkope
61
0,8
Ermüdung
60
0,8
peripheres Ödem
58
0,8
Schwellung
54
0,7
Schmerz
54
0,7
Unwohlsein
53
0,7
Schüttelfrost
52
0,7
Urtikaria
51
0,7
lokale Reaktion
49
0,7
Kreislaufkollaps
48
0,7
Pruritus
46
0,6
Muskelschwäche
45
0,6
Schmerzen an der
Injektionsstelle
43
0,6
Dyspnoe
berichtete
Reaktion**
*Prozent der Gesamtzahl der gemeldeten
Reaktionen (n=7.380)
** Kodierung der berichteten Reaktionen erfolgt
nach MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) auf
der „Preferred Term“-Ebene
• N=1 Bericht durch einen Freund des Verstorbenen mit fehlenden Angaben zur
Todesursache im unklaren zeitlichen Zusammenhang mit einer FSME-Impfung.
• Drei Meldungen nach HPV-Impfung, in denen über eine juvenile Spondarthritis
bei HLA-B27-positivem Befund, eine Immunthyreoiditis 7,5 Monate nach Impfung
sowie eine Multiple Sklerose ca. 6,5 Monate nach Impfung berichtet wurde.
• Zwei Meldungen zu FSME-Impfungen bei Erwachsenen. Bei der einen Meldung
handelte es sich um ein unklares Krankheitsbild mit Ermüdbarkeit und Kopfschmerzen. Im zweiten Fall handelte es sich um eine aseptische Meningitis unklarer
Ursache, die zu einem apallischen Syndrom führte.
• Ein Fall einer vermuteten Petit-mal-Epilepsie bei einem achtjährigen Jungen nach
Meningokokkenkonjugatimpfung; eine Enzephalitis nach DTaP-IPV-Hib-HepBImpfung (Sechsfachimpfung) und eine Pneumokokkenpneumonie mit hämolytisch
urämischem Syndrom bei unklarer Serogruppe nach Pneumokokkenkonjugatimpfung.
• Eine Meldung über ein Schmerzsyndrom unklarer Genese nach Grippeimpfung bei
einer 47-jährigen Frau.
• Bei einem Fall wurde eine Reihe von Symptomen wie Rückenschmerzen, Lymphadenopathie, Parästhesie, Temperaturintoleranz nach FSME-Impfung berichtet. Es
handelte sich um einen Off-Label-Use.
In neun Fällen wurde der Zusammenhang mit „unwahrscheinlich“ bewertet, da eine
andere Grunderkrankung wahrscheinlicher war, erste Symptome schon vor der Impfung
bestanden oder der zeitliche Verlauf der unerwünschten Ereignisse nach der Impfung
biologisch nicht plausibel war.
Ausgabe 1 | März 2012
// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
22
DIE HÄUFIGSTEN GEMELDETEN UNERWÜNSCHTEN REAKTIONEN
Insgesamt sind im Jahr 2009 dem PEI 7.380 unerwünschte Reaktionen gemeldet worden. Diese Zahl
übersteigt die Anzahl der Verdachtsfälle, da mehrere unerwünschte Reaktionen/Symptome zu einem
Fall berichtet werden können. Die 30 häufigsten berichteten Reaktionen sind in Tabelle 2 (Seite 21)
dargestellt.
Insgesamt handelt es sich um bekannte unerwünschte Reaktionen nach Impfungen. Bei 146 Patienten
wurde über Konvulsion berichtet (insgesamt 165 unerwünschte Ereignisse). 79 Patienten erlitten einen
Fieberkrampf (78 Kinder bis zum Alter von sechs Jahren und ein Erwachsener). Fieberkrämpfe sind
bei Säuglingen, die jünger als sechs Monate alt sind, selten. Der Altersgipfel liegt etwa bei 18 Monaten. Fieberkrämpfe haben eine blande Prognose, sie sind bekannte Reaktionen nach Impfungen von
Kindern. Bei 16 Impflingen wurden Konvulsionen im Zusammenhang mit Synkopen beziehungsweise
Kreislaufkollaps berichtet (drei Erwachsene, 13 Kinder und Jugendliche). Bei drei Kindern wurde eine
Konvulsion im Rahmen einer hypotonen hyporeaktiven Episode (HHE) beschrieben.
SIGNALE
Im Jahr 2009 wurden insgesamt zehn Fälle einer Invagination nach Rotavirusimpfstoffen bei Kindern
≤2 Jahren gemeldet. Eine altersstratifizierte PRR-Berechnung ergab für beide Rotavirusimpfstoffe
zusammen einen Wert von 3,11 (95%-Konfidenzintervall: 1,33–7,26; Chi2 >4).
VASKULITIS NACH INFLUENZAIMPFUNG
Die 2009 publizierten Meldungen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis nach saisonaler Grippeimpfung
veranlassten das PEI, eine systematische Auswertung der Verdachtsmeldungen zu Vaskulitiden nach
saisonaler und pandemischer Influenzaimpfung im Vergleich zu anderen Impfstoffen durchzuführen.
Dabei wurden Auswertungen von 2001 bis 2010 durchgeführt. In die Datenbankabfrage wurden die
folgenden „Preferred Terms“ nach MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) einbezogen:
Vaskulitis (allgemein), leukozytisch leukoklastische Vaskulitis, Wegener-Granulomatose, Purpura
Schönlein-Henoch, diffuse Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, nodulare Vaskulitis, Vaskulitis zerebral,
Vaskulitis Niere.
Tabelle 3: Meldungen einer Vaskulitis nach Impfstoffen an das PEI im Zeitraum 2001–2010
Werte in Klammern beziehen sich auf Meldungen nach Impfung mit pandemischem Influenza-A/ H1N1-Impfstoff
Preferred Term (MedDRA)
Reaktionen (alle Impfstoffe)
Reaktionen
(nur Grippeimpfstoffe)
2001 –2010
2009
2010
2001 –2010
2009
2010
Vaskulitis
63 (8)
13 (7)
12 (1)
21 (8)
4 (7)
5 (1)
leukozytisch leukoklastische Vaskulitis
28 (5)
9 (5)
3
13 (5)
3 (5)
1
Wegener-Granulomatose
4
4
0
4
4
0
Purpura Schönlein-Henoch
36 (9)
3 (2)
10 (7)
2 (9)
0 (2)
2 (7)
diffuse Vaskulitis
1
1
0
0
0
0
nekrotisierende Vaskulitis
0
0
0
0
0
0
nodulare Vaskulitis
0
0
0
0
0
0
Vaskulitis zerebral
3
0
1
0
0
0
Vaskulitis Niere
1
0
1
0
0
0
Fälle gesamt
136 (22)
30 (14)
27 (8)
40 (22)
11 (14)
8 (8)
23
Tabelle 4: Berechnungen der Maßzahl PRR (gesamt und altersstratifiziert) für das gemeldete
Ereignis Vaskulitis nach einer Influenzaimpfung im Vergleich zu allen anderen Impfungen für den
Zeitraum 2001 bis 2010 sowie einzeln für die Jahre 2009 und 2010 (CI: Konfidenzintervall; Chi2:
Maß für die Homogenität der Verteilung)
altersstratifiziertes
PRR (95% CI, Chi2)
saisonale
Influenzaimpfung
altersstratifiziertes PRR
(95% CI, Chi2)
saisonale Influenzaimpfung +
H1N1/ A-Impfung
PRR (95% CI, Chi2)
saisonale
Influenzaimpfung
PRR (95% CI, Chi2)
saisonale Influenzaimpfung +
H1N1/ A-Impfung
PRR2009
2,5
(1,2 – 5,1; Chi2 > 4)
1,0
(0,5–1,6; Chi2 < 4)
2,5
(1,2–5,6; Chi2 > 4)
1,0
(0,6–1,8; Chi2 < 4)
PRR2010
1,6
(0,7 – 3,5; Chi2 < 4)
0,7
(0,5–1,1; Chi2 < 4)
1,3
(0,5–2,8; Chi2 < 4)
1,3
(0,9–1,8; Chi2 < 4)
PRR 2001-2010
2,0
(1,4 – 2,8; Chi2 > 4)
1,5
(1,1–2,1; Chi2 > 4)
2,4
(1,6–3,5; Chi2 > 4)
1,4
(0,9–2,0; Chi2 > 4)
altersstratifiziert: ausschließliche Berücksichtigung der Verdachtsmeldungen von Personen im Alter von mindestens 18 Jahren
Eine Übersicht der Zahl der Meldungen, die das PEI von 2001 bis 2010 mit mindestens einer dieser
Reaktionen erhalten hat, ist in Tabelle 3 dargestellt. Im Zeitraum von 2001 bis 2010 wurden dem PEI
158 Fälle einer Vaskulitis nach Impfstoffen berichtet (einschließlich pandemische Influenza-A/H1N1Impfung). Davon betrafen 91 Meldungen (einschließlich 14 Fälle nach pandemischer Grippeimpfung)
Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter. Dabei sollte beachtet werden, dass es sich auch hier um
Verdachtsfälle handelt, bei denen nicht automatisch auf einen ursächlichen Zusammenhang zwischen
Impfung und dem unerwünschten Ereignis geschlossen werden kann.
