13. ago-winterkurs
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13. AGO-WINTERKURS Onkogenese und Molekulare Therapie Gastrointestinaler Tumoren —————————————————————————————————————————————————————————————————————— Salzburg, 9./10. Februar 2007 Leitung Prof. Dr. F. Berr, Salzburg Prof. Dr. W. Vogel, Innsbruck Prof. Dr. G. Adler, Ulm Organisation Dr. R. Huber, Salzburg Mag. T. Kiesslich, Salzburg Prof. Dr. I. Graziadei, Innsbruck Prof. Dr. T. Seufferlein, Ulm J. Gloning (Tagungssekretariat) Klinik für Innere Medizin I, Paracelsus Medizinische Universität / SALK Müllner Hauptstraße 48, A-5020 Salzburg Telefon: ++43 662 4482 2800 / Fax: 2822, E-Mail: [email protected] Prof. Dr. I. Graziadei, Innsbruck Universitätsklinik Innsbruck, Klinische Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck Telefon: +43 (0)50504/23401 E-Mail: [email protected] Prof. Dr. T. Seufferlein, Ulm Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik, Abt. Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm Robert-Koch-Str. 8, D-89081 Ulm Telefon: +49 731 / 500 - 44505 / 44508 E-Mail: [email protected] Vorwort ———————————————————————————————————————————— VORWORT Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege, zum 13. Winterkurs der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie in Zusammenarbeit mit der AIO, der erstmals gemeinsam von den deutschen und österreichischen Gastroenterologen, von der DGVS und der ÖGGH, veranstaltet wird, haben wir das Schwerpunktthema „Onkogenese und molekulare Therapien gastrointestinaler Tumore“ gewählt, da in zunehmendem Umfang neue Erkenntnisse der Onkogenese und davon abgeleitete molekular gezielte Pharmaka in die Therapie auch der Patienten mit malignen Tumoren des Gastrointestinaltraktes eingeführt werden. Wie bisher werden in einem „Update 2007 Gastrointestinale Onkologie“ die aktuellen Fortschritte in der Therapie der häufigsten Karzinome des Gastrointestinaltraktes von Experten kurz berichtet und diskutiert. Im Hauptprogramm werden am Freitagnachmittag in Doppelvorträgen die Onkogenese aus molekularbiologischer Sicht und die Ansätze der molekularen Therapie aus klinischer Sicht von wissenschaftlich ausgewiesenen Kollegen kritisch thematisiert für Ösophagus- und Magenkarzinom, Pankreaskarzinom und hepatozelluläres Karzinom. Mit dieser Sitzung sollen alle Kolleginnen und Kollegen, die gastroenterologische Onkologie ausüben, mit den neuen molekularen Therapeutika vertraut und auf bevorstehende therapeutische Entwicklungen aufmerksam gemacht werden. Zum geselligen Abend mit Abendessen dürfen wir Sie herzlich ins Cafe Tomaselli im Herzen der Salzburger Altstadt einladen, das schon von Mozarts Schwester, Baronin von Nissen, geführt worden war und sich das Alt-Salzburger Flair erhalten hat. Am nächsten Morgen werden Sie in der Sitzung „Der interessante onkologische Fall“ ausgewählte Fälle mit Thematiken, die im Update 2007 nicht erfasst wurden, in interaktiver Form kennen lernen und von Experten kommentiert bekommen. Die letzte Sitzung befasst sich mit den Standards in der supportiven Therapie. Den Posterpräsentationen der klinischen, grundlagenwissenschaftlichen und interessanten kasuistischen Beiträge wird mit einer moderierten Posterführung am Freitag und in einer Sitzung mit kommentierten Reviews am Samstag besondere Beachtung zuteil. Gestalten Sie den Kurs durch Ihre Abstrakts mit! Erstautoren von Abstrakts sind von der Kursgebühr freigestellt, die besten Poster der drei Kategorien werden wie bisher mit einem Posterpreis prämiert werden. Wir freuen uns auf Ihr Kommen! Herzliche Grüße aus Salzburg -2- W issensc ha ftliches Pr ogra mm ———————————————————————————————————————————— 13. AGO Winterkurs der Arbeitsgemeinschaft für Gastroenterologische Onkologie WISSENSSCHAFTLICHES PROGRAMM Freitag, 9. Februar 2007 12.00 Uhr Eröffnung der Industrieausstellung Freie Posterbegehung und Begrüßungsimbiss 13.00 – 13.10 Uhr Begrüßung und Eröffnung der Tagung F. Berr, Salzburg / W. Vogel, Präsident der ÖGGH / G. Adler, Vorsitzender der AGO 13.10 – 15.15 Uhr Gastrointestinale Onkologie UPDATE 2007 Vorsitz: G. Adler, Ulm / W. Vogel, Innsbruck / W. Hohenberger, Erlangen 13.10 Uhr 13.25 Uhr 13.40 Uhr 13.55 Uhr 14.10 Uhr 14.25 Uhr 14.40 Uhr 14.55 Uhr 15.15–16.45 Uhr Ösophagus-/Magenkarzinom – chirurgische Therapie H. J. Stein, Salzburg Ösophagus-/Magenkarzinom – onkologische Therapie F. Lordick, München Kolonkarzinom Stadium II–III – adjuvant S. Kubicka, Hannover Kolonkarzinom Stadium IV – palliativ / sekundär kurativ W. Scheithauer, Wien Rektumkarzinom – neoadjuvant F. Sedlmayer, Salzburg Pankreaskarzinom M. P. Lutz, Saarbrücken Cholangiokarzinom F. Berr, Salzburg Leberzellkarzinom I. Graziadei, Innsbruck Moderierte Posterbegehung Patientenzentrierte klinische Forschung K. Caca, Ludwigsburg / T. Greten, Hannover Informative Kasuistiken P. Knoflach, Wels / H. Messmann, Augsburg Grundlagenorientierte Forschung M. Ocker, Erlangen / M. Trauner, Graz Besuch der Industrieausstellung Kaffee und Gebäck -3- W issensc ha ftliches Pr ogra mm ———————————————————————————————————————————— 16.45–19.15 Uhr 16.45 Uhr 17.10 Uhr 17.35 Uhr 18.00 Uhr 18.25 Uhr 18.50 Uhr 20.00–23.00 Uhr Onkogenese und molekulare Therapien gastrointestinaler Tumoren Vorsitz: H. E. Blum, Freiburg / G. Gastl, Innsbruck Molekulare Onkogenese im Magen undÖsophagus F. Offner, Feldkirch Ansätze molekularer Therapien im Magen und Ösophagus G. Gastl, Innsbruck Molekulare Onkogenese im Pankreas R. M. Schmid, München Erfolgsaussichten molekularer Therapien des Pankreaskarzinoms T. Seufferlein, Ulm Molekulare Onkogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) T. Roskams, Leuven Ansätze molekularer und immunologischer Therapien des HCC H. E. Blum, Freiburg Geselliger Abend mit Abendessen im Cafe Tomaselli Samstag, 10. Februar 2007 8.30–10.00 Uhr 8.30 Uhr 8.55 Uhr 9.15 Uhr 9.35 Uhr Der interessante onkologische Fall Vorsitz: J. Mössner, Leipzig / R. Margreiter, Innsbruck / O. Dietze, Salzburg Fallvorstellung: Kolonkarzinom mit Leberfiliae M.P. Lutz, Saarbrücken Kommentar Th. Grünberger, Wien Fallvorstellung: Peritonealkarzinose M. Loss, P. Piso, Regensburg Kommentar M. Möhler, Mainz Fallvorstellung: multifokales Plattenepithelfrühkarzinom des Ösophagus T. Haas / D. Neureiter, Salzburg Kommentar L. Gossner, Karlsruhe Fallvorstellung: kompensierte Zirrhose mit HCC Stadium III B C.Becker, Leipzig Kommentar T. Sauerbruch, Bonn -4- W issensc ha ftliches Pr ogra mm ———————————————————————————————————————————— 10.00–11.00 Uhr Präsentation von herausragenden Beiträgen Vorsitz: M. Zeitz, Berlin Patientenzentrierte klinische Forschung K. Caca, Ludwigsburg / T. Greten, Hannover Informative Kasuistiken P. Knoflach, Wels / H. Messmann, Augsburg Grundlagenorientierte Forschung M. Ocker, Erlangen / M. Trauner, Graz 11.00–11.30 Uhr Kaffeepause 11.30–13.00 Uhr Standards der supportiven Therapie gastrointestinaler Karzinome Vorsitz: R. Greil, Salzburg / T. Sauerbruch, Bonn 11.30 Uhr 11.55 Uhr 12.20 Uhr 12.45 Uhr 12.50–13.00 Uhr Therapie der Anämie, Thrombopenie und Leukopenie A. Egle, Salzburg Supportive Therapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen K. Jordan, Halle Probleminfektionen unter Chemotherapie B. Salzberger, Regensburg Resummeé zur supportiven Therapie R. Greil / T. Sauerbruch Ankündigung zur 14. AGO-Wintertagung 2008 in Berlin M. Zeitz, Berlin Verabschiedung F. Berr und R. M. Schmid -5- Auss te ller u nd Sp onso ren ———————————————————————————————————————————— 13. AGO Winterkurs der Arbeitsgemeinschaft für Gastroenterologische Onkologie AUSSTELLER und SPONSOREN Österreich: ALTANA Pharma Gesellschaft mbH, Wien Amgen GmbH, Wien AstraZeneca Österreich GmbH, Wien Bayer Austria Ges.m.b.H., Wien Boston Scientific – Austria, Wien GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Wien CLIMED GmbH Medizinische Produkte, Wien JANSSEN-CILAG PHARMA GmbH, Wien Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H., Wien Novartis Pharma GmbH, Wien Olympus Austria GmbH, Wien OPTIMed, Wiener Neudorf Pfizer Corporation Austria, Wien Reinhard Di Lena GmbH, Mödling Sanofi-aventis, Wien Wyeth-Lederle Pharma GmbH, Wien Deutschland: Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg Hitachi Medical Systems Deutschland GmbH, Wiesbaden Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg Meduna Arzneimittel GmbH, Isernhagen Roche Deutschland Holding GmbH, Grenzach-Wyhlen Stand: Datum der Drucklegung (22.01.2007). -6- In ha lts verze ich nis ———————————————————————————————————————————— INHALTSVERZEICHNIS I. Gastrointestinale Onkologie – UPDATE 2007 Ösophagus-/Magenkarzinom – chirurgische Therapie.................................................12 H. J. Stein, Salzburg Onkologische Therapie des Ösophagus- und Magenkarzinoms.................................13 F. Lordick, München Kolonkarzinom Stadium II-III – adjuvant ........................................................................17 S. Kubicka, Hannover Kolonkarzinom Stadium IV – palliativ / sekundär kurativ.............................................26 W. Scheithauer, Wien Rektumkarzinom – neoadjuvant .....................................................................................28 F. Sedlmayer, Salzburg Pankreaskarzinom............................................................................................................32 M. P. Lutz, Saarbrücken Cholangiokarzinom ..........................................................................................................35 F. Berr, Salzburg Leberzellkarzinom ............................................................................................................44 I. Graziadei, Innsbruck II. Onkogenese und molekulare Therapien gastrointestinaler Tumoren Molekulare Onkogenese im Ösophagus und Magen ....................................................50 F. Offner, Feldkirch Ansätze molekularer Therapien im Magen und Ösophagus ........................................54 G. Gastl, Innsbruck Molekulare Onkogenese im Pankreas ............................................................................60 R. M. Schmid, München Erfolgsaussichten molekularer Therapien des Pankreaskarzinoms...........................64 T. Seufferlein, Ulm Hepatocarcinogenesis - The Role of Liver Stem Cells .............................................70 T. Roskams, Leuven Ansätze molekularer und immunologischer Therapien des HCC................................81 H. E. Blum, Freiburg III. Der interessante onkologische Fall Multimodale Therapie der Peritonealkarzinose beim kolorektalen Karzinom ............90 M. Loss, P. Piso, Regensburg Neue und alte Therapieoptionen der Peritonealkarzinose ...........................................93 M. Möhler, Mainz -7- In ha lts verze ich nis ———————————————————————————————————————————— IV. Standards der supportiven Therapie gastrointestinaler Karzinome Therapie der Anämie, Thrombopenie und Leukopenie ................................................97 A. Egle, Salzburg Supportive Therapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen....................................102 K. Jordan, Halle Infektionen unter Chemotherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen ..............115 B. Salzberger, Regensburg V. Posterbeiträge A: Patientenzentrierte klinische Forschung A01, E. Endlicher: Ermittlung der Wirksamkeit von Irinotecan, Gemcitabin und 5-FU (IGF) bei Patienten mit Gallenwegs-und Gallenblasenkarzinom - eine Phase-II-Studie ..................................................................................................................................120 A02, S. Münch: Aktivierung tumorspezifischer T-Lymphozyten nach laserinduzierter Thermotherapie (LITT) von Patienten mit hepatischen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms.................................................................................................................121 A03, R. Faissner: Proteom-Profiling: Analyse und Klassifizierung bei Patienten mit Pankreaskarzinom....................................................................................................122 A04, A. Probst: Metastasen im oberen Gastrointestinaltrakt – Primärtumor, Symptomatik und zeitliches Auftreten ......................................................................123 A05, J. Harder: Prognostic Relevance of CA 19-9 Levels in Patients with Advanced Biliary Tract Cancer ..................................................................................................124 A06: P.C. Konturek: Involvement of ghrelin and adiponectin in Barrett’s carcinogenesis..........................................................................................................125 A07: S. Sahm: Einstellung von Patienten zur Schmerztherapie am Lebensende ....126 A08, M. Moehler: Erythropoetin (epoetin beta) once weekly in anemic patients with advanced cancer of the stomach or gastroesophageal junction: Interim results of a randomized German AIO phase II trail .....................................................................127 A09, I. Gockel: Expression of chemokine receptor CXCR4 in esophageal squamous cell and adenocarcinoma..........................................................................................128 A10, I. Graziadei: Imatinib treatment for patients with advanced stage hepatocellular carcinoma: a multicenter phase II trial......................................................................128 A11, I. Graziadei: Outcome of patients with hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation ..................................................................................................129 A12, M. F. Sprinzl: Capecitabin/Irinotecan mit und ohne Bevacizumab als Ersttherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms: Vorläufige Ergebnisse einer regionalen Phase IV-Studie......................................................................................130 A13, B.H.A. von Rahden: Prognosefaktor TGF-beta1 Überexpression beim fortgeschrittenen Barrett-Karzinom...........................................................................131 -8- In ha lts verze ich nis ———————————————————————————————————————————— A14, B.H.A. von Rahden: Neoadjuvante Chemotherapie beeinflusst nicht die Lymphangiosis carcinomatosa beim Adenokarzinom des oesophagogastralen Übergangs ................................................................................................................132 A15, F. Renner: Öffentliche Meinung über Dickdarmkrebsvorsorge in Österreich...133 A16: D. Neureiter: Pilotprojekt – Photodynamische Therapie inoperabler Gallengangskarzinome mit Temoporfin....................................................................134 B: Informative Kasuistiken B01, K.U. Rehbehn: Kuration eines Adenocarcinoms des Bulbus duodeni nach dem PLF-Schema.............................................................................................................136 B02, J. Vitkovsky: Common variable Immunodeficiency – eine seltene Differentialdiagnose des intestinalen Lymphoms .....................................................137 B03, D. Golger: Gastrointestinale Blutung bei multiplen Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) des Dünndarms bei einer Patientin mit Neurofibromatose Typ1..........................................................................................................................138 B04, M. Gonnermann: Aszites als monosymptomatische Präsentation eines peritonealen Mesothelioms.......................................................................................139 B05, V. Kächele: Erneute Verwendung von Cetuximab im fortgeschrittenen Therapiestadium nach initialem Einsatz im Rahmen der first-line Therapie – Fallbeschreibung von fünf Patienten mit MCRC.......................................................139 B06, T. Dosch: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus bei einer 29-jährigen Patientin mit Fanconi-Anämie..................................................................................................140 B07, S. Daum: Brief report: Two primary intestinal T-cell lymphomas of different tumorbiology in a patient with long standing celiac disease .....................................141 B08, S.F. Hendler: FOLFOX-4 in Kombination mit Imatinib in der Therapie eines niedrig differenzierten neuroendokrinen Kolonkarzinoms ........................................142 B09, B.H.A. von Rahden: Cervical Esophageal Adenocarcinoma Arising in Heterotopic Gastric Mucosa .....................................................................................143 B10, P. Grabowski: Neurofibromatose mit gastrointestinalem Befall: Ungewöhnlicher Verlauf und aktuelle Therapieoptionen.....................................................................144 B11, W. Dabernig: Cholangiocellular carcinoma of the bile duct after resection of a congenital choledochal cyst- a rare manifestation....................................................145 C: Grundlagenorientierte Forschung C01, K. Okamoto: Der duale EGF-/VEGF-Rezeptor-Tyorsinkinase-Inhibitor AEE-788 hemmt das Wachstum humaner hepatozellulärer Karzinomzellen in vitro und in vivo ..................................................................................................................................147 C02, M. Dauer: Kombination einer dendritischen Zellvakzine mit Gemcitabin im murinen Pankreaskarzinommodell ...........................................................................148 C03, A. Machleidt: Evaluierung der anti- tumoralen Eigenschaften von Thymoquinon am hepatozellulären Karzinom .................................................................................149 -9- In ha lts verze ich nis ———————————————————————————————————————————— C04, D. Krndija: Adhäsion und Formation von fokalen Kontaktpunkten in humanen Kolonkarzinomzellen wird durch die Rezeptor-Tyrosin-Phosphatase alpha über SFK und MLCK-vermittelte Regulation der zytoskelletalen Kontraktilität vermittelt. ........150 C05, M. Quante: Neuropilin atypically interacts with VEGF-Receptor-1 in a colon adenocarcinoma cell line ..........................................................................................151 C06, T. Abt: Die Rolle von TRAIL und der TRAIL-Rezeptoren in der HDAC Inhibitorvermittelten Apoptoseinduktion ................................................................................152 C07, K. Plötz: Inhibition der Kaseinkinase CK2 durch DMAT als Therapieoption bei Pankreaskarzinom....................................................................................................153 C08, G. Burnat: Differential effects of deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid on apoptosis, NFkappaB activation, expression of COX-2 and release of vascular endothelial growth factor (VEGF) in Barrett’s carcinoma cell line ............................154 C09, A. König: Sp1 und Smads - Partner in der TGFbeta-induzierten Tumorprogression ....................................................................................................155 C10, A. Aghdassi: Knock-out von Heat Shock Protein-70 (Hsp70) induziert Apoptose in Pankreaskarzinomzellen.......................................................................................155 C11, S. Ripka: WNT5A – neues Target des Transkriptionsfaktors CUTL1 und Modulator der Tumorprogression am Pankreaskarzinom ........................................156 C12, G. Aust: Individual cell - based computer models of tumor - environment interactions: Multiple effects of CD97 on colorectal tumor invasion. ........................157 C13, T. Linhart: NFAT regulierte Induktion von c-Myc - ein zentrales Modul der Proliferation im Pankreaskarzinom...........................................................................158 C14, S. Stättner: Autocrine and paracrine effects of FGF18 in colorectal tumor cells ..................................................................................................................................159 C15, A. Brieger: Das DNA Mismatch Reparatur-Protein hMLH1 reguliert die Expression und den Kerntransport von Thymosin ß4 ..............................................159 C16, S. Heeg: EGFR-overexpression induces telomerase reactivation and cell cycle progression as distinct steps in a cellular model of oral esophageal carcinogenesis. ..................................................................................................................................160 C17, T. Kiesslich: Charakterisierung von Foscan®- und Foslip®-basierter Photodynamischer Behandlung bei humanen Gallengangskarzinom-Zelllinien.......161 C18, F. Kühnel: The oncolytic adenovirus AD-P53Sensor replicates selectively in P53 altered tumor cells and potential tumor spectrum is not limited by the P73 status ...162 C19, C. Hauser-Kronberger: Hedgehog Pathway in colonic lesions ........................163 VI. Verzeichnis der Vorsitzenden, Referenten und Organisatoren ................. 165 - 10 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— I. Gastrointestinale Onkologie – UPDATE 2007 Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 11 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Ösophagus-/Magenkarzinom – chirurgische Therapie H. J. Stein, Salzburg Beitrag wude nicht eingereicht. Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 12 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Onkologische Therapie des Ösophagus- und Magenkarzinoms F. Lordick, München Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Ösophaguskarzinom Eine multimodale Therapie ist bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zu erwägen. Was unter „lokal fortgeschritten“ zu verstehen ist, wird in der Literatur nicht einheitlich definiert. Auf jeden Fall auszunehmen sind Frühkarzinome (T1m/sm N0 M0), die insgesamt mit einer annehmbaren Prognose alleine chirurgisch therapierbar sind. Festzuhalten ist außerdem, dass die chirurgische Therapie bei Adenokarzinomen zu einer besseren Prognose führt als bei Plattenepithelkarzinomen (Siewert/Stein Ann Surg 2001), dass ein kurativer Ansatz nur dann besteht, wenn eine Operation mit residualtumorfreien Resektionsrändern abgeschlossen werden kann (Roder et al. BJS 1994; Hölscher et al. Surg 1995) und dass die Wahrscheinlichkeit einer R0Resektion, die noch bei T2 Tumoren zwischen 80 und 90% liegt, bei T3 und T4 Tumoren auf 48-70% absinkt (Siewert et al. in Kelsen, GI Oncology, 2002). Aus diesem Grund kommen in fast allen bedeutenden Ösophagus-Zentren neoadjuvante Therapieverfahren zum Einsatz. Dabei muss allerdings festgestellt werden, dass trotz zahlreicher randomisierter kontrollierter Studien der Stellenwert der neoadjuvanten Therapie strittig bleibt, wenn man den Regeln der Evidenzbasierten Medizin folgt (Lordick et al. BJS 2004). Die bislang größte randomisierte klinische Studie allerdings, die britische „MRC-Studie“, die mehr als 800 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom (davon 64% Adenokarzinome) einschloss, zeigte nach 2 Zyklen Cisplatin/5-Fluorouracil ein signifikant besseres Gesamtüberleben als nach alleiniger Chirurgie (MRC, Lancet 2002). Somit kann der Effekt einer neoadjuvanten Chemotherapie zumindest für Adenokarzinome des Ösphagus als belegt erachtet werden. Trotzdem bevorzugen viele Zentren, vor allem bei suprabifurkal gelegenen Plattenepithelkarzinomen, eine neoadjuvante Radiochemotherapie, um über eine möglichst deutliche Tumorverkleinerung die Rate an R0-Resektionen zu steigern. Dies hat sich, bei insgesamt widersprüchlicher Datenlage, in der Praxis durchaus bewährt. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass nach neoadjuvanter Radiochemotherapie, im Unterschied zur Chemotherapie, eine Steigerung der perioperativen Morbidität und Letalität resultiert (Fiorica et al. Gut 2004). Im Unterscheid zur neoadjuvanten Therapie hat die adjuvante Therapie beim Ösophaguskarzinom keinen Stellenwert. In jüngerer Zeit evaluierten mehrere randomisierte Studien den Stellenwert der alleinigen Radio(chemo)therapie versus Chirurgie bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus. Es zeigt sich, dass hinsichtlich des Gesamtüberlebens die Radio(chemo)therapie der Resektion nicht maßgeblich unterlegen ist, dass allerdings hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle die - 13 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— chirurgische Therapie signifikante Vorteile aufweist. Es muss betont werden, dass solche Daten für das Adenokarzinom des Ösophagus nicht existieren. Der Verzicht auf eine chirurgische Therapie bedarf bei potenziell resektablen Adenokarzinomen einer fundierten individuellen Begründung (zB. deutlich erhöhtes Operationsrisiko) und ist im Regelfall absolut nicht zu empfehlen. Die Standardtherapie lokal fortgeschrittener irresektabler Ösophaguskarzinome ist die simultane Radiochemotherapie, die sich einer alleinigen Strahlentherapie als überlegen erwies (Herskovic et al. NEJM 1992). Bei der medikamentösen Therapie fortgeschrittener / metastasierter Ösophaguskarzinome lassen sich leider in den letzten Jahren keine maßgeblichen Weiterentwicklungen beobachten. Cisplatin plus 5-Fluorouracil gilt weiterhin als empirisch etablierter Standard. Aktivität, allerdings keine Zulassung, besitzen laut neueren Studien auch Taxane, Vinca-Alkaloide, Irinotecan, Oxaliplatin und Capecitabine. Magenkarzinom Eine multimodale onkologische Therapie ist beim Magenfrühkarzinom aufgrund der insgesamt guten chirurgischen Therapieergebnisse nicht in Erwägung zu ziehen. Schon bei T2-Tumoren, die in etwa 40% der Fälle mit Lymphknotenmetastasen einhergehen, wird in jüngerer Zeit neoadjuvante Chemotherapie diskutiert. Diese ist in den klinischen Stadien II und III nach Publikation der Ergebnisse der „MAGICStudie“ (Cunningham et al. NEJM 2006) mehr oder weniger unstrittig indiziert: Patienten, die eine perioperative Chemotherapie (Epirubicin, Cisplatin und 5Fluorouracil) erhielten, hatten eine 36% Chance 5 Jahre zu überleben im Vergleich zu nur 23% 5-Jahresüberleben nach alleiniger Resektion. Angesichts der deutlich besseren Machbarkeit einer prä- gegenüber einer postoperativen Therapie und der Vorteile, die nur eine präoperative Therapie haben kann (Tumorverkleinerung, Steigerung der R0-Resektionsrate) ist jetzt eine Platin-Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie ein Eckpfeiler in der Therapie lokal fortgeschrittener Magenkarzinome. Adjuvante Radiochemotherapie zeigte ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil nach R0 Resektion bei Magenkarzinom (Macdonald et al. NEJM 2001). Allerdings ist nur ein Teil der Patienten in der Lage, diese nebenwirkungsreiche Therapie zu beginnen und zu tolerieren. Darüberhinaus sind die Effekte der adjuvanten Radiochemotherapie unbelegt für Patienten die eine optimale Resektion einschließlich D2 Lymphadenektomie erhielten (Lordick et al. Gastric Cancer 2005). Die Effekte einer adjuvanten Chemotherapie ohne Strahlentherapie sind insgesamt nicht ausreichend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens. In der metastasierten Situation führte die Hinzunahme von Docetaxel zu Standard Cisplatin/5-Fluorouarcil zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität (Van Cutsem et al. JCO 2006). Dieses Ergebnis führte zur Zulassung von Docetaxel zur Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms in Europa und Nordamerika. Orales Capecitabin erwies sich als zumindest so effektiv wie - 14 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— intravenös gegebenes 5-Fluorouracil (Kang et al. ASCO 2006, Cunningham et al. ASCO 2006) und Oxaliplatin erwies sich Cisplatin als nicht unterlegen (Cunningham et al. ASCO 2006). Diese Ergebnisse erlauben eine Vielzahl anwendbarer neuer Chemotherapieregime (2-3 Medikamentenkombinationen), wobei derzeit von den neueren Medikamenten nur Docetaxel Zulassungsstatus besitzt. Eine Zulassung ist darüber hinaus für Capecitabin, nicht jedoch für Oxaliplatin, beantragt. Irinotecan ist ebenfalls eine aktive Substanz bei fortgeschrittenem Magenkarzinom. Eine randomisierte Studie (Irinotecan/5-FU versus Cisplatin/5-FU) verfehlte allerdings ihren primären Endpunkt, die Verbesserung der Zeit bis zur Progression. Deshalb ist auch Irinotecan in Europa für die Therapie des Magenkarzinoms nicht zugelassen und wird in der Praxis am ehesten bei Platinresistenz oder Vorliegen von Kontraindikationen gegen Cisplatin verwendet. Literatur 1. Siewert JR, Stein HJ, Feith M, Bruecher BL, Bartels H, Fink U. Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western world. Ann Surg. 2001 Sep;234(3):360-7. 2. Roder JD, Busch R, Stein HJ, Fink U, Siewert JR. Ratio of invaded to removed lymph nodes as a predictor of survival in squamous cell carcinoma of the oesophagus. Br J Surg. 1994 Mar;81(3):410-3. 3. Holscher AH, Bollschweiler E, Bumm R, Bartels H, Hofler H, Siewert JR. Prognostic factors of resected adenocarcinoma of the esophagus. Surgery. 1995 Nov;118(5):845-55. 4. Siewert JR, Stein HJ, Sendler A, Molls M, Fink U in Kelsen DP. Gastrointestinal Oncology 2002; Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 5. Lordick F, Stein HJ, Peschel C, Siewert JR. Neoadjuvant therapy for oesophagogastric cancer. Br J Surg. 2004 May;91(5):540-51. 6. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727–1733. 7. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, Falchi AM, Craxi A, Camma C. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925-930. 8. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992; 326: 1593-1598. 9. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):11-20. 10. 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Kubicka, Hannover Gastroenterologie/Hepatologie, Medizinische Hochschule Hannover I. Historische Entwicklung der adjuvanten 5-Fu-Therapie Schon seit ca. 40 Jahren wird versucht die Prognose von Patienten nach einer Resektion eines Kolonkarzinoms durch eine Chemotherapie zu verbessern. Lange Zeit lieferten die Studien, die anfangs überwiegend mit einer 5-FU Monotherapie durchgeführt wurden, keine positiven Ergebnisse. Erst Ende der 80-iger Jahre erhielt man schließlich positive Studienergebnisse. In einer Studie mit 401 Patienten im Stadium II und III resultierte eine12-monatige Therapie mit 5-Fu/Levamisol in einer niedrigeren Rezidiv- und Todesrate (Laurie et al. 1989). Diese Daten wurden später durch die INT-0035-Studie an 929 Patienten bestätigt. Die 12-monatige Therapie mit 5-FU/Levamisol führte zu einer 40% niedrigeren Rezidivrate und zu einer 33% niedrigeren Todesrate (Moertel et al. 1990). Die NSABP C-01 Studie zeigte 1988 den Vorteil einer MOF-Chemotherapie gegenüber einer BCG-Immuntherapie oder einem Kontrollarm ohne Therapie an 1166 Patienten im Stadium Duke B und C (Wolmark et al. 1988). Die Nachfolgestudie NSABP C-03 zeigte dann eine Überlegenheit einer Therapie mit 5FU/LV gegenüber MOF (3Y-DFS 73% vs. 64% und 3Y-OS 84% vs. 77%) (Wolmark et al. 1993). Am Anfang der 90-iger Jahre hatten sich die beiden adjuvanten Therapien 5-FU/LV und 5-FU/Levamisol etabliert. Die NSABP C-04 Studie verglich daher an 2151 Patienten 5-FU/LV, 5-FU/Levamisol sowie die Kombination von 5-FU/LV/Levamisol. Nach 5 Jahren zeigte sich in dieser Studie ein kleiner aber signifikanter Vorteil von 5FU/LV im krankheitsfreien Überleben (5-FU/LV 65% vs. 5-FU/Levamisol 60%). Der Zusatz von Levamisol zeigte keine Verbesserung der adjuvanten 5-FU/LV-Therapie (Wolmark et al. 1999). Der fehlende therapeutische Effekt von Levamisol wurde durch zwei weitere Studien bestätigt (Porschen et al. 2001, Haller et al. 1998). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass eine 6-monatige adjuvante Therapie mit 5-Fu/LV die gleiche Effektivität wie eine 12-monatige 5-Fu/LV- oder 5-Fu/LEVTherapie aufweist. Die 6-monatige 5-Fu/LEV-Therapie war hingegen allen anderen Therapien unterlegen (Haller et al. 1998, O´Connell et al. 1998). Ebenso wie in der palliativen Therapie des kolorektalen Karzinoms konnte auch in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms gezeigt werden, dass eine kontinuierliche 5-Fu-Infusion im Vergleich zur 5-Fu-Bolus-Therapie weniger Toxizität aufweist (Andre et al. 2003, Poplin et al. 2005). Interessanterweise zeigte in einer adjuvanten Studie die kontinuierliche 5-Fu-Infusion (PVI:300mg/m2/Tag) für 3 Monate (n=397) die gleiche Wirksamkeit aber eine geringere Toxizität wie eine 6monatige Therapie mit dem Mayo-Protokoll (n=404) (Chau et al. 2005). Das 5-YRFS lag in dieser Studie bei 66,7% (Mayo) vs. 73,3% (PVI) (HR 0.8, 95%CI: 0.621.04) und das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 71,3% (Mayo) vs. 75,7% (PVI) (HR 0.79, 95CI: 0.61-1.03). Wichtig ist auch die Tatsache, dass Patienten die postoperativ innerhalb von 8 Wochen die adjuvante Therapie in dieser Studie - 17 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— begonnen haben, einen signifikanten Überlebensvorteil hatten (p=0.044). Es bleibt vor allem vor dem Hintergrund der toxischeren adjuvanten Kombinationschemotherapien zu hoffen, dass sich die adjuvante Therapiedauer auf 3 Monate verkürzt werden kann, ohne Einbußen in der Wirksamkeit zu verzeichnen. Ein früher postoperativer Therapiebeginn (möglichst innerhalb von 6 Wochen) scheint hingegen unverzichtbar zu sein. II. Orale 5Fu-Derivate Orale 5-FU Derivate bieten in der adjuvanten Therapie große Vorteile, da die Patienten keine i.V. Injektion benötigen und die Therapie zu Hause durchführen können. In der NSABP C-06 Studie wurden 1.608 Patienten mit Kolonkarzinom in Stadium II (47%) und III (53%) randomisiert und erhielten entweder eine Therapie mit 5-FU/LV oder mit Tegafur/LV. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben der Patienten unter einer Tegafur/LV-Therapie lag bei 1.014 (95% CI, 0.825 to 1.246) und die HR für das DFS lag bei 1.004 (95% CI, 0.847 to 1.190). Die Toxizität beider Arme war vergleichbar (Lembersky et al. 2006). In der X-ACT-Studie (Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy) wurden 6 Zyklen des Mayo-Protokolls mit einer 24-wöchigen Therapie mit Capecitabine (Xeloda) bei 1987 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III verglichen, um eine Nichtunterlegenheit des Capecitabine-Arms zu untersuchen. Capecitabine zeigte dabei ein besseres Toxizitätsprofil mit weniger Durchfällen, Übelkeit, Stomatitis und febrilen Neutropenien als das Mayo-Protokoll. Nur das Hand-Fuß-Syndrom und eine Grad 3/4 Hyperbilirubinämie trat häufiger unter einer Therapie mit Capecitabin auf. Nach drei Jahren zeigte sich ein 64%iges krankheitsfreies Überleben im Capecitabine-Arm, während das 3-Y-DFS im Mayo-Arm bei 61% lag. (HR 0.84 (0.751) p=0.053) (Twelves et al. 2005). Vergleicht man die beiden Studien zur adjuvanten Therapie mit oralen 5-Fu Derivaten (Tegafur/LV und Capecitabine) so zeigte die Therapie mit Capecitabine ein besseres Toxizitätsprofil und in der Tendenz eine bessere Wirksamkeit. Capecitabine ist für die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III zugelassen. In einer kürzlich publizierten Studie wurde die Verträglichkeit von Capecitabine in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) in der adjuvanten Therapie untersucht und mit den 5-Fu Bolus Protokollen Mayo und Rosswell Park verglichen (Schmoll et al. 2007). In dieser Studie erhielten 938 Patienten XELOX und 926 Patienten wurden mit einem 5-Fu Bolus-Protokoll behandelt. Die Patienten unter XELOX hatten insgesamt weniger Diarrhoen und Haarausfall, aber mehr Übelkeit, Hand-FußSyndrome und Neuropathien. Verglichen mit dem Mayo-Protokoll zeigten die Patienten unter XELOX weniger Grad 3/4 hämatologische Toxizitäten aber mehr Grad 3/4 gastrointestinale Toxizitäten. Verglichen mit dem Roswell Park Protokoll traten unter XELOX weniger Grad 3/4 gastrointestinale Toxizitäten aber mehr Grad 3/4 hämatologische Toxizitäten auf. Die therapiebedingten Todesfälle waren mit 0,6% unter XELOX und 5-Fu/LV gleich niedrig. Obwohl noch keine Effektivitätsdaten über XELOX in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms vorliegen, lassen diese positiven Toxizitätsdaten einen zukünftigen Stellenwert des patientenfreundlichen XELOX-Protokolls in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms erwarten. - 18 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— III. Rezidivfreies Überleben als primärer Endpunkt in den Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms vor dem Hintergrund der zunehmend effektiver werdenden palliativen Therapien Der therapeutische Wert einer adjuvanten Therapie mit 5-Fu bei Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium III ist gut belegt. In einer Analyse von sieben großen randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 3.300 Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium II oder III zeigte die postoperative 5-FU-basierte adjuvante Therapie eine 26%ige Reduktion des Todesrisikos sowie eine Verbesserung der 5-Jahres Überlebensrate von 64% auf 71% (Sargent et al. 2001, Gill et al. 2004). Der primäre Endpunkt in diesen Studien war das Gesamtüberleben (OS). Es ist aber festzuhalten, dass 85% der Todesfälle innerhalb der 8-jährigen Beobachtungszeit auf ein Rezidiv des Kolonkarzinoms zurückzuführen ist und dass die Mehrzahl dieser Rezidive innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Operation auftreten (Sargent et al. 2001). Aufgrund der zunehmend effektiver werdenden palliativen Therapien nach Einführung von neuen chemotherapeutischen Substanzen (Oxaliplatin, Irinotecan) und molekularen Therapien (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab) dauert es in den Studien zur adjuvanten Therapie des Kolokarzinoms immer länger bis der Endpunkt des Gesamtüberlebens erreicht wird. Daher wurde in der ACCENT (Adjuvant Colon Cancer Endpoints)-Analyse untersucht, ob das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3 Jahren ein Ersatz für das 5-jährige Gesamtüberleben als primärer Endpunkt darstellen könnte. Um diese Frage zu klären wurden 18 randomisierte Phase III Studien mit insgesamt 20.898 Patienten untersucht. Die primäre Analyse war der Vergleich der Harzard Ratio (HR) für das 3-Y-DFS und das 5-Y-OS innerhalb der Behandlungsarme und der Studien. Während der 8-jährigen Beobachtungszeit wurden 80% der Rezidive innerhalb der ersten 3 Jahre festgestellt. Es zeigte sich eine hohe Korrelation des 3Y-DFS mit dem 5-Y-OS in den Behandlungsarmen und innerhalb der Studien (Sargent et al. 2005), sodass das 3-Y-DFS als neuer primärer Endpunkt in adjuvanten Studien zum Kolonkarzinom vorgeschlagen wurde. Es bleibt festzuhalten dass diese Ergebnisse nur für Studien mit alleiniger 5-Fu Therapie gelten und nicht ohne weiteres auf modernere adjuvante Kombinationschemotherapien übertragen werden können. Obwohl viel dafür spricht das 3-Jahre-rezidivfreie-Überleben als primären Endpunkt bei adjuvanten Studien zum Kolonkarzinom zu akzeptieren, sollte man das 5-Jahres Gesamtüberleben nicht unbeachtet lassen. Zum einen führt das 3-Y-DFS zu einer geringen Überschätzung der therapeutischen Effekte im Vergleich zum 5-Y-OS. Zum anderen könnten negative Effekte einer Chemotherapie, die erst im späten Verlauf zum tragen kommen, in der Analyse des 3-Y-DFS übersehen werden. Insbesondere bei neuen adjuvanten Therapieverfahren, wie z.B. bei Verwendung der molekularen Therapien, ist es zudem wichtig festzustellen ob tatsächlich die Heilungsrate beeinflusst wird, oder ob nicht nur die Tumorrezidive durch die Therapie deutlich später auftreten. IV. Oxaliplatin und Irinotecan In der MOSAIC Studie (Multicenter International Study of Oxaliplatin/5Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer) wurden die Protokolle 5-Fu2/LV und FOLFOX4 in der adjuvanten Therapie bei 2.246 Patienten - 19 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— mit Kolonkarzinomen im Stadium II und III untersucht. Das 3-Y-DFS war signifikant besser in der Gruppe der Patienten, die mit FOLFOX4 behandelt wurden. Die 4 Jahresanalyse zeigte ein DFS von 75,9% vs. 69,1% mit einem absoluten Unterschied von 6,8% (HR 0.76, p=0.008) (de Gramont et al. 2005). Der Unterschied im DFS war in der Subgruppe des Stadiums III (69,7% vs. 61%), aber nicht des Stadiums II signifikant. Bis 2005 verstarben 176 Patienten (15,7%) im FOLFOX-Arm und 194 Patienten (17,3%) im Kontrollarm. Das Gesamtüberleben ist somit in beiden Armen bisher noch nicht signifikant unterschiedlich. Die Toxizität der Therapie war im FOLFOX-Arm signifikant höher (Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Allergie und insbesondere Neuropathie). Die therapiebedingte Mortalität war mit 0,5% in beiden Armen gleich. 137 Patienten (12,4%) entwickelten eine Neuropathie Grad 3. Obwohl ein Jahr später nur noch bei 1% der Patienten eine Grad 3 Neuropathie zu verzeichnen war, sind auch die nach einem Jahr verbliebenen Grad 1 (24%) und Grad 2 (4%) Neuropathien als Langzeitnebenwirkungen für die Patienten von Bedeutung. Die Ergebnisse der MOSAIC Studie wurden durch die NSABP C-07 Studie bestätigt. Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium II und III erhielten entweder 5-FU/LV (n=1207) oder FLOX (n=1200) (Wolmark et al. 2005). Das 3-Y-DFS lag unter der Oxaliplatin-basierten Therapie bei 76,5% während der Kontrollarm nur ein 3-Y-DFS von 71,6% aufwies (HR 0.79 (0.67 – 0.93), p<0.004). Die Verbesserung des 3-Y-DFS durch eine zusätzliche Oxaliplatintherapie war somit in der NSABP C-07 Studie mit 4,9% ähnlich hoch wie in der MOSAIC Studie mit 5,1%. Auch in der NSABP C-07 Studie wurde durch die Zugabe von Oxaliplatin im Vergleich zur alleinigen 5-FU/LVTherapie eine höhere Toxizität ausgelöst. Im Gegensatz zur MOSAIC Studie traten insbesondere eine sehr hohe Rate (38%) an Grad 3/4 Diarrhoen auf, während die Rate an Neutropenien mit 4% im Vergleich zum FLOFOX-Protokoll deutlich niedriger lag. Aufgrund der geringeren kumulativen Oxaliplatindosis in der NSABP C-07 Studie (765mg/m2 vs. 1020mg/m2) war die Rate an Grad 3 Neuropathien im Vergleich zur MOSAIC Studie niedriger (8%). In der palliativen Therapie des kolorektalen Karzinoms zeigen Irinotecan-basierte Chemotherapieprotokolle eine vergleiche Wirksamkeit gegenüber Oxaliplatinbasierten Protokollen. Es ist daher erstaunlich, dass die bisher durchgeführten Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms mit Irinotecan negativ verliefen. In der CALGB 89803 Studie wurden 1.264 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III in die beiden Therapiearme bolus 5-Fu/LV oder bolus 5-Fu/LV/Irinotecan (IFL) randomisiert. Im IFL-Arm trat eine inakzeptable therapiebedingte Mortalitätsrate von 2,5% auf und IFL ergab keine Verbesserung der dreijährigen krankheitsfreien Überlebensrate (Salz et al. 2004). Das IFL Protokoll ist auch inzwischen in der palliativen Therapie als zu toxisch erkannt worden. Die hohe Toxizität des IFLProtokolls ist mit hoher Wahrscheinlichkeit einer der wichtigen Gründe für das negative Ergebnis der CALGB 89803 Studie. In der PETACC-3 Studie wurden 3005 Patienten im Stadium II (n=894) und III (n=2111) randomisiert und erhielten entweder 5-Fu2/LV (200mg/m2 LV; 400mg/m2 Bolus 5-Fu und 600mg/m2 CI 5-Fu) oder 180mg/m2 Irinotecan + 5-Fu2/LV (van Cutsem et al. 2005). Die Randomisierung ergab dabei ein geringes Ungleichgewicht der T4-Tumoren zuungunsten des Irinotecan-Behandlungsarms (17% vs. 13%). Das 3-Y-DFS der Stadien II+III war mit Iri-5Fu2/LV 69,6% vs. 5-Fu2/LV 66,8% knapp nicht signifikant (HR 0,88 (0,77-1) p=0.050). Die Studie konnte daher nicht positiv gewertet werden, auch wenn nach „Bereinigung“ der ungleichen T4- 20 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Stadienaufteilung ein Signifikanzniveau erreicht wurde und Patienten im Stadium II ein ähnliches Therapieergebnis unter Iri-5Fu2/LV aufwiesen wie in der MOSAICStudie unter FOLFOX4. In der französischen ACCORD Studie wurden 400 Patienten mit „hochrisiko“Kolonkarzinomen (N1/N2 Tumoren mit Obstruktion oder Perforation) in die beiden Therapiearme 5-Fu2/LV oder 180mg/m2 Irinotecan + 5-Fu2/LV randomisiert (Ychou et al. 2005). Die Therapie mit Irinotecan war mit einer erhöhten Rate an Grad 3/4 Neutropenien und Diarrhoen assoziiert und zeigte keine Verbesserung des 3-Y-DFS. Aufgrund der hohen Rate an Neutropenien kam es in dieser Studie zu häufig zu Dosisreduktionen, was einen Einfluss auf den negativen Ausgang der Studie gehabt haben kann. Es liegen somit im Gegensatz zu den zwei großen positiven adjuvanten Therapiestudien mit Oxaliplatin drei negative Studien zu Irinotecan vor. Auch wenn es einige gute Erklärungsversuche gibt, die das negative Abschneiden von Irinotecan in diesen Studien relativieren, ist dennoch vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse eine adjuvante Therapie mit Irinotecan außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt. Im Gegensatz dazu sollten Oxaliplatin-basierte Protokolle heute der Standard in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms sein, da diese Therapien zu einer Verbesserung des dreijährigen krankheitsfreien Überlebens von ca. 5% führen. Oxaliplatin ist heute für die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms zugelassen. Die Langzeitergebnisse des Gesamtüberlebens in der MOSAIC- und NSABP C-07 Studie sollten aber in der zukünftigen Beurteilung der adjuvanten Therapieoptionen beachtet werden. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob man durch eine Verkürzung der Oxaliplatintherapie die Rate an Neuropathien senken kann (z.B. bei einer kumulativen Oxaliplatindosis unter 800mg/m2) ohne dass die Therapieeffektivität einzuschränkt wird. Xaliproden führte kürzlich in einer randomisierten Studie zu einer geringeren Rate an Grad 3 Neuropathien (5% weniger Grad 3 dafür 5% mehr Grad2), ohne die Gesamtrate an Neuropathie unter Oxaliplatin zu senken (Cassidy et al. 2006). Ob Xaliproden einen Wert in der adjuvanten Oxaliplatin-basierten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinomen hat müssen weitere zukünftige Studien zeigen. V. Sollten Patienten mit Kolonkarzinomen in Stadium II eine adjuvante Therapie erhalten? In der INTERGROUP-0035-Studie wurden Patienten im Stadium II entweder in einen Arm mit 5-Fu Therapie oder in einen Kontrollarm ohne Chemotherapie randomisiert. Das 7-jährige Überleben war in beiden Gruppen mit 72% gleich (Moertel et al. 1995). Auch die INT-0089-Studie zeigte kein unterschiedliches 5-Jahresüberleben durch eine adjuvante Therapie im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe bei Patienten im Stadium II (Haller et al. 1998). In der zusammenfassenden Analyse von 5 großen Studien mit insgesamt 1016 Patienten in Stadium B2 zeigte auch die IMPACT B2 Studie nur geringfügige, aber keine signifikanten Verbesserungen des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens durch eine adjuvante Therapie mit 5-Fu/LV gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe (IMPACT B2 Investigators 1999). Die EFS- und OSRate lagen bei 76% und 82% unter 5-Fu/LV vs. 73% und 80% im Kontrollarm. Die - 21 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— HR lag nach 5 Jahren Nachbeobachtung für das EFS bei 0.83 (90%CI: 0.72-1.07) und für das OS bei 0.86 (90%CI: 0.68-1.07). Im Gegensatz hierzu zeigte die zusammenfassende Analyse der NSABP Studien C01 (OP+MOF vs. OP), C-02 (perioperative 5-FU Portalveneninfusion + OP vs. OP), C-03 5-FU/LV vs. MOF und C-04 (5-Fu/LV vs. 5-Fu/LEV vs. 5-Fu/LV/LEV) eine Verbesserung des DFS sowohl im Stadium C als auch im Stadium B (Mamounas et al. 1999). Die zusammenfassende Analyse ergab sogar eine größere Senkung der Mortalität im Stadium B (30%) im Vergleich zum Stadium C (18%). Die unterschiedlichen Studien, die in dieser Analyse zusammengefasst wurden, sind aber sehr heterogen und entsprechen zum großen Teil (MOF, portale 5-Fu-Infusion, 5-Fu/LEV) nicht einer adjuvanten Standardtherapie. Vor diesem Hintergrund sind diese positiven Ergebnisse sehr kritisch zu bewerten. In einer großen Kohortenstudie aus den Vereinigten Staaten (SEER Medicare Cohort Study) wurden insgesamt 3.444 Patienten untersucht wobei 3.151 ein StandardRisiko (T3N0 Stadium) hatten und 293 Patienten einer Hochrisikogruppe (mit T4 N0, Obstruktion oder Perforation) zugeordnet wurden. Es konnte insgesamt nur eine kleine Verbesserung (3%) des Gesamtüberlebens durch eine adjuvante 5-FU Therapie gezeigt werden (5-Y-OS 78% vs. 75% HR 0.91 (95% CI 0.77-1.09) (Schrag et al. 2002). Die bislang größte Studie zur adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium II (britische QUASAR-Studie) unterstreicht diesen geringen Zugewinn im Gesamtüberleben durch die adjuvante Therapie (5-Y-OS Bolus-5-Fu/LV (n=1622) 80,3% vs. Kontrollgruppe ohne Therapie (n=1617) 77,4% (HR 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.04) (Gray et al. 2004). Die einzigen Daten zur Rolle der Kombinationschemotherapie im Stadium II liegen in der MOSAIC Studie vor. In dieser Studie zeigte die Therapie mit FOLFOX4 im Vergleich zur Therapie mit 5-Fu/LV bei Patienten im Stadium II ein 4-jähriges DFS von 85,1% vs 81,3%. Die intensivere Chemotherapie resultierte hier also in einem tendenziell höheren DFS, obwohl der Unterschied auch in dieser Studie nicht signifikant war (de Gramont et al. 2005). In einer Subgruppenanalyse der MOSAIC Studie hatten Patienten im Stadium II mit hohem Risiko (pT4, Obstruktion, Perforation, venöse Invasion, niedriger Differenzierungsgrad, <10 untersuchte Lymphknoten) einen höheren Nutzen durch die Kombinationschemotherapie mit Oxaliplatin gegenüber der alleinigen 5-Fu/LV-Therapie mit einer Reduktion des relativen Risikos im DFS nach 4 Jahren von absolut 5,4% (relative Risikoreduktion 28%). Die deutschen S3-Leitlinien von 2004 sind in der Empfehlung einer adjuvanten Therapie im Stadium II sehr zurückhaltend, während die ASCO - Empfehlungen ein individuelles risikoadaptiertes Vorgehen im Stadium II empfehlen. VI. Molekulare adjuvante Therapien Die in der palliativen Therapie wirksamen molekularen Therapien werden zurzeit auch in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms untersucht (z.B. NSABP C-08 FOLFOX-6 +/-Bevacizumab; AVANT: FLOFOX vs. FLOFOX+Bevacizumab vs. XELOX+Bevacizumab; Intergroup N0147 FLOFOX+/- Cetuximab). Erste Ergebnisse dieser Therapiestudien werden frühestens 2008 erwartet. - 22 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Literatur Andre T, Colin P, Louvet C, Gamelin E, Bouche O, Achille E, Colbert N, Boaziz C, Piedbois P, Tubiana-Mathieu N, Boutan-Laroze A, Flesch M, Buyse M, de Gramont A. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol. 2003 Aug 1;21(15):2896-903. Cassidy J et al. 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Scheithauer, Wien Abteilung Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien Ausserhalb von klinischen Studien sollte die Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms möglichst individuell festgelegt werden und zwar unter Berücksichtigung von Behandlungsziel (Downstaging bei lokaler Inoperabilität oder selektiver Lebermetastasierung bzw. reine Palliation), prognostisch relevanten Faktoren und dem zu erwartenden Nebenwirkungsprofil. In der Regel sollten die modernen Kombinationsregimina mit Oxaliplatin (FOLFOX bzw. XELOX) oder Irinotecan (FOLFIRI bzw. XELIRI) bevorzugt werden, da diese in Relation zu einer FU/LV- oder Capecitabine-Monotherapie eine mehr als doppelt so hohe (rund 50%ige) Wahrscheinlichkeit einer raschen Remissionsinduktion implizieren. Die Nebenwirkungsrate dieser Kombinationen ist zwar höher, aber die Lebensqualität wird gemäss all den bisherigen Erfahrungen dadurch nicht negativ beeinflusst. Zu den kürzlich realisierten Verbesserungen der konventionellen chemotherapeutischen Optionen beim metastasierten Dickdarmkarzinom zählen (a) der Ersatz der kontinuierlichen FU Infusion durch die oralen Prodrugs in den Kombinationsregimina, (b) die Optimierung der Behandlungsdauer (hier setzt sich zunehmends eine limitierte Therapiedauer über nur 3-4 Monate durch, da in randomisierten Studien im Vergleich zu einer Therapie bis zur Progression eine identische Wirksamkeit und wesentlich günstige Verträglichkeit und Lebensqualität ausgewiesen wurde), (c) in Abhängigkeit von den endgültigen Ergebnissen einer hinsichtlich Rekrutierungssoll bereits abgeschlossenen EORTC Studie, der neoadjuvante Einsatz der wirksamen Kombinationsschemata auch im Falle einer potentiell resektablen selektiven Lebermetastasierung und (d) die Kombination der wirksamsten Chemotherapieregimina mit Inhibitoren der Signaltransduktion, z.B. über den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder über den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Konkrete, vielversprechende Daten liegen über den humanisierten monoklonaler Antikörper Bevacizumab vor, der das bei Tumorpatienten im Blut zirkulierende VEGF neutralisiert. Im Rahmen einer randomisierten Studie an über 800 Patienten wurde die vormals in den USA gültige Standardchemotherapie mit Irinotecan/FU/LV (ILF-Regimen) entweder in Kombination mit Bevacizumab oder mit Plazebo als first-line Therapie beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom untersucht. Es ergab sich ein signifikanter Überlebensunterschied zugunsten der Kombination mit Bevacizumab (Verbesserung um 5 Monate); auch das progressionsfreie Überleben (10,5 vs. 6,2 Monate) und die objektiven Ansprechraten (45% vs. 35%) konnten signifikant und klinisch relevant verbessert werden. Mit Oxaliplatin-Kombinationsregimina scheint der Antikörper gleichfalls synergistisch zu wirken, wie dies zunächst in einer Zweitlinientherapiestudie (FOLFOX ± Bevacizumab) und erst kürzlich im Rahmen der >2000 Patienten umfassenden NO16966 Studie (FOLFOX vs. XELOX ± Bevacizumab) nun auch in der Erstlinientherapie bestätigt wurde: Das mediane progressionsfreie Überleben, der primäre Studienendpunkt, konnte bei den mit dem Antiangiogenese-Antikörper behandelten Patienten von 8.0 auf 9.4 Monate (P = 0.0023) verbessert werden. Cetuximab ist ein gegen den in >80% aller kolorektalen Karzinome exprimierten EGFR gerichteter Antikörper, der mit hoher Affinität - 26 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— gebunden wird. In einer ersten randomisierten Studie wurden Irinotecan-refraktäre Patienten entweder mit Cetuximab allein oder in Kombination mit Irinotecan weiter behandelt. Die objektive Ansprechrate betrug im Cetuximab-Arm 11% und lag bei 23% im Kombinationsarm (P=0,007); auch war letzterer Therapiearm hinsichtlich der Abwendung einer weiteren Krankheitsprogression (55% vs. 32%) und in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (4,1 vs. 4,5 Monate; P=0,0001) signifikant wirksamer. Interessanterweise korrelierte die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechen nicht mit dem Ausmass der EGFR-Expression, sondern ausschliesslich mit dem Schweregrad der Cetuximab-assoziierten akniformen Hautreaktionen. Äusserst interessante Ergebnisse fanden sich in ersten Studien von Cetuximab + FOLFOX bzw. FOLFIRI bei zytostatisch nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die allerdings noch einer Bestätigung im Rahmen kontrollierter Phase III Studien bedürfen. Literatur: Wiesman LR, Lyseng-Williamson AL: Management of metastatic colorectal cancer – defining the role of capecitabine. Dis Manage Health Outcomes 2005; 13: 137-49. 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Den Standard bilden nach wie vor die NIH Consensus Developement Empfehlungen, wonach alle pT3 / 4 und/oder pN+ Situationen (somit Stadien II und III) einer kombinierten, FU-basierten Radiotherapie mit Bestrahlungsdosen um 55 – 60 Gy zugeführt werden müssen [1]. Im Bemühen, das Management von Tumoren im distalen Rektum zu verbessern, wurden neoadjuvante Strategien entwickelt, bei denen neben der Optimierung der lokalen Tumorkontrolle die Erhöhung der Rate an organerhaltenden (sphinktererhalten) Operationen durch ein vorheriges Tumor-Downsizing als primäres Therapieziel definiert wurde. Prä- oder postoperative Bestrahlung? Die präoperative Bestrahlung hat gegenüber einem postoperativen Einsatz den Vorteil, dass durch die bessere Oxygenierung des Gewebes niedrigere Gesamtdosen (45-50 Gy) ausreichen können, um einen analogen tumoriziden Effekt zu den postoperativ erforderlichen Bestrahlungsdosen von 55-60 Gy zu erreichen. Dadurch wird die Normalgewebstoxizität reduziert, zumal im neoadjuvanten Setting der proximale Anastomosenschenkel nicht mitbestrahlt wird und der Dünndarm besser aus den Behandlungsvolumina gehalten werden kann. Ein zusätzliches Argument ist die Verringerung der Gefahr eines jatrogenen Tumorzell-seedings durch die operative Manipulation. Als nachteilig gegenüber dem postoperativen Einsatz gilt die Möglichkeit einer Fehleinschätzung des Tumorstadiums und damit dem Fehleinsatz bei niedrigen Tumorstadien. Die zunehmende Etablierung von diagnostischen Techniken wie der Endosonographie und insbesondere der Kernspintomographie konnte die Rate einer der korrekten klinischen Stadienzuordnung deutlich verbessert werden. Bislang wurde in drei randomisiert prospektiven Studien die Wertigkeit der neoadjuvanten gegenüber der adjuvanten Chemoradiotherapie untersucht [2] wobei lediglich die deutsche Studie nach heutigen Standards erfolgreich zu Ende geführt werden konnte. Dabei wurden 823 Patienten mit klinischen T3/4 – Tumoren und/oder positiven Lymphknoten demselben Chemoradiotherapieschema prä- oder postoperativ randomisiert zugeführt (50,4 Gy in 28 Fraktionen; konkomitant 5-FU - 28 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— 1000 mg/m²/Tag in Woche 1 und 5). Alle Patienten wurden mittels TME operiert und erhielten 4 zusätzliche adjuvante Zyklen mit 5-FU Monotherapie. Nach 46 Monaten medianen Follow-ups war war die Rate pelviner Rezidive im präoperativen Arm signifikant geringer (6 versus 13 %). Krankheitsfreie und Gesamtüberlebensraten waren nach 5 Jahren ähnlich (68 vs. 65% DFS; 76 vs 74% OS, n.s.). In der präoperativ behandelten Gruppe wurden down-staging-Effekte beschrieben, die bei tiefsitzenden Tumoren eine verdoppelte Rate an sphinktererhaltenden Operationen gegenüber primär operierten Patienten ermöglichte (39 vs. 19%). In einer Folgeanalyse konnte gezeigt werden, dass die Prognose mit dem finalen pathologischen Tumorstadium korrelierte, sodaß neben der Verbesserung der Organerhaltungsrate das Erreichen eines Down-Stagings einen eigenen prognostischen Wert darstellt [3-5]. Für Patienten mit persistierenden Lymphknotenmetastasen nach neoadjuvanter CRT wird eine intensivere Chemotherapie für notwenig erachtet. Präoperative Bestrahlung: Kurzzeit-Hochdosis oder Langzeit-Vorbehandlung? In zwei randomisierten Studien konnte ein Überlebensvorteil einer präoperativen Kurzzeitbestrahlung gegenüber alleiniger Chirurgie gezeigt werden. In der größeren schwedischen Studie wurden 1168 Patienten geführt, die zur Hälfte mit 25 Gy (5 x 5 Gy) in einer Woche vorbestrahlt wurden [6]. Nach 5 Jahren zeigten sich sowohl lokale Tumorkontrolle (89 vs. 73%) als auch Gesamtüberleben (58 vs. 48 %) in der bestrahlten Gruppe signifikant verbessert. Allerdings wiesen solcherart bestrahlte Patenten deutlich höhere Raten an gastrointestinalen Spätreaktionen auf. In zwei weiteren randomisierten Studien konnte für Kurzzeit-Hochdosisbestrahlungen gegenüber TME-operierten Patienten kein Überlebensvorteil nachvollzogen werden [7]. In einer holländischen Studie (1861 Patienten) wurden im präoperativ bestrahlten Arm lediglich das lokalrezidivfreie Überleben verbessert (8 vs. 2,4 %). Durch das fehlende Tumor-downsizing ist auch kein positiver Einfluß auf die Rate der Sphinktererhaltung zu erwarten. Ein direkter Vergleich zwischen präoperativ Kurz- versus Langzeitvorbestrahlungen ist nur im setting mit einer zusätzlichen simultanen Chemotherapie durchgeführt worden [8]. In der Langzeit-Gruppe wurde dabei die Rate an pathologisch kompletten Remissionen drastisch erhöht (16 vs. 1%) bei geringerem Ausmaß an R1Resektionen (4 vs. 13%). Tumorkontroll- und Überlebensraten wurden bislang nicht berichtet. Neoadjuvante RT oder Chemo-RT? Der zusätzliche Benefit einer konkomitanten Chemotherapie zur neoadjuvanten Langzeit-Bestrahlung wurde in zwei randomisierten Studien untersucht: in einer französischen Multizentrumsstudie konnte nach einer medianen NBZ von 70 - 29 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Monaten gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von 5-FU/Leukovorin mit höheren kompletten Remissionsraten assoziiert war (12 vs. 3,7 %), weiters mit signifikant niedrigeren Lokalrezidiven (8 vs. 16%). TME war kein operativer Standard. Die Wahrscheinlichkeit einer Sphinktererhaltung blieb ebenso unbeeinflusst wie das Gesamtüberleben [9]. Ähnliches wurde im EORTC Trial 22921 beschrieben, in dem sowohl der Zusatzeffekt einer präoperativen als auch einer postoperativen Chemotherapie (abermals 5-FU/leukovorinbasiert) in einem 2x2 faktoriellem Design untersucht wurde [10]. Präoperativ kombiniert behandelte Patienten zeigten auch hier höhere komplette Response-Raten (13 vs. 5 %) bei insgesamt ausgeprägteren DownStaging-Effekten. Nach einen medianen NBZ von 5 Jahren war die lokale Tumorkontrolle in allen drei zusätzlich chemotherapierten Gruppen signifikant höher als im ausschließlich bestrahlten Arm. Für das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben zeigten jedoch prä- oder postoperative Chemotherapien keinen zusätzlichen Einfluß gegenüber ihren korrespondierenden Null-Armen. Welche Chemotherapie? Die Präferenz einer kontinuierlichen gegenüber einer Bolusgabe von 5-FU während der Radiotherapie ist durch die Ergebnisse einer Intergroup Studie im postoperativen Setting begründet. Neuere Ansätze in der konkomitanten Chemotherapie inkludierendie Anwendung oraler Fluoropyrimidine (Capecitabine) sowie Oxaliplatin und Irinotecan [11-13]. In Österreich konnte eine multizentrische Phase II Studie der ABCSG/TAKO zur neoadjuvanten RT mit 45 Gy bei locoregionär fortgeschrittenen Rektumkarzinomen mit konkomitanter Gabe von Oxaliplatin/Capecitabine im Jahr 2006 erfolgreich beendet werden. Zu allen neuen Schemata sind Ergebnisse aus randomisiert prospektiven Phase III Studien ausständig. REFERENCES 1 2 3 4 5 6 7 NIH Consensus Conference. JAMA 1990; 264:1444-1450 Sauer, R, Becker, H, Hohenberger, W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:1731. Roh, MS, Colangelo, L, Wieand, S, et al. Response to preoperative multimodality therapy predicts survival in patients with carcinoma of the rectum (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:247a. Ruo, L, Tickoo, S, Klimstra, DS, et al. Long-term prognostic significance of extent of rectal cancer response to preoperative radiation and chemotherapy. Ann Surg 2002; 236:75. Rodel, C, Martus, P, Papadoupolos, T, et al. 