Der PRR-Wert für die Kombination von Vaskulitis und Influenzaimpfstoffen im Vergleich zu allen anderen Impfstoffen schwankte unter Berücksichtigung des Alters, des Zeitraums der Auswertung und bei
Einbeziehung der Meldungen nach pandemischer Influenzaimpfung zwischen 1,0 und 2,5 (Tabelle 4).
ZUSAMMENFASSUNG
Seit dem Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes im Jahr 2001 ist die Zahl der Verdachtsmeldungen
von Impfkomplikationen beziehungsweise Impfnebenwirkungen bis 2009 stetig angestiegen4, was auf
die Aufnahme zusätzlicher Impfungen in den Impfkalender (z.B. HPV), die Ausweitung der FSME-Endemiegebiete und die Zulassung von neuen Impfstoffen wie zum Beispiel Rotavirusimpfstoffe zurückzuführen ist.
Im Vergleich zu den Berichtsjahren 2004 und 2005 ergab sich kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich
der prozentualen Verteilung des Ausgangs der Impfreaktion. Bemerkenswert ist lediglich ein leichter
Rückgang der Meldungen mit tödlichem Ausgang (3,8 bzw. 4,9% der Meldungen im Jahr 2004 bzw.
20054 und 1,2% im Jahr 2009).
Die Mehrzahl der Verdachtsmeldungen einer Impfkomplikation/Nebenwirkung erhielt das PEI im Jahr
2009 – wie auch in den Vorjahren – vom Inhaber der Zulassung. Ein vergleichsweise geringer Anteil
wird dem PEI über die Gesundheitsämter gemeldet, wobei hinsichtlich der Melderate Unterschiede
zwischen den einzelnen Bundesländern bestehen.
Einzelfallberichte einer Vaskulitis nach Influenzaimpfung wurden mehrfach in der Literatur veröffentlicht.5,6 Ob es sich um einen ursächlichen Zusammenhang handelt, ist bis heute nicht geklärt. Von
Interesse ist eine retrospektive Studie an 230 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV), in der
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// ARZNEIMITTEL IM BLICK //
24
keine Zunahme der AAV-Schubrate festgestellt werden konnte. Ganz im Gegenteil: Die Schubrate pro
100 Patienten war mit 3,4 niedriger bei den Patienten, die innerhalb des letzten Jahres geimpft worden
waren im Vergleich zu 6,3 bei den nicht geimpften Patienten.7 Eine Analyse des PEI zur Disproportionalität der Vaskulitismeldungen nach Influenzaimpfung ergab im Vergleich zu allen anderen Impfstoffen
für die Zeit vom Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes bis 2010 kein konsistentes Signal. Wenn
man berücksichtigt, dass vom PEI pro Influenzasaison zwischen 20 und 30 Millionen Dosen trivalente
inaktivierte Grippeimpfstoffe freigegeben werden, so erscheint die Zahl der Meldungen einer Vaskulitis (n = 40 in den Jahren 2001–2010) sehr gering. Das PEI wird die Analyse auch für die Folgejahre
fortsetzen und Verdachtsfälle ganz besonders intensiv recherchieren.
Nach kritischer Bewertung der wissenschaftlichen Daten zu allen Verdachtsfällen von Impfnebenwirkungen beziehungsweise Impfkomplikationen, die dem PEI im Jahr 2009 spontan gemeldet wurden,
wurden zehn Fälle einer Invagination nach Rotavirusimpfstoffen als Signal aufgefasst. Das Paul-EhrlichInstitut hat bereits im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit (Ausgabe 4/2010, S. 8 ff.) über die Ergebnisse
epidemiologischer Studien zur Assoziation zwischen Rotavirusimpfung und Invagination berichtet.
Untersuchungen aus Mexiko und Brasilien sowie Australien haben gezeigt, dass insbesondere nach der
ersten Impfung (vornehmlich innerhalb von sieben Tagen nach Impfung) ein geringfügig erhöhtes Risiko
für Invaginationen nach den beiden zugelassenen Rotavirusimpfstoffen anzunehmen ist.8 – 10
FAZIT
Im Jahr 2009 wurden dem Paul-Ehrlich-Institut insgesamt 1.804 Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen beziehungsweise Impfkomplikationen gemeldet. Als Risikosignal wurde Invagination
nach Rotavirusimpfungen detektiert. Inzwischen haben epidemiologische Studien eine Assoziation zwischen Rotavirusimpfung und Invagination, insbesondere innerhalb von sieben Tagen nach
der ersten Dosis, gezeigt.
Aufgrund der Spontanberichte aus dem Jahr 2009 gibt es keinen Hinweis auf eine Änderung
des positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses der in Deutschland zugelassenen Impfstoffe.
REFERENZEN
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nach dem Infektionsschutzgesetz und
Verdachtsfälle von Nebenwirkungen
nach dem Arzneimittelgesetz vom
1.1.2001 bis zum 31.12.2003. BGBI.
2004;47(12):1151-1164
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reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug
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4. Weißer K et al.: Verdachtsfälle von
Impfkomplikationen nach dem Infek-
tionsschutzgesetz und Verdachtsfälle
von Nebenwirkungen nach dem Arzneimittelgesetz vom 1.1.2004 bis zum
31.12.2005. Bundesgesundheitsbl
Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz.
2007;50:1404-1417
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vasculitis and acute renal failure after
influenza vaccination in an elderly patient with myelodysplastic syndrome.
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6. Tavadia S et al.: Leucocytoclastic vasculitis and influenza vaccination. Clin
Exp Dermatol. 2003;28(2):154-156
7. Stassen PM et al.: Influenza vaccination does not result in an increase
in relapses in patients with ANCAassociated vasculitis. Nephrol Dial
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8. Patel MM et al.: Intussusception
risk and health benefits of rotavirus
vaccination in Mexico and Brazil. N
Engl J Med. 2011;364:2283-2292
9. Greenberg HB: Rotavirus vaccination
and intussusception-act two. N Engl J
Med. 2011;364(24):2354-2355
10. Buttery JP et al.: Intussusception
following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in
the National Immunization Program
in Australia. Vaccine. 2011;29:30613066
// PHARMAKOVIGILANZ TRANSPARENT //
25
// Risikomanagement-System – ein proaktives Instrument
der Pharmakovigilanz //
K. WEISSER
(PEI)
W. LÜTKEHERMÖLLE
(BfArM)
Bereits seit 2005 wird sowohl von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA als auch
von den nationalen Zulassungsbehörden für bestimmte Arzneimittel, wie zum Beispiel
neuartige oder biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, bei der Zulassung die Implementierung eines Risikomanagement-Systems (RMS) verlangt. Das Ziel ist es, Arzneimittelrisiken frühzeitig zu erkennen, zu bewerten und gegebenenfalls geeignete risikominimierende Maßnahmen zu ergreifen. Das RMS war bisher bei national zugelassenen
Arzneimitteln gemäß § 22 AMG eine Kann-Vorschrift. Basierend auf der entsprechenden
Änderung in der EU-Gesetzgebung ist es im Kabinettsentwurf der sogenannten 16.
AMG-Novelle als verpflichtender Bestandteil der Zulassungsunterlagen vorgesehen. Auf
Verlangen der Behörden ist es auch bei zugelassenen Arzneimitteln vorzulegen. Das RMS
stellt ein wichtiges proaktives Instrument der Pharmakovigilanz dar. Wesentliche Inhalte
und Beispiele sowie bisherige Erfahrungen werden im Folgenden vorgestellt.