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Lediglich in einigen osteuopäischen Staaten und in geringem Maß auch in Österreich werden höhere Inzidenzraten beobachtet. Diagnostik Nach wie vor entziehen sich kleine Pankreaskarzinome der üblichen bildgebenden Diagnostik des Abdomen, die sich meist auf den transabdominellen Ultraschall bzw. auf ein Abdomen-CT beschränkt. Bessere Detektionsraten kleiner Tumoren werden allenfalls für die Endosonographie beschrieben, die bei Tumorverdacht das sensitivste Verfahren darstellt. Klassische Tumormarker wie z.B. CA19-9 sind zur Früherkennung wenig geeignet weil sie zum einen nicht sensitiv genug und zum anderen häufig falsch-positiv sind, inbesondere bei Patienten mit Cholestase. Neue Marker in der präklinischen Testung (z.B. MUC1; Roldo et al. JCO 24:4677, 2006) sind bislang dem CA19-9 oder bildgebenden Verfahren nicht eindeutig überlegen. Chirurgische Resektion Die Prognose der Pankreaskarzinome wird im Wesentlichen durch das Tumorstadium bei der Erstdiagnose bestimmt. Bei operierten Patienten ist die Beteiligung der paraaortalen Lymphknoten der einzige prognostisch relevante Faktor in der multivariaten Analyse. Wird eine Lymphknotenbeteiligung festgestellt, überleben nur 16% der Patienten das erste Jahr, ohne befallene Lymphknoten überleben immerhin 54% (Doi et al., World J Surg 31:147; 2007). Demgegenüber scheint die Tumorgrösse, das Tumorwachstumm über die Organgrenzen hinaus inklusive der retroperitoneale Infiltration, und die Beteiligung der grossen Gefässe keine unabhängige prognostische Variable zu sei. Passend hierzu leben Patienten nach ausgedehnter retroperitonealer (radikaler) Lymphknotenresektion länger als Patienten bei denen nur die peripankreatischen Lymphknoten entfernt wurden (5- 32 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Jahre Überlebensraten von 29% vs. 13%, p=0,13; Riall et al. J Gastrointest Surg 9:1191, 2005), allerdings war in der Kontrollgruppe auch die Rate an R1 Resektionen deutlich höher als bei den radikal resezierten Patienten (21% vs. 5%, p=0,002). Adjuvante Therapie Bei der adjuvanten Therapie bleibt die ESPAC 1 Studie die einzige bislang komplett veröffentliche Studie. In dieser Studie wurden 541 Patienten entweder nur operiert oder mit 5-FU/Folinsäure, Bestrahlung, oder mit einer Kombination aus beidem nachbehandelt (Neoptolemos et al, NEJM 2004). Die 5-Jahresüberlebensrate beträgt 21% nach 5-FU Therapie vs. 8% ohne Chemotherapie. Damit ist 5-FU/FS aktuell formal die einzige Chemotherapie mit nachweisbarer Wirksamkeit bei der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms. Die ersten Daten zu Gemcitabine stammen aus der grossen deutschen CONKO-001 Studie, deren vorläufige Ergebnisse von Neuhaus und Oettle beim ASCO 2005 vorgestellt wurden. Hier zeigte sich eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (Median von 14,2 Monaten mit Gemcitabine vs. 7,5 Monate ohne Chemotherapie, p=0,001). Validierte Daten zum Gesamtüberleben liegen bislang leider nicht vor. Zur vorläufigen Analyse wurden 42% der Patienten zensiert und in dieser Gruppe ein absoluter Überlebensvorteil von ca. 10% nach 5 Jahren errechnet. Ob Gemcitabine oder 5-FU überlegen ist wird durch die ESPAC-3 Studie beantwortet, die über 1000 Patienten rekrutiert hat und vor einigen Wochen geschlossen wurde. Der Stellenwert einer adjuvanten Radiochemotherapie ist nach wie vor unklar. Beim ASCO 2006 wurde die RTOG9704 Studie vorgestellt, bei der die adjuvante Radiotherapie entweder mit 5-FU oder mit Gemcitabine kombiniert wurde (Regine et al. ASCO 2006). In der Gesamtpolulation leben Patienten im Gemcitabine-Arm länger als 5-FU behandelte Patienten, allerdings wird nur in der Subgruppe der Patienten mit Pankreaskopfkarzinom ein signifikanter Unterschied erreicht (medianes Überleben von 20,6 vs. 16,9 Monaten, p=0,033). Die Studie zeigt nicht, dass eine Radiochemotherapie besser ist als eine Chemotherapie alleine. Dies wird in der noch laufenden EORTC Studie (# 40013-22012) geprüft. Auch die mögliche Bedeutung einer neodjuvanten Therapie ist bisher nicht geklärt. Durch die CAO wird hierzu in Kooperation mit der AIO und ARO eine randomisierte Studie durchgeführt (‚Erlanger Studie’, AIO-PK0103), bei der Patienten mit operablen Pankreaskarzinomen entweder direkt operiert oder zuvor mit Gemcitabine/Cisplatin und Radiotherapie behandelt werden. Palliative Therapie Gemcitabine als Einzelsubstanz bleibt weiterhin die einzige anerkannte und zugelassene Standardtherapie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom. In den letzten Jahren wurde eine ganze Serie negativer Studien mit neuen Substanzen (z.B. Abou-Alfa et al, JCO 24:4441, 2006) oder neuen Kombinationen (z.B. Heinemann et al. JCO 24:3946, 2006, Poplin et al, #4004 ASCO 2006) vorgestellt. Die grosse Ausnahme bilden zwei positive Studien, die einen Überlebensvorteil für Gemcitabinbasierte Kombinationen, entweder mit Erlotinib (Moore et al., ASCO 2005) oder mit Capecitabine (Cunningham et al. ECCO 2005) nachweisen. Bei beiden muss die - 33 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— klinische Relevanz für die Gesamtpopulation jedoch hinterfragt werden. Durch Gemcitabine/Erlotinib wird das mediane Überleben aller Patienten nur um zwei Wochen verlängert, der praktische Nutzen ist somit unsicher. Bei Gemcitabine/Capecitabine sind die Ergebnisse zwar deutlicher (medianes Überleben von 7,4 vs. 6.0 Monaten), hier zeigt allerdings eine weitere grosse randomisierte Studie (Herrmann et al. ASCO 2005) einen bestenfalls marginalen Vorteil für die Kombinationstherapie und mehrere Studien mit Gem/5-FU waren negativ. In den meisten Studien wurden Untergruppen identifiziert, die von der Kombinationstherapie besonders profitieren. Bei der Therapie mit Gem/Erlotinib leben Patienten mit einer ausgeprägten Hautreaktion im Median 10,5 Monate und damit wesentlich länger als Patienten ohne Hautreaktion (5,3 Monate). Eine ähnlich Gruppe mit ähnlich günstiger Prognose sind Patienten mit einem gutem Karnofski Index (> 80%), bei denen z.B. durch Gem/Capecitabin eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 7,5 auf 10,1 Monate erreicht werden kann (Herrmann et al. ASCO 2005). Nach der Zulassung von Erlotinib in Europa sollen prospektive Studien die Bedeutung der Hautreaktion für die Therapieplanung weiter klären. Weitere laufende Studien sind über die Homepage der AIO (http://www.aio-portal.de) abrufbar. Die Bedeutung der Radiochemotherapie bei fortgeschrittenen, lokalisierten Tumoren ist weiterhin umstritten. Beim ASCO 2006 wurde eine kleine französische Studie vorgestellt, bei der Patienten mit Gemcitabine im Median 14,3 Monate überlebten, jene mit Strahlentherapie + 5-FU/Cisplatin (gefolgt von Gemcitabine) jedoch nur 8,4 Monate. Diese Studie widerspricht älteren US-amerikanischen Studien und mehreren kleinen retrospektiven Serien, bei denen ein deutlicher Vorteil für die Radiochemotherapie erkennbar war. Weder die französische und auch nicht die amerikanischen Studien erfüllen die methologischen Anforderungen an eine moderne, gut kontrollierte Studie, weswegen aktuell die Radiochemotherapie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom außerhalb von prospektiven Studien nur sehr selten angewandt wird. Die laufende Studien mit den jeweiligen Ansprechpartnern können über die Homepage der AIO (http://www.aio-portal.de) abgerufen werden. - 34 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Cholangiokarzinom F. Berr, Salzburg Klinik für Innere Medizin I, Paracelsus Medizin. Universität, SALK, Salzburg Cholangiokarzinome (CCa) sind seltene Neoplasien der Gallenwege – je nach Ursprungsort Gallenblasen- oder Gallengangskarzinome (distal vs. perihilär = zentral) und intrahepatische Cholangiokarzinome (CCC). Die Gallenblasen- (GBC) und Gallengangskarzinome (GCC) sind meist differenzierte Adenokarzinome (> 85%) mit Wachstumstyp diffus infiltrierend (periductal), nodulär (mass forming), oder papillär (intraductal) (5:1:1), selten (5–10%) andere Karzinome (squamös, klarzellig, kleinzellig) oder andere Neoplasien (Melanome, Sarkome, Karzinoide). Die Inzidenz liegt für Karzinome der Gallenwege bei 6-7 Erkrankungen jährlich pro 100 000 Einwohner, der Altersgipfel zwischen 60 und 75 Jahren. Prädispositionsfaktoren für GBC sind große Gallensteine (> 3 cm) und die seltene Porzellangallenblase, für GGC die primär sklerosierende Cholangitis, Colitis ulcerosa, chemische Belastungen (organische Lösungsmittel) und zystische Anomalien der Gallenwege (1-3). Bei Erstdiagnose sind >70% der GCC nicht mehr resektabel, mit sehr schlechter Prognose (meist < 6-12 Mon) aufgrund von Tumorkomplikationen (1,3). Das intrahepatische Cholangiokarzinom (CCC, Inzidenz 0,5 pro 100 000 Einwohner pro Jahr) wird i.a. erst bei großer Tumormasse (Primärtumor und/oder multiple Tumore) manifest (Cholestaseenzyme, Ca 19-9). Ikterus ist ein Spätsymptom, meist Folge ausgedehnter hepatischer Metastasierung. Kurativ resezierbare CCC (solitärer Tumor < 5cm, pN0, freier Rand > 1cm) sind selten (→ 22%-43% 5 JahresÜberleben) (4-6). Diagnostik. Karzinome der extrahepatischen Gallenwege (GGC) manifestieren sich durch erhöhte Cholestaseenzyme / Verschlußikterus (90%) oder infolge Nervenscheideninvasion nur durch Schmerzen (10%). Bei ungeklärtem Anstieg der Cholestasewerte oder gestauten Gallenwegsegmenten mit normal weitem Choledochus (Sonographie) ist eine MRCP indiziert; bei perihilärer Gallenwegstenose soll ein invasives Vorgehen (ERC oder PTC, ggf. mit Biopsie und biliärer Drainage) bei operablen Patienten nur in Absprache mit dem hepatobiliären Chirurgen erfolgen. Staging der Tumorausbreitung und Resektabilität mittels Magnetresonanztomographie mit eisenhaltigem Kontrastmittel (Endorem®) und Spiral-/Angio-CT, ggf. mit ERC (mit Biopsien und Drainage von Gallenwegstenosen) (1). Die Stadieneinteilung (7) wird in Tab. 1 veranschaulicht. Zur Festlegung der Tumorausdehnung und Resektionsgrenzen eignet sich die MinisondenEndosonographie mit 15 MHz Transducersonden bei ERC (8); diese invasive Diagnostik muss, wegen des Infektionsrisikos, stets mit Einlage von Gallenwegsdrainagen kombiniert werden (9). Vergrößerte regionale Lymphknoten werden am besten mit Multiarray-CT nachgewiesen. Die umfangreiche bildgebende Erstdiagnostik ist Voraussetzung für die onkochirurgische En-bloc Resektion, die Kosten sind wegen der geringen Inzidenz zu rechtfertigen. Das definitive Diagnosekriterium für GGC ist der Nachweis einer soliden Raumforderung an Gallengang/ästen (mit MRI oder duktaler Minisonden-Endosonographie) sowie positive Biopsien oder Bürstenzytologien (Karzinom bzw. hochgradige Dysplasie, - 35 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Sensitivität ca. 75%), gewonnen mit ERC oder endosonographischer Feinnadelpunktion (8,10). In Gegenwart einer Gallenwegstriktur hat der Tumormarker Ca 19-9 über einem cut-off von 100 ng/ml einen hohen prädiktiven Wert für das Vorliegen eines Gallengangkarzinoms (11); ist aber kein sicheres Diagnosekriterium, da auch bei Cholestase unspezifisch erhöht (12). Die Positronenemissionstomographie mit 18-Fluorodeoxy-Glucose (FDG-PET) hatte in kleinen Serien (<25) einen hohen prädiktiven Wert für den Nachweis des Primärtumors und von Fernmetastasen (13,14), was mittels PET-CT reevaluiert werden sollte. Gallenblasenkarzinome (GBC) werden im kurativ resektablen Stadium meist als Zufallsbefund während oder nach der Cholezystektomie (im Präparat) nachgewiesen. Bei laparoskopischem Verdacht sollten Leberoberfläche, Peritoneum und Lig. hepatoduodenale inspiziert und ggf. biopsiert und die Operation abgebrochen werden. Erst nach Schnittbildgebung (CT, MRT) und Gallengangsdarstellung (ERC, MRCP) sowie Vorbereitung auf eine evtl. Leberresektion sollte das GBC reseziert werden. Therapie A. Karzinom der Gallenblase Chirurgie. Die Therapie ist im frühen Stadium (UICC-Stadien 0 / IA) die alleinige Cholezystektomie, ab Stadium Ib die Resektion des Gallenblasenbetts mit einer radiären Tiefenausdehnung von 3 cm oder eine Leberteilresektion der Segmente IVa und V, jeweils mit einer Lymphadenektomie entlang des Lig. hepatoduodenale, sofern eine formal kurative Resektion (R0-Resektion) erreicht werden kann (Leitlinien der Dt. Ges. f. Chirurgie). Allerdings sollte beim Stadium Ia mit Infiltration der Muscularis (Kategorie T1b) auch die erweiterte Resektion durchgeführt werden, weil die Häufigkeit einer Lymphknoteninfiltration von 2,5% für T1a auf 16% für T1b ansteigt (15). Ein Befall des Lymphknotens am D. cysticus schränkt bei adäquater Nachresektion die Langzeitprognose nicht wesentlich ein, während bei positiven Lymphknoten des Lig. hepatoduodenale die 5-JahresÜberlebensraten nur noch 20-50% sind (16). Ein Befall der paraaortalen Lymphknoten liegt bei etwa 50% aller Patienten mit positiven Lymphknoten vor (17,18), mit infauster Langzeitprognose. Palliative Therapie mit Endoprothesen bzw. Chemotherapie siehe unter B. GGC. B. Zentrales Gallengangkarzinom Chirurgie. Die traditionelle Hilusdissektion/-resektion von zentralen Gallengangkarzinomen, oft kombiniert mit Hemihepatektomie, hat das 5-JahresÜberleben nicht verbessert (1,19-21). Erst ausgedehnte en-bloc Resektionen in Notouch Technik (einschließlich Resektion der Portalvene und Leberteilrektionen, ggf. nach portalvenöser Embolisation der zu resezierenden Segmente) erzielten signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensraten (50% - 65%) (22,23). Durch dieses Verfahren konnte die Resektabilität und Radikalität deutlich gesteigert werden. Das gesamte 5-Jahres-Überleben nach R0-Resektionen liegt dennoch nur bei 40% 50% (22,23), nach Lebertransplantation nicht-resektabler Gallengangkarzinome bei 30% - 35% (22,24); diese Tumore gelten aber nicht als Indikation für die Lebertransplantation. - 36 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Neoadjuvante Protokolle mit konsekutiver Lebertransplantation (11) oder Tumorresektion (25) haben in Pilotstudien höhere 5-Jahres-Überlebensraten (75-80%) gezeigt, können aber noch nicht als Evidenz-basiert gelten. Die MAYO-Gruppe führte für zentrale Gallengangkarzinome Stadium I und II (lokal nicht-resektabel) eine 5-Fluorouracil-basierte Radiochemotherapie, externe 192-Iridium Brachytherapie und 5-FU- oder Capecitabin-basierte Chemotherapie sowie (nach Staging-Laparotomie) eine Lebertransplantation durch. Die Transplantation wurde bei 28/56 Patienten erreicht, das 5-Jahres-Überleben war 22/56 (16). In einer eigenen Pilotstudie erhielten 7 Patienten mit nicht-resektabel klassifizierten, zentralen Gallengangkarzinomen eine photodynamische Therapie des Tumors und der Randzonen und nach 4 Wochen eine Tumorresektion (inklusive Hemihepatektomie bzw. einer Lebertransplantation)(25). Alle konnten R0-reseziert und komplikationslos an den gelaserten Abschnitten anastomosiert werden; 5 von 7 überleben seit über 5 Jahren (4 rezidivfrei). Ein potentieller Benefit einer neoadjuvanten 5FU-basierten Radiochemotherpie (45 Gy) wurde für eine kleine Serie von GBC (n=9) berichtet (CR und PR je 33%)(26). Neoadjuvante Therapie sollte nur in prospektiven Studien durchgeführt werden. Adjuvante Therapie ist bisher aufgrund der Datenlage (Fallserien und kleine Phase II Studien) ohne erwiesen Nutzen und somit nur in Studien sinnvoll. Bisher gibt es keine Evidenz für eine adjuvante Therapie nach R0-Resektion. Als Therapie nach R1-Resektion (sofern keine Studie angeboten werden kann) ist eine 5-FU-basierte Radiochemotherapie bei BDC und GBC (26-28) zu empfehlen, obgleich der Benefit dieser Therapie in anderen Serien nicht bestätigt wurde (29,30); eine Gemcitabinbasierte Radiochemotherapie ist potentiell wirksamer, aber auch toxischer (31). Palliative Therapie Gallenwegsdrainagen. Inoperable GGC führen zu Stenosen der zentralen Gallenwege und bei 10–20% der Fälle zu Duodenalstenose, zu ausgedehnter Lymphknoten-, Peritonealund/oder Lebermetastasierung (1). Distale Gallengangkarzinome werden palliativ mit einer Gallengangendoprothese versorgt, endoskopisch oder perkutan platziert; selbstexpandierende Metallstents sollten bei einer Prognose von mindestens 6 Monaten bevorzugt werden (32,33). In einer prospektiven Studie für zentrale Gallengangkarzinome entsprachen die endoskopische Stenteinlage und die offene biliodigestive Anastomose einander in der technischen Erfolgsrate (95 vs 94%) und im Überleben (21 vs 26 Wochen), aber die Endoprothesen (aus Teflon) hatten geringere Komplikationsraten (11 vs 29%) und Hospitalletalität (3% vs 14%) bei einer Funktionsdauer von 4,5 Monaten (34). Metallstents blieben länger in Funktion als 10-French Teflonstents (9 vs 4,1 Monate) bei vergleichbarer Überlebensdauer (median 5,8 vs 4,8 Monate) (33). Bei chronischer Cholangitis verbessern extern-interne Spüldrainagen der Gallenwege (Yamakawa-Prothesen) die Lebensqualität (Evidenz C) und wahrscheinlich das Überleben (35). Eine Duodenalstenose (bei 10% - 17% der GGC) am oberen Duodenalknie lässt sich gut durch laparoskopische Gastroenterostomie oder Einlage eines selbstexpandierenden Metallstents (Wallstent enteral®, Boston Scientific Inc.) therapieren (36-38). - 37 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Lokale Tumorablation. Zentrale Gallengangkarzinome bleiben oft mehrere Jahre lokal beschränkt, verursachen aber durch die lokale Tumorausbreitung letale Komplikationen. Die Brachytherapie mit 192-Iridium-Pellets (Dosis 25 Gy in 1 cm Abstand von der Sonde) wirkt nicht lokal tumorizid und hat das Überleben (median 4,3 – 5 Mon) gegenüber der alleinigen Therapie mit Endoprothesen nicht signifikant verlängert; in Kombination mit externer Strahlentherapie (30 Gy) resultierte sie aber in medianem Überleben von 10-10,5 Monaten (39). Die palliative Photodynamische Therapie nicht-resektabler zentraler Gallengangkarzinome mit dem intravenösen Photosensibilisator Porfimer und Bestrahlung der Tumorstenosen via ERC mit rotem Laserlicht (630 nm Wellenlänge) resultierte in lokalem Tumoransprechen und, kombiniert mit Gallenwegsendoprothesen, in Kontrolle der Cholestase, besserer Lebensqualität und signifikant längerem Überleben (median 11,6 bis 14,5 Monate) als die alleinige Drainagetherapie (40-43), auch in zwei prospektiv randomisierten Studien (Evidenz A)(44,45). Die Porfimer-PDT mit tumorizider Eindringtiefe von nur 4 mm kann den Primärtumor i.a. nicht eradizieren (46), deshalb wird nun prospektiv der Photosensibilisator Temoporfin untersucht (www.aio-portal.de), der am Pankreas eine tumorizide Eindringtiefe von 10 mm zeigte (47). Die PDT konnte in Einzelfällen problemlos mit Radiochemotherapie oder Chemotherapie kombiniert werden (48), eignet sich also für multimodale Chemo- oder RadiochemotherapieProtokolle. Radiochemotherapie als 5FU-basiertes Protokoll (+45 Gy HD) ist noch nicht evidenz-basiert bei lokal fortgeschrittenen BDC und GBC (Stadium III). Wenn kein geeignetes Studienprotokoll verfügbar ist, kann sie auf der Basis neoadjuvanter und adjuvanter Fallserien (26-28) eingesetzt werden. Systemische Chemotherapie wird zunehmend für GBC und BDC in fortgeschrittenen Stadien (IV A und B) eingesetzt, obgleich noch nicht Evidenzbasiert für BDC (49). Eine ältere randomisierte Studie zeigte bei fortgeschrittenen pankreatobiliären Tumoren (n=90; davon 37 Gallenwegkarzinome) einen Benefit der 5FU-basierten Chemotherapie gegenüber best supportive care (50). Monochemotherapie mit Gemcitabine ergab moderates Ansprechen (OR 16%, OS 7 Mon) (51). In Phase-II Studien wurden objektive Ansprechraten zwischen 24% und 36% auf die Kombinationen 5-FU/Cisplatin (52), Gemcitabin/Capecitabin (53,54), Gemcitabin/Cisplatin (55,56), Gemcitabin/Oxaliplatin (GemOx) (57), Capecitabin/Oxaliplatin (CapOx)(58) und Gemcitabin/Irinothecan (59) berichtet. Das mediane Überleben lag mit diesen Chemotherapien zwischen 9 und 18 Monaten, die Toxizität war akzeptabel. Bei fortgeschrittenen Gallenwegkarzinomen ohne signifikante Cholestase erreichte GemOx ein medianes Überleben von 18 Monaten (57), GemCap von 14 Mon (53,54), und GemIri 50% disease control für 5-12 Mon (59). Außerhalb von Studien können GemOx oder GemCap als Erstlinien-, GemIri als Zweitlinien-Therapie (oder umgekehrt) eingesetzt werden. Geeignete Patienten (Karnofski-Index >70%, ohne Ikterus oder bakterielle Cholangitis) sollen aber in Studien (www.aio-portal.de; www.clinicaltrials.com) neoadjuvant, adjuvant oder palliativ behandelt werden. Erste Phase-II Studien mit molekularer Therapie zeigten Ansprechen (PR 7%; disease control 25%) auf Erlotinib mono (60), aber nicht auf Lapatinib (61) - 38 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Tab. 1 Klassifikation der Gallenwegskarzinome (nach Lokalisation) TNM-Klassifikation UICC-Stadien Gallenblase Ampulla Vateri Gallengang extrahepatisch T1 GB-Wand Ampulla GG-Wand 0 Tis T1a Schleimhaut Schleimhaut Schleimhaut I T1 N0 M0 T1b Muscularis Muscularis Muscularis II T2 N0 M0 T2 perimuskulär perimuskulär perimuskulär III T1/2 N1 M0 T3 Serosa, Leber Pankreas ≤ 2cm Nachbarorgane/ Gefäße T4 Leber >2cm oder 2 Organe Pankreas >2cm IV N1a An D. cysticus und Choledochus sowie Lig. hepatoduodenale N1b entferntere Regionen idem (T3 Nx M0)* T4 Nx Mx* Tx Nx M1 idem * Die Kategorie T4 gibt es für das extrahepatische Gallengangskarzinom nicht mehr; deshalb entspricht T3 Nx Mx dem Stadium IVA und Tx Nx M1 dem Stadium IVB des Gallengangskarzinoms. (Wittekind Ch, et al., 2002) Tab. 2 Phase-II Studien zur Chemo- bzw. molekularen Therapie bei Cholangiokarzinomen median Autor, Jahr Protokoll n OR OS (Mon) Chemotherapie Raderer, 1999 Gemcitabine mono 19 16% 6,5 Ducreux, 1998 FU/Cisplatin 25 24% 10 Thongprasert, 2005 Gem/Cisplatin 34 28% 9 Kim, 2006 Gem/Cisplatin 38 34% 11 Knox, 2005 Gem/Capecitabine 45 31% (14 TTP) Cho, 2005 Gem/Capecitabine 44 32% 14 Bhargava, 2003 Gem/Irinothecan 16 (disease contr. 50%) - Nehls, ASCO 2006 Cap/Oxaliplatin 65 27% - André, 2004 Gem/Oxaliplatin 33 (Bili<2,5) 36% 18 23 (>2,5mg%) 22% 7,6 42 7% -- Molekulare Therapie Philip, 2006 Erlotinib (EGF-TKI) (disease contr. 25%) Ramanathan, 2006 Lapatinib 17 - 39 - no resp. -- G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Abb. 1 Klassifikation der Tumorausbreitung (Typ I-IV) zentraler Gallengangkarzinome nach Bismuth und Corlette. Die Tumorausbreitung (schwarz) wird nach Befall der Hepaticusgabel und der Abgänge intrahepatischer Segmentäste (Nr. 2 – 8) klassifiziert [Segment Nr. 1 = Lobus caudatus] nicht gezeigt]. (aus ISBN 0-79238779-1, mit freundlicher Genehmigung von Falk Foundation e.V. und Kluwer Academic Publishers, 2003) Literatur 1. DeGroen PC, Gores G, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999; 341:1368-78. 2. Lazaridis KN, Gores G. Cholangiocarcinoma. Gastroenterology; 2005; 128:1655-1667. 3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types, stage of disease, grade and survival rates. Cancer 1992; 70:1498-1501. 4. Pichlmayr R, Lamesch P, Weimann A, Tusch G, Ringe B. Surgical treatment of cholangiocellular carcinoma. World J Surg 1995;19:83-88. 5. Lieser MJ, Barry KM, Rowland Ch, et al. Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma: a 31-year experience. J Hepatobil Pancreat Surg 1998;5:41-47. 6. 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ASCO 2006; abstract no. 4010. - 43 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Leberzellkarzinom I. Graziadei, Innsbruck Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine chronische Lebererkrankung - in über 90% der Fälle entsteht das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das Management und die Prognose werden ganz wesentlich von der Leberzirrhose und ihren Komplikationen, insbesondere denen der portalen Hypertension, bestimmt. Die maligne Transformation in der Leberzirrhose ist von großer prognostischer Bedeutung. Wie Langzeitergebnisse einer italienischen Kohorten Studie bestätigten, stellt das HCC die Haupttodesursache für den Leberzirrhotiker dar (Sangiovanni et al. Hepatology 2006; 43:1310). Epidemiologie – Risikofaktoren: Das HCC ist weltweit eines der häufigsten Malignome, wobei geographische Unterschiede beobachtet werden. Bemerkenswerter Weise nimmt das HCC zu, obwohl es in unseren Breiten im Vergleich zu anderen malignen Erkrankungen selten ist. Diese Zunahme kann unter anderem durch die höhere Lebenserwartung der Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bzw. Leberzirrhose erklärt werden. In Mitteleuropa liegt die Inzidenz bei etwa 2 - 8 pro 100.000 Einwohner und Jahr, obwohl die Zirrhosezahlen zuletzt rückläufig sind. Männer sind dabei deutlich häufiger betroffen als Frauen. Neben der Hepatitis B und C bedingten Leberzirrhose als Hauptrisikofaktor für ein HCC, wurden zunehmend Arbeiten publiziert, die eine Assoziation zwischen HCC und Diabetes mellitus und Übergewicht zeigten. In einer rezenten Arbeit aus Taiwan konnte ein 2.1-fach erhöhtes HCC Risiko bei Hepatitis C negativen Patienten mit Diabetes mellitus und erhöhten Cholesterinwerten beobachtet werden (Lai et al., Hepatology 2006; 43:1295). Ein Synergismus zwischen Diabetes, Hypercholesterinämie und Hepatitis C zeigte sich nicht. Über den pathophysiologischen Zusammenhang von Diabetes mellitus und HCC kann derzeit nur spekuliert werden. Die Insulinresistenz und Aktivierung des insulin-like growth Faktor I (IGF-I) und insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) werden als mögliche Mechanismen diskutiert. In einer amerikanischen case-control Studie wurden als unabhängige Risikofaktoren für das HCC ein erhöhter Alkoholkonsum, Nikotin und ein BMI von > 30 angegeben (Marrero et al. J Hepatol 2005; 42: 218), wobei ein Synergismus zwischen den einzelnen Faktoren bestand. In der westlichen Welt stellt die die (nicht)-alkoholische Fettlebererkrankung die häufigste Ursache erhöhter Leberwerte dar. Die chronische Fettlebererkankung kann im weiteren Verlauf zur Leberzirrhose führen. Das HCC Risiko von Patienten mit einer nicht-alkoholischen Fettleberzirrhose wurde in einer Studie von Sanyal und Mitarbeitern untersucht. In dieser Arbeit wurden 152 Fettleberzirrhotiker über 10 Jahre beobachtet und die HCC Inzidenz im Vergleich zu Patienten mit Hepatitis C Zirrhose analysiert (Sanyal et al. Hepatology 2006; 43:687). Obwohl das HCC Risiko bei Fettleberzirrhotikern signifikant geringer war, lag die jährliche Inzidenz bei etwa 1 %. - 44 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Diagnose: Die Biopsie galt über viele Jahre als Goldstandard für die Diagnose eines HCC. Blutungskomplikationen und Verschleppung von Tumorzellen (tumor seeding) auf der einen und deutlich verbesserte radiologische Möglichkeiten auf der anderen Seite führten dazu, dass in der HCC Diagnostik primär nicht invasive Methoden angewendet werden. Gemäß den modifizierten Richtlinien der amerikanischen Lebergesellschaft (Bruix & Sherman, Hepatology 2005; 42:1208) reichen bei HCCs >2 cm eine Schnittbildgebung (CT oder MRT) aus, falls die typischen Charakteristika der Hypervaskularisation in der arteriellen und des „washout“ Verhaltens in der späten venösen Kontrastmittelphase gegeben sind. Bei Tumoren zwischen 1-2 cm sind zwei konklusive Bildgebungen notwendig. Nur bei untypischen Kontrastmittelverhalten oder nicht konklusiven Bildgebungen sollte eine Histologie durchgeführt werden. Eine Wiener Studie ergab, dass eine schnellere Injektion des Kontrastmittels in der Computertomographie die Detektion von HCCs verbessert (Schima et al. AJR 2006; 186: 1571). Eine Analyse der UNOS Datenbank bestätigte den geringen Stellenwert des Tumormarkers α-Fetoprotein in der HCC Diagnose (Kemmer et al. Liver Transplantation 2006; 12:1519). Eine weitere UNOS Studie zeigte große qualitative Unterschiede in der HCC Diagnostik mittels Bildgebung vor LT zwischen den einzelnen Allokationsregionen bzw. Zentren in den Vereinigten Staaten (Freeman et al Liver Transplantation 2006; 12: 1504). Nuklearmedizinische Untersuchungen haben derzeit noch keinen Stellenwert in der Diagnostik des HCCs. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit zeigte jedoch, dass die 11CAcetat Positronen Emissionstomographie (PET) eine Sensitivität von 78% und eine Spezifität von 94% aufweist (Li et al., Liver International 2006; 26:920) und bestätigte erste asiatische Ergebnisse bezüglich des Acetat-PETs in der HCC Diagnostik. Die genaue Rolle dieser Untersuchung muss jedoch noch in weiteren größeren Studien definiert werden. In einer Arbeit von Llovet et al. konnten hinsichtlich molekularer Diagnostik drei Gene, Glypican-3, LYVE1 und Survivin, identifiziert werden, die eine 94% Genauigkeit in der Unterscheidung eines HCCs von einem dysplastischen Knoten aufwiesen. Immunhistochemisch zeigte Glypican-3 die höchste Sensitivität und Spezifität (Llovet et al. Gastroenterology 2006; 131:1758). Therapie: Die Therapie des HCCs hängt im Wesentlichen vom Tumorstadium und der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung ab. Bei Patienten mit früher Tumorerkrankung (ein Herd < 5cm) und kompensierter Leberzirrhose ohne Hinweis auf portale Hypertension sollte gemäß den internationalen Kriterien eine Leberresektion in Erwägung gezogen werden. Obwohl die 5-Jahresüberlebensraten von 60-80% nach Resektion mit denen der Lebertransplantation vergleichbar sind, erleiden über 70% der Patienten in diesem Zeitraum ein Rezidiv. Studien mit präoder postoperativen Therapien, wie transarterielle Chemoembolisation (TACE), perkutane Alkoholinstilation (PEI), Radiofrequenzablation (RFA) oder systemische Chemotherapien, haben bisher nur enttäuschende Ergebnisse gebracht. Lediglich für Retinoide konnte vor vielen Jahren ein positiver Effekt hinsichtlich Rezidivprophylaxe gesehen werden (Muto et al., NEJM 1996; 334:561). Eine internationale, kontrollierte - 45 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Studie untersuchte den möglich chemopräventiven Effekt von herkömmlichen Interferon α nach HCC Resektion bei Hepatitis C positiven (Patienten. Es konnte kein Unterschied im gesamt tumor-freien Überleben zwischen der IFN-Gruppe und dem Kontrollarm festgestellt werden. Das Spätrezidiv (>2 Jahre) bzw. de-novo HCCs konnten durch Interferon trotz minimalem virologischem Ansprechen (7%) signifikant um 50% reduziert werden (Mazzaferro et al. Hepatology 2006; 44:1543). Enttäuschend blieben die Ergebnisse einer adjuvanten Therapie mit Uracil-Tegafur nach Resektion (Hasegawa et al. Hepatology 2006; 44:891). Die Lebertransplantation bietet Patienten mit Leberzirrhose und lokalisiertem HCC die besten Möglichkeiten für ein langfristiges Überleben, da sowohl das HCC als auch der Risikofaktor Leberzirrhose erfolgreich therapiert werden. Aus diesem Grunde stellt sich die LT als einzig kurative Therapieoption dar. Für die LT gelten jedoch spezielle Selektionskriterien. Weltweit werden heute die sogenannten Mailand Kriterien (ein Herd < 5cm; 3 Herde mit max. 3 cm) angewendet. Zahlreiche Transplantationszentren berichteten ausgezeichnete Langzeitergebnisse für Patienten innerhalb dieser Kriterien, ident zu benignen LT Indikationen (5- und 10Jahresüberleben zwischen 50-80%). Es mehrt sich jedoch die Kritik, dass die Mailand Kriterien zu strikt sind und zahlreichen Patienten mit größerem Tumorstadium die lebensrettende LT dadurch vorenthalten wird. Yao et al. stellten vor 5 Jahren erweiterte Selektionskriterien (ein Herd <6.5 cm; 3 Herde mit einem max. 4.5cm in Summe <8 cm) vor. Die Arbeit basierte jedoch auf Explantationsdaten. Am diesjährigen AASLD Meeting konnte die Arbeitsgruppe aus San Franzisko die Validierung ihrer Ergebnisse anhand der präLT Bildgebung präsentieren (Yao et al. Hepatology 2006; 44: A191). Die deutliche Zunahme der Wartezeiten zur LT in den letzten Jahren führte dazu, dass 5-20% der Patienten auf Grund einer Tumorprogression von den Wartelisten genommen werden mussten. Zahlreiche Arbeiten zeigten den positiven Effekt von TACE oder RFA in der Inhibition des Tumorwachstums während der Wartezeit zur LT. Eine Zusammenfassung dieser Arbeiten wurde vor kurzem publiziert. Als Schlussresumee wurde festgehalten, dass obwohl kontrollierte Studien nicht vorliegen, lokalablative Therapieverfahren bei Wartezeiten von >6 Monaten und bei Tumorstadien am Rande der Selektionskriterien empfohlen werden können (Lopez et al. Liver Transplantation 2006; 12: 1747). Rezente Arbeiten beschäftigten sich mit der Fragestellung, ob die Mailand Kriterien auch bei der Leberlebendspende Transplantation (LDLT) angewendet werden sollten. Eine große japanische Studie zeigte, dass HCC Patienten innerhalb der Mailand Kriterien ein besseres Tumor-freies - und Langzeitüberleben aufweisen (Todo et al. Ann Surg 2004; 240:451). Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen zwei Transplantationszentren in kürzlich veröffentlichten Arbeiten (Takada et al; Liver Transplantation 2006; 12: 912; Malago et al. Liver Transplantation 2006; 12:934). In den oben erwähnten Arbeiten war das mittelfristige Überleben der Patienten außerhalb der Mailand Kriterien mit einem 3- bzw. 5-Jahresüberleben von 40-60% jedoch absolut akzeptabel und deutlich besser als das zu erwartende Überleben ohne LDLT. Vor dem Hintergrund des stetig wachsenden Organmangels und der daraus resultierenden Zunahme der Wartelistenmortalität stellt sich die Frage, wie weit die Selektionskriterien erweitert werden können, um akzeptable Langzeitergebnisse zu erzielen. Ein 5-Jahresüberleben von 50% wurde in den zuletzt geführten - 46 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— Diskussionen als Limit angesehen (Majno & Mazzaferro Liver Transplantation 2006; 12:896). Es konnten bisher keine signifikanten Risikofaktoren für das Tumorrezidiv und folglich für das Langzeitüberleben für Patienten außerhalb der Mailand Kriterien gefunden werden. Eine im letzten Jahr von der europäischen Lebertransplantationsgesellschaft (ELITA) initiierte Datenbank zur Erfassung möglicher Faktoren hinsichtlich Tumorrezidivs bei Patienten außerhalb der Mailand Kriterien soll weitere Aufschlüsse ergeben. Einzelne Arbeit zeigten, dass Parameter hinsichtlich der Tumorbiologie, wie Tumorgrading (niedrig vs. hoch differenziertes HCC) und das präoperative Ansprechen auf eine TACE von prognostischer Bedeutung sind (Cillo et al., Ann Surg 2004; 239: 150; Otto et al., Liver Transplantation 2006; 12:1260; Millonig et al. Liver Transplantation 2007-in press). In einer koreanischen Arbeit hatten Patienten mit positivem 18F-FDG-PET Befund vor LT ein signifikant höheres Rezidivrisiko (Yang et al. Liver Transplantation 2006; 12: 1655). Die Probleme hinsichtlich Organmangel verbunden mit länger werdenden Wartezeiten, Optimierung der Selektionskriterien und die Rolle der neoadjuvanten Therapie vor LT bleiben noch bestehen und weitere Studien bzw. alternative Methoden sind zur Lösung notwendig. Lokalablative Therapieverfahren kommen besonders bei HCC Patienten mit Kontraindikationen für eine chirurgische Therapieoption zur Anwendung. Rezente Studien bestätigten, dass die RFA der PEI hinsichtlich Antitumoreffektivität und Gesamtüberleben (5-Jahresüberleben um 50%) überlegen ist (Lencioni et al Radiology 2005; 234: 961; Lin et al. Gastroenterology 2004; 127: 1714; Shiina et al. Gastroenterology 2005; 129: 122). Auch bei HCCs an Lokalisationen mit hohem periinterventionellem Risiko (unmittelbarer Nähe zu großen Gefäßen oder extrahepatischen Organen) ist die RFA mit hoher Effektivität und einer geringen Komplikationsrate unter 5% möglich (Teratani et al. Hepatology 2006; 443:1101). Die TACE stellt bei fortgeschrittenen Tumorstadien oder bei Patienten mit Kontraindikation für eine LT oder RFA die Therapieoption dar, deren lebensverlängernde Effektivität in einer Metaanalyse bestätigt wurde (Llovet & Bruix Hepatology 2003; 37:429). In einer rezenten prospektiven Studie wurden über 8500 Patienten mit TACE behandelt. Das 5- bzw. 7-Jahresüberleben lag bei 26% bzw. 16%, wobei sich die Schwere der Lebererkrankung, TNM Stadium, und Höhe des αFetoprotein Wertes als unabhängige Prognosefaktoren herausstellten (Takayasu et al. Gastroenterology 2006; 131: 461). Chemotherapie: Weder systemische Chemotherapien noch andere systemische Therapieansätze, wie Octreotid, Tamoxifen, konnten bisher die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem HCC verbessern. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit zeigte keinen positiven Effekt des lang-wirksamen Octreotids bei HCC Patienten (Becker et al. Hepatology 2007; 45:9). Auch erste Ergebnisse mit Substanzen aus der Klasse der molekularen, gezielten („targeted“) Therapeutika, wie Bevacizumab, Cetuximab und Erlotinib waren enttäuschend. In einer rezenten Phase II Studie führte der Mulitkinase-Hemmer Sorafinib bei 8% der Patienten zu einem kurzfristigen Ansprechen und bei 33% zu einer Tumorstabilisierung für zumindest 16 Wochen. Das mediane Überleben betrug 9.2 Monate (Abou-Alfa et al. J Clin Oncology 2006; - 47 - G as tr o in t es t ina le Onk o lo gi e – U P D AT E 2 00 7 ———————————————————————————————————————————— 26:4293). Die Ergebnisse einer großen randomisierten Phase III Studie mit Sorafinib werden für das heurige ASCO Meeting erwartet. Erste Ergebnisse einer Österreich weiten Phase II Studie mit Imatinib bei fortgeschrittenem HCC wurden an der letztjährigen AASLD Tagung präsentiert. Imatinib erzielte bei 28% der Patienten eine Tumorstabilisierung über 9 - 52 Wochen. Das mediane Überleben lag bei 17 Monaten (Graziadei et al. Hepatology 2006; 44: A503). Einen interessanten neuen Therapieansatz beim HCC publizierten Yu und Mitarbeiter. Troglitazone führte über Blockierung des peroxisome proliferatoractivated Rezeptor γ (PPAR γ) sowohl in der Zellkultur als auch im Mäusemodell zu einer Inhibition des Tumorwachstums (Yu et al. Hepatology 2006; 43: 134). Auf Grund der vorliegenden Daten kann eine systemische Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC außerhalb von Studien nicht empfohlen werden. - 48 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— II. Onkogenese und molekulare Therapien gastrointestinaler Tumoren Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 49 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Molekulare Onkogenese im Ösophagus und Magen F. Offner, Feldkirch Institut für Pathologie, Feldkirch Eine Beschreibung aller Karzinom-Subtypen des oberen Verdauungstrakts würde den Rahmen der vorliegenden Publikation sprengen. Im folgenden werden ausschließlich Grundzüge der Molekulare Onkogenese von Adenokarzinomen des Ösophagus und des Magens behandelt. Mit Modifikationen ist in beiden Fällen ist von folgender onkogenetischer Sequenz auszugehen: Chronische Entzündung – Metaplasie/Hyerplasie – Neoplasie – Adenokarzinom. Adenokarzinome des Ösophagus entwickeln sich nahezu ausnahmslos als Komplikation von prolongiertem gastroösophagealem Reflux. Sie entstehen auf dem Boden einer durch Reflux bedingten intestinalen Metaplasie des Plattenepithels des Ösophagus (Barrett-Ösophagus) über verschiedene morphologisch fassbare Grade einer intraepithelialen Neoplasie. Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, zunehmendes Lebensalter, Zugehörigkeit zur kaukasischen Rasse, bislang undefinierte prädisponierende, genetische Faktoren sowie diätetische Faktoren. Sowohl Säure, Enzyme als auch Gallensäuren führen zu einer Schädigung des Plattenepithels und Aktivierung von Entzündungsmediatoren wie z Bsp. Arachidonsäureprodukte (Prostaglandin E2; PGE2 und Leukotrien B4; LTB4) oder Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die als treibende karzinogen wirksame Kräfte gelten. Arachidonsäureprodukte wie PGE2 können an spezifische Rezeptoren binden und zu einer Hyerproliferation intestinaler Epithelien führen. Sauerstoffradikale sind in der Lage DNA direkt zu schädigen. Adenokarzinome des Ösophagus und seine Vorstufen (Intraepitheliale Neopasien) zeigen diverse genetische und epigenetische Veränderungen: Genmutationen, Gendeletionen, Verluste der Heterozygosität eine abnorme DNA-Methylierung und diverse Veränderungen der Genexpression. Beschrieben wurden Veränderungen von 1) Tumorsupressor-Genen wie p53, Rb, APC, DCC und DPC4 2) Onkogenen wie H-ras, K-ras, c-ras, c-jun, c-fos, c-myc und c-erbB2 3) Apoptose-assoziierten Genen wie bcl-2, Fas, Fas ligand, und Cathepsin B 4) Zell-Zyklus-assoziierten Genen wie p16, p15, p21, p27 und Cylin D1 und 5) Veränderungen der Expression von Wachstumsfaktoren und Ihrer Rezeptoren wie TGFα, TGFβ Typ-II-Rezeptor oder Insulin Wachstumsfaktor Typ-II-Rezeptor. Die exakte Abfolge dieser molekularen Veränderungen ist in Ansätzen bekannt. Verlaufsuntersuchungen molekularer Veränderungen deuten dabei darauf hin, dass dem Ausfall der Gene p53 und p16 eine frühe und zentrale Rolle in der Entwicklung hin zum Karzinom zukommt. - 50 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Adenokarzinome des Magens treten in etwa 90 % der Fälle in sporadischer Form auf. In etwa 10% beobachtet man eine familiäre Häufung. Innerhalb dieser Gruppe lassen sich mittlerweile 3 Syndrome abgrenzen: der hereditäre diffuse Magenkrebs (Hereditary diffuse gastric cancer; HDGC), der familiäre diffuse Magenkrebs (Familiar diffuse gastric cancer, FDGC) und der familiäre intestinale Magenkrebs (FIGC). Risikofaktoren für die Entwicklung von Adenokarzinomen des Magens umfassen Umweltfaktoren (Diet, Helicobacter pylori-Infektionen etc.) und Wirtsfaktoren (Genetischer Polymorphismus von Genen, die die Entzündungsreaktion des Wirts regulieren). Sporadische Fälle entstehen nach histogenetischen Beobachtungen auf zwei Hauptwegen: 1) Ein Weg führt über die chronisch atrophe Gastritis und die unreife intestinale Metaplasie (Typ III) zur intraepithelialen Neoplasie (flach oder adenomatös) und schließlich zum drüsenbildenden oder „intestinalen“ Karzinom. Rezente ultrastrukturelle Untersuchungen, sowie Analysen zur Expression von Muzinen und Trefoilpeptiden haben allerdings gezeigt, dass intestinale Karzinome bezüglich ihrer Differenzierung heterogen sind und bei genauerer molekularer Betrachtung zum Teil einen gastralen Phänotyp aufweisen. Ein Teil der als „intestinal“ bezeichneten Magenkarzinome dürfte somit wohl de-novo aus gastralem Epithel entstehen oder sich von hyperplastischen Epithelveränderungen ableiten. Interessanterweise zeigen diese Tumoren mit gastralem Phänotyp häufig eine Mikrosatelliten-Instabilität während bei Tumoren mit „echtem“ intestinalem Phänoytp eine chromosomale Instabilität vorliegt. 2) Der Weg zum diffusen Magenkarzinom ist wesentlicher weniger gut definiert. Der Hyothese einer Entwicklung von nicht-metaplastischen, neoplastischem gastralen Epithel oder Entwicklung „de-novo“ steht die Hypothese einer Ableitung von hyperplastischen Veränderungen (Foveoläre Hyperplasie, hyperplastische Polypen) gegenüber. Ein hoher Prozentsatz der diffusen Karzinome zeigt eine Mutation des Ecadherin- Gens und zusätzlich eine inaktivierende Hypermethylierung der Promoterregion des E-cadherin-Gens im zweiten Allels. Dem Verlust dieses Adhäsionsmoleküls ist das charakteristische, diffuse Invasionsund Wachstumsverhalten dieses Tumors zu zuschreiben. Viele Adenokarzinome des Magen sind heterogen differenziert und als so genannte Mischtypen aus einer glandulären und diffusen Komponente aufgebaut. Sie scheinen dadurch zu entstehen, dass Tumoren mit ursprünglich gastralem Phänotyp zusätzlich eine Veränderung des E-cadherin-Gens oder der E-cadherin-Expression erwerben. Adenokarzinome des Magens entwicklen sich meist auf dem Boden einer Helicobacter pylori–assoziierten Gastritis. Das Risiko wird hierbei erheblich durch die Virulenzfaktoren des Erregers bestimmt. Helicobacter-Stämme, die die Virulenzfaktoren cagA, babA und vacA besitzen, bringen das höchste Risiko mit sich. Das Risiko der Entwicklung eines Karzinoms nimmt erheblich zu, wenn diese Virulenzfaktoren zusammen mit bestimmten genetischen Polymorphismen des Wirts, vor allem der Gene IL1B, IL1RN und TNFA wirksam werden. Die durch Helicobacter pylori ausgelöste Entzündung der Magenschleimhaut wird durch die Aktivierung des nukleären Faktors kappa B (NF-κB) in gastralen Epithelzellen initiiert und über die dadurch bedingte Induktion von inflammatorischen Proteinen wie Interleukin-8 (IL-8), macrophage inflammatory protein (MIP)-2, metalloproteinase 3 (MMP3) und vascular endothelial cell growth factor (VEGF) in Gang gehalten. Lipopolysaccharide von Helicbacter pylori binden zudem an den Toll-like Rezeptor 4 auf Makrophagen und - 51 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Monozyten und führen dadurch zur verstärkten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-8, TNF-α) sowie verschiedenen Chemokinen (MIP-1α & β, iNOS, IP10, MIG, GROα) und antimicrobiellen Peptiden. Metaboliten der induzierbaren Nitrit Oxid Synthetase (iNOS) sowie Sauerstoffradikale wirken direkt mutagen und schädigen direkt DNA. Molekulare Veränderungen bei Magenkarzinomen betreffen Onkogene, Tumorsupressor-Gene, Zell-ZyklusRegulatoren, sowie Adhäsionsmoleküle und Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren. Einige dieser Veränderungen treten spezifisch in glandulären bzw. diffusen Karzinomen auf, andere finden sich gehäuft in beiden Tumor-Subtypen. Bei glandulären Karzinomen mit intestinalem Phänotyp zeigt sich gehäuft eine DNAMethylierung des D17S5 Locus, eine Alteration des DS191 Locus, ein Verlust von pS2, RARβ und RUNX3 und Mutationen von p53 kombiniert mit einer abnormen Expression des Adhäsionsmoleküls CD44. Diese Veränderungen werden bereits früh in der Karzinogenese bei bis zu 30% der Fälle von inkompleter intestinaler Metaplasie beobachtet. Es folgen vielfach APC-Mutationen, ein Verlust der Heterozygosität bzw. Mutationen von p53, sowie eine verminderten p27 Expression, eine Überexpression von Cyclin E, und eine abnorme Transkription von c-met. Fortgeschrittene Karzinome zeigen schließlich zusätzlich vielfach einen Verlust von DCC, APC-Mutationen, einen Verlust der Heterozygosität für 1q, einen Verlust von p27 sowie eine verminderte Expression des TGF-β-Rezeptors und Amplifications des c-erbB2 Gens. Die Onkogenese von glandulären Tumoren mit gastralem Phänotyp beinhaltet einen Verlust der Heterozygosität oder eine abnorme Expression von p73. Diffuse Karzinome zeigen einen Verlust der Heterozygosität von 17p, Mutationen von p53 und einen Verlust von RUNX3 sowie Mutationen von E-cadherin. - 52 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Weiterführende Literatur: Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860 Guo RJ, Suh ER, Lynch JP. The role of cdx proteins in intestinal development and cancer. Cancer Biol Ther 2004;3:593-601 Jenkins JG, et al. Genetic pathways involved in the progression of Barrett´s metaplasia to adenocarcinoma. Br J Surg 2002;89:824. Kontouras J at al. New concepts of molecular biology of gastric carcinogenesis. Hepatogastroenterology 2005;52:1305-12. Katoh Y, Katoh M. Hedgehog signalling pathway and gastrointestinal stem cell signalling network (review). Int J Mol Med 2006;18:1019-23. Knudson AG. Cancer genetics. Am J Med Genet 2002;111:96. Venkitaraman AR. A growing network of cancer-susceptibility genes. N Engl J Med 2003;348:1917. Naumann M, Crabtree JE. Helicobacter pylori-induced epithelial cell signalling in gastric carcinogenesis. Trends Microbiol 2004;12:29. - 53 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Ansätze molekularer Therapien im Magen und Ösophagus G. Gastl, Innsbruck Universitätsklinik Innere Medizin/Hämatologie & Onkologie, Medizinische Universität Innsbruck Karzinome des Magens und Ösophagus sind häufig und zählen global zu den 2.bzw. 9.-häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Diese beiden Tumortypen des oberen Gastrointestinaltrakts sind bei Diagnosestellung meist lokal fortgeschritten oder metastasiert und bedürfen im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte häufig neben der lokalen Strahlentherapie und Chirurgie auch einer systemischen, medikamentösen Tumortherapie. Die Einführung neuer, konventioneller Chemotherapeutika (Taxane, Platinderivate, Topoisomerase II-Hemmer) bei inoperablem/metastasiertem Ösophagus – bzw. Magenkarzinom zu einer Verbesserung der Ansprechraten auf ca. 40-50%. Trotzdem liegt in Phase III Studien das mittlere Überleben bei fortgeschrittenem Tumorstadium lediglich bei ca. 10 Monaten. Dies ist insgesamt und z. B. im Vergleich zum kolorektalen Karzinom höchst unbefriedigend. Neue Strategien zur Verbesserung des Therapieerfolgs basieren auf einem besseren Verständnis der molekularen und zellulären Grundlagen der Karzinogenese, Metastasierung, Resistenzentwicklung und TumorWirtsbeziehung dieser Tumorentitäten. Die klinische Entwicklung molekular-gezielter Tumortherapien bei Ösophagus und Magenkarzinom steckt noch in den Kinderschuhen. Grundlage des Konzepts einer „targeted cancer therapy“ ist einerseits die Identifikation therapierelevanter molekularer Targetstrukturen des Tumorgewebes und die Entwicklung rational strukturierter Wirksubstanzen mit molekular definiertem Angriffspunkt an kritischen Struktur- bzw. Signalmolekülen des Tumors bzw. Tumorstromas. Ähnlich wie bei anderen epithelialen Tumoren des Gastrointestinaltrakts wurden auch beim Ösophagus und Magenkarzinom Signalstoffe und Signaltransduktionsmoleküle von Tumorzellen, Produkte von Onkogenen (z.B. c-met, K-sam, K-ras) und Tumorsuppressorgenen (z.B. p53, pS2, RARß, RUNX, FHIT, DCC, CAGE), Adhäsionsmoleküle, Zellzyklusregulatoren (z.B. p27, E2F), DNA-Mismatch RepairGene oder Signalmoleküle der Tumorangiogenese als potentielle Targets einer molekular-gezielten Krebstherapie identifiziert. - 54 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Tabelle 1. Potentielle molekulare Targets bei Ösophagus bzw. Magenkarzinom EGF, TGF-alpha, IGF II, bFGF, TGF-ß, Cripto, IL-1, IL-6, Wachstumsfaktoren IL-8, HGF Wachstumsfaktor-Rezeptoren EGF-R, HER2, IL-1R IL-6R, TGFß-R Intrazelluläre Targets Proteasom, Zellzyklusregulatoren Adhäsionsmoleküle E-Cadherin, ß-Catenin, EpCAM, CD44, nm23, Galectin-3 Angiogenese-Signalwege VEGF, VEGF-R1/2, IL-8, IL-8R, bFGF, bFGF-R Aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet target-orientierter Tumortherapeutika umfassen Substanzen, welche Tumorzellproliferation, Apoptose, Tumorinvasion und Metastasierung, Angiogenese oder die antitumorale Immunantwort modulieren. Wichtige Bespiele dieser neuen Generation von Tumortherapeutika und erste Studienergebnisse sind Inhalt dieser Übersicht: HER-Inhibitoren Dazu zählen Inhibitoren der Tyrosinkinase-Rezeptoren HER1 (EGF-R) und HER2 (erbB2-R). Beide Rezeptoren werden bei einem Teil von Karzinomen des Ösophagus und des Magens verstärkt exprimiert. Die Blockade dieser Rezeptoren kann eine Hemmung von Zellproliferation, Zellsurvival, Metastasierung und Angiogenese bewirken. Es existieren bis dato zwei unterschiedliche Strategien zur Inhibition dieser Rezeptoren: Blockade des extrazellulären Rezeptorteils mittels monoklonaler Antikörper (z.B. Cetuximab, Trastuzumab) oder Blockade der interzellulär lokalisierten Tyrosinkinase durch kleinmolekulare Substanzen (z.B. Gefitinib, Erlotinib). Immunhistochemisch detektierbare HER1 (EGFR)-Überexpression wurde von Arteaga und Mitarbeitern bei 150 (22,6%) von 665 Patienten mit Ösophaguskarzinom (Plattenepithel- und Adenokarzinome) gefunden und korrelierte mit höherem histologischem Grading und ungünstigre Prognose (Arteaga et al, Sem Oncol 2002). Basierend auf diesen Befunden wurden bisher vorwiegend HER1 Inhibitoren in der Therapie des Ösophagus- und Magenkarzinoms getestet. Tabelle 2. HER1 (EGFR) Blocker (Antikörper und small molecules) Substanz Status Cetuximab (chimär, IgG1) Phase II/III (Merck) ABX-EGF (human, IgG2) Phase II (Amgen) EMD72000 (humanisiert, IgG1) Phase II (Merck) h-R3 (humanisiert, IgG1) Phase I/II (Bioscience) Trastuzumab (humanisiert, IgG2) Phase III (Roche) Gefitinib (anti-EGFR) Phase II (BMS) Erlotinib (anti-RGFR) Phase II/III (Merck) Lapatinib (anti-pan-HER) Phase I/II CI-1033 (anti-pan-HER) Phase I/II (Pfizer) AEE788 (anti-pan-HER & anti-KDR) Phase I/II - 55 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Folgende Ergebnisse aus Phase I/II Studien mit HER-Inhibitoren liegen aktuell vor: Suntharalingam und Mitarbeiter behandelten 37 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophagus (n=34) - bzw. Magenkarzinom (n=3) primär mit Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel +Carboplatin) und Radiotherapie (50,4 Gy). 18 (67%) von 27 evaluierbaren Patienten zeigten eine klinisch komplette Remission. 7 (43%) von 16 dieser Patienten, die nachfolgend operiert wurden, hatten eine pathologisch, komplette Remission (Suntharalingam et al, ASCO 2006, Abstract#4029). Aus der deutschen, multizentrischen STOMOX-Phase II Studie wurden von Lordick und Mitarbeitern bei der DGHO-Jahrestagung 2006 die ersten Ergebnisse von 53 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom berichtet, die primär mit Cetuximab und wöchentlicher Chemotherapie (FUFOX) behandelt wurden. Bei 36 bisher auswertbaren Patienten wurde eine Ansprechrate von 58,3 % erzielt (DGHO 2006, Abstrakt V156). Eine Phase III Studie der ECOG beim metastasierten Ösophaguskarzinom wurde Cisplatin + Cetuximab mit Cisplatin alleine als Erstlinientherapie verglichen. Die Responseraten lagen bei 22,6% bzw. 9,3 % (p=0.05) mit einem Trend zu besserem progressionsfreiem Überleben nach Kombinationstherapie (Burtness et al, ASCO 2002, Abstract#901a). Ergebnisse laufender Phase III Studien (SWOG, MSKCC, DFCI) mit Chemotherapie + Cetuximab sind demnächst zu erwarten. Cunningham berichtete beim ASCO-Meeting 2005 über die Wirksamkeit und Tolerabilität von EMD7200 (Matuzumab 400/800 mg/Woche oder 1200 mg/3wöchentlich) in Kombination mit ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine) bei 17 Patienten mit fortgeschrittenem EGFR+ gastroösophagealem Adenokarzinom. Das Ergebnis war 7 (41%) Patienten mit partieller Remission und 6 mit stabiler Erkrankung (ASCO 2005, Abstract #4028). Ca. 20 % aller Ösophagus- und Magenkarzinome weisen immunhistochemisch eine Überexpression von HER2 auf (Ross et al, Cancer Invest 2001). Anhand einer Kasuistik zeigten Rech und Kollegen das Ansprechen eines Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom nach Progression unter konventioneller Chemotherapie auf eine alleinige Behandlung mit Trastuzumab. Der Tumor des Patienten wies immunhistochemisch und in der FISH-Analyse eine HER2 Überexpression auf (DGHO 2006, Abstrakt # P619). In einer Phase I/II Studie erzielten Safran und Kollegen mit wöchentlicher Gabe von Trastuzumab und Cisplatin in Kombination mit Lokalbestrahlung (50,4 Gy) bei 5 von 10 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Ösophaguskarzinom eine endoskopisch und bioptisch verifizierte komplette Remission (Safran et al, Cancer Invest 2002). Trastuzumab wird derzeit in Phase II Studien in Kombination mit Chemo- und Chemoradiotherapie beim Ösophaguskarzinom getestet. Klinische Studien mit Gefitinib bzw. Erlotinib alleine zeigten beim Ösophagus und Magenkarzinom nur geringe bis moderate antitumorale Aktivität. Nur 13 (18,3%) von 75 Patienten erreichten in einer japanischen Studie mit Gefitinib (250mg oder 500 mg/d) eine Krankheitsstabilisierung (Doi et al, ASCO 2003; Abstract #258). Radovich berichtete über 9 (3 PR, 6 SD) von 34 chemotherapeutisch vorbehandelten Ösophaguskarzinom-Patienten mit klinischem Benefit infolge einer Behandlung mit - 56 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Gefitinib (Radovich et al, JCO 2004). Gefitinib (500 mg/d) wurde in zwei weiteren Phase II Studien als 2nd-line Monotherapie nach Chemotherapie beim Ösophaguskarzinom getestet. Bei 26 Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus wurde in der ersten Studie bei 58% (12 % PR, 46 % SD) ein klinischer Benefit erreicht (Van Groeningen et al, ASCO 2004, Abstract #318). In der zweiten Studie wurde bei 30 auswertbaren Patienten mit Adeno- oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ein klinischer Benefit von 37,5 % (10% PR) erzielt. Das 6-Monate Überleben lag bei 52 %. Drei rezente Phase II Studien bestätigen diese Ergebnisse. Adelstein et al. fanden bei 19 Patienten mit rekurrentem oder metastasiertem Karzinom des Ösophagus bzw. des gastroösophagealen Übergangs 3 PR und 3 SD (30% klinische Benefitrate). In einer Phase II Studie wurden 15 Patienten mit chemorefraktärem Ösophaguskarzinom mit Erlotinib (150 mg/d) behandelt und eine klinische Benefitrate von 47% erzielt. Eine randomisierte Phase II Studie (250 mg vs. 500 mg Gefitinib) mit 75 chemorefraktären Magenkarzinompatienten zeigte insgesamt eine Tumorkontrollrate von 18 %. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei Chemoresistenz von fortgeschrittenen Karzinomen des Ösophagus oder des Magens mit Gefitinib oder Erlotinib als Monotherapie bei ca. einem Drittel der Patienten ein klinischer Benefit erreicht werden kann. Janmaast et al. berichteten vor kurzem über die prädiktive Wertigkeit von hoher EGFR-Expression für klinischen Benefit bezüglich Gefitinib-Therapie bei Patienten mit Ösophaguskarzinom (Janmaat et al, JCO 2006). In Österreich wurde 2006 von der Arbeitsgemeinschaft medikamentöse Tumortherapie (AGMT) eine Phase II Studie zur Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms mit Irinotecan, Oxaliplatin und Cetuximab initiiert. Angiogenesinhibitoren Lokales Tumorwachstum und Metastasierung setzen die Neubildung von Blutgefäßen voraus. Der Prozess der Tumorangiogenese stellt daher ein veritables Targetfeld für die Tumortherapie dar. Der angiogene Faktor VEGF wird bei ca. 3060% von Karzinomen des Ösophagus überexprimiert und korreliert mit ungünstiger Prognose. Die Modulation der Bildung, Rezeptorbindung und Wirkung potenter proangiogener Faktoren wie VEGF zeigte in Tumormodellen und bei verschiedenen soliden Tumoren (kolorektales Karzinom; Mamma- und nichtkleinzelliges Bronchuskarzinom signifikante antitumorale Aktivität). Unterschiedliche Substanzen stehen derzeit in klinischer Entwicklung und wurden z.T. auch bei gastroösophagealen Karzinomen getestet (Kerbel et al, Nat Rev Cancer 2002). Tabelle 3. Angiogeneseinhibitoren Angiogeneseinhibitoren Substanzklasse Angriffspunkt Bevacizumab (Avastin) monoklonaler Antikörper VEGF PTK787 (Vatalanib) Tyrosinkinase-Inhibitor VEGF-R (flt-1, KDR) Sorafinib (Nexavar) Multikinase-Inhibitor VEGFR Sunitib (Sutent) Multikinase-Inhibitor VEGFR - 57 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— In einer Phase II erzielte Shah und Kollegen mit einer Kombination von Bevacizumab, Cisplatin und Irinotecan bei 12 (75%) von 16 Patienten mit Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs bzw. Magens ein partielles Ansprechen (Shah et al, Proc Gastrointestinal Am Soc Clin Oncol Symposiums 2005, Abstract #26). In einem rezenten Update der Studie berichten die Autoren jedoch über signifikante Toxizitäten mit einer Thromboembolierate von 25% (Shah et al, JCO 2005). In murinen Xenograftmodellen des Magenkarzinoms zeigten auch antiangiogene Tyrosinkinaseinbitoren (TKI) (SU6668, ZD6474) antitumorale Wirkungen (Tokuyama et al, Anticancer Res 2005; McCarty et al, Mol Cancer Ther 2004). Diverse Target-orientierte Tumortherapeutika mit extra- und intrazellulärem Angriffspunkten in Tumorzellen und Stroma Tabelle 4. Diverse Target-orientierte intrazellulärem Angriffspunkt Tumortherapeutika mit extrazellulärem oder Substanz Substanzklasse Angriffspunkt Flavopiridol small molecule Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) Bortezomib (Velcade®) small molecule Proteasom Marimastat small molecule Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) Catumaximab bispezifischer Antikörper EpCAM + CD3 Flavopiridol, ein pan-CDK-Inhibitor, potenziert die Wirkung diverser Chemotherapeutika auf Magenkarzinom-Zellinien. In einer Phase I/II Studie wurden mit einer Kombination von Cisplatin, Irinotecan und Flavopiridol bei 5 von 11 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und bei 2 von drei Fällen mit Ösophaguskarzinom eine partielle Remission beobachtet (ASCO 2004, Abstract# 4027). Die Kombination von Docetaxel und Flavopiridol wird aktuell in den USA in einer randomisierten Phase II Studie beim Magenkarzinom geprüft. Die Rolle von NF-κB in der Karzinogenese des Magenkarzinoms bildet das Rational für eine target-orientiete Therapie diese Malignoms mit dem Proteasom-Hemmer und NF-κB-Signalblocker Bortezomib. Bortezomib alleine zeigte in einer Phase I/II-Studie beim Magenkarzinom keine Aktivität. In Kombination mit Irinotecan wurde bei Erstlinien-Therapie des metastasierten Magenkarzinoms ein partielle Responserate von 28 % und ein progressionsfreies Überleben von 3,5 Monaten berichtet (Ocean et al, Proc Gastrointest Am Soc Clin Ocol Symposium 2005, Abstract#31). Die Überexpression verschiedener Subtypen von Matrixmetalloproteinasen korreliert beim Magenkarzinom mit Überleben (Sier et al, Brit J Cancer 1996). Marimastat ist ein oral applizierbarer MMP-Inhibitor mit antitumoraler Wirkung bei murinen Xenograft-Modellen des Magenkarzinoms. In einer Phase III Studie wurden 369 Patienten ohne vorherige Chemotherapie oder nach 5-FU-basierter Chemotherapie mit Marimastat oder Plazebo behandelt. Das 2-Jahres-Überleben betrug 9% mit Marimastat und 3 % unter Plazebo. In der Subgruppe der vorbehandelten Patienten - 58 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— waren das Überleben mit 8,4 vs 5,8 Monaten und das 2-Jahresüberleben mit 18% vs 5% signifikant unterschiedlich (Bramhall et al, Br J Cancer 2002). Bei einer Subgruppe (~20-30%)von Karzinomen des Ösophagus und des Magens wird das Adhäsionsmolekül EpCAM überexprimiert und korreliert mit ungünstiger Prognose (Stoecklein et al, BMC Cancer, 2006). Verschiedene monoklonale Antikörper wurden gegen dieses potentielle tumor-assoziiete Antigen entwickelt. Eine multizentrische, europäische Phase II Studie untersucht zur Zeit die Wirksamkeit und Tolerabilität des bispezifischen, humanisierten Antikörpers Catumaxomab bei intraperitonealer Gabe nach neoadjuvanter Chemotherapie und R0-Resektionen von Magenkarzinomen zur Vermeidung von Lokalrezidiven. Zusammenfassung In diesem Bericht wird kurz der aktuelle Stand der Entwicklung target-orientierter Therapieansätze bei Ösophagus und Magenkarzinom dargestellt. Der Erfolg solcher molekular-basierten Therapiestrategien beim kolorektalen Karzinom, anderen soliden Tumoren. Lymphomen und Leukosen eröffnet auch für die häufigen Malignome des oberen Gastrointestinaltrakts neue Perspektiven. Die Entwicklung molekular-gezielter Therapeutika umfasst Inhibitoren von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren an Tumorzellen, Modulatoren tumorrelevanter intrazellulärer Signalmoleküle, Inhibitoren der Angiogenese und Metastasierung sowie immuntherapeutische Verfahren. Am Beispiel der Tyrosinkinaseblocker des EGFR zeigen erste Studienergebnisse bei Ösophagusund Magenkarzinom eine klinische Benefitrate von ca. 30 %. Die Prüfung dieser neuen Medikamente in Kombination mit etablierten Zytostatika, Radiotherapie und Radiochemotherapie erfolgt derzeit bereits in klinischen Phase II und III Studien. Neben Wirksamkeit und Tolerabilität sind Patientenselektion, prädiktive Biomarker und Kosteneffizienz target-orientierter Therapiestrategien wichtige Fragestellungen aktueller und geplanter klinischer Studien. Übersichtsarbeiten zum Thema Krause DS et al. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. New Engl J Med 353: 172187, 2005 Tabernero J et al. Novel Targeted therapies in the treatment of gastric and esophageal cancer. Ann Oncol 16: 1740-48, 2005 Tew W et al. Targeted therapies for esophageal cancer. Oncologist 10: 590-601, 2005 Arnold D et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinse inhibitors: Present and future role in gastrointestinal cancer treatment: A review. 11: 602-611, 2006 Hakansson L et al. Facing the challenges of developing targeted anticancer therapy. Onkologie, in press. - 59 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Molekulare Onkogenese im Pankreas R. M. Schmid, München II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Zusammenfassung: Das Pankreaskarzinom steht an 4. Stelle der durch Krebserkrankungen bedingten Todesfälle. Am häufigsten findet sich das duktale Adenokarzinom. Die Mehrzahl der Pankreaskarzinome weist Veränderungen im K-Ras, INK4a, Tp53 und Smad4 auf. Ähnlich dem Kolonkarzinom wird ein Mehrschrittmodell der Karzinogenese beim Pankreaskarzinom postuliert. Die Vorläuferläsionen werden als pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) bezeichnet. Es findet sich eine frühe lymphogene und perineurale Metastasierung, was die hohe Rezidivrate und schlechte Prognose bedingt. Klassifikation von Neoplasien des Pankreas: Der zelluläre Phänotyp verschiedener Tumoren spiegelt zu einem bestimmten Grad den Ursprung aus einer Zellreihe bzw. die Differenzierung entlang einer Zellreihe wider. Tumoren im Pankreas werden anhand der Differenzierung in duktale, azinäre und endokrine Tumoren unterteilt. Mit über 90% sind Tumoren mit duktaler Differenzierung im Pankreas am häufigsten. Tumoren endokrinen Ursprungs kommen weniger häufig vor, und Tumoren mit azinärer Differenzierung wie das Azinuszellkarzinom, das Pankreatoblastom und das gemischt azinär-endokrine Karzinom sind Seltenheiten. Aus diesen Gründen wird hier nur auf die molekulare Pathogenese des häufigsten Pankreastumors, dem duktalen Adenokarzinom eingegangen. Strukturelle genetische Veränderungen beim Pankreaskarzinom: Die Mehrzahl der Pankreaskarzinome weist eine Aktivierung des Proto-Onkogens KRas auf. K-Ras gehört zur Familie der kleinen G-Proteine. Mutationen finden sich ausschließlich im Codon 12 (G12D, G12V und G12R). Veränderungen in Codon 13 und 61 sind anekdotisch. Die Häufigkeit von Codon 12 Mutationen wird mit bis zu 100% angegeben. Codon 12 Mutationen wird eine “gain of function” Rolle zugeschrieben. Die zweithäufigste genetische Veränderung beim Pankreaskarzinom ist die Inaktivierung des Tumorsuppressorgenlokus INK4a. Der INK4a-Lokus kodiert für p16, das als Cyclin D/CDK Inhibitor in der frühen G1-Phase des Zellzyklus wirkt. In sporadischen Pankreaskarzinomen finden sich häufig homozygote Deletionen und intragenische Mutationen, die zusammen in 60% bis 85% der Fälle nachgewiesen werden können. In den verbleibenden Fällen ist Transkription von p16 durch Promotormethylierung blockiert. p53 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der durch DNA-Schädigung aktiviert wird, dadurch entweder Zellzyklusarrest oder Apoptose vermittelt und als Tumorsuppressor wirkt. Die strukturellen Veränderungen von p53 betreffen meist Missense-Mutationen in Sequenzen in der DNA-Bindungsdomäne und sind häufig mit dem Verlust eines Allels vergesellschaftet. p53 ist in mehr als 60% der Pankreaskarzinome inaktiviert. Der Verlust der Funktion von p53 führt zur Aneuploidie und damit zum Verlust der genomischen Stabilität. - 60 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— SMAD4 gehört zur Familie der SMAD Proteine und ist ein intrazellulärer Mediator von Serin-Threonin Kinase-Rezeptoren, die durch TGFβ, BMPs, und Activin aktiviert werden. SMAD4 wurde initial als Tumorsuppressorgenkandidat für das Pankreaskarzinom kloniert und als DPC4 (deleted in pancreatic carcinoma) bezeichnet. SMAD4 ist in etwa der Hälfte der Pankreaskarzimone inaktiviert. Der Verlust von SMAD4 führt nicht nur zum Verlust der TGFβ Signalwirkung, sondern spielt möglicherweise auch eine Rolle in der Angiogenese. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Inaktivierung von SMAD4 zu biologisch aggressiveren Tumoren führt. Weniger häufige Genveränderungen beim Pankreaskarzinom betreffen Amplifikationen im Proto-Onkogen AKT2, den Verlust der Tumorsuppressorgene BRCA2 und LKB1/STK11 sowie Defekte in Mismatch Reparaturgenen. Des Weiteren findet sich neben strukturellen Veränderungen eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren im Pankreaskarzinom überexprimiert. Wachstumssignale: Das Pankreaskarzinom ist charakterisiert durch die Produktion von zahlreichen Wachstumsfaktoren und die Überexpression der entsprechenden Wachstumsfaktoren. Dabei spielt dabei das EGF-Rezeptorsystem eine maßgebliche Rolle. Der EGF-Rezeptor wird in der Mehrzahl der Pankreaskarzinome zusammen mit den Liganden EGF und TGFα überexprimiert. Neben dem EGF-Rezeptorsystem wurden ähnliche Mechanismen für das IGF, das HGF und das FGF-System nachgewiesen. Mutiertes K-Ras übt über die Regulation des Zellzyklus eine onkogene Funktion aus, eine Unterbrechung des K-Ras-Signalling führt zu einer reduzierten Proliferation von Pankreaskarzinomzellen. Pankreaskarzinomzellen sind charakterisiert durch eine Akzeleration der G1-Zellzyklusphase zur S-Phase bedingt durch eine funktionelle Inaktivierung des Retinoblastom G1 Checkpoints. Die Inaktivierung erfolgt auf verschiedenen Ebenen durch genetische und epigenetische Veränderungen. In normalen Zellen werden durch Wachstumsfaktoren inhibitorische Signale aktiviert. Ein solcher Signalweg ist der TGFβ-Signalweg. TGFβ hemmt die Proliferation von epithelialen Zellen. Beim Pankreaskarzinom finden sich Mutationen im TGFβ-Signalweg, insbesondere durch die Inaktivierung des SMAD4-Gens wird die wachstumshemmende Wirkung von TGFβ aufgehoben. Apoptose-Resistenz: Der programmierte Zelltod ist ein Schutzmechanismus, dessen Blockierung die Tumorentstehung unterstützt. Die meisten Pankreaskarzinomzellen sind resistent gegen Liganden-induzierte Apoptose (CD45, TRAIL, und TNFα). Die Resistenz wird reguliert auf mitrochondrialer Ebene. Im Pankreaskarzinom findet sich eine Überexpression von Mitgliedern der BCL2 Familie, insbesondere von BCLxl und MCL1. Ein weiterer Apoptose-Resistenzmechanismus ist bedingt durch die Überexpression von Protein der IAP-Familie, zumindest teilweise vermittelt durch NFκB. Progressionsmodell: Malignome entstehen durch die schrittweise Akkumulation von genetischen Veränderungen. Es finden sich ähnliche genetische Alterationen in verschiedenen Tumoren, dennoch unterscheiden sie sich in der Art der Mutationen, in der Abfolge der genetischen Ereignisse und der Häufigkeit. Dies erklärt sich aus der - 61 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— unterschiedlichen Architektur und Funktion von Geweben. Während beim Kolonkarzinom ein Mehrschrittmodell der Karzinogenese generell akzeptiert und einzelne Schritte definiert sind, ist dies beim Pankreaskarzinom nicht der Fall. Das humane Pankreaskarzinom ist durch aggressives Wachstum charakterisiert, die Charakteristiken von Pankreasgangzellen aufweisen, obwohl der Ursprung dieser Zellen noch nicht geklärt ist. Das aktuelle Progressionsmodell wurde von Hruben und Kern aufgestellt. Die Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms werden als pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) bezeichnet. PanIN-1A Läsionen weisen zylindrisches Epithel auf im Gegensatz zu flachem Epithel in normalen Pankreasgängen. Ein beginnendes papilläres Bild wird als PanIN-1B bezeichnet. Milde und moderate nukleäre Atypien weisen PanIN-2 Läsionen auf. Eine als PanIN3 bezeichnete Veränderung wurde früher als atypische duktale Hyperplasie bezeichnet und weist schwere Atypien auf, somit kommt dies einem Carcinoma in situ gleich. Verschiedene Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass es sich bei diesen Läsionen um Vorstufen des Pankreaskarzinoms handelt. PanIN-Läsionen finden sich häufiger in Pankreata mit Karzinomen als in Pankreata ohne Karzinom. PanIN-3-Läsionen fanden sich nur in Pankreata mit Karzinomen. Genetische Untersuchungen zeigen eine zunehmende Akkumulation von genetischen Veränderungen von PanIN-1A bis PanIN-3. Dies spricht für eine klonale Entwicklung dieser Veränderungen. Der Übergang von Gangveränderungen in invasive Karzinome wurde beschrieben. K-Ras Mutationen finden sich in bis zu 100% in PanIN-3 Läsionen. Der allelische Verlust von INK4a wurde bereits in PanIN-1A Läsionen nachgewiesen. Die Überexpression von p53 wird in PanIN-2 und PanIN-3 Läsionen nachgewiesen und als spätes Ereignis angesehen. Die Inaktivierung von SMAD4 ist nicht in PanIN-1 und PanIN-2 nachweisbar und daher ein noch späteres Ereignis. Die Akkumulation multipler Genveränderungen korreliert mit dem PanIN Grad. Insgesamt zeigen diese Daten, dass es sich bei einer PanIN-3-Läsion um eine biologisch fortgeschrittene Läsion handelt, in der bereits die entscheidenden genetischen Veränderungen nachgewiesen werden, die sich auch im invasiven Karzinom finden. Desmoplastische Reaktion: Das Pankreaskarzinom ist gekennzeichnet durch große bindegewebige Anteile. Diese enthalten Fibroblasten, aktivierte pankreatische Sternzellen, Makrophagen, Mastzellen und verschiedene Matrixbestandteile. Erste Untersuchungen zeigen, dass einzelne Komponenten dieses Tumorstromas Tumorwachstum begünstigen. Invasion und Metastasierung: Die Metastasierung ist kein zufälliger, sondern ein spezifisch organisierter Prozess der Karzinogenese. In verschiedenen Schritten lösen sich Zellen aus dem Tumorverband, invadieren in die Lymphgefäße das Blutsystem. Die losgelösten Zellen überleben in der Zirkulation, durchdringen die Basalmembran und lagern sich in anderen Organen an, wo sie solide Tumoren bilden. Dazu sind verschiedene Eigenschaften von Tumorzellen erforderlich. Insbesondere nehmen epitheliale Zellen eher einen mesenchymalen Charakter an. Dieses wird als epitheliale-mesendymaleTransition bezeichnet. Der TGFβ-Signalweg induziert diesen mesenchymalen Phänotyp von Tumorzellen. Dies geht mit einer Herunterregulation von E-Cadherin einher. Für eine gerichtete Metastasierung können Chemokine verantwortlich - 62 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— gemacht werden wie z.B. der CXCR4-Rezeptor. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für eine antimetastatische Therapie. Angiogenese: Tumoren, die größer als 1 – 2 mm sind, bedürfen der Neubildung von Blutgefäßen in den Tumoren. Dieses wird reguliert durch das VGF-System, wobei Hypoxie über den Transkriptionsfaktor HIF1 die Bildung von VGF und damit die Neoangionese induziert. Zusammenfassung: Bereits in Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms (PanIN-3-Läsionen) können die genetischen Veränderungen des Pankreaskarzinoms nachgewiesen werden. Diese Vorläuferläsionen sind damit genetisch fortgeschritten. Pankreaskarzinome sind charakterisiert durch die Produktion von Wachstumsfaktoren und die Überexpression der entsprechenden Rezeptoren. Dieses führt zu ungehemmtem Wachstum, da Kontrollmechanismen (Checkpoint) beim Pankreaskarzinom inaktiviert sind. Die frühe Metastasierung ist bedingt durch eine Herunterregulation von E-Cadherin. Die Metastasierung wird möglicherweise über Chemokine vermittelt. Literatur: Hruban, R. H., Adsay, N. V., Albores-Saavedra, J., Compton, C., Garrett, E. S., Goodman, S. N., Kern, S. E., Klimstra, D. S., Klöppel, G., Longnecker, D. S., Lüttges, J., and Offerhaus, G. J. Pancreatic intraepithelial neoplasia: a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions. Am J Surg Pathol, 25: 579-586., 2001. Schmid, R.M. Genetic basis of pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 16: 421-233, 2002. Schneider, G., Schmid, R.M. Genetic alterations in pancreatic carcinoma. Mol Cancer 2: 15, 2003. Schneider G., Lersch, C., Schmid, R.M. Pancreatic carcinogenesis. Clinical implications. Chirurg 74:165-170, 2003 Schneider, G., Schmid, R.M.. Pathogenese des Pankreaskarzinoms. Bereits Konsequenzen für künftige therapeutische Ansätze? Internist 46, 157-165, 2005 Schneider, G., Siveke, T.J., Eckel, F., Schmid, R.M. Pancreatic cancer – basic and clinical aspects. Gastroenterology 128: 1606-25, 2005 Siveke, J.T., Schmid, R.M. Chromosomal instability in mouse metastatic pancreatic cancer - it’s Kras & Tp53 after all. Cancer cell 7, 405-407, 2005. Eckel, F., Schneider, G., Schmid, R.M. Pancreatic cancer: a review of recent advances. Expert Opin Investig Drugs 15:1395-1410, 2006 Schmid, R.M. Pancreatic cancer. Schweiz Rundsch Med Prax 95:1709-1712, 2006. Algul, H., Treiber, M., Lesina, M., Schmid, R.M. Chronic inflammation and cancer in the pancreas: A potential role of pancreatic stellate cells? Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology (submitted) - 63 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Erfolgsaussichten molekularer Therapien des Pankreaskarzinoms T. Seufferlein, Ulm Klinik für Innere Medizin I, Universität Ulm Ausgangssituation Trotz vielfacher Anstrengungen liegt die 5-Jahresüberlebensrate beim Pankreaskarzinom immer noch unter 5% (Hezel, 2006). Die Gründe dafür sind vielfältig. Unspezifische und erst spät auftretende Symptome und bislang fehlende diagnostische Werkzeuge für die Früherkennung bedingen eine häufige Erstdiagnose des Tumors im bereits metastasierten Stadium. Aber auch lokal fortgeschrittene Erkrankungen sind im Vergleich zu anderen gastrointestinalen Tumoren prognostisch ungünstig. Ein Grund dafür ist die frühe Metastasierungstendenz des Pankreaskarzinoms, das generell bei Erstdiagnose auch im (noch) lokalisierten Stadium als systemische Erkrankung gelten muss. Die wöchentliche Therapie mit Gemcitabin 1000 mg/m2 ist immer noch die Standardchemotherapie des inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastastasierten Pankreaskarzinoms (Burris, 1997). In den meisten Phase III-Studien zeigt sich überwiegend nur für Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1) ein deutlicher Überlebensvorteil bei Durchführung einer Kombinationstherapie von Gemcitabin mit platinhaltigen Substanzen (Heinemann, 2006) oder oralen Fluoropyrimidinen (Herrmann et al., ProcASCO 2005, A4010). Für diese Patienten erscheint auch außerhalb von Studien eine Kombinationstherapie gerechtfertigt. Diese noch sehr kleinen Fortschritte in der Therapie haben zu einer gewissen Verbesserung der Prognose einer Subgruppe von Patienten mit Pankreaskarzinom während der letzten Jahre geführt. Allerdings zeigen die Ergebnisse der zahlreichen Chemotherapiekombinationsstudien beim Pankreaskarzinom auch, dass eine entscheidende Verbesserung des Therapieerfolges durch neue Chemotherapiekombinationen unwahrscheinlich ist oder diese Kombinationen auf Grund von Toxizität nur begrenzt einsetzbar sind (Reni, 2005). Daher wurden umso größere Hoffnungen auf molekular definierte Therapien des Pankreaskarzinoms gesetzt. Durch präzise Analyse von morphologischen Veränderungen im Pankreas konnte etabliert werden, dass duktale Pankreaskarzinome wahrscheinlich aus Vorläuferläsionen, den sogenannten pankreatischen intraepithelialen Neoplasien oder PanINs entstehen (Hruban, 2001). PanIN-1a, -1b, -2 und -3 sind mit zunehmenden Veränderungen von Zellkern, Zellpolarität und -architektur verbunden und münden schließlich in einem in situ Karzinom (PanIN-3). Vor allem frühe PanIN Läsionen können auch bei chronischer Pankreatitis oder in Normalgewebe gefunden werden. Während der Progression von PanIN Läsionen treten eine Reihe von genetischen Veränderungen auf wie aktivierende Mutationen in Ki-Ras (90-100%) bzw. inaktivierende Mutationen in p16INK (90-95%), p53 (50-85%), DPC4/SMAD4 (50%) und BRCA2 (10%) (Hezel, - 64 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— 2006). Daneben findet sich in der Mehrzahl der Pankreaskarzinome eine Überexpression von Rezeptortyrosinkinasen wie z.B. dem Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und/oder von zytoplasmatischen Proteinkinasen wie z.B. den die Mitose regulierenden Polo-like Kinasen (Gray, 2004; Weichert, 2005). Mittlerweilen gibt es eine Reihe von Mausmodellen, die die in vivo Entstehung des duktalen Pankreaskarzinoms nachvollziehen lassen (Rustgi, 2006). Kombinationen mit „Targeted Therapies“ EGFR Inhibition Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und seine Liganden sind in >50% der Pankreaskarzinome überexprimiert. Eine Blockade des EGFR durch den chimären Antikörper Cetuximab führt in Kombination mit Gemcitabin nicht zu einer signifikanten Verbesserung des Tumoransprechens (Xiong, 2004). Die Rate an partiellen Remissionen lag bei 12,2%, eine Krankheitsstabilisierung wurde in 63,4% erreicht, das mediane Überleben lag in der Gruppe von 61 Patienten bei 7,1 Monaten. 2005 wurde erstmals in einer Phase III-Studie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (3,55 Monate auf 3,75 Monate) und des Gesamtüberlebens (5,91 Monate auf 6,37 Monate) durch eine Kombination aus dem EGFR-Rezeptortyrosinkinaseinhibitor Erlotinib und Gemcitabin nachgewiesen (HR 0.81, p = 0.025; Moore et al., ProcASCO 2005, 23, A1). Diese Unterschiede sind bei hoher Fallzahl (284 bzw. 285 Patienten pro Gruppe) statistisch signifikant und führten aus diesem Grund zur Zulassung der Kombinationstherapie durch die USamerikanische FDA. Es stellt sich jedoch die Frage, inwieweit dieser Unterschied zwischen den Gruppen klinisch bedeutsam ist. Im Gesamtüberleben liegt die Differenz zwischen beiden Gruppen bei etwa 2 Wochen, im progressionsfreien Überleben bei 8 Tagen zugunsten der Kombination mit Erlotinib. Unter der Kombinationstherapie traten signifikant mehr Grad III/IV Hauteffloreszenzen und Diarrhoen auf. Daher war die EMEA im Juli letzten Jahres noch nicht bereit, die Zulassung von Erlotinib für die Indikation metastasiertes Pankreaskarzinom zu befürworten. Eine nochmalige Evaluation der Daten getrennt nach den Ergebnissen bei Patienten mit lokal fortgeschrittener und metastasierter Tumorerkrankung ergab, dass Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung offensichtlich nicht signifikant von der Kombinationstherapie profitieren. Allerdings kann bei Patienten mit metastasierter Erkrankung durch die Kombination mit Erlotinib eine 25%ige Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht werden. Gerade auch Patienten mit schlechterem Performance Status (PFS 2) scheinen von der Kombinationstherapie zu profitieren. Dies führte im Dezember 2006 zur Empfehlung des CHMP, Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin für die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms in Europa zuzulassen. Interessant ist eine Subgruppenanalyse dieser Studie, in der das mediane Überleben der Patienten mit der Hautreaktion auf die Gabe von Erlotinib korreliert wird. Hier ergab sich, dass Patienten, die unter der Kombinationstherapie eine Hautreaktion ≥ Grad 2 entwickelten, ein medianes - 65 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Überleben von 10,51 Monaten aufwiesen, während Patienten mit einem Exanthem Grad 0 im Median nach 5,29 Monaten verstarben. Angiogeneseinhibition Beim kolorektalen Karzinom kann durch eine Kombination aus Chemotherapie (IFL Protokoll) und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens der Patienten erreicht werden (Hurwitz, 2004). Eine analoge, in den USA durchgeführte Phase III Studie zur Kombination aus Gemcitabin mit Bevacizumab zur Therapie des Pankreaskarzinoms (CALGB 80303) wurde einer vor Pressemiteilung zufolge nach einer Interimsanalyse gestoppt, weil der primäre Endpunkt, Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur Gemcitabinmonotherapie, durch die Kombination nicht erreichbar war. Die vielversprechenden Daten aus einer Phase II Studie zu dieser Kombination (medianes Überleben 8,8 Monate, 1Jahresüberleben 29%; Kindler, 2005) konnten damit in der Phase III-Studie nicht bestätigt werden. Interessant ist auch hier die Beobachtung, dass eine Untergruppe von Patienten mit einem besonderen klinischen Merkmal unter einer Bevacizumabtherapie von der Therapie zu profitieren scheint: Tumoransprechen und längeres Überleben der Patienten korrelieren mit der frühen Entwicklung einer arteriellen Hypertonie ≥Grad 2. Multitargeting Konzepte Beim kolorektalen Karzinom konnten in ersten kleinen Studien durch Multitargetingstrategien, d.h. durch Inhibition zweier Signalwege, z.B. VEGF und EGFR, sehr vielversprechende Ergebnisse erzielt werden. Angeregt durch diese Ergebnisse und durch die noch nicht überzeugenden Daten aus den ersten Studien mit Targeted Therapies beim Pankreaskarzinom werden Multitargetingstrategien derzeit in Studien untersucht. Hierbei zeigen sich Ansprechraten zwischen 17% und 20% (Kindler et al., ProcASCO 2006, 24, A4040). Auch bei Multitargetingkonzepten scheint gutes Ansprechen bei Kombinationen mit Bevacizumab mit der frühen Entwicklung einer arteriellen Hypertonie ≥ Grad 2 zu korrelieren. Die Daten einer aktuellen Phase III Studie zur Kombination von Gemcitabin, Bevacizumab und Erlotinib stehen noch aus. Inhibition von nachgeschalteten Signalkaskaden am Beispiel von Ras Die kleine GTPase Ras wird durch unterschiedliche Rezeptortyrosinkinasen aktiviert und steuert selbst eine Vielzahl intrazellulärer Signalkaskaden. In zahlreichen Tumoren wie z.B. Pankreaskarzinomen treten darüber hinaus aktivierende Mutationen in Ras Isoformen auf. Nicht mutiertes Ras muss, um an der Plasmamembran aktiv zu sein, farnesyliert werden. Daher galten Inhibitoren der Farnesyltransferase als vielversprechende Tumortherapeutika. Bislang konnte dieses in Modellen sehr effektive Konzept im klinischen Einsatz bei Patienten mit Pankreaskarzinom nicht bestätigt werden. In einer Phase III Studie zeigte die Kombination aus Chemotherapie (Gemcitabin) und dem Farnesyltransferaseinhibitor Tipfarnib keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (Van Cutsem, 2004). Auch Versuche, Ras durch Antisensestrategien auszuschalten, - 66 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— zeigten – im Gegensatz zu in vitro Modellen - bei Patienten mit Pankreaskarzinom keinen signifikanten Vorteil gegenüber der Standardchemotherapie. Matrix-Metalloproteasen (MMPs) Eine ähnliche Situation wie bei der Inhibition von Farnesyltransferasen zeigt sich bei der Hemmung von MMPs. Eine Vielzahl von MMPs ist im Pankreaskarzinom überexprimiert und aktiv. MMPs spielen bei Tumorzellmigration und -Invasion sowie für das Tumorwachstum eine Rolle und können durch Proteaseinhibitoren gehemmt werden. Bei Patienten mit Pankreaskarzinom kann durch den Einsatz von MMPInhibitoren kein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie mit Gemcitabin gezeigt werden. In der Studie von Moore war Tanomastat Gemcitabin sogar deutlich unterlegen (Moore, 2003; Bramhall, 2002). Dies liegt möglicherweise auch daran, dass Matrix-Metalloproteasen Targets, aber auch Anti-Targets für die Tumortherapie darstellen. D.h. einzelne Mitglieder dieser Enzymgruppe haben Tumor-hemmende Eigenschaften wie z.B. die Hemmung von Angiogenese und die Inaktivierung prometastatischer Zytokine. Zum Teil hängt die pro- oder anti-TumorWirkung von MMPs auch vom Tumorstadium ab. Die bislang verwendeten Inhibitoren für diese Enzymgruppe sind nicht „superselektiv“ und inhibieren daher potenziell auch anti-Target-MMPs. Neue Targets Die aktuell verfügbaren Biologicals stellen nur die Spitze des Eisbergs an „Targeted Therapies“ dar. Inhibitoren der TGFβ Signaltransduktion, von Raf, MEK, FRAP/mTOR, Polo-like Kinase, E2F1, NF-kB und zahlreichen weiteren Targets sowie Multikinaseinhibitoren wurden/werden in Phase I/II Studien untersucht. Nebenwirkungen zielgerichteter Tumortherapie und Vorhersage des Ansprechens Problematisch für die Weiterentwicklung dieser Therapieansätze ist das aktuelle Fehlen molekularer Parameter, die ein Tumoransprechen bzw. eine Verbesserung des Überlebens der Patienten unter einer bestimmten „Targeted Therapy“ vorhersagbar machen. Allein auf Grund der Fülle der Substanzen ist ein bloßes Addieren und Kombinieren aller Einzelwirkstoffe nicht mehr möglich. Wie bereits oben erwähnt sind die einzig aktuell verfügbaren Parameter, die mit Tumoransprechen und Überleben korrelieren, klinische Symptome wie das Auftreten und die Intensität von Hauteffloreszenzen unter einer Therapie mit EGFR Blockern und das Ausmaß der arteriellen Hypertonie bei Therapie mit dem VEGF blockierenden Antikörper Bevacizumab. Die Antiköper-basierte Bestimmung der Expressionsstärke oder -frequenz des EGFR in Tumoren eignet sich nicht, um zu entscheiden, ob ein Patient von einer Therapie mit einem EGFR blockierenden Antikörper profitiert. Möglicherweise gelingt es, durch Auswahl eines Panels von verschiedenen Parametern, wie z.B. des Aktivitätszustand mehrerer intrazellulärer Schlüsselkinasen in bestimmten Arealen des Tumors wie etwa der Invasionsfront, einen besseren „Prognosticator“ für das Ansprechen auf eine EGFR-blockierende Therapie beim - 67 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Pankreaskarzinom zu etablieren. Ob cDNA-Array basierte Ansätze bei komplexen genetischen Veränderungen, wie sie in soliden Tumoren vorliegen, zur Vorhersage der Prognose eines Patienten unter einer bestimmten Therapie geeignet sind, müssen weitere Studien zeigen. Auch Proteomik-basierende Ansätze wie SELDI könnten Prädiktoren für Tumoransprechen auf eine bestimmte Therapie generieren, allerdings ist hier noch Arbeit für die Standardisierung der Analytik und die Reproduzierbarkeit der Spektren erforderlich und die gegenwärtig publizierten Studien beschäftigen sich überwiegend mit der diagnostischen Wertigkeit des Verfahrens (Koopmann, 2004). Die Ergebnisse zu den Farnesyltransferaseinhibitoren sprechen dafür, dass bestimmte Konzepte in vitro und im Nacktmausmodell zielgerichtet und rational sind. Beim Einsatz am Patienten werden jedoch bei bestimmten Tumorerkrankungen die Targets nicht oder nur unzureichend getroffen oder es kommen andere, off-TargetEffekte zum Tragen. Bessere Methoden, die die Effektivität bestimmter Wirksubstanzen im Patienten bestimmbar machen, wären daher wünschenswert. Fazit Neben der Erprobung neuer, molekularer Therapiekonzepte beim Pankreaskarzinom muss die Erarbeitung von Parametern, die eine bessere Einschätzung ihrer individuellen Wirksamkeit beim einzelnen Patienten ermöglichen, eines der Hauptziele künftiger Forschungskonzepte sein. Nur so können Patienten mit Pankreaskarzinom immer wirksamere, aber auch kostenintensive Therapeutika zur Verfügung gestellt und zugleich diese Patienten vor unnötigen Nebenwirkungen geschützt werden. Literatur Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, Buckels JA. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2002;87(2):161-7. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. 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The degree of activation is positively correlated with the inflammatory activity and the stage of the disease. Recently it has been shown that in the cirrhotic stage of most chronic liver diseases, the hepatocytes become senescent due to telomere shortening. This makes it even more plausible that at least part of the hepatocellular carcinomas originate from a progenitor cell. Hepatocellular carcinomas expressing progenitor cell/ductular markers like cytokeratin 19, have a more aggressive clinical course. It is therefore important to recognize this entity. Keywords: liver stem cells, liver progenitor cells, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, dysplastic focus, dysplastic nodule Introduction Prof Bizzozzero, a pupil of Prof Golgi, linked the presence of mitotic figures in a given cell type to its capacity to regenerate. He classified cells into 3 types. Labile cells divide to continuously renew the tissue. Typical examples are epidermis and the epithelium of the gastrointestinal tract. Stabile cells normally do not divide, but under certain stimuli, they still have the capacity to do so. A typical example is the liver, which normally is a silent organ, but harbours an enormous regenerative capacity after injuries like partial hepatectomy or toxic injury. Permanent cells like neurons or muscle cells ‘never’ divide. In biology however, ‘never’ does not exist and in the nineties, a period in which cells were isolated from tissues, in vitro experiments showed that almost all tissues and organs, even the brain and muscle, contains stem cells with a huge growth potential. Also in the 19th century, pathologists like Virchow observed that some tumours exhibit features of a whole range of different organs (teratocarcinoma) and hypothesized that these tumours originated from embryonal rests(Sell 2004). Todays stem cells are the modern equivalent of embryonal rests: tumours can originate from - 70 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— malignant transformation of a stem cell on its way to a differentiated mature cell type in a given organ (maturation arrest). In continously renewing systems like the epidermis, the gut and the haematopoietic tissue, it is widely accepted that cancer arises from stem cells, since stem cells are the only cells which have a life span long enough to acquire the requisite number of genetic changes for neoplastic development. The liver however is a silent organ in which several cell types have longevity: hepatocytes, cholangiocytes, but also bipotential progenitor cells residing in the most terminal branches of the biliary tree, the ductules and/or canals of Hering(Roskams, Theise et al. 2004)(Figure 1). This implies that in the liver several cell types can be carcinogen targets. We know from animal experiments that cell proliferation during carcinogen exposure is a prerequisite to ‘fix’ any genotypic injury into a heritable form. The proliferative capacity and the circumstances in which the different cell types of the liver divide will be discussed. Hepatocytes have ‘stem cell’ properties In normal circumstances, the liver hardly proliferates. Hepatocytes in normal adult liver have a life span of over a year. After partial hepatectomy however, proliferation of the main epithelial compartments (hepatocytes and cholangiocytes), followed by proliferation of the mesenchymal cells (hepatic stellate cells and endothelial cells), quickly restores the liver. In rodents, the liver can restore its original volume after two-thirds hepatectomy in approximately 10 days (Fausto 04 hepatol, Michalopoulos 97 science). Serial transplantation experiments have shown that hepatocytes have a near infinite capacity to proliferate (Overturff 97). Since at least 69 doublings can occur, the clonogenic potential of hepatocytes, one of the crucial properties of a stem cell, is confirmed. Hepatic progenitor cells are activated in the majority of chronic liver diseases and form a target cell population for carcinogenesis. When the mature epithelial cell compartments of the liver, hepatocytes and/or cholangiocytes are damaged or inhibited in their replication, a reserve cell compartment is activated(Roskams, Libbrecht et al. 2003). This compartment, in human called the progenitor cell compartment and in rodents the oval cell compartment, resides in the smallest and most peripheral branches of the biliary tree, the ductules and canals of Hering(Roskams, Theise et al. 2004). Wilson and Leduc were the first to describe this activation of a ‘reserve cell compartment’ in mouse after severe dietery injury(Wilson and Leduc 1958). Subsequently, several models of socalled oval cell reaction in rodents have been described. Mostly, these models employed potential carcinogenic agents to inhibit the proliferation of mature hepatocytes after a regenerative stimulus. E.g. acetaminofluorene intoxication of rats, after partial hepatectomy or after administration of a necrogenic dose of carbon tetrachloride (Alison, Golding et al. 1996) or ethionine intoxication in mice. Also models of fatty liver disease like ObOb-mice or PARP1(-/-) mice are characterized by inhibition of the replication of mature hepatocytes, caused by oxidative stress and - 71 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— show a striking oval cell response(Roskams, Yang et al. 2003; Yang, Koteish et al. 2004). In parallel to what we know from these rodent models, also in human liver diseases there is inhibition of replication of mature hepatocytes. Recently it has been shown that hepatocytes are senescent due to telomere shortening, in the cirrhotic stage of a wide variety of chronic human liver diseases. Intruiguingly, mesenchymal cells like endothelial cells and hepatic stellate cells, do not show this replicative senescence (Wiemann, Satyanarayana et al. 2002; Marshall, Rushbrook et al. 2005). Probably this hepatocyte replicative senescence is in part the result of ongoing proliferation during 20-30 years of chronic liver disease. Chronic inflammation, presence of growth factors, DNA-damaging agents like reactive oxygen species and nitrogen species also play a role. So, similar to rodent models, replicative senescence of hepatocytes triggers progenitor cell activation, also in man. The activation of oval cells or in human liver called ‘ductular reaction’, comprises expansion of a transit amplifying cell compartment of small biliary cells which can differentiate into at least biliary epithelial cells and hepatocytes. The progenitor cells are labeled by biliary type cytokeratins (CK) CK7 and 19, oval cell markers OV6 and OV1, neuroendocrine markers chromogranin-A, neural cell adhesion molecule and parathyroid hormone-related peptide, connexin 43, …A subpopulation of ductular/progenitor cells express markers of haematopoietic cells (CD34, C-kit, flt-3, Thy-1), which raised the question whether progenitor cells would be directly derived from bone marrow stem cells. Most studies however are concordant with a progenitor cell niche in the ductules/canals of Hering, at the interface between the parenchyma and the portal tract mesenchyme. This is also the location where during embryonic development, bipotential hepatoblasts form the primitive ductal plate, which has the same phenotype as progenitor cells in adult life: ductal plate cells express biliary markers and (immature) hepatocytic markers like alphafoetoprotein and in addition haematopoietic markers like CD34. The majority of chronic human liver diseases are characterized by progenitor cell activation or ductular reaction, which is the human equivalent of rodent oval cell activation. Reactive ductules form strands of small cholangiocytes with an oval nucleus and a small rim of cytoplasm(Roskams and Desmet 1998). The degree of progenitor cell activation, increases with the severity of the disease(Lowes, Brennan et al. 1999). In chronic hepatitis, progenitor cell activation correlates with the degree of inflammation(Libbrecht, Desmet et al. 2000). In a variety of chronic liver diseases like chronic hepatitis C, haemochromatosis and (non) alcoholic steatohepatitis, the degree of progenitor cell activation also correlates with the degree of fibrosis, the stage of the disease(Lowes, Brennan et al. 1999; Roskams, Yang et al. 2003). In moderate and severe degrees of inflammation, intermediate hepatocytes occur, having a phenotype intermediate between progenitor cells/ductular cells and mature hepatocytes. The number of these intermediate hepatocytes gradually increases with higher degrees of inflammation, and also with higher degrees of necrosis in necrotising hepatitis and with more advanced stages of (non)alcoholic - 72 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— steatohepatitis(Lowes, Brennan et al. 1999; Libbrecht, Desmet et al. 2000; Roskams, Yang et al. 2003). This highly suggests a higher degree of differentiation of progenitor cells into hepatocytes when there is more hepatocyte damage. In cirrhotic livers, especially in (non)alcoholic steatohepatitis, whole cirrhotic nodules can be composed of intermediate hepatocytes, which ultrastructurally look strikingly ‘normal’, without Mallory body formation and without fatty change, suggesting that these intermediate hepatocyte-nodules originate from progenitor cells(Roskams, Yang et al. 2003). In parallel, Falkowski et al showed in a three dimensional reconstruction study, that sequestered hepatocyte ‘buds’ in cirrhosis, are always in continuity with reactive ductules, highly suggesting a progenitor cel origin(Falkowski, An et al. 2003). As already stated above, cirrhotic stages of a side variety of chronic liver diseases are characterized by hepatocyte senescence, being a classical trigger for progenitor cell activation in rodents. In an environment with reactive oxygen species, growth factors, chronic inflammation, the progenitor cell compartment is a target cell population for carcinogenesis. There have been a number of papers illustrating the role of bone marrow stem cells in producing hepatocytes, both in animal models and in human. Their precise role is not clear, since in several models, it has been shown that cell fusion of bone marrow stem cells with damaged hepatocytes took place. A role for bone marrow stem cells in cancer formation has not yet been shown, so a detailed discussion on these cells is beyond the scope of this review. Liver cancer with progenitor cell phenotypical features: maturation arrest or dedifferentiation? In adult life, the two major primary liver cancers are hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocellular carcinoma (CC). In addition mixed forms of HCC and CC are described. When more detailed immunhistochemical phenotype is performed, a whole range of phenotypical traits of hepatocytes, cholangiocytes and progenitor cells can be seen in tumours, being consistent with a progenitor cell origin. Several studies have shown that liver tumours are monoclonal, i.e. derived from a single cell. The question is of course which cell: hepatocytes, cholanciocytes, progenitor cells, or all three, since all these different cell types have the required longevity and long term repopulating potential. Animal models show that hepatocytes are implicated in some models of HCC, while other models, using direct injury to the essentially unipotent cholangiocytes induce CC. Progenitor cells (oval cells in rodents) are activated in many animal models, just like in many instances of human liver damage, irrespective of aetiology, making such cells very likely carcinogen targets. If progenitor cells do give rise to cancer during their maturation/differentiation process (maturation arrest theory), one would expect a range of neoplastic phenotypes, recapitulating stages in normal development, a prediction supported experimentally (Hixson, Brown et al. 2000), as well as in human liver tumours (see below). Direct evidence for the involvement of oval cells (progenitor cells) in the histogenesis of HCC was obtained by Dumble et al (Dumble, - 73 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Croager et al. 2002) who isolated oval cells from p53 null mice. When these cells were transplanted into athymic nude mice they produced HCCs. In human, chronic viral hepatitis B and C, alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis, metabolic diseases and mutagens like aflatoxins (toxic metabolites of the food mould Aspergillus sp.) are the most important risk factors for the development of HCC. Chronic inflammatory biliary diseases like primary sclerosing cholangitis, hepatolithiasis (gall stones) and liver fluke infectation by Opisstorchis viverrini and Clonorchis sinensis are known risk factors for the development of cholangiocarcinomas. This underscores that oxidative stress and chronic inflammation form common carcinogenic risk factors in all primary liver cancers. As in rodents, HCC and CC evolve from focal precursor lesions that reflect the stages of multistep carcinogenesis(Libbrecht, Desmet et al. 2005). Since progenitor cells are activated in most chronic liver diseases which are known risk factors for the development of hepatocellular carcinoma as well as cholanciocellular carcinoma, progenitor cells are potential target cells for carcinogenesis. Most tumours show still phenotypical features of their cell of origin and the histopathological classification of tumours is largely based on this. Several studies using detailed immunophenotyping of HCCs, showed that a substantial number (ranging from to 28-50%) of human HCCs express markers of progenitor/biliary cells like cytokeratin 7, 19, OV6. (Van Eyken, Sciot et al. 1988; Hsia, Evarts et al. 1992; Wu, Lai et al. 1999; Yoon, Jeong et al. 1999; Uenishi, Kubo et al. 2003) Morphologically, these tumours consist of cells with a very immature phenotype and a range of cells with intermediate phenotypes inbetween progenitor cells and hepatocytes. Especially cytokeratin 19 expression in HCC has been associated with a worse prognosis and faster and more recurrence after surgical treatment. Wu et al observed a significantly shorter survival in patients with HCCs expressing AE1-AE3 and CK19 without any treatment. (Wu, Lai et al. 1999) Uenishi et al recently reported that HCCs expressing CK19 and CK7 have a lower tumor free survival rate after curative resection and demonstrated that CK19 expression was an independent predictor of postoperative recurrence(Uenishi, Kubo et al. 2003). A recent study by Ding et al, correlated overexpression of CK19 with HCC metastasis.(Ding, Li et al. 2004) In our own consecutive series of 109 HCCs, CK19-positive tumours (in more than 5% of tumour cells) had a higher rate of tumour recurrence after liver transplantation, as compared to CK-negative HCCs. (Durnez et al Histopathology 2006) CK19 expression was significantly associated with elevated serum apha-fetoprotein (> 400ng/ml), expression of alphafoetoprotein by the tumour, the presence in serum of anti-hepatitis B core, a lower degree of fibrosis in the non-tumoral parenchyma, and less nuclear beta-catenin expression. The association with alphafetoprotein, being also a marker of progenitor cells, is compatible with a progenitor cell origin of these tumours. Of course, the presence of progenitor cell features in a tumour can be explained in two ways: either the cell of origin is a progenitor cell (maturation arrest theory) or - 74 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— alternatively, tumours dedifferentiate and aquire progenitor cell features during carcinogenesis (dedifferentiation theory). When progenitor cells are the cell of origin of a subtype of primary liver tumours, one would expect that the earlies premalignant precursor lesions also would consist of progenitor cells and their progeny. This is indeed the case: 55% of small cell dysplastic foci (smaller than 1mm), the earliest premalignant lesions known to date in humans, consist of progenitor cells and intermediate hepatocytes. This is a very strong argument in favour of the progenitor cell origin of at least part of the HCCs. Large cells ‘dysplastic’ foci, on the other hand, consist of mature senescent hepatocytes being a result of continuous proliferation in chronic liver diseases and not the true precursor lesions of HCC. Also in hepastoblastomas, the most common liver tumour in childhood, cells resembling progenitor cells have been noted(Ruck, Xiao et al. 1996; Xiao, Ruck et al. 2003; Fiegel, Gluer et al. 2004). This tumour is widely believed to be of stem cell origin, since it can be composed of both epithelial and mesenchymal tissue components. Aberrant expression of p63, a marker for basal/stem cells in several organs including prostate and skin, and of ckit, a stem cell marker, has been decribed in CCs, also suggesting a progenitor cell origin of part of these CCs.(Nomoto, Tsuneyama et al. 2006) In many human tumours, it has become apparent that only tumour stem cells are capable of transferring the disease to NOD/SCID mice, so it would not be surprising if HPCs in HCCs are the only cells capable of propagating the tumour in immunodeficient mice.(Alison and Lovell 2005) In conclusion, in all human chronic liver diseases which are risk factors for the development of hepatocellular and cholangiocellular carcinoma, progenitor cells proliferate, while hepatocytes on the other hand become senescent. In addition, a substantial number of HCCs (28-50%), consist of progenitor cells and their progeny, being consistent with a progenitor cell origin. This should be kept in mind when progenitor cells would be used as cell therapeutical option, especially in a carcinogenic microenvironment like the cirrhotic liver. References Alison, M. R., M. Golding, C. E. Sarraf, R. J. Edwards and E. N. Lalani (1996). "Liver damage in the rat induces hepatocyte stem cells from biliary epithelial cells." Gastroenterology 110(4): 1182-90. Alison, M. R. and M. J. Lovell (2005). "Liver cancer: the role of stem cells." Cell Prolif 38(6): 407-21. Ding, S. J., Y. Li, Y. X. Tan, M. R. Jiang, B. Tian, Y. K. Liu, et al. (2004). "From proteomic analysis to clinical significance: overexpression of cytokeratin 19 correlates with hepatocellular carcinoma metastasis." Mol Cell Proteomics 3(1): 73-81. Dumble, M. L., E. J. Croager, G. C. Yeoh and E. A. Quail (2002). "Generation and characterization of p53 null transformed hepatic progenitor cells: oval cells give rise to hepatocellular carcinoma." 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Yonsei Med J 40(5): 472-7. Figures Figure 1: Terminology Today in Human Liver: location of progenitor cells: The left side of the figures illustrates the portal tract, containing a branch of the portal vein (V), the hepatic artery (A) and accompanying bile duct (BD). The smallest, most peripheral branches of the biliary tree, the ductules consist of a portal part (portal ductule) and an intralobular part (intralobular ductule). The Canal of Hering is partially lined by hepatocytes and parially lined by cholangiocytes and forms the connecting piece between the ductules and the canaliculi inbetween hepatocytes. The progenitor cells are located in the most peripheral branches of the biliary tree, the ductules and the Canal of Hering. - 77 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Figure 2a: Human liver progenitor cells: HE section showing a portal tract (PT) at the left side of the figure, canal of Hering, lined on one side by small cholangiocytes and at the other side by hepatocytes (longe arrow). An intralobular ductule (short arrows) can also be seen. Figure 2b: Human liver progenitor cells: cytokeratin 7 and 19 stains visualize bile ducts, ductules and Canal of Hering. - 78 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Figure 3: hepatocarcinogenesis is a multistep process. The different steps towards malignancy include the microscopically small large cell and small cell dysplastic foci (< 1mm. At the macroscopical level, these lesions can evolve into dysplastic nodules (low grade and high grade dysplastic nodules). Most of the high grade dysplastic nodules evolve into cancer (early-advanced stage). The cells of origin can be either hepatocytes or progenitor cells. If progenitor cells give rise to cancer, the earliest premalignant lesions should consist of progenitor cells and their progeny. Indeed about half of the small cell dysplastic foci, the smallest premalignant lesions known to date, consist of progenitor cells and intermediate cells. Figure 4: Possible cancer phenotypes orgininating from a progenitor cell. Progenitor cells can differentiate into hepatocytes and cholangiocytes, which in turn can give rise to hepatocellular carcinoma/ cholangiocellular carcinoma. When a - 79 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— progenitor cell on its way to differentiation, develops into cancer (maturation arrest), this can give rise to tumours with a whole range of phenotypes with varying hepatocellular and cholangiocellular differentiation characteristics. Figure 5: hepatocellular carcinoma with progenitor cell features: Cytokeratin 19 stain showing a hepatocellular carcinoma with small undifferentiated progenitor cells and a range of intermediate phenotypes inbetween hepatocytes and progenitor/biliary cells. Several studies show that a cut-off of 5% CK19 reactive cells already influences the outcome of the patient. These hepatocellular carcinomas with progenitor cell features have more and faster recurrence of disease after surgical treatment. - 80 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Ansätze molekularer und immunologischer Therapien des HCC H. E. Blum, Freiburg Abteilung Innere Medizin II, Medizinische Universitätsklinik Freiburg Molekulare und immunologische Strategien zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) basieren auf unserem zunehmenden Verständnis der HCCBiologie und -Immunologie. Durch molekulare Therapie (Gentherapie) können im Tumorgewebe therapeutisch wirksame Proteine exprimiert werden. Onkolytische Viren können Tumorzellen lysieren und durch Induktion einer gegen das HCC gerichteten Immunantwort können Tumorzellen immunologisch eliminiert werden. Im folgenden werden die aktuellen molekularen und immunologischen Strategien zur HCC-Therapie dargestellt, die in experimentellen präklinischen Tumormodellen z. T. eine eindrucksvolle Wirksamkeit zeigten. Molekulare Therapie Als molekulare Therapiestrategien wurden beim HCC u. a. Genersatz, Genaugmentation durch Suizid- oder Antiangiogenese-Gene sowie onkolytische Viren exploriert (1). Genersatz. Im Rahmen der Tumorentstehung kann es zu Mutationen von Tumorsuppressorgenen (TSG) kommen, die zu dereguliertem Zellwachstum und Apoptoseresistenz gegenüber Chemotherapeutika oder Bestrahlung führen. Das TSG p53 z. B. spielt eine zentrale Rolle bei der Zellzykluskontrolle und der zellulären Reaktion auf DNA-Schädigung und ist bei ca. 50% aller HCC mutiert. Der Genersatz mit dem Wildtyp-p53 (wtp53) Gen kann in Tumorzellen mit mutiertem p53 zur Normaliserung des Zellzyklus und Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika führen. Genaugmentation. Die Gentherapie mit Suizidgenen basiert auf dem Prinzip, dass ein meist virales oder bakterielles Gen in Tumorzellen eingeschleust und dort exprimiert wird, das eine wenig oder nicht-toxische Medikamentenvorstufe (’Prodrug’) in einen hochtoxischen Metaboliten umwandelt. Das Prototyp-Suizidgensystem stellt die Herpes simplex Virus Thymidinkinase (HSV-tk) und Ganciclovir (GCV) dar: GCV wird in HSV-tk exprimierenden Tumorzellen triphosphoryliert und damit hochtoxisch für die transduzierte Tumorzelle selbst wie auch für benachbarte Zellen (‚Bystander Effekt’). Weitere wirksame ’Prodrug-Suizidgen-Systeme’ sind die Cytosin-Deaminase (CD) und 5-Fluorocytosin (5-FC) sowie die Purinnukleosidphosphorylase (PNP) und Fludarabin. Als alternative experimentelle Strategie wurde die Expression von Genen mit anti-angiogenetischer Wirkung, wie z. B. des Angiostatin-Gens, erfolgreich exploriert. - 81 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— Onkolytische Viren. Das Prinzip der Therapie mit onkolytischen Viren basiert auf der tumorzellspezifischen Replikation von Viren mit nachfolgender Tumorzell-Lyse. So können gentechnologisch Viren erzeugt werden, die nur in Tumorzellen mit definierten genetischen Defekten replizieren können. Ein Beispiel ist das Adenovirus dl1520, aus dessen Genom Sequenzen entfernt wurden, die für die Replikation in p53 positiven Zellen erforderlich sind. Die Infektion mit diesem Virus führt damit selektiv zur Virusreplikation in funktionell p53 defizienten Tumorzellen. In vitro und in vivo konnte in p53 defizienten HCC-Zellinien eine gute, in einer Pilotstudie mit HCCPatienten bisher jedoch nur eine geringe therapeutische Wirksamkeit gezeigt werden (2). Als weitere onkolytische Viren werden aktuell u. a. Herpesviren evaluiert. Immuntherapie Im Rahmen der malignen Transformation kann es zur Akkumulation genetischer Veränderungen in der Tumorzelle kommen mit Expression neuer Antigene (Tumorantigene) oder zur Wiederexpression onkofötaler Proteine (z. B. AFP). Diese Tumorantigene können eine humorale und/ oder zytotoxische Immunreaktion induzieren, die zur Elimination der Tumorzelle führt. Die Tumorantigene sind jedoch meist für eine erfolgreiche immunologische Tumorelimination nicht ausreichend, da sich die Tumoren durch verschiedene Mechanismen dem Immunsystem entziehen. Dennoch haben Patienten mit einer lymphozytären Infiltration des HCC eine bessere Prognose als Patienten ohne Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs). Immuntherapeutische Strategien basieren deshalb auf Tumorantigenen und der Expression von Zytokingenen im HCC (3). Tumorantigene und adjuvante Immuntherapie. Für eine Tumor-Immuntherapie kann versucht werden, durch Immunisierung mit einem bekannten Tumorantigen eine antigen-spezifische Immunantwort zu induzieren. Alternativ kann mit Tumorgewebe das gesamte Antigenrepertoire eines Tumors für die Induktion einer Immunantwort gegen unbekannte Tumorantigene eingesetzt werden. So wurde in einer randomisierten Phase II Studie formalinfixiertes autologes Tumorgewebe mit Zytokinen und BCG als Immunstimulatoren in vitro inkubiert und als Tumor-Vakzine nach kurativer HCC-Resektion eingesetzt. Die Vakzine führte zu einer signifikant niedrigeren Rezidivrate und einer Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten (4). In einer weiteren Studie wurden autologe periphere Lymphozyten (lymphokine-activated killer cells (LAK) in vitro mit Zytokinen stimuliert und nach HCC-Resektion re-infundiert. Diese Strategie führte ebenfalls zu einer signifikanten Verlängerung des rezidiv-freien Überlebens der Patienten. Ferner wurden antigenpräsentierende Zellen (APC) mit Antigenen oder Tumorlysaten in vitro beladen und den HCC-Patienten zur re-infundiert, wobei das klinische Ansprechen bisher nur gering war. - 82 - O nkog enese und mo leku la re T her ap ien gas tr oin tes tina le r Tu mor en ———————————————————————————————————————————— AFP-basierte Immuntherapie. Da 50-80% der HCCs das onkofötale Antigen AFP reexprimiert, wurde versucht eine AFP-spezifische zytotoxische Immunantwort gegen das HCC zu induzieren. In einem Mausmodell konnte durch DNA-Vakzinierung eine AFP-spezifische Immunantwort mit Elimination AFP-exprimierender Tumorzellen und eine Verlängerung des Überlebens der Versuchstiere gezeigt werden. Auch bei HCC-Patienten konnte die Induktion einer AFP-spezifischen T-Zell-Antwort nachgewiesen werden. Da AFP jedoch auch in der regenerierenden Leber bzw. in normalen Hepatozyten exprimiert wird besteht grundsätzlich das Risiko eine Autoimmunerkrankung zu induzieren, was de facto in einem Mausmodell demonstriert werden konnte. Zytokin-Gentherapie. Durch Expression von Zytokingenen werden im Tumor vielfältige Immunmechanismen aktiviert, wie z. B. Einwanderung und Aktivierung von TILs, Hochregulation von MHC I Molekülen an der Tumorzelloberfläche oder Aktivierung von APCs. In verschiedenen präklinischen HCC-Modellen konnte eine z. T. eindrucksvolle Tumorregression durch die gentherapeutische Expression von z. B. IL-2, IL-12, TNFα, GM-CSF, CD40L und IRF-1 erreicht werden. Die intratumorale Injektion von IL-12 exprimierenden adenoviralen Vektoren bei Patienten mit HCCs und anderen gastrointestinalenTumoren war zwar ohne gravierende Nebenwirkungen, gleichzeitig aber bisher nur wenig wirksam (5). Fazit Aufgrund des zum Zeitpunkt der Diagnose häufig schon fortgeschrittenen HCC bei gleichzeitig eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten sind besonders für diese Patienten neue therapeutische Strategien von grosser klinischer Bedeutung. Verschiedene experimentelle und präklinische Studien lassen erwarten, dass genund immuntherapeutische Konzepte in Zukunft zur adjuvanten oder palliativen Behandlung des fortgeschrittenen HCC Eingang in die klinische Praxis finden werden. Trotz dieser Fortschritte kommt der Primärprävention des HCC durch z. B. HBV-Impfung, Reduktion des Alkoholkonsums, die wirksame Behandlung der chronischen Hepatitis B und C oder der Hämochromatose und die rechtzeitige Lebertransplantation in der Praxis grösste Bedeutung zu. Literatur 1. Mohr L, Geissler M, Blum HE Gene therapy for malignant liver disease. Expert Opin Biol Ther 2002; 2: 163-175. 