HINTERGRUND
Zum Zeitpunkt der Zulassung eines neuartigen Arzneimittels ist die Kenntnis über Nebenwirkungen
auf Ergebnisse aus klinischen Prüfungen mit einer begrenzten Anzahl von Personen (Patienten und
gegebenenfalls gesunde Probanden) beschränkt. Diese Personen sind nach bestimmten Kriterien für
die Teilnahme an der jeweiligen klinischen Prüfung ausgewählt worden. Diese Auswahl ist notwendig,
um für eine maximale Sicherheit der Studienteilnehmer in klinischen Prüfungen zu sorgen und um die
Aussagekraft der Studienergebnisse zu erhöhen.
In den letzten Jahrzehnten hat das Spontanmeldesystem von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) wesentlich dazu beigetragen, Risiken von Arzneimitteln, die erst bei der breiten
Anwendung nach der Zulassung auftreten, zu erkennen und geeignete Maßnahmen zur Risikominimierung einzuleiten (siehe auch Bulletin 4/2010, S. 18 ff.). Um frühzeitig Pharmakovigilanz-Aktivitäten
für ein Arzneimittel planen sowie mögliche Risiken besser bewerten und minimieren zu können, wurde
ab 2005 mit dem Risikomanagement-System (RMS) ein neues Instrument in die Pharmakovigilanz
eingeführt. Durch die neue EU-Gesetzgebung wurde im Bereich der Pharmakovigilanz dieses wichtige
Instrument deutlich gestärkt.1
Mit dem Zulassungsantrag für neue Substanzen, Biosimilars, Generika (falls zusätzliche Risikominimierungs-Aktivitäten beim Originator bestehen), Arzneimittel für Kinder (Paediatric Use Marketing
Authorisation – PUMA), bei signifikanten Änderungen einer Zulassung (neue Arzneiformen, neue Art
der Anwendung oder signifikante Änderung in der Indikation, Patientenpopulation) sowie auf Anfrage
der Zulassungsbehörde hat der Antragsteller eine detaillierte Beschreibung des vorgesehenen RMS bei
der Behörde vorzulegen.
Das RMS besteht aus einem Katalog von Pharmakovigilanz-Aktivitäten und -Maßnahmen, die der Identifizierung, Charakterisierung, Verhütung oder Minimierung von arzneimittelbedingten Risiken dienen.
Dies schließt auch eine Bewertung der Effektivität dieser Maßnahmen ein, um bei Bedarf entsprechende
Vorkehrungen nachzubessern oder anzupassen. Die detaillierte Beschreibung dieses Systems muss in
Form eines Risikomanagement-Plans (RMP) der zuständigen Behörde vorgelegt werden.
Ausgabe 1 | März 2012
// PHARMAKOVIGILANZ TRANSPARENT //
26
Mit der 14. und 15. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) wurden die europäischen Vorgaben in das
deutsche Arzneimittelrecht umgesetzt. Dabei kann nun nicht nur im Rahmen von Neuzulassungsanträgen ein Risikomanagement-System etabliert und beschrieben werden, die zuständige Bundesoberbehörde kann auch ausdrücklich bei bereits erteilten Zulassungen von Zulassungsinhabern die Etablierung
eines RMS für ein Arzneimittel fordern.2 Mit der „16. AMG-Novelle“ wird die neue EU-Gesetzgebung
voraussichtlich im Juli 2012 in deutsches Recht umgesetzt. Hierdurch sowie durch die neue EU-Verordnung Nr. 1235/2010 vom 15.12.2010 wird u.a. auch die Transparenz im Bereich der Pharmakovigilanz
deutlich erhöht. So wird in Zukunft u.a. eine Kurzdarstellung der Risikomanagement-Pläne in einem von
der Europäischen Zulassungsagentur EMA bereitgestellten Internetportal der allgemeinen Öffentlichkeit
zugänglich gemacht.
RISIKOMANAGEMENT-PLAN – WAS STEHT DRIN?
Der Risikomanagement-Plan beschreibt das Risikomanagement-System und ist Teil der Zulassung.
Struktur und Inhalt eines RMP sind ausführlich in den Richtlinien für die praktische Umsetzung der EUAnforderungen beschrieben.3
Der RMP ist in zwei Teile geteilt.
Gliederung eines EU-Risikomanagement-Plans
Teil I:
• Sicherheitsspezifikation
• Pharmakovigilanz-Plan
Teil II:
• Bewertung der Notwendigkeit von Risikominimierungs-Maßnahmen,
sowie – falls nötig – Risikominimierungs-Plan
Im ersten Teil (Sicherheitsspezifikation und Pharmakovigilanz-Plan) werden die Erkenntnisse zu präklinischen und klinischen Untersuchungen und gegebenenfalls auch die Erfahrungen zur Sicherheit aus dem
Bereich nach der Zulassung beschrieben. Dabei sind sowohl identifizierte und potenzielle Risiken bei der
Anwendung des Arzneimittels als auch fehlende Daten, zum Beispiel bei bestimmten Patientengruppen,
darzustellen. Hierzu gehören auch das Risiko eines Off-Label-Use – insbesondere bei Kindern, aber
auch Schwangeren und Stillenden – sowie das Risiko von Infektionsübertragungen, die vor allem bei
biologischen Arzneimitteln eine wichtige Rolle spielen.
Ein weiterer Bestandteil ist die Beschreibung zusätzlicher Studien zur Schließung von Wissenslücken,
sofern diese erforderlich sind. Diese können bei Bedarf auch behördlich angeordnet werden. Weitere
Studien können zum Beispiel nötig werden, wenn präklinische beziehungsweise klinische Fragen oder
Sicherheitsfragen bei bestimmten Patientengruppen offen geblieben sind. Sofern das Arzneimittel in
der Langzeitbehandlung einer Erkrankung eingesetzt wird, können diese Fragen auch im Rahmen von
Beobachtungsstudien (Post Authorisation Safety Studies, PASS) untersucht werden. Besondere Beachtung finden hierbei spezifische Aspekte bei der Anwendung bei Kindern. So wird beispielsweise geprüft,
ob es Fragen zur Sicherheit des Arzneimittels im Hinblick auf Wachstum und Entwicklung der Kinder
gibt. Die geplanten Untersuchungen sind dabei detailliert zu beschreiben und zu begründen (Pharmakovigilanz-Plan, Beispiel siehe Kasten 1). Meilensteine sowie genaue Zeitangaben zur Durchführung
27
und Berichterstattung sind festzulegen. Zwar ist es nicht für jedes Arzneimittel notwendig, nach der
Zulassung zusätzliche Studien zur Sicherheit durchzuführen. Obligatorisch bleibt jedoch in jedem Fall die
sogenannte Routinepharmakovigilanz.
Für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced therapy medicinal products, ATMP) sind zusätzliche
spezifische Anforderungen an den RMP zu beachten, die in einer speziellen EMA-Guideline beschrieben
werden.4, 5 Dazu gehört u.a. ein Plan zur Langzeitüberwachung der Wirksamkeit und Sicherheit.
Kasten 1: Beispiele für zusätzliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten
Detaillierte Fragebogen zu bestimmten unerwünschten Ereignissen
Statistische Analysen zur Häufigkeit von UAW (z.B. „Observed versus expected“-Analyse, Vergleich der erwarteten mit den gemeldeten Fällen)
Register (Schwangerschafts-, Erkrankungs-, Behandlungs- oder Verschreibungsregister)
Zusätzliche klinische und epidemiologische Studien:
– Studien in Subpopulationen
– Interaktionsstudien
– Studien zur Hintergrundinzidenz einer Erkrankung
Arzneimittelspezifische Besonderheiten
z.B. bei Impfstoffen:
Studien zu:
Kombinierter Anwendung mit anderen Impfstoffen
Langzeitschutz
Infektionssurveillance (Enhancement)
Erstellung von Schulungsmaterialien (sog. Educational Material), Checklisten, Therapiepässe etc.
für Angehörige der Heilberufe (Ärzte, Apotheker) und/oder Patienten
Im zweiten Teil des RMP (Risikominimierung) ist darzulegen, ob und welche Maßnahmen zur Risikominimierung notwendig sind. Grundsätzlich kommen als Maßnahmen zum Beispiel die Einschränkung
der Indikation, Kontraindikationen und Warnhinweise in der Fachinformation in Betracht. Zu weiteren
Maßnahmen gehören besondere Monitormaßnahmen, wie beispielsweise regelmäßige MRT-Untersuchungen bei Tysabri® oder Schwangerschaftstests vor jeder Verordnung bei gebärfähigen Frauen unter
Thalidomid-/Lenalidomidtherapie. Schließlich können auch spezielle Bedingungen für die Verschreibung
gefordert werden (siehe Kästen 2 und 3).
Gelegentlich wird auch die Einführung eines Therapiepasses (patient alert card) notwendig, um alle
behandelnden Ärzte über die spezielle Behandlung des Patienten zu informieren. Die Therapiebesonderheiten und das Risikoprofil sollen hierdurch berücksichtigt werden. Durch das Kreditkartenformat
des Therapiepasses, welches ein permanentes Mitführen unterstützt, soll auch in Notfallsituationen die
Information der behandelnden Ärzte gewährleistet werden.
Die Effektivität der durchgeführten Maßnahmen wird im RMP laufend überwacht. Alle Pharmakovigilanz-Aktivitäten und Risikominimierungs-Maßnahmen sind mit Fristen und der Definition von Meilensteinen versehen. So soll sichergestellt werden, dass neue Erkenntnisse zeitnah berichtet und bewertet
werden und so eine notwendige Anpassung der Maßnahmen zeitnah erfolgt.
Ausgabe 1 | März 2012
// PHARMAKOVIGILANZ TRANSPARENT //
28
Kasten 2: Maßnahmen zur Risikominimierung bei der Zulassung des monoklonalen
Antikörpers Natalizumab (Tysabri®) zur Behandlung der Multiplen Sklerose
Eingeschränkte Indikation
Vorgaben hinsichtlich des Abbruchs der Therapie
Behandlung nur durch Experten
Therapiepass (Patient alert card) als Hinweis auf das mögliche Risiko einer Progressiven
Multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
Fortbildungsprogramm für behandelnde Neurologen
Durchführung von Beobachtungsstudien (PASS) durch den Zulassungsinhaber
Kasten 3: Maßnahmen zur Risikominimierung von Thalidomid- und Lenalidomidhaltigen Arzneimitteln
Einschränkung der Indikation
Etablierung eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms
Etablierung eines kontrollierten Vertriebssystems
Verpflichtende Abgabe von Informationsmaterialien:
•
Informationsbroschüre (einschließlich einer Beschreibung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms) jeweils für Angehörige der Heilberufe und Patienten
•
Formblatt zum Therapiebeginn (sog. Checkliste)
•
Aufklärungsbogen zum Therapiebeginn
•
Fachinformation für Angehörige der Heilberufe
•
Therapiepass sowie andere relevante Hinweise gemäß der offiziellen Gebrauchsinformation für Patientinnen und Patienten
Eingeschränkte Abgabemodalitäten und definierte maximale Behandlungsdauer pro ärztliches
Rezept
Führen eines Schwangerschaftsregisters
Einrichtung bundesweiter Maßnahmen, um die Effektivität und die Einhaltung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms beurteilen zu können
Überwachung des Off-Label-Use (BfArM und pharmazeutischer Unternehmer)
Halbjährliche Berichterstattung an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hinsichtlich:
•
Schätzung des Verbrauchs in Deutschland
•
Status der Implementierung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms
29
Abbildung:
Lebenszyklus eines
Arzneimittels
vor Zulassung
Zulassung
Phase 3
nach Zulassung
Risikominimierung
Phase 2
Phase 1
Erkenntnisse zur Sicherheit eines Arzneimittels
RMP 1
RMP n
Pharmakovigilanz-Spezifikation
Pharmakovigilanz-Planung
Meilensteine
¨
¨
PROAKTIV FÜR MEHR SICHERHEIT
REFERENZEN
1. Richtlinie 2010/84/EU zur Änderung
der Richtlinie 2001/83/EG
2. §22 und §28 Abs. 3a AMG
3. The Rules Governing Medicinal
Products in the European Union-Notice
to Applicants –Vol 9A: Guidelines on
Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use, January 2007
4. Verordnung (EG) 1394/2007 (ATMPVerordnung)
5. Guideline on safety and efficacy
follow-up – risk management of
advanced therapy medicinal products
(EMEA/149995/2008)
6. www.ema.europa.eu/ema/index.
jsp?curl=pages/medicines/landing/
epar_search.jsp&mid=WC0b01ac05
8001d125
7. Giezen TJ et al.: Evaluation of PostAuthorization Safety Studies in the
First Cohort of EU Risk Management
Plans at Time of Regulatory Approval.
Drug Saf. 2009;32(12):1175-1187
Die beschriebenen Elemente des Risikomanagement-Systems sollen es ermöglichen, nicht nur auf Arzneimittelrisiken zu reagieren, sondern diese möglichst frühzeitig und proaktiv zu erkennen, zu mindern
beziehungsweise nach Möglichkeit zu vermeiden. Der RMP stellt sicher, dass schon zum Zeitpunkt der
Zulassung eine strukturierte Planung der Risikominimierungs-Maßnahmen und weiterführender Untersuchungen existiert. Zudem werden die Maßnahmen während des gesamten „Lebenszyklus“ eines
Arzneimittels aktualisiert. Neue Erkenntnisse werden aufgenommen und neue Risiken weiterverfolgt
(siehe Abbildung).
Die Inhalte der RMP, die bereits zu neueren zentralen Zulassungen der EMA vorliegen, können in
zusammengefasster Form als Bestandteil des öffentlichen Bewertungsberichts (EPAR, European public
assessment report) auf der Homepage der EMA eingesehen werden.6
AUSBLICK
Inzwischen ist eine Evaluation dieses neuen Tools publiziert worden.7 Die bisher gemachten Erfahrungen haben u.a. zu nachfolgenden Änderungen in der EU-Gesetzgebung geführt, die bis Juli 2012 in
deutsches Arzneimittelrecht umgesetzt werden sollen:
•
•
•
•
•
verpflichtende RMP für alle neuen Arzneimittel
angemessene Diskussion und Bewertung von identifizierten und potenziellen Risiken
Schaffung ausreichender Transparenz durch Verpflichtung zur webbasierten Veröffentlichung
im RMP definierter Maßnahmenkatalog bestimmt die Zulassung/Zulassungsmodalitäten
Verpflichtung zur Überwachung der Effektivität der etablierten Maßnahmen zur Risikominimierung
durch alle europäischen Arzneimittelbehörden (d. h. in Deutschland durch BfArM und PEI), die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die pharmazeutischen Unternehmer
Die Änderungen in der neuen Gesetzgebung zur Pharmakovigilanz zielen darauf ab, die Risikomanagement-Pläne im Lebenszyklus eines Arzneimittels als proaktives und planendes Instrument weiter zu
stärken, insbesondere, um die frühzeitige Risikominimierung voranzutreiben. Dazu trägt auch die frühe
und verbesserte Zusammenführung der Sicherheitsprofildaten bei. Weiterhin wird die Effektivität der
etablierten Maßnahmen durch regelmäßige Überprüfungen sichergestellt.
Ausgabe 1 | März 2012
// FORSCHUNG //
30
// Fettgewebsforschung für eine verbesserte
Diabetesbehandlung //
P. MAYER
B. HAAS
(BfArM)
Die Adipositasprävalenz ist in den Industrienationen in den letzten Jahren dramatisch
angestiegen. Adipositas ist insbesondere durch die Zunahme des Fettgewebes charakterisiert, das in weißes und braunes Fett unterteilt wird. Während weißes Fett hauptsächlich
der Speicherung und Freisetzung von Lipiden dient, ist braunes Fett durch seinen hohen
Gehalt an Mitochondrien in der Lage, gespeicherte Energie in Wärme umzuwandeln. Das
Verständnis der Prozesse, die die Ausbildung dieser beiden Fettgewebsarten und deren
Funktionen regulieren, eröffnet die Möglichkeit der Entwicklung neuer, sicherer Wirkstoffe, die gezielt die Funktion der Fettzellen (Adipozyten) steuern. Am Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) werden hierzu verschiedene Forschungsprojekte durchgeführt.
BRAUNES UND WEISSES FETTGEWEBE
Die beiden Fettgewebsarten des menschlichen Körpers – weißes und braunes Fett – haben unterschiedliche Funktionen1: Weißes Fett speichert überschüssige Energie in Form von Triglyzeriden (Lipiden), die
bei hohem Energiebedarf wieder gespalten werden. Zusätzlich kommt dem weißen Fett die Rolle eines
Isolators zu (subkutanes Fettgewebe) und es dient ebenso als Trenngewebe zwischen Organen (viszerales Fettgewebe). Darüber hinaus produzieren und sezernieren die Zellen des weißen Fettgewebes als
größtes endokrines Organ des Körpers mehrere Zytokine wie Adiponektin, Leptin, Resistin, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Interleukine. Die Freisetzung dieser proinflammatorischen Faktoren spielt
eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz und ist mitverantwortlich für das erhöhte
Diabetesrisiko bei Adipösen. Die erst kürzlich auf Grund ihrer Nebenwirkungen in die Schlagzeilen geratene Arzneistoffgruppe der Glitazone (Thiazolidindione, TZD) beeinflusst das Differenzierungsverhalten
und die Zytokinausschüttung der weißen Fettzellen und kann dadurch die Insulinwirkung verbessern.
Im Gegensatz zum weißen Fett ermöglicht das braune Fett die direkte (zitterfreie) Erzeugung von Wärme durch Verstoffwechselung der gespeicherten Lipide. Diese Funktion macht sich vor allem der Körper
der Neugeborenen zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur zunutze. Man bezeichnet diesen Vorgang auch als adaptive Thermogenese. Ein wesentliches funktionelles Merkmal von braunen Adipozyten
ist die Expression des Uncoupling Protein 1 (UCP1), eines Transmembranproteins in den Mitochondrien.
UCP1 sorgt dafür, dass der Protonengradient über die innere Mitochondrienmembran entkoppelt
und zur Thermogenese genutzt wird. Kürzlich konnten mehrere Arbeitsgruppen funktionelles braunes
Fett auch in Erwachsenen nachweisen.2–5 Aufgrund der inversen Korrelation zwischen der Masse an
braunem Fettgewebe und dem Body-Mass-Index wurde postuliert, dass es eine wichtige Rolle bei der
Regulation des Energiehaushalts in Erwachsenen spielen könnte.4 Die Identifizierung von Arzneistoffen,
die das Differenzierungsverhalten und die Aktivierung des braunen Fettgewebes positiv beeinflussen,
könnte einen Beitrag zur Bekämpfung von Adipositas und Typ-2-Diabetes leisten.
FORSCHUNGSPROJEKTE DES BFARM ZUM BRAUNEN FETTGEWEBE
Die Grundlage für einen Therapieansatz zur Beeinflussung der Aktivität des braunen Fettgewebes ist
das Verständnis der Signalwege, die es steuern. Kältereize zum Beispiel führen über das sympathische
Nervensystem (Adrenalin, Noradrenalin) zur Aktivierung des braunen Fettgewebes.
31
In Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Bonn (Prof. Alexander Pfeifer) konnten BfArM-Wissenschaftler einen neuen, durch zyklisches Guanosinmonophosphat
(cGMP) vermittelten Mechanismus aufklären, der zur Aktivierung des braunen Fettgewebes führt.6 Der
„second messenger“ cGMP reguliert eine Vielzahl biologischer Prozesse. Mit Hilfe moderner molekularpharmakologischer Werkzeuge gelang es den Wissenschaftlern, die cGMP-Signalkaskade in braunen
Adipozyten aufzuklären: Eine Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase I (PKGI) durch cGMP
führt zu einer Steigerung der Mitochondrienzahl (erhöhte mitochondriale Biogenese) und UCP1-Expression an isolierten braunen Wildtyp-Adipozyten. Im Gegensatz dazu haben PKGI-defiziente Zellen eine
verringerte mitochondriale Biogenese und UCP1-Expression. Wie die Forscher zeigen konnten, führt die
Aktivierung der PKGI zu einer Phosphorylierung des kleinen G-Proteins RhoA, das zur Ras-Superfamilie
gehört. Im Gegenzug führt ein Verlust der PKGI zu gesteigerter RhoA/ROCK (Rho-associated protein
kinase)-Aktivität. ROCK phosphoryliert das Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1) inhibitorisch und hemmt
somit den Insulinsignalweg in braunen Adipozyten (Insulinresistenz). Die verminderte Insulinsensitivität
der PKGI-defizienten Zellen verhindert die Differenzierung zu reifen braunen Adipozyten. Die gestörte
Entwicklung des braunen Fettgewebes resultiert in vivo in einer deutlich verringerten thermogenen
Aktivität und in einer erniedrigten Körpertemperatur der Mäuse, was mit Hilfe der Infrarotthermografie
an lebenden Tieren nicht invasiv gezeigt werden konnte (Abbildung 1).
Abbildung 1:
Thermografische Aufnahme einer Wildtyp-Maus
(links) und einer PKGI-knock-out-Maus (PKGI-/-)
(rechts)
Man beachte die geringere Wärmeproduktion des braunen Fettdepots zwischen den Schulterblättern (interskapulär) der Knock-out-Tiere im Vergleich zum Wildtyp.
Quelle: Haas B et al.6
Der so aufgeklärte Signalweg (Abbildung 2, Seite 32) liefert einen neuen Ansatzpunkt zur Aktivierung
des braunen Fettgewebes und damit neue Therapieansätze zur Behandlung von Adipositas und Typ-2Diabetes.
FORSCHUNGSPROJEKTE DES BFARM ZUM WEISSEN FETTGEWEBE
Glitazonartige Wirkung von Sulfonylharnstoffen auf primäre humane Adipozyten
Sulfonylharnstoffe sind weitverbreitete orale Antidiabetika, die die Insulinsekretion im Pankreas
stimulieren. Darüber hinaus wurden auch extrapankreatische Wirkungen berichtet. Daher hat die
BfArM-Forschungsgruppe untersucht, ob die beiden Sulfonylharnstoffe Glimepirid und Glibenclamid
die Adipozyten ähnlich wie die Glitazone beeinflussen. So konnte an primär kultivierten humanen
Adipozyten (isoliert aus Material von Fettabsaugungen) gezeigt werden, dass diese beiden häufig in der
Diabetestherapie eingesetzten Sulfonylharnstoffe die Adipozyten fast im gleichen Umfang zur Einlagerung von Triglyzeriden stimulieren wie Pioglitazon (Abbildung 3, Seite 32).7 Repaglinid, das ebenso wie
die Sulfonylharnstoffe die insulinproduzierenden Zellen des Pankreas stimuliert, hatte auf die Fettzelldifferenzierung (Adipogenese) keinen wesentlichen Einfluss.
Ausgabe 1 | März 2012
// FORSCHUNG //
32
Abbildung 2:
Schematische Darstellung der Aktivierung der braunen Adipozyten durch die NO/cGMP/PKG- und
Insulin-Signalwege.
NO: nitric oxide; sGC: soluble guanylyl cyclase; PKGI: protein kinase G I; RhoA: ras homolog gene family member A;
ROCK: rho-associated coiled-coil containing kinase; IRS-1: insulinreceptor substrate-1; PI3K: phosphoinositide-3kinase; Akt: Akt proto-oncogene (= protein kinase B); Rac: ras-related C3 botulinum substrate; p38: p38 mitogenactivated protein kinase; CREB: cAMP response element-binding protein
Quelle: Haas B et al.6
Abbildung 3:
Durch Pioglitazon, Glimepirid und Glibenclamid induzierte Fettzelldifferenzierung
Mikroskopische Aufnahmen von primär kultivierten humanen Präadipozyten (Vorläufer der Fettzellen), die mit den
genannten Substanzen behandelt wurden. Unter Pioglitazon und den Sulfonylharnstoffen zeigt sich eine deutliche
Einlagerung von Triglyzeriden, sichtbar an den gefärbten Fetttröpfchen im Inneren der Zellen (Fettfärbung mit Oil
Red O).
Quelle: Mayer P et al.7
33
Die Lipidakkumulation in den Adipozyten wird von charakteristischen Änderungen der Genexpression
begleitet (Induktion der Expression von Adipozytenmarkern, Reduktion der Zytokinexpression), die den
Effekten von Pioglitazon und den Sulfonylharnstoffen entsprechen.
REFERENZEN
1. Spiegelman BM et al.: Obesity and
the regulation of energy balance. Cell.
2001;104:531-534
2. Cypess AM et al.: Identification
and importance of brown adipose
tissue in adult humans. N Engl J Med.
2009;360:1509-1517
3. Saito M et al.: High incidence of metabolically active brown adipose tissue
in healthy adult humans: effects of
cold exposure and adiposity. Diabetes.
2009;58:1526-1531
4. van Marken Lichtenbelt WD et
al.: Cold-activated brown adipose
tissue in healthy men. N Engl J Med.
2009;360:1500-1508
5. Virtanen KA et al.: Functional brown
adipose tissue in healthy adults. N Engl
J Med. 2009;360:1518-1525
6. Haas B et al.: Protein kinase G controls brown fat cell differentiation and
mitochondrial biogenesis. Sci Signal.
2009;2(99):ra78
7. Mayer P et al.: Glitazone-like action
of glimepiride and glibenclamide in
primary human adipocytes. Diabetes
Obes Metab. 2011;13:791-799
8. Lee G et al.: T0070907, a selective
ligand for peroxisome proliferatoractivated receptor gamma, functions
as an antagonist of biochemical
and cellular activities. J Biol Chem.
2002;277:19649-19657
9. Choi JH et al.: Anti-diabetic drugs
inhibit obesity-linked phosphorylation
of PPARgamma by Cdk5. Nature.
2010;466:451-456
10. Heilbronn LK et al.: Adipose tissue
macrophages, low grade inflammation
and insulin resistance in human obesity. Curr Pharm Des. 2008;14:12251230
Es lag also die Vermutung nahe, dass Sulfonylharnstoffe – wie die Glitazone – PPARγ aktivieren
können. PPAR – Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren – sind intrazelluläre Rezeptoren, die nach
Aktivierung durch einen Liganden als Transkriptionsfaktoren die Expression einer Vielzahl von Genen
regulieren. Tatsächlich ließen sich mit dem PPARγ-Antagonisten T0070907 sowohl die Wirkungen des
Pioglitazons als auch die der beiden Sulfonylharnstoffe blockieren.7,8 Umgekehrt hemmte Diazoxid, der
Antagonist der Sulfonylharnstoffe am ATP-abhängigen Kaliumkanal, die Fettzelldifferenzierung nicht.
Die Konzentrationen von Glibenclamid und Glimepirid, die in vitro die Fettzelldifferenzierung induzierten, lagen im Bereich der therapeutischen Plasmakonzentrationen. Die Konzentration im Fettgewebe
entspricht nicht notwendigerweise der Plasmakonzentration; dennoch ist es zum jetzigen Zeitpunkt
nicht auszuschließen, dass zumindest einige Sulfonylharnstoffe ähnliche pharmakologische Wirkungen
wie die Glitazone zeigen.
Effekte von Antidiabetika auf die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors PPARγγ
Glitazone werden wegen ihrer Nebenwirkungen zunehmend kritisch betrachtet. Ihr Wirkmechanismus,
die Aktivierung des Transkriptionsfaktors PPARγ, führt zu Adipogenese und Gewichtszunahme, was zu
den beobachteten kardiovaskulären Problemen beiträgt. Dies könnte aus den dargelegten Gründen
auch für Sulfonylharnstoffe gelten. Es wurde kürzlich publiziert, dass möglicherweise nicht die gesteigerte Adipogenese, sondern eine veränderte Phosphorylierung von PPARγ die erwünschte Verbesserung
der Insulinwirkung bringt.9 Der Einfluss von oralen Antidiabetika auf den Phosphorylierungsgrad von
PPARγ und die klinischen Auswirkungen wurden bislang nicht untersucht. Glitazone und Sulfonylharnstoffe induzieren nicht nur Adipozytenmarker, sondern supprimieren auch Zytokine, wobei Letzteres die
Insulinresistenz günstig beeinflussen sollte.10 Diese beiden Wirkungen, Adipogenese und Zytokinsuppression, könnten über eine geeignete Modulation des Phosphorylierungsmusters separierbar sein. Dadurch wäre gegebenenfalls eine Entwicklung von PPARγ-Liganden mit einem im Vergleich zu Glitazonen
günstigeren Nutzen-Risiko-Verhältnis möglich.
Am BfArM soll untersucht werden, ob bestimmte orale Antidiabetika oder strukturverwandte Substanzen das Phosphorylierungsmuster von PPARγ verändern und – wenn ja – welchen Einfluss dies auf die
Zytokinexpression und Insulinsensitivität von humanen Adipozyten hat.
FAZIT
Die beschriebenen und geplanten Forschungsprojekte tragen zu einem weitergehenden Verständnis der molekularen Mechanismen der Fettzelldifferenzierung bei. Hierdurch können neue,
möglicherweise unvorteilhafte Wirkungen auf dem Markt befindlicher Diabetesmedikamente
erkannt und gezielt weiter untersucht werden. Gleichzeitig könnten sich auch Strategien für
eine Optimierung des pharmakologischen Profils oder neue Ansatzpunkte für die Therapie des
Diabetes mellitus und der Adipositas ergeben.
Ausgabe 1 | März 2012
NEUES IN KÜRZE
34
RISIKOBEWERTUNGSVERFAHREN FÜR EISENHALTIGE INJEKTIONSMITTEL
EINGELEITET – RISIKO FÜR ALLERGISCHE REAKTIONEN
Gegenstand des europäischen Risikobewertungsverfahrens nach Artikel 31 ist ein möglicherweise erhöhtes Risiko für das Auftreten von schweren allergischen Reaktionen
nach parenteraler Verabreichung von Eisenpräparaten. Das Bewertungsverfahren wurde eingeleitet, nachdem eine erhöhte Melderate von schweren allergischen Reaktionen
im Anschluss an parenterale Gaben von niedermolekularem Eisendextran in Frankreich
verzeichnet worden war. Eisendextran (Cosmofer®, in einigen anderen Mitgliedstaaten
auch FERRISAT® genannt) ist ein nicht zentral zugelassenes Arzneimittel zur Behandlung eines Eisenmangels bei nachfolgenden Indikationen:
•wenn orale Eisenpräparate nicht angewendet werden können, z.B. aufgrund von
Unverträglichkeit oder bei nachgewiesener mangelnder Wirksamkeit einer oralen Eisentherapie sowie
•bei klinischer Notwendigkeit zur raschen Auffüllung der Eisenspeicher.
Eine Überprüfung der Berichtshäufigkeit im Zeitraum Februar 2004 bis März 2010 ergab, dass die Melderate für schwere allergische Reaktionen nach parenteraler Gabe
von niedermolekularem Eisendextran weltweit bei 0,009 Fällen/1.000 DDD (definierte
Tagesdosis) lag. Im Vergleich dazu war in Frankreich die Melderate des dort erst seit
März 2008 auf dem Markt befindlichen Arzneimittels (Ferrisat®) mit 0,1 Fällen/1.000
DDD 100-mal höher.
Im Zuge des hierzu begonnenen Risikobewertungsverfahrens möchte das BfArM noch
einmal alle Ärzte auffordern, Verdachtsfälle von allergischen Reaktionen nach parenteraler Gabe von Eisenpräparaten gemäß den geltenden Verpflichtungen zu melden. Erforderliche Links zur Meldung von Verdachtsfällen finden Sie auf Seite 2 des Bulletins.
ANGABEN ZUR INZIDENZ DER PROGRESSIVEN MULTIFOKALEN LEUKENZEPHALOPATHIE UNTER NATALIZUMAB (TYSABRI®) IN DEN USA UND EUROPA
Anlass für einige Anfragen
an das Paul-Ehrlich-Institut
war eine aktuelle Änderung
der US-amerikanischen Produktinformation zu dem
monoklonalen Antikörper
Natalizumab (Tysabri®) vom
Januar 2012: Darin wird
für eine Therapiedauer von
25 bis 48 Monaten bei Vorliegen aller Risikofaktoren
(Anti-JCV-Antikörperstatus
positiv und vorangegangene
immunsuppressive Therapie)
eine Inzidenz der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) von elf
auf 1.000 behandelte Patienten angegeben.1 Diese
Berechnung beruht auf der
Gesamtzahl aller internatio-
nal erfassten PML-Fälle und
unterscheidet sich damit
nicht von der Art der Berechnung, die bereits früher
in der EU durchgeführt und
vom CHMP bewertet worden
ist (April 2011). Auf der Basis der zu diesem Zeitpunkt
vorliegenden Fälle wurde für
die Gruppe der Patienten, die
zuvor eine immunsuppressive Therapie erhalten hatten
und mehr als 24 Monate behandelt worden waren, eine
PML-Häufigkeit von neun auf
1.000 Patienten berechnet
und in die europäische Fachinformation aufgenommen
(Fachinformation Tysabri®,
Stand: Juni 2011). Der Unterschied zu den aktuellen
amerikanischen
Angaben
beruht also nicht auf einer
unterschiedlichen Berechnungsweise, sondern darauf,
dass zwischenzeitlich weitere PML-Fälle berichtet worden sind.
Davon unabhängig weisen
die Daten im internationalen
Vergleich zurzeit darauf hin,
dass die Häufigkeit von PML
nach Tysabri® in Europa etwas höher ist als in den USA.
Ein Grund dafür könnte der
Unterschied des Anteils der
Patienten mit immunsuppressiver Vorbehandlung in
den USA und Europa sein.
1. www.tysabri.com/en_US/tysb/
site/pdfs/TYSABRI-pi.pdf
MELDUNG VON SCHWERWIEGENDEN
TRANSFUSIONSREAKTIONEN UND
ZWISCHENFÄLLEN NUN AUCH ONLINE
MÖGLICH
Zukünftig können Meldungen zu schwerwiegenden Transfusionsreaktionen und schwerwiegenden Zwischenfällen nach der Gabe
von Arzneimitteln aus Blut via Internet direkt
an das Paul-Ehrlich-Institut gemeldet werden.
Die Meldungen erfolgen über eine gesicherte
elektronische Verbindung mit dem System
humanweb.pei.de, das seit April 2009 schon
zur Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen und Impfkomplikationen zur Verfügung steht. Die elektronisch
eingegangenen Meldungen werden direkt an
die Hämovigilanz-Datenbank des PEI weitergeleitet und ausschließlich von Mitarbeitern des
Paul-Ehrlich-Instituts bearbeitet.
„Wir haben in den vergangen drei Jahren in
der Pharmakovigilanz sehr gute Erfahrungen
mit der anwenderfreundlichen Online-Meldung gemacht. Diese Form der Meldung von
Verdachtsfällen ist für die Nutzer weniger
aufwendig, da Ausdruck, Unterschrift sowie
Versand per Fax oder Brief entfallen“, erläutert Prof. Klaus Cichutek, Präsident des PaulEhrlich-Instituts. „Wir sind deshalb zuversichtlich, mit Hilfe der Online-Meldung auch
in der Hämovigilianz die Meldebereitschaft
bei den Angehörigen der Gesundheitsberufe
weiter zu steigern und damit einen Beitrag
leisten zu können, die Arzneimittelsicherheit
weiter zu verbessern“, so Cichutek.
Wer die Adresse nicht von Hand eingeben
will, findet den Link zu humanweb.pei.
de mit dem Online-Formular in der Rubrik
„Meldepflichtige“ auf den Internetseiten
des PEI in der rechten Spalte unter „Meldedatenbanken“. Nach wie vor können auch
die Meldeformulare, die unter www.pei.de/
haemovigilanz-formulare zur Verfügung stehen, genutzt und per Post oder als PDF-Datei per E-Mail verschickt werden. Zur Dokumentation des gemeldeten Falls können die
PDF-Daten auf dem Server des Meldenden
abgespeichert werden. Bei einer Folgemeldung (Formblatt 2a, 2b, 2c) sollte die vergebene PEI-Nummer eingetragen werden, um
eine schnelle Zuordnung zu ermöglichen.
35
EMA PRÜFT KARDIOVASKULÄRE RISIKEN UNTER MS-THERAPIE MIT FINGOLIMOD (GILENYA®)
Im Dezember 2012 wurde vom Zulassungsinhaber für Fingolimod (Gilenya®)
eine UAW-Meldung mit tödlichem Ausgang
bekannt gegeben. Es handelte sich um eine
59-jährige US-Amerikanerin mit Multipler
Sklerose (MS), die 24 Stunden nach der
ersten Einnahme des Immunsuppressivums
Fingolimod verstarb. Der Kausalzusammenhang ist nicht eindeutig geklärt. Daraufhin
hat die Europäische Zulassungsagentur
(EMA) im Ausschuss für Humanmedizin
(CHMP) und in der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) die erneute Überprüfung des Nutzen-Risiko-Profils unter besonderer Berücksichtigung der unerwünschten
kardiovaskulären Wirkungen von Fingolimod veranlasst.
Insgesamt wurden unter Therapie mit Fingolimod bisher 15 Todesfälle (MS-Patienten
im Alter zwischen 33 und 59 Jahren) gemeldet, darunter fünf Patienten mit vorbestehenden kardio-vaskulären Risikofaktoren.
Die jeweiligen Todesursachen der Patienten
waren: drei Myokardinfarkte, ein Fall von
Arrhythmie infolge von hypertensiver kardiovaskulärer Erkrankung, ein Schlaganfall,
sechs Fälle ungeklärter Ursache, zwei Fälle
von Ertrinken, zwei Fälle von Tod während
des Schlafes. Ein möglicher Zusammenhang
zwischen der Einnahme von Fingolimod
und den berichteten plötzlichen Todesfällen
wird derzeit untersucht.
Fingolimod (Gilenya®) ist seit März 2011 in
Europa für die Behandlung von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender
Multipler Sklerose bei Nichtansprechen auf
Beta-Interferon oder bei rasch fortschreitendem, schwerem Verlauf zugelassen. Es
ist das erste auf dem Markt verfügbare
oral einzunehmende Arzneimittel für die
Behandlung von MS. Fingolimod ist ein
Antagonist der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1P-Rezeptoren), die als transmembranäre, G-Protein-gekoppelte Oberflächenrezeptoren unterschiedliche Effekte
im Körper vermitteln. Dazu gehören die Migration der Lymphozyten aus dem peripheren lymphatischen Gewebe. Durch die antagonistische Wirkung des Fingolimods wird
die Infiltration pathogener Lymphozyten
ins ZNS verringert und somit auch der dadurch vermittelten neuronalen Entzündung
und Zerstörung von Nervengewebe bei der
Multiplen Sklerose entgegengewirkt.
S1P-Rezeptoren sind auch an der Regelung
der Herzfrequenz und des vaskulären Tonus
beteiligt. Eine Therapie mit Fingolimod führt
insbesondere in den ersten sechs Stunden zu Beginn der Therapie zu einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz,
Verzögerung der AV-Überleitung und zu
AV-Blockaden. Nach Markteinführung wurden 25 Fälle von AV-Blockaden (davon fünf
AV-Blockaden III° und 17 AV-Blockaden
II°, drei weitere nicht klassifiziert) berichtet. Alle AV-Blockaden traten in den ersten
sechs Stunden nach Therapiebeginn auf. Die
genauen Mechanismen der Wirkungen von
Fingolimod auf den Sinus- und AV-Knoten
sind noch nicht geklärt.
Infolge der aufgetretenen Todesfälle und
der kardiovaskulären Risiken wird derzeit
von der EMA empfohlen, die Überwachung
für alle mit Fingolimod behandelten Patienten während der ersten sechs Stunden nach
der ersten Einnahme zu intensivieren. Diese
Überwachung beinhaltet ein EKG-Monitoring für sechs Stunden bei allen Patienten
und zusätzlich stündliche Kontrollen von
Blutdruck und Herzfrequenz. Bei Auftreten
kardiovaskulärer Symptome sollte das intensive Monitoring fortgesetzt werden, bis
diese abgeklungen sind. Da auch MS-Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen von Nebenwirkungen wie AV-Blockaden betroffen sind, ist diese Überwachung
für alle Patienten vorgeschrieben. Die
Einnahme von Herzfrequenz senkenden
Arzneimitteln, wie Betablockern und CaAntagonisten, scheint das Risiko kardialer
Nebenwirkungen zu erhöhen. Für Patienten
mit kardiovaskulären Risiken sind bereits
Warnhinweise in der Produktinformation
enthalten. Die Hinweise zur Intensivierung
der Überwachung der Patienten wurden in
einem Rote-Hand-Brief den behandelnden
Ärzten mitgeteilt.
Folgende Veränderungen der Fach- und
Gebrauchsinformationen werden derzeit
diskutiert:
•die Aufnahme zusätzlicher Kontraindikationen bezüglich Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
•die Verlängerung der Intensiv­ü ber­
wachung auf bis zu 24 Stunden
•die Aufnahme zusätzlicher Warnhinweise
zum Auftreten von AV-Blockaden III°.
Von noch nicht abgeschlossenen Langzeitstudien werden weitere Daten zur kardiovaskulären Sicherheit erwartet. Zusätzliche
Studien zur Untersuchung von Patienten
mit kardialen Vorerkrankungen sowie zur
Dosistitration zu Therapiebeginn werden
derzeit als weitere Maßnahmen diskutiert
beziehungsweise geplant.
Die Ergebnisse der weiteren Risikobewertung von Gilenya® und ein Beschluss der
EMA über zusätzliche Maßnahmen sind voraussichtlich noch im März zu erwarten.
NEUE INFORMATIONEN ZU PSURS (PERIODIC SAFETY UPDATE REPORTS) IM BEREICH PHARMAKOVIGILANZ DER
BFARM-HOMEPAGE
Seit dem 31.01.2012 gibt es im Bereich Pharmakovigilanz der BfArM-Homepage die neue Rubrik „Periodic Safety Update Reports
(PSURs)“. Hier finden Sie Hinweise und FAQs zur Einreichung von PSURs sowie Informationen zum europäischen PSUR-Worksharing
Verfahren (WSP). Besonders hinweisen möchten wir auf die hier veröffentlichten Core Safety Profiles (CSPs) aus abgeschlossenen WSPVerfahren. www.bfarm.de
AKTUELLE RISIKOINFORMATIONEN
12.03.2012 VFEND® 200 MG PULVER ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG (VORICONAZOL): LIEFERENGPASS
Pfizer Pharma GmbH berichtet in einem Informationsbrief über einen vorübergehenden Lieferengpass und empfiehlt, den Einsatz
des Produktes auf Patienten ohne alternative Therapiemöglichkeiten zu beschränken.
08.03.2012 ONGLYZA® (SAXAGLIPTIN): RISIKO SCHWERWIEGENDER ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN UND AKUTER
PANKREATITIS
Bristol-Myers Squibb/ Astra Zeneca EEIG berichten in einem Informationsbrief über Fälle von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen, sowie Fälle von akuter Pankreatitis im Zusammenhang mit der Anwendung von Onglyza®. Die Produktinformation wurde entsprechend angepasst.
06.03.2012 BENLYSTA® (BELIMUMAB): VERZÖGERTE SCHWERE ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN
GlaxoSmithKline informiert in einem Rote-Hand-Brief über das zeitlich verzögerte (mehrere Stunden) Auftreten von schweren
Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Infusion von Benlysta®. Auch das Wiederauftreten signifikanter Reaktionen nach initial
angemessener symptomatischer Behandlung wurde beobachtet. Benlysta® darf nur in geeigneten Einrichtungen unter verlängerter klinischer Aufsicht der Patienten angewendet werden.
05.03.2012 HALAVEN® (ERIBULIN): GEFAHR VON DOSIERUNGSFEHLERN
Eisai GmbH berichtet in einem Informationsbrief über die Gefahr von Dosierungsfehlern bei der Behandlung mit Halaven®, da
die Dosisangaben für das Arzneimittel in einigen Regionen außerhalb der EU und in manchen Publikationen von den Produktinformationen in der EU abweichen. Bei der Verordnung und Abgabe in der EU ist die hier geltende Produktinformation mit einer
empfohlenen Halaven®-Dosis von 1,23 mg/m2 zu beachten, die sich auf die Base des Wirkstoffs Eribulin bezieht.
27.02.2012
05.01.2012
RASILEZ®, RASILEZ HCT® UND RASILAMLO® (ALISKIREN): POTENZIELLES RISIKO FÜR KARDIOVASKULÄRE ODER RENALE
UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE
Novartis Pharma GmbH informiert in zwei Rote-Hand-Briefen über das mögliche Auftreten von kardiovaskulären oder renalen unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörungen und/oder kardiovaskulären Erkrankungen,
die mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln behandelt werden. Aufgrund der Erkenntnisse aus der vorzeitig beendeten ALTITUDE-Studie
wurde die Fachinformation aktualisiert durch Aufnahme neuer Gegenanzeigen und Warnhinweise bezüglich der Anwendung von
Aliskiren-haltigen Arzneimitteln in Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern.
24.02.2012 VICTRELIS® (BOCEPREVIR): ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN MIT RITONAVIR-GEBOOSTERTEN HIV-PROTEASEINHIBITOREN
MSD Sharp & Dohme GmbH informiert in einem Rote-Hand-Brief über die Resultate einer pharmakokinetischen Studie bei
gesunden Freiwilligen. Die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir mit Ritonavir(Rtv)-geboostertem Atazanavir, Darunavir oder
Lopinavir führte zu einer deutlichen Abnahme der Plasmakonzentrationen dieser HIV-Proteaseinhibitoren. Die Plasmakonzentrationen von Boceprevir nahmen bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Rtv um 45% sowie bei gleichzeitiger Anwendung mit
Darunavir/Rtv um 32% ab. Dagegen führte die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Rtv und Boceprevir zu keiner nennenswerten Änderung der Plasmakonzentration von Boceprevir. Die Fachinformation von Victrelis® wurde entsprechend aktualisiert.
09.02.2012
28.11.2011
02.02.2012
UKRAIN: VERBOT IN DEUTSCHLAND
Das BfArM stuft Ukrain als bedenkliches Arzneimittel ein. Nach aktuellem wissenschaftlichem Sachstand besteht der begründete
Verdacht, dass Ukrain bei dem vom Hersteller vorgesehenen Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein vertretbares Maß
hinausgehen. Diese Einstufung hat zur Folge, dass Ukrain in Deutschland weder als Arzneimittel in Verkehr gebracht noch bei Patienten angewendet werden darf. Das BfArM weist insbesondere Angehörige von Heilberufen darauf hin, dass damit auch der Import
von Ukrain verboten ist. Ausführlichere Informationen finden Sie in der Risikoinformation des BfArM zu Ukrain vom 28.11.2011.
MIRCERA® (METHOXY-POLYETHYLENGLYCOL-EPOETIN BETA): MÖGLICHE LIEFERENGPÄSSE
Roche Pharma AG berichtet in einem Informationsbrief über mögliche Lieferengpässe von Mircera® 100 MCG ab dem 15.02.2012.
Die Fachkreise werden aufgefordert, für Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Mircera® 100 MCG erhalten, ein anderes
Erythropoetin-stimulierendes Arzneimittel (ESA) zu verschreiben und neuen Patienten kein Mircera® 100 MCG zu verordnen. Der
Grund ist ein Produktionsproblem in der Herstellungsstätte der Polyethylenglykol-Komponente.
16.01.2012 VELCADE® (BORTEZOMIB): APPLIKATION DARF NUR INTRAVENÖS ERFOLGEN
JANSSEN-Cilag GmbH weist in einem Informationsbrief darauf hin, dass die Verabreichung von Bortezomib ausschließlich intravenös erfolgen darf. Hintergrund für den Informationsbrief ist, dass seit der Erstzulassung von VELCADE® in den USA 2003 weltweit
drei Fälle einer versehentlichen intrathekalen Applikation mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.
Mehr zu Risikoinformationen sowie aktuelle Veröffentlichungen aus dem Bundesanzeiger finden Sie auf den Seiten zu Risikoinformationen der beiden Bundesinstitute:
BfArM: www.bfarm.de --> Pharmakovigilanz (Arzneimittelsicherheit) --> Risikoinformationen; PEI: www.pei.de/rhb
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