2. 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Phase I trial of intratumoral injection of an adenovirus encoding interleukin-12 for advanced digestive tumors. J Clin Oncol 2004; 22: 1389-1397. - 84 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— III. Der interessante onkologische Fall Kolonkarzinom mit Leberfiliae Kommentar: Th. Grünberger, Wien Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 85 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Peritonealkarzinose Kommentar: M. Möhler, Mainz Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 86 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Multifokales Plattenepithelfrühkarzinom des Ösophagus Kommentar: L.Goßner, Karlsruhe Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 87 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Kompensierte Zirrhose mit HCC Stadium III B Kommentar: T. Sauerbruch, Bonn Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 88 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Weiterführende Literatur – Kolonkarzinom mit Lebermetastasen Tajeb J, et al. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23:502-9. Masi G, Marcucci L, Loupakis F, et al. First-line FOLFOXIRI does not impair the feasibility and activity of second line treatments for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2006; 17:1249-57. Poston GJ, Adam R, Alberts S et al. Oncosurge: a strategy for improving respectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2005; 23:7125-34. Weiterführende Literatur – Systemische Therapie bei HCC Stadium IIIB und IV Phase II Studien ( nicht evidenzbasiert ): Yeo W, Mok TS, Zee B, et al. A trandomized phase III study of doxorubicin vs cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1532-8. median survival (mo): ADR 6.83 [4.80 to 9.56] vs PIAF 8.67 [6.36 to 12] (ns), overall response (%): ADR 10.5 [3.9 -16.9] vs 20.9 [12.5 to 29.2] (ns), Neutropenia, thrombocytopenia, and hypokalemia more common with PIAF. Although patients on PIAF (n=94) had a higher overall response rate and better survival than those on ADR (n=94), the differences were not statistically significant. Taieb J, Bonyhay L, Golli L, Ducreux M, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules. Cancer 2003;98:266470. OR 19%, SD 48% (PFS 5 mo), OS 12 mo; GemOx-1 (n=11) OR 4/11 (36%), SD 48%; GemOx2 (reduced dose, all on day1) n=10, OR 10%. GemOx1 was tolerated better than GemOx2 Zhu AX, Blaskowsky LS, Ryan DP et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:1898. Abou-alfa GK, Schwartz L, Ricci S, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocelluar carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24:4293-300. N=137 HCC stag III+IV (72% CP-A, 28% CP-B), OR 8%, SD 34%, TTP 4,2 Mon. NW: Fatigue 9,5%, diarrh. 8%, HFS 5,1%. - 89 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Multimodale Therapie der Peritonealkarzinose beim kolorektalen Karzinom M. Loss, P. Piso, Regensburg Universitätsklinikum Regensburg, Chirurgie Die primären und sekundären Malignome des Peritoneums stellen ein relevantes klinisches Problem dar. Bis zu 30% der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren erleiden im Verlauf der Erkrankung eine Peritonealkarzinose. Der natürliche Verlauf der Patienten mit einer Peritonealkarzinose ist prognostisch ungünstig. Bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom liegt die mittlere Überlebenszeit bei 6 Monaten. Die systemische Therapie hat zwar das Überleben der Patienten mit einem metastasiertem Karzinom verbessert jedoch, wenn man die publizierten Studien betrachtet, fällt auf, dass die meisten behandelten Patienten hämatogene Metastasen hatten. Nur ein geringer, nicht zu bestimmender Anteil hatte eine isolierte Peritonealkarzinose. Daher müssen die positiven Berichte der verbesserten Überlebenszeiten durch die alleinige Chemotherapie relativiert werden. Es wurde bisher keine einzige Studie über die Prognose der Patienten mit einer alleinigen Peritonealkarzinose, die nur systemisch behandelt wurden, publiziert. Über die letzten zwei Dekaden sind viele Studien bezüglich einer neueren multimodalen Therapieform publiziert worden. Hierbei wird eine ausgedehnte Operation mit einer intraperitonealen Chemotherapie kombiniert. Bei der Operation wird eine makroskopisch komplette Zytoreduktion angestrebt. Dabei werden zunächst sämtliche befallenen Areale des Peritoneum parietale und viscerale reseziert. Falls notwendig, wird auch die Resektion des entsprechenden Organs durchgeführt wie z.B. Kolektomie, distale Magenresektion usw. Danach erfolgt die Entfernung des betroffenen Peritoneum parietale (d.h. die „eigentliche“ Peritonektomie), im Extremfall aller vier Quadranten und im kleinen Becken. Für die Durchführung der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie stehen mehrere Zytostatika zur Verfügung. Es handelt sich hierbei hauptsächlich um Substanzen mit großem Molekulargewicht, bei denen insbesondere eine Persistenz im Peritonealraum und eine günstige Pharmakokinetik nachgewiesen werden konnte. Am häufigsten wird Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin, Oxaliplatin und Irinotecan angewendet. Die optimale intraperitoneale Temperatur liegt bei 41 bis 42°C. Die Morbidität und Letalität der multimodalen Behandlung der Peritonealkarzinose ist hauptsächlich auf den chirurgischen Eingriff zurückzuführen. In den vorhandenen Zentren kann der Eingriff z. Zeit mit einer Letalität von unter 4 % durchgeführt werden. Die Rate der Anastomoseninsuffizienzen liegt bei max. 10 %, die Rate der Knochenmarksdepression Grad III und IV bei unter 5 %. Zu den häufigsten chirurgischen Komplikationen zählen Darmfisteln in Form von Dünndarmfisteln, Nachblutungen und Peripankreatitiden oder intraabdominelle Infektionen. Es wurden bisher eine Phase III Studie und zahlreiche Phase II Studien publiziert. Die größte retrospektive Studie wurde von Glehen et al im Jahre 2004 publiziert (O. Glehen et al, 2004). Hierbei wurden die Daten von 506 Patienten aus 28 Institutionen - 90 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— weltweit analysiert. Bei den Patienten, bei denen eine makroskopisch komplette Tumorresektion erreicht werden konnte, betrug die mediane Überlebenszeit 32,4 Monate. Dem gegenüber überlebten Patienten mit einer inkompletten Zytoreduktion im Schnitt 8,4 Monate. Diese Studie konnte letzten Endes zeigen, dass bei Patienten mit Peritonealkarzinose eine komplette makroskopische Tumorresektion in Kombination mit einer intraperitonealen Chemotherapie mit einer 5-JahresÜberlebensrate der Patienten von 31 % verbunden ist. Die einzige prospektiv randomisierte Studie wurde im Journal of Clinical Oncology im Jahre 2003 publiziert (Verwaal et al, 2003). Im zu untersuchenden Arm wurden die Patienten mittels einer aggressiven zytoreduktiven Chirurgie behandelt. Intraoperativ erfolgte eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie. Die Patienten wurden im Anschluss systemisch mit 5-Fluorouracil und Leucovorin behandelt. Im Kontrollarm wurde ein minimaler Eingriff palliativ durchgeführt und die Patienten erhielten die gleiche systemische Chemotherapie. Die Letalität im experimentellen Arm war mit 8 % recht hoch. Die Studie musste bereits nach 3 Jahren abgebrochen werden, da die Patienten im Kontrollarm eine erheblich schlechtere Prognose aufwiesen (12,6 Monate medianes Überleben versus 22,3 Monate, p = 0,03 im log-rank-Test). Die Daten der Patienten aus der ersten Studie wurden durch weitere ergänzt, so dass letzten Endes die Daten von 117 Patienten nach zytoreduktiver Chirurgie und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie analysiert werden konnten. Bei 59 Patienten konnte eine komplette makroskopische Zytoreduktion erreicht werden. Diese Patienten hatten ein medianes Überleben von 42,9 Monaten und eine 5Jahres-Überlebensrate von 43 %. Eine gute Patientenselektion setzt eine langjährige Erfahrung mit der zytoreduktiven Chirurgie und der intraperitonealen Chemotherapie voraus. Da es sich bei dieser Behandlungsform um eine sehr komplexe Therapie handelt, ist die Notwendigkeit der Behandlung in Zentren von eminenter Bedeutung für die Patienten. Dementsprechend sind Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, geringen Tumormassen und einer sehr wahrscheinlichen kompletten makroskopischen Zytoreduktion die am besten geeigneten Kandidaten für eine multimodale Behandlung der Peritonealkarzinose. Die o. g. Behandlungskonzepte kommen nur bei Patienten mit gewissen Tumorentitäten in Frage. Hierzu zählen nicht nur Patienten mit kolorektalen Karzinomen sonder auch solche mit Ovarialkarzinomen, Magenkarzinomen und malignen peritonealen Mesotheliomen. Die Wertigkeit der systemischen Chemotherapie im Anschluss an die zytoreduktive Chirurgie und hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie oder als neoadjuvante Behandlung muss noch geprüft werden. Ein aggressives Konzept mit einer Kombinations-Chemotherapie und Antikörper-Chemotherapie könnte analog zu anderen metastasierten Karzinomen sinnvoll sein. Offenen Fragen sollten im Rahmen von prospektiv randomisierten Studien geklärt werden, interdisziplinär und unter dem Dach der Fachgesellschaften. - 91 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Literatur D. Elias, T. Matsuhisa, L. Sideris, G. Liberale, L. Drouard-Troalen, B. Raynard, M. Pocard, J.M. Puizillou, V. Billard, P. Bourget, M. Ducreux (2004) Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin plus irinotecan after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics, tussue distribution and tolerance. Annals of Oncology 15:1558-1565 Iesalnieks I, Kullmann F, Dahlke M, Ghali N, Agha A, von Breitenbuch P, Schoelmerich J, Schlitt HJ, Piso P. Surgical management of patients with peritoneal carcinomatosis of gastrointestinal origin. Z Gastroenterol. 2006 Dec;44(12):1237-45 O. Glehen, F. Kwiatkowski, P.H. Sugarbaker, D. Elias, E.A. Levine, M. De Simone, R. Barone, Y. Yonemura, F. Cavaliere, F. Quenet, M. Gutman, A.A.K. Tentes, G. Lorimier, J.L. Bernard, J.M. Bereder, J. Porcheron, A. Gomez-Portilla, P. Shen, M. Deraco, P. Rat (2004) Cytoreductive Surgery Combined With Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for the Management of Peritoneal Carcinomatosis From Colorectal Cancer: A Multi-Institutional Study. J Clin Oncol 22:3284-3292 Z. Güner, U. Schmidt, M.H. Dahlke, H.J. Schlitt, J. Klempnauer, P. Piso (2005) Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for pseudomyxoma peritonei. Int J Colorectal Dis 20:155-160 Piso P, Bektas H, Werner U, Schlitt HJ, Kubicka S, Bornscheuer A, Manns M, Klempnauer J (2001) Improved prognosis following peritonectomy procedures and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from appendiceal carcinoma. Eur J Surg Oncol. 27(3):286-90 Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, Faure JL, Beaujard AC, Pocheron J, Gilly FN (2000) Peritoneal carcinomatosis from non gynaecologic malignancies: Results of Evocape I, a multicentric prospective study, Cancer 88:358-63 U. Schmidt, M.H. Dahlke, J. Klempnauer, H.J. Schlitt, P. Piso (2005) Perioperative morbidity and qualitiy of life in long-term survivors following cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol 31:53-58 Sugarbaker PH (1995) Peritonectomy procedures. Ann Surg 221: 29- 42 Sugarbaker PH, Chang D (1999) Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy. Ann Surg Oncol 6(8):727-31. Sugarbaker PH, Jorge Torres Mora, Pablo Carmignani, O. Anthony Stuart, Dal Yoo (2005) Update on Chemotherapeutic Agents Utilized for Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy. The Oncologist 10:112-122 Vic J. Verwaal, Serge van Ruth, Eelco de Bree, Gooike W. van Slooten, Harm van Tinteren, Henk Boot, Frans A.N. Zoetmulder (2003) Randomized Trial of Cytoreduction and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Versus Systemic Chemotherapy and Palliative Surgery in Patients With Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. J Clin Oncol 21:3737-3743 - 92 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Neue und alte Therapieoptionen der Peritonealkarzinose M. Möhler, Mainz I. Med. Klinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Die Peritonealkarzinose ist bei gastrointestinalen Karzinomen häufig mit höheren Tumorstadien, mit einem schlechten Allgemeinzustand und einer Inoperabilität verbunden. Daraus ergibt sich zumeist eine ungünstige Prognose. Gegenwärtig liegt der Prozentsatz mit Peritonealkarzinose bei Erstdiagnose der gastrointestinalen Karzinome zwischen 5 bis 20 %, insbesondere beim Magenkarzinom am häufigsten. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine synchrone Peritonealkarzinose. Neben der bildgebenden Diagnostik mittels Sonographie und Computertomographie bietet daher die internistische Minilaparoskopie die Möglichkeit, bereits präoperativ eine Peritonealkarzinose zu diagnostizieren. Pseudomyxoma peritonei-Syndrom (PMP) Von den echten Peritonealkarzinosen muss das Pseudomyxoma peritonei-Syndrom (PMP) abgegrenzt werden. [1] Mit einer seltenen Inzidenz von 1:1.000 000 Einwohner/Jahr und deutlichem gallertartigen Aszites im gesamten Abdomen und Becken wird die Erkrankung histologisch in zwei Arten eingeteilt: 1. Die disseminierte peritoneale muzinöse Adenomatose (DPAM) zeigt eine geringe mitotische Aktivität, selten zelluläre Atypien und reichlich extrazelluläres Muzin. 2. Die peritoneale muzinöse Karzinomatose (PMCA) zeigt dagegen ein extensiv proliferierendes muzinöses Epithel mit deutlichen Atypien bis zum primären muzinöse Adenokarzinom. Richtungweisend ist hier die Laparotomie, insbesondere auch bei unklarem Verdacht auf Appendizitis oder Ovarialkarzinom. Die von Sugarbaker und Kollegen etablierte zytoreduktive Resektion mit Entfernung des parietalen Peritoneums und Resektion retroperitoneal fixierter Strukturen muss gegebenfenfalls bis zur multiviszeralen Resektion weiterentwickelt werden [2]. Hier konnte er entsprechend gute 5-Jahres Überlebensraten mit 52 bis 96 % erreichen [3]. Intraperitoneale hypertherme Chemotherapie (HIPEC) Da gerade bei PMCA die alleinige zytoreduktive Chirurgie dennoch zu einer Rezidivrate von über 90 % in 2 Jahren führt, wurde die intraperitoneale hypertherme Chemotherapie (HIPEC) entwickelt, die durch die Temperaturerhöhung auf 41 bis 42 °C die Wirksamkeit der Chemotherapie verstärken soll. Hier werden zwei Techniken angewandt: die offene der die geschlossene HIPEC-Technik [4] [5]. Die offene Applikation der hyperthermen Chemotherapie erfolgt nach Anhebung der Bauchdecke mittels Katheter und Zirkulation des Chemotherapeutikums im Bauchraum. Hier müssen für das Personal umfangreiche Sicherheitsmassnahmen, wie z.B. ein Absaugsystem über dem OP, eingerichtet und eingehalten werden [6]. - 93 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— Die geschlossene HIPEC erfolgt dagegen ber intraabdominell gelegte Drainagen. Um die gleichmäßige Verteilung des Chemotherapeutikums zu erreichen, muss der Patient wechselnd gelagert und die Saugdrainagen wechselnd abgeklemmt werden. Von Vorteil sind hier die geringeren Kontaminationsmöglichkeiten und der erhöhte intraabdominelle Druck, mit dem das Chemotherapeutikums vermehrt diffundieren kann. Die postoperative Morbidität liegt allerdings bei 30-50 %, die Mortalität bei 3 - 5 %, am häufigsten bedingt durch Anastomosen-Insuffizienzen oder Fistelungen. Peritonealkarzinose bei gastrointestinalen Karzinomen Patienten mit Magenkarzinomen zeigen makroskopisch Bauchfellbefall bereits in 25 35% zum Zeitpunkt der Diagnose. Auch metachron entwickeln große Tumoren (T3 bis 4) häufig Peritonealkarzinose [7]. Eine adjuvante Chemotherapie, systemisch oder intraperitoneal ist noch nicht ausreichend belegt. Obwohl die Peritonealkarzinose eindeutig ein ungünstiger Prognosefaktor ist, wurden die Patienten in adjuvanten Studien vor allem nach der Anzahl des Lymphknotenbefalls stratifiziert (GOIM-Studie, ASCO 2006). In Metanalysen kleinerer Studien zeigte sich z.Teil ein Überlebensvorteil für Patienten, die eine adjuvante HIPEC erhielten. Meistens wurde Mitomycin C, Cisplatin oder 5-FU verabreicht [8]. Zum Teil erhöhte sich allerdings auch die postoperative Morbidität. War. Trotz intensiver Maßnahmen die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 7 bis max. 16 %. Meist war die erreichte komplette Zytoreduktion durch Peritonektomie ein signifikanter Prognosefaktor [9]. Dagegen zeigte die zytoreduktive Operation mit intraperitonealer Chemotherapie oder HIPEC beim peritoneal metastasierten Kolorektalkarzinom etwas bessere Ergebnisse [10]. Auch hier wurden 5 FU, Mitomycin C, Cisplatin oder in jüngeren Studien Oxaliplatin und Irinotecan verabreicht. Kürzlich konnten Elias und seine französischen Kollegen bei 30 Patienten eine 3-Jahres Überlebensrate von 65% erreichen, jedoch mit Mortalität von 8%. Eine prospektiv randomisierte Studie musste jedoch aufgrund schlechter Rekrutierung abgebrochen werden. Bei der Auswertung der nur 35 eingeschlossenen Patienten ergab sich kein Überlebensvorteil für die intraoperative Chemotherapie. Eindeutig zu berücksichtigen ist, dass sämtlichen bisherigen Daten für die intraperitoneale Chemotherapie mit und ohne HIPEC besonders aufgrund der Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die neuen verbesserten Chemotherapeutikakombinationen und der neuen zugelassenen Biologicals in der palliativen Situation aller gastrointestinalen Karzinome re-evaluiert werden sollten, da die immer besser werdende systemische Therapie die lokalen Maßnahmen verdrängen könnten [11]. Parallel ist von entscheidender Bedeutung, in interdisziplinären Projekten die Therapie der Patienten mit Peritonealkarzinose zu optimieren, in dem die multimodalen Therapiekonzepte in randomisierten Studien und wenn möglich weiter in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. 1. Qu, Z.B. and L.X. Liu, Management of pseudomyxoma peritonei. World J Gastroenterol, 2006. 12(38): p. 6124-7. 2. Bryant, J., et al., Systematic review of the Sugarbaker procedure for pseudomyxoma peritonei. Br J Surg, 2005. 92(2): p. 153-8. - 94 - D e r i n ter es s a n te o nk ol og is c h e Fa l l ———————————————————————————————————————————— 3. Yan, T.D., et al., A Systematic Review on the Efficacy of Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for Pseudomyxoma Peritonei. Ann Surg Oncol, 2006. 4. Gonzalez-Bayon, L., S. Gonzalez-Moreno, and G. Ortega-Perez, Safety considerations for operating room personnel during hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy perfusion. Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 619-24. 5. Sugarbaker, P.H. and L. Clarke, The approval process for hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 637-43. 6. Schmidt, U., et al., Perioperative morbidity and quality of life in long-term survivors following cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol, 2005. 31(1): p. 53-8. 7. Moehler, M., et al., Randomised phase II evaluation of irinotecan plus high-dose 5fluorouracil and leucovorin (ILF) vs 5-fluorouracil, leucovorin, and etoposide (ELF) in untreated metastatic gastric cancer. Br J Cancer, 2005. 92(12): p. 2122-8. 8. Detroz, B., et al., Rationale for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment or prevention of peritoneal carcinomatosis. Acta Chir Belg, 2004. 104(4): p. 377-83. 9. Yu, W., A review of adjuvant therapy for resected primary gastric cancer with an update on Taegu's phase III trial with intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 655-60. 10. Moran, B.J., B. Meade, and E. Murphy, Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: a novel treatment strategy with promising results in selected patients. Colorectal Dis, 2006. 8(7): p. 544-50. 11. Ceelen, W.P., Use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in management of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Surg Technol Int, 2005. 14: p. 125-30. - 95 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— IV. Standards der supportiven Therapie gastrointestinaler Karzinome Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 96 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Therapie der Anämie, Thrombopenie und Leukopenie A. Egle, Salzburg Beitrag wude nicht eingereicht. Weiterführende Literatur: Auszüge aus der Leitlinie der DGHO unter www.dgho.de: Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren: Autoren: Engelhardt M, Thierry V, Aulitzky W (Nov. 2005) A. Erythropoetine (s. DGHO Leitlinie) Indikationen Zugelassene Indikation Epoetin α/β (Erypo®, NeoRecormon®) • Behandlung der Anämie bei Tumorpatienten, die eine antitumorale Therapie erhalten. Darbepoetin α (Aranesp®)) • Zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nichtmyeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten. Behandlung der Anämie induziert durch Chemotherapie Der Hb-wert, bei dem die EPO-Therapie begonnen werden sollte, ist bisher nicht klar definiert. Als Interventions-Hb gilt jetzt 9-11g/dl und als Ziel-Hb 12-13 g/dl. Neben der Senkung der Transfusionsfrequenz wird eine Verbesserung der Lebensqualität insbesondere bei solchen Patienten, die auf die EPO-Gabe ansprechen, erreicht (Empfehlungsgrad A). Patienten, die auf die Standard-EPO- 97 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Gabe nicht ansprechen, (Empfehlungsgrad B,C). können von einer Dosissteigerung profitieren Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Erythropoietin for patients with malignant diseases (Cochrane Review). The Cochrane Library (2004). Bohlius J, Reiser M, Schwarzer G, Engert A. Granulopoiesis-stimulating factors to prevent adverse effects in the treatment of malignant lymphoma (Cochrane Review). The Cochrane Library (2004). Bokemeyer C, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Can 40 (2004) 2201-16. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. (2004). Seidenfeld J, Piper M, Flamm C et al. Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. JNCI 93 (2001) 1204-1214. Leibovitz A, Baumoehl Y, Walach N, Kaplun V, Sigler E, Balan S, Habot B. Medical staff attitudes: views and positions regarding blood transfusion to terminally ill cancer patients. Am J Clin Oncol. 2004 Oct;27(5):542-6. Blood transfusion is a widely used supportive treatment of cancer patients, most of whom are anemic. In the particular subset of cancer patients that undergoes chemotherapy, blood transfusion is viewed as an essential part of supportive care. However, the place of blood transfusion in anemic terminally ill cancer patients is far less established. There are no well-defined blood transfusion guidelines ("transfusion trigger") for these patients. Hence, transfusion decisions are greatly influenced by the personal views of the medical team. Therefore, a mail survey of 500 physicians and nurses was initiated ... There emerged a short list of agreed-on suggestions for blood transfusion--namely, Hb level < or = 7 mg/dL, active bleeding (acute and/or occult), functional deterioration of the patient, presence of anemia resulting from chemotherapy, anginal symptoms, dyspnea, and worsening congestive heart failure. G-CSF und GM-CSF (s. DGHO Leitlinie) G-CSF und GM-CSF verringern den Neutrophilenabfall und verkürzen die Neutropeniedauer nach Chemotherapie. Die übliche Tagesdosis ist für Filgrastim 5μg/kg/d s.c. und für Lenograstim 150 μg/m²/d s.c. Das langwirksame Pegfilgrastim A; wird mit 6mg/Chemotherapiezyklus verabreicht (Empfehlungsgrad 7,27,341,49,58,61) und hat sich in der Applikation 1x s.c./Chemotherapiezyklus im Vergleich zu Filgrastim gleich wirksam gezeigt (7,27). Die G-CSF-Gabe beginnt im Regelfall 24 bis 72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Neutrophilen fortgeführt (Empfehlungsgrad B; 7,41,49,58). Alle Präparate werden subkutan verabreicht. Nebenwirkungen Unter G-CSF treten bei 15-40% der Patienten Knochen- und Gliederschmerzen auf, die gut auf periphere Analgetika, (z.B. Paracetamol) ansprechen. Seltene Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Psoriasis, kutane Vaskulitis, allergische Reaktionen, leichte Alopezie und Splenomegalie. Eine Antikörperbildung gegen GCSF ist nicht beschrieben. Unter GM-CSF treten neben den unter G-CSF beschriebenen Nebenwirkungen gehäuft Fieber und Myalgien auf (*) (Empfehlungsgrad A; 3,15-18,49,58) - 98 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Indikationen: - Primäre Infektionsprophylaxe Granulopoetische Wachstumsfaktoren (GSF), in der Klinik meist mit G-CSF verwendet, dienen der supportiven Therapie, um neutropenische Infektionen zu vermeiden oder die Antibiotikatherapie bei einer Infektion zu unterstützen. GSF werden darüber hinaus gegeben, um Chemotherapien Protokoll- und zeitgerecht verabreichen zu können oder eine Zeit- und/oder Dosis-Eskalation zu ermöglichen (Empfehlungsgrad A). GSF, wie Filgrastim, Lenograstim oder Pegfilgrastim, sind prophylaktisch bei Chemotherapien indiziert, wenn die Wahrscheinlichkeit infektiöser Komplikationen, wie Fieber in der Neutropenie, >40% beträgt (Empfehlungsgrad A). Auf Grund von Ergebnissen einer neuen randomisierten Studie empfiehlt das „National Comprehensive Cancer Network“ (NCCN Guidelines) jetzt schon die prophylaktische G-CSF Gabe, wenn das Risiko einer Infektion bzw. Fieber in der Neutropenie 20% beträgt (42-43). Die routinemäßige G-CSF Gabe wird ebenfalls bei >70-jährigen Patienten schon nach moderat dosierter Chemotherapie empfohlen, dennoch ist die Wirksamkeit einer prophylaktischen GSF-Gabe bisher nicht für alle Tumorentitäten belegt (Empfehlungsgrad B). - Sekundäre Infektionsprophylaxe Nach Auftreten von Fieber in der neutropenischen Phase des zuvor durchgeführten Chemo-therapiezyklus wird der Einsatz von G- oder GM-CSF in den folgenden Zyklen empfohlen, wenn die Erhaltung der Dosisintensität der Chemotherapie für den Behandlungserfolg entscheidend ist. Die Wahrscheinlichkeit des erneuten Auftretens von Fieber in der Neutropenie ist nach vorausgegangener Neutropenie hoch und kann durch Einsatz von HGF vermindert werden (Empfehlungsgrad B). Therapie Afebrile Neutropenie Bei afebriler Neutropenie wird die prophylaktische HGF-Gabe nicht empfohlen, da mit G-CSF zwar die Neutropeniedauer gesenkt, jedoch keine Verbesserung in bezug auf a) die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, b) der Dauer der Antibiotikatherapie und c) der Hospitalisationsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad). Neutropenie und Fieber und/oder dokumentierte Infektion Eine interventionelle Therapie mit G- oder GM-CSF, zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie, ist aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse nicht generell indiziert. Bei Neutropenien mit schweren klinischen Verläufen und hohem Mortalitätsrisiko, wie z.B. bei Pneumonie, Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, wird der Einsatz von HGF in Kombination mit Antibiotika empfohlen (Empfehlungsgrad B). - 99 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulg factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (2000) 3558-3585. Update of American Society of Clinical Oncology recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 14 (1996) 1957–1960. Savonije JH, van Groeningen CJ, van Bochove A, et al. Effects of early intervention with epoetin alfa on transfusion requirement,hemoglobin level and survival during platinum-based chemotherapy: Results of a multicenter randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2005 Jul;41(11):1560-9. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, Kearney N, Lyman GH, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) Guidelines Working Party. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006;42(15):2433-53. ….We recommend that patient-related adverse risk factors such as elderly age (>or=65 years), be evaluated in the overall assessment of FN risk prior to administering each cycle of chemotherapy. In addition, when using a chemotherapy regimen associated with FN in >20% patients, prophylactic G-CSF is recommended. When using a chemotherapy regimen associated with FN in 10-20% patients, particular attention should be given to patient-related risk factors that may increase the overall risk of FN. In situations where dose-dense or dose-intense chemotherapy strategies have survival benefits, prophylactic G-CSF support is recommended. Similarly, if reductions in chemotherapy dose intensity or density are known to be associated with a poor prognosis, primary G-CSF prophylaxis may be used to maintain chemotherapy. Finally, studies have shown that filgrastim, lenograstim and pegfilgrastim have clinical efficacy and we recommend the use of any of these agents to prevent FN and FN-related complications, where indicated. Leitlinie der DGHO unter www.dgho.de: Empfehlungen zur Thrombozytentransfusion Autoren: A. Greinacher, V. Kiefel, H. Klüther, H. Kroll, B. Pötzsch,H. Riess Bei Patienten mit soliden Malignomen und Thrombozytopenie nach Strahlen- oder Chemotherapie werden die Transfusionstrigger wie bei hämatologisch-onkologischen Patienten übernommen. Prospektive Studien hierzu fehlen. Bei Patienten mit nekrotisierenden soliden (gut ansprechenden) Primärtumoren bzw. Metastasen können gravierende Blutungen auch bei Thrombozytenzahlen über 50.000/μl auftreten. Bei diesen Patienten sind deshalb u. U. höhere Thrombozytenzahlen einzuhalten. - 100 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Empfehlung zur Thrombozytentransfusion (s. DGHO Leitlinie) Bei soliden Malignomen ohne Blutungsrisiko bei einem Thrombozytenwert < 10.000/μl oder bei manifesten Blutungen prophylaktische Thrombozytentransfusion Bewertung der Empfehlung: 1C Empfehlungen für Zielwerte der Thrombozytenzahl, je nach Erkrankung und Risiko (Eingriff) siehe Leitlinie der DGHO. Durch die Transfusion von Thrombozyten können Patienten immunisiert werden. Daher dürfen Patienten vor allogener Stammzelltransplantation keine Blutprodukte des Transplantatspenders oder von Blutsverwandten erhalten. Greinacher A, Kiefel V, Kluter H, Kroll H, Potzsch B, Riess H; Deutsche Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie; Deutsche Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung; Deutsche Gesellschaft fur Hamatologie und Onkologie Recommendations for platelet transfusion by the Joint Thrombocyte Working Party of the German Societies of Transfusion Medicine and Immunohaematology (DGTI), Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), and Haematology and Oncology (DGHO) [Article in German], Dtsch Med Wochenschr. 2006 Nov 24;131(47):2675-9. Leitlinie der DGHO unter www.dgho.de: Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen Autoren: Maschmeyer G, Kern WV (Okt. 2004) Siehe o.a. link: detaillierte Angaben zur Diagnostik und empirischen antibiotischen Therapie von Infektionen. - 101 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Supportive Therapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen K. Jordan, Halle Klinik für Innere Medizin IV, Onkologie/Hämatologie, Universitätsklinik Halle-Wittenberg Leitliniengerechte antiemetische Therapie Einleitung Nach wie vor zählen Übelkeit und Erbrechen nach der Chemotherapie zu den gefürchteten Nebenwirkungen für den Patienten. Mit der Einführung der 5-HT3Rezeptor-Antagonisten zu Beginn der 90iger Jahre und der Neurokinin-1-RezeptorAntagonisten im Jahr 2003 stehen nunmehr ausgesprochen potente Antiemetika zur Verfügung. Selbst bei cisplatinhaltigen Chemotherapien können derzeit durch die kombinierte antiemetische Therapie Übelkeit und Erbrechen bei bis zu 70-90% der Patienten verhindert werden. Pathophysiologie des chemotherapieinduzierten Erbrechens Die Einteilung von chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen erfolgt nach zeitlichen Gesichtspunkten in 3 Formen. In klinischen Alltag spielen das akute und verzögerte Erbrechen die Hauptrolle. • akutes Erbrechen/Übelkeit: innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie auftretend, hauptsächlich durch Serotonin-Freisetzung aus enterochromaffinen Zellen vermittelt. • verzögertes Erbrechen/Übelkeit: nach 24h bis 5 Tagen nach Chemotherapie auftretend, hauptsächlich durch Substanz-P-Vermittlung • antizipatorisches Erbrechen/Übelkeit: Auftreten erst nach erfolgter Chemotherapie möglich, Folge klassischer Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen. Medikamentös nicht gut behandelbar Risikofaktoren für Übelkeit und Erbrechen Das emetogene Potential der Chemotherapie gilt als Hauptrisikofaktor für das zytostatika-induzierte Erbrechen. Die Einteilung der einzelnen Chemotherapeutika erfolgt in 4 Risikoklassen (Tabelle 1). Die Kenntnis dieser Risikoklassen ist insofern von wesentlicher Bedeutung, da sich die die antiemetische Prophylaxe danach ausrichtet. Bei der Kombination von z.B. zwei gering emetogenen Chemotherapeutika bleibt das Emesis-Risiko gering. Es ergibt sich kein additiver Effekt. Als patientenbezogene Risikofaktoren für Erbrechen gelten: regelmäßiger geringer Alkoholgenuss, weibliches Geschlecht, Alter < 35 Jahre, vorbestehende Reisekrankheit und vorausgegangene Chemotherapie sowie vorbestehende Übelkeit. - 102 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Tabelle 1. Emetogenes Potential der Zytostatika 1, 2 Hoch (Risiko > 90% zu erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe) Carmustin, BCNU Lomustin Cisplatin* Mechlorethamin Cyclophosphamid (> 1500 mg/m²)* Pentostatin Dacarbazin, DTIC Streptozotocin Dactinomycin, Actinomycin D Moderat (Risiko 30- 90% zu erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe) Altretamin Ifosfamid Carboplatin * Irinotecan Cyclophosphamid (< 1500 mg/m²)* Melphalan i.v. Cyclophosphamid, per os* Mitoxantron (> 12 mg/m²) Cytarabin (> 1 g/m²) Oxaliplatin Daunorubicin Procarbazin, per os Doxorubicin* Temozolamid Epirubicin Treosulfan Idarubicin Trabectedin (Risiko 10- 30% zu erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe) Gering Asparaginase Mitoxantron (< 12 mg/m²) Bortezomib Paclitaxel Cetuximab Pegasparaginase Cytarabin (< 1g/m²) Pemetrexed Docetaxel Teniposid Etoposid i.v., per os Thiopeta 5-Fluorouracil Topotecan Gemcitabin Trastuzumab Methotrexat (> 100 mg/m²) (Risiko < 10% zu erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe) Minimal Bleomycin Imatinib Bevacizumab α-, β-, γ- Interferone Busulfan Melphalan per os Capecitabin Mercaptopurin Chlorambucil Methotrexat (< 100 mg/m²) Cladribin Rituximab Cytarabin (< 100 mg/m²) Sorafenib Erlotinib Sunitinib Fludarabin Thioguanin Gefitinib Vinblastin Hormone Vincristin Hydroxyurea Vinorelbin * besonders hohes Risiko für verzögertes Erbrechen Antiemetische Medikamente Die wichtigsten Substanzklassen sind die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Steroide und Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten. Substituierte Benzamide wie z.B. das Metoclopramid haben an Bedeutung verloren3. 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten haben die antiemetische Therapie zu Beginn der 90iger Jahre förmlich revolutioniert. Sie sind für die Prophylaxe des akuten - 103 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Erbrechens bei moderat und hoch emetogenen Chemotherapien indiziert (Tabelle 2). In der Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ist ihr Stellenwert sehr gering. Bei Einsatz der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sollten einige „Grundregeln“ beachtet werden, um eine maximale Wirkung und Kosten-Nutzen-Relation zu erzielen: • geringste wirksame Dosis ist ausreichend – bei Blockade aller Rezeptoren führt eine Dosissteigerung nicht zu einer zusätzlichen Wirkung. • tägliche Einmalgabe ist ausreichend – zahlreiche randomisierte Studien zeigten eine Vergleichbarkeit von Einmal- und Mehrfachgabe. • orale Gabe ist der intravenösen Gabe gleichwertig bei guter oraler Bioverfügbarkeit (50-80%). Tabelle 2. 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten: leitliniengemäße Dosierungen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten ® Ondansetron (Zofran ) Granisetron (Kevatril®) Tropisetron (Navoban®) Dolasetron (Anemet®) Palonosetron (Aloxi®) Intravenös oral 8 mg 1 mg 5 mg 100 mg 0,25 mg 16-24 mg 2 mg 5 mg 100-200mg nur i.v. verfügbar Steroide Der antiemetische Wirkmechanismus der Steroide ist nicht detailliert bekannt. Dennoch gelten sie bei fehlenden Kontraindikationen als fester Bestandteil jeder antiemetischen Prophylaxe (Tabelle 3). Steroide werden sowohl für die Prophylaxe der akuten als auch der verzögerten Form des Erbrechens eingesetzt. Aus Praktikabilitätsgründen wird eine Dosierung von 8 mg Dexamethason 1 x täglich sowohl für die akute und verzögerte Phase sowohl bei der hoch- und moderat emetogenen Chemotherapie empfohlen. Tabelle 3. Steroid: Dosierung Steroid Dexamethason (z.B. Fortekortin®) Intravenös 8 mg Oral 8 mg Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant ist derzeit der einzige zugelassene Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist, der für die Prophylaxe der Emesis bei cisplatinhaltiger Chemotherapie und moderat emetogener Chemotherapie zugelassen ist (Tabelle 4). Studien zufolge kann durch die zusätzliche Gabe von Aprepitant das Auftreten von akutem und besonders verzögertem Erbrechen in bis zu 20% der Fälle bei hoch emetogenen Chemotherapien gesenkt werden 4. Tabelle 4. Neurokinin-1- Rezeptor-Antagonist: Dosierung Neurokinin-1- Rezeptor-Antagonist Applikationsform Aprepitant (Emend®) nur oral - 104 - Empfohlene Dosis 125 mg Tag 1, 80 mg Tag 2+3 Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Weitere Antiemetika Metoclopramid: Die Indikation für den Einsatz von Metoclopramid besteht nur noch als „Rescue-Medikation“ bei Therapieversagern (s.u.). Üblicherweise werden 3-4x tgl. 30-40 Trpf. (8-10mg) Metoclopramid gegeben. Der first-line Einsatz zur Prophylaxe des akuten Erbrechens wird heute nicht mehr empfohlen. Neuroleptika: Der antiemetische Effekt der Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Promethazin) ist wesentlich geringer ausgeprägt als bei Metoclopramid. Wie auch bei den Benzodiazepinen steht eher die gewünschte psychische Distanzierung im Vordergrund dieser Therapie. Benzodiazepine: Benzodiazepine (z.B. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings sollte diese Substanzgruppe nicht unterschätzt werden, da sie durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen Erbrechen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein kann. Antihistaminika: Obwohl sie häufig verwendet werden, konnte für Antihistaminika nie eine antiemetische Aktivität beim chemotherapiebedingten Erbrechen nachgewiesen werden. Wirkung zeigen Antihistaminika bei labyrinthär ausgelöstem Schwindel. Da z.B. Dimenhydrinat extrapyramidale Störungen verhindern kann, wurde es früher als Adjuvans in Kombination mit Metoclopramid eingesetzt. Antiemetische Prophylaxe/ Therapie Die antiemetischen Prophylaxeempfehlungen orientieren sich an den „MASCCGuidelines“, „ASCO-Guidelines“ und den „NCCN-Guidelines“ 1, 2, 5. Prophylaxe akute Phase (bis 24h nach Chemotherapieende) Klar definierte Leitlinien bestehen für die Prophylaxe der hoch emetogenen Chemotherapie. Jeder Patient mit hoch emetogener Chemotherapie sollte eine Kombinationstherapie bestehend aus einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, NK-1Rezeptor-Antagonisten und einem Steroid erhalten (Tabelle 5). Die Prophylaxe der moderat emetogenen Chemotherapie sieht auf jeden Fall eine Kombination aus 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und einem Steroid vor. Patienten, die ein entsprechendes Risikoprofil aufweisen oder eine „hoch-moderat“ emetogene Chemotherapie erhalten, (laut MASCC Guidelines: Adriamycin/Cyclophosphamid, AC-Schema; laut ASCO Guidelines: cyclophosphamid- und/oder anthrazyklinhaltige Chemotherapie) sollten zusätzlich einen NK-1-Rezeptor-Antagonisten einnehmen. In der Prophylaxe der gering emetogenen Chemotherapie reicht die Gabe eines Steroids aus. Hier kommt es häufig zur Übertherapie, z.B. benötigt ein Patient mit einer Docetaxel- oder Paclitaxel Therapie routinemäßig keinen 5-HT3-RezeptorAntagonisten. Bei minimal emetogener Chemotherapie ist keine antiemetische Prophylaxe notwendig. Prophylaxe verzögerte Phase (24h bis 5 Tage nach Chemotherapie) Das Auftreten von verzögertem Erbrechen wird häufig unterschätzt, so dass oftmals keine adäquate Vorbeugung erfolgt. - 105 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Die Prophylaxe des verzögerten Erbrechens bei hoch emetogener Chemotherapie sollte aus einem Glukokortikoid plus einem NK-1-Rezeptor-Antagonisten bestehen (s. Tabelle 5). Die zusätzliche Gabe eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten ist nicht sinnvoll. Bei der moderat emetogenen Chemotherapie sollte ein NK-1-Rezeptor-Antagonist gegeben werden, wenn er Bestandteil der akuten Prophylaxe war. In allen anderen Fällen wird die Gabe eines Steroids empfohlen. Bei Kontraindikationen gegen die Steroidgabe kann auch ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist eingesetzt werden. Obwohl es in den Leitlinien nicht mehr empfohlen wird, kann an Stelle des 5-HT3-RezeptorAntagonisten auch Metoclopramid eingesetzt werden. Bei der gering und minimal emetogenen Chemotherapie muß keine routinemäßige antiemetische Prophylaxe erfolgen. Tabelle 5. Antiemetische Prophylaxe des akuten und verzögerten Erbrechens (MASCC und ASCO konform) Emetogenes Akute Phase Potential Hoch Moderat Verzögerte Phase 5-HT3-Rezeptor-Antagonist + Steroid + NK-1-Rezeptor-Antagonist 1. Möglichkeit: 5-HT3-Rezeptor-Antagonist + Steroid + NK-1-Rezeptor-Antagonist Steroid für 3-4 Tage + NK-1-Rezeptor-Antagonist für 2 Tage NK-1-Rezeptor-Antagonist für 2 Tage 2. Möglichkeit: 5-HT3-Rezeptor-Antagonist + Steroid Steroid für 2 Tage alternativ 5-HT3-Rezeptor-Antagonist oder Metoclopramid* Gering Steroid keine Routineprophylaxe Minimal keine Routineprophylaxe keine Routineprophylaxe * Metoclopramid ist nicht Bestandteil der MASCC und ASCO Leitlinien Management bei nicht ausreichender antiemetischer Wirksamkeit Bei Erbrechen oder Übelkeit trotz Prophylaxe führt eine wiederholte Gabe der zuvor verabreichten Antiemetika meist nicht zu dem gewünschten Erfolg; dies gilt insbesondere auch für 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten. Bei Patienten, die eine Kombination aus einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Steroid erhalten haben, sollte zusätzlich einen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist gegeben werden. Allerdings ist bis dato nicht geklärt, ob dieser in der Lage ist, bereits gebundene Substanz P aus der Bindungsstelle am Neurokinin Rezeptor zu lösen. Bei anhaltendem Erbrechen kann auch der Einsatz von Metoclopramid, Benzodiazepinen oder Neuroleptika wirksam sein. Aus eigenen Erfahrungen und gestützt durch neuere Studiendaten kann der Einsatz des atypischen Neuroleptikums Olanzapin (5-10 mg 1x tgl.) erfolgversprechend sein. Parallel zur medikamentösen - 106 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Therapie müssen stets andere Ursachen, wie z.B. emetogene Komedikation (z.B. Imipenem), Hirnmetastasen oder gastrointestinale Obstruktionen, bedacht bzw. abgeklärt werden. Konsequenz für Klinik und Praxis Abschließend eine Zusammenfassung, die beispielhaft das praktische Vorgehen zur antiemetischen Prophylaxe darlegen soll: • Festlegung des emetogenen Potentials der Chemotherapie (s. Tabelle 1). Maßgebend ist das Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potential. Es ergibt sich kein additiver Effekt bei einer Kombinationschemotherapie. • Immer prophylaktische Antiemetikagabe! Wichtig: das Auftreten von verzögertem Erbrechen wird häufig unterschätzt, deshalb unbedingt an die Prophylaxe an den Tagen 2 bis 4 denken. • Antiemetische Prophylaxe s. dazu Tabelle 5 • Bei Mehrtagestherapien mit gleichbleibendem emetogenen Potential Gabe der Antiemetika wie an Tag 1. Nach Ende der Chemotherapie Prophylaxe des verzögerten Erbrechens. Mukositis Ö Etwa 25-50% der Septikämien bei neutropenischen Patienten werden von Bakterien der physiologischen Mundflora verursacht. Die Mukositis stellt eine subjektiv stark belastende Nebenwirkung dar und ist dadurch häufig ein dosislimitierender Faktor für eine zytostatische Therapie im palliativen Setting. Die Pathogenese der Mukositis/Stomatitis ist ein komplexer Vorgang. Stomatotoxische Chemotherapeutika und Radiotherapie generieren Sauerstoffradikale mit resultierenden DNA-Schädigungen des Epithels. Elektronenmikroskopischen Untersuchungen zufolge kommt es zu Frühveränderungen sowohl am Endothel der submukösen Blutgefäße als auch am Bindegewebe, obwohl die Mukositis als epithelialer Prozess gedeutet wird. Tabelle 6. Inzidenz der Mucositis bei verschiedenen Chemotherapieprotokollen 6 Risk of grade 3–4 oral Risk of grade 3–4 GI Number Number of Regimen mucositis mucositis of studies patients Percentage 95% CI Percentage 95% CI 7.52, FOLFOX 5 482 1.35 0.73, 2.59 10.06 12.97 4.43, FOLFIRI 2 79 4.43 1.90, 9.49 10.13 16.46 19.59, IROX 3 337 1.48 0.59, 2.97 24.33 29.08 All colon 13.14, 8 898 1.67 1.17, 2.67 15.42 regimens 17.82 - 107 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Mukositis verursachende Zytostaika Eine Mukositis wird insbesondere bei Verwendung von Methotrexat, Antrazyklinen, 5-Fluorouracil und Etoposid beobachtet. Die Toxizität von 5-Fluorouracil variiert erheblich in Abhängigkeit von der Dosierung, der Applikationsdauer sowie der Zugabe von Folinsäure. Eine ausgeprägte Wirkung auf die Schleimhaut ist insbesondere bei höherer Dosierung, kurzer Infusionszeit (Bolus) sowie der Hinzugabe von Modulatoren wie Folinsäure zu erwarten. Klinik Typisch ist das Auftreten von Brennen im Mund etwa 3-10 Tage nach Gabe der Zytostatika. Zu diesem Zeitpunkt sind objektive Zeichen, wie Rötung oder Ulzerationen, nicht sichtbar. Diese folgen etwa 3-5 Tage nach dem Auftreten der ersten Schmerzsensationen. Sie können sich vom Erythem über die Erosion bis zur Ulzeration entwickeln. In schweren Fällen entstehen Schleimhautblutungen (hämorrhagische Stomatitis). Diese Schädigung ist in der Regel reversibel und verheilt 1-2 Wochen nach Beendigung der Therapie. Präventive und therapeutischen Maßnahmen Die bisherigen Behandlungsversuche basieren auf den Prinzipien der Stimulation der Proliferation der Basalzellen, der Oberflächenprotektion der Mukosa oder der der Wachstumsinhibition mikrobieller Pathogene. Keine der großen Studien hat trotz Einschluss verschiedener Medikamente, wie Allopurinol, Sucralfat, Kamillenextrakte oder Prostaglandine, einen signifikanten Effekt auf die Prävention oder die Therapie oraler Schleimhautschäden erbracht, sodass zurzeit keine generellen Empfehlungen für ein einheitliches Regime gegeben werden können. Üblicherweise erhalten Patienten mit schwerer Mukositis lokale Anästhetika wie Benzocain oder Lidocain zur lokalen Schmerzbehandlung. - 108 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Tabelle 7. Therapeutische Substanzen/physikalische Ansätze zur Mukositistherapie 7 Therapie Effekt auf die Mukositis Desinfektion Chlorhexidin H2O2 Povidonjod (und andere) Analgetika Benzydamin (Senkung der Tumornekrosefaktorkonzentration, Antiphlogistikum) Lidocain Indometacin Physikalisch Kryotherapie He-Ne-Laser Hydroxypropylzellulose Silbernitrat Antiulzerative Medikamente Azelastin (Vitamine C und E, Glutathion) Pentoxifyllin (Senkung der Tumornekrosefaktorkonzentration) Prostaglandin Sucralfat Metabolische Modulation Allopurinol Glutamin ß-Karotin Tocopherol Antiphlogistika Kamille Verschiedenes Amifostin Immunglobine Propanthelin Palifermin Pilocarpin + (1) - (Schmerzreduktion) - (Schmerzreduktion) + (4) + (3) - (Schmerzreduktion) -/+ + (1) + (2)/- (4) - (1)/+ (1) - (3)/+ (2) + + ? + (3) + (1) + (1) + (2)* + (1) * Zulassung in den USA bei hämatologischen Neoplasien unter myeloablativer Chemotherapie "+" = effektiv; "-" = kein Effekt; in Klammern: Anzahl Studien Auszüge aus den MASCC-Guidelines 2005 zur Mucositis (Multinational of Supportive Care in Cancer) Prävention • bei 5 FU Bolus Therapie: 30 min. Kryotherapie • Benzydamin bei Kopf Hals Bestrahlung • kein präventiver Einsatz von Acylovir, Sucralfat - 109 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Therapie • Chlorhexidine, Pentoxifyllin, GM-CSF Mundspülungen, Glutamin haben keinen Stellenwert in der Therapie der Mukositis 8 • (Keratinocyte Growth Factor-1 (Palifermin): Einsatz nur bei Hochdosischemotherapie oder TBI empfohlen 8 ASCO 2006 Neuigkeiten Chlorhexidine vs. Eiswürfel vs. Placebo in der Prävention Diarrhoe Zytostatika, die mit einem erhöhten Potenzial für die Entstehung einer Diarrhö einhergehen, sind 5-Fluourouracil, das Camptotecinderivat Irinotecan (CPT-11), Anthrazykline und auch Methotrexat 7. Therapie Bei infektiöser Genese ist eine Darmmotilitätshemmung kontraindiziert (Cave Clostridium difficile). Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Diarrhöen ist der Wirkstoff Loperamid, der über die Bindung an intestinale Endorphinrezeptoren zu - 110 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— einer Motilitätshemmung führt. Je nach Schweregrad kann die Loperamidgabe auf bis zu 2 mg alle 2 Stunden intensiviert werden. Tabelle 8. Behandlung der chemotherapieinduzierten Diarrhö Therapiestufe Maßnahme Level 1 Loperamid, 2 Tbl. nach jedem flüssigen Stuhlgang Level 2 Opiumtinktur, 3-mal 15 Trpf. Level 3 Octreotid, 3-mal 50 µg s.c. oder einmal 150 µg s.c. Begleitende Maßnahmen Anticholinergika, z.B. 4-mal 10 mg Scopolamin p.o. Adstringenzien, z.B. 12-mal 0,5 g Tannalbin p.o. Absorbenzien, z.B. 4-mal 1 g Carbontabletten p.o. Insbesondere in therapierefraktären Situationen hat sich die Anwendung des Somatostatinderivats Octreotid (z.B. Sandostatin) bewährt, welches hierzu - je nach Schweregrad - in Dosen von 2- bis 3-mal 50-500 µg/Tag s.c. eingesetzt wird. Gute Ergebnisse mit oralem Budesonid, z.B. 3-mal 3 mg Budesonid (Entocort)/Tag, lassen auf eine gute antidiarrhögene Wirkung gemeinsam mit Loperamid schließen. Auch der Zyklooxygenase-2-Inhibitor Celecoxib scheint günstige Effekte auf die Häufigkeit der Diarrhö auszuüben. Wie Budesonid, eignet sich auch Celecoxib allerdings nur zum prophylaktischen Einsatz und nicht zur Behandlung der akuten Diarrhö. ASCO 2006 Stellenwert von Neomycin bei Irinotecan induzierter Diarrhoe 9 - 111 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Neuigkeiten zum Octreotid (J. A. Martenson) Phase III double-blind study of depot octreotide versus placebo in the prevention of acute diarrhea during pelvic radiation therapy Conclusion: Octreotide, as administered in this study, did not decrease diarrhea during pelvic radiation therapy Nebenwirkungsmanagement bei Anti-EGFR-Therapien Akneiforme Hautveränderungen treten bei ca. 80% der behandelten Patienten auf, meist nach 7-14 Tagen der Therapie (Grad 3 bei< 10 % der Patienten). Nagelveränderungen treten bei ca. 10% der behandelten Patienten nach ca. 2 Monaten Behandlungsdauer auf 10. Ö Hautveränderungen sind nach Beendigung der Therapie vollständig reversibel Akneiforme Hautveränderung Grad 3 • • • • • • Follikuläre Papeln und Pusteln Keine Komedone, keine Knoten Juckreiz, Schmerzen möglich an den seborrhoischen Zonen in schweren Fällen konfluierende schmerzhafte Läsionen mit Ulcerationen nach Abheilung der aktuen Veränderungen hyperpigmentierte Makel oder atrophische Narben möglich Tabelle 9. Epidermis systemisch Common Toxicity Criteria 0 1 (gering/"leicht") 2 (mäßig/"deutlich") 3 (stark/"ausgeprägt") 4 (lebensbedrohlich) normal asymptomatische, locker gestreute makuläre, papulöse Effloreszenzen dicht gestreute makuläre, papulöse Effloreszenzen, mäßiges Erythem Pruritus o. assoziierte Symptome generalisierte makuläre, papulöse o. vesikuläre Effloreszenzen, starker Pruritus o. assoziierte Symptome generalisiert. exfoliative oder ulzerierende Dermatitis - 112 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Therapie Die Therapie erfolgt mit typischen Medikamenten zur Aknetherapie, wie Benzoylperoxid, bei ausgeprägten Symptomen mit topischem Metronidazol, Erythromycin und ggf. auch systemischen Tetrazyklinen Stadiengerechte Wahl der Grundlage: Ö akute Phase: austrocknende Therapie Ö bei trockener Haut: hydrierende Maßnahmen Tabelle 10. Medikamentöse Therapie je nach Schweregrad NCI-CTC Grad 1 Grad 2 Grad 3 Cetuximab weiterführen weiterführen aussetzen Topische Therapie Metronidazol* oder Erythromycin* oder Benzoylperoxid* oder Topische Retinoide, z.B. Adapalen 0,1%* * Gel/Creme Wie bei Grad 1 Orale Tetrazykline Wie bei Grad 1, zusätzlich in schweren Fällen Kompressen mit NaCl 0,9%-Lösung Die topische Therapie kann die Haut austrocknen. Vorbestehende Hauttrockenheit kann hierdurch verschlimmert werden. Wie bei Grad 1 Hoch dosierte orale Tetrazykline. Doxycyclin 2x100 mg tgl. oder (Oxy)tetrazyklin 4x500 mg tgl. oder Minocyclin 2x100 mg tgl. oder Lymecyclin 2x300 mg tgl. Tetrazykline: als Langzeittherapie > 3 Monate. Cave: Sonneneinstrahlung. Für Brust und Rücken: Salicylsäure in alkoholischer Lösung Orale Tetrazykline: Doxycyclin 100 mg tgl. oder Systemische Therapie (Oxy)tetrazyklin 4x250 mg tgl. oder Bemerkungen Minocyclin 100 mg tgl. oder Lymecyclin 300 mg tgl. - 113 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— ASCO 2006 Präklinische Daten zu topischem Vitamin K3 Literatur 1. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006;24(18):2932-47. 2. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17(1):20-8. 3. Jordan K, Schmoll HJ, Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs. Crit Rev Oncol Hematol 2007.E pub ahead 4. Jordan K. Neurokinin-1-receptor antagonists: a new approach in antiemetic therapy. Onkologie 2006;29(1-2):39-43. 5. NCCN, ed. National Comprehensive Cancer Network: Antiemesis, Clinical Practice Guidelines in Oncology-v.1; 2007. 6. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD, Michelet M, Bekele BN, Elting LS. Epidemiology of treatment-associated mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma, breast, lung, or colorectal cancer. Support Care Cancer 2006;14(6):505-15. 7. Link H, Bokemeyer C, Feyer P. Supportivtherapie bei malignen Erkrankungen: Deutscher Ärzte Verlag; 2006. 8. von Bultzingslowen I, Brennan MT, Spijkervet FK, et al. Growth factors and cytokines in the prevention and treatment of oral and gastrointestinal mucositis. Support Care Cancer 2006;14(6):519-27. 9. de Jong FA, Kehrer DF, Mathijssen RH, et al. Prophylaxis of irinotecan-induced diarrhea with neomycin and potential role for UGT1A1*28 genotype screening: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Oncologist 2006;11(8):944-54. 10. Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, Myskowski P, Halpern AC. Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55(4):657-70. - 114 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— Infektionen unter Chemotherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen B. Salzberger, Regensburg Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Regensburg Es gibt wenig Daten zur Häufigkeit von Infektionen spezifisch bei gastrointestinalen Tumorerkrankungen bzw. unter der entsprechenden Therapie. In einer grösseren Übersicht über Komplikationen bei älteren Patienten mit kolorektalen Tumoren und einer Behandlung mit einer 5-FU basierten Chemotherapie traten Infektionen in einer Häufigkeit von 2-4% auf (dÁndre), in einer gepoolten Analyse von Patienten unter FOLFOX-Therapie in einer Häufigkeit von 4-5% 1, 2. Hiernach sind Infektionen bei gastrointestinalen Tumoren deutlich seltener als bei hämatologischen Erkrankungen, sie spielen aber dennoch eine wichtige Rolle. Infektionen oder ein entsprechender Verdacht können erhebliche Probleme in der Differentialdiagnose darstellen, zu Therapieverzögerungen oder -komplikationen führen und so zur Morbidität und Mortalität der Patienten beitragen. Mehrere Faktoren können zum erhöhten Infektionsrisiko dieser Patienten beitragen, darunter sind die wichtigsten eine Neutropenie, Störungen der mukosalen Barrierefunktion, das Alter und Malnutrition3. Die wichtigsten dieser beiden Faktoren, die Neutropenie und Störungen der Mukosafunktion sind nicht krankheits- sondern therapieinduziert. Gerade in Bezug auf diese beiden Risikofaktoren sind Erfahrungen mit anderen Tumoren vorhanden und zumindest teilweise übertragbar, z.B. die von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren unter mit relativ niedrigem Infektionsrisiko behaftenten Therapieschemata4. Die klinischen Probleme mit Infektionen bei gastrointestinalen Tumoren können anhand der typischen klinischen Situationen gegliedert und behandelt werden. Verdacht auf Infektion ohne bestehende Neutropenie Fieber und Zeichen einer Entzündung (z.B. eine Erhöhung des CRP) sind häufige Symptome bei Patienten mit Tumorerkrankungen. Sie können auf eine Infektion hinweisen, sind aber nicht sichere Symptome einer Infektion. Andererseits kann auch Fieber als Reaktion auf eine Infektion ausbleiben, bei entsprechender Organ- oder Allgemeinsymptomatik muss deshalb trotzdem eine entsprechende Diagnostik und Therapie eingeleitet werden. Neben Infektionen ist vor allem die Grunderkrankung eine häufige Fieberursache (bei soliden Tumoren wie auch bei Lymphomen und hämatologischen Erkrankungen). Hier muss vor allem bei bevorstehender immunsupprimierender Therapie eine sorgfältige klinische Untersuchung und eine gezielte Untersuchung der wichtigsten Organsysteme (Integument, Lunge, Harnwege, Abdomen) erfolgen. Bei liegenden Verweilkathetern (z.B. Portsystem) muss eine Blutkultur entnommen werden. Etwaige Infektionen werden in aller Regel wie bei nicht immunkompromittierten Patienten behandelt, die Hemmschwelle zu einer empirischen antibiotischen Therapie wird jedoch auch bei nicht nachgewiesener Infektion niedriger sein. Falls - 115 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— eine Infektion klinisch und durch die zusätzlichen Untersuchungen hinreichend sicher ausgeschlossen ist, sollten andererseits Entzündungszeichen kein Hindernis für den Beginn oder die Fortführung der Tumortherapie darstellen. Fieber in der Neutropenie Bei febrilen Episoden in der Neutropenie spielen die Tiefe und Länge der Neutropenie eine entscheidende Rolle5. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (<500/mcl über 3 Wochen oder mehr, z.B. bei Therapie einer akuten Leukämie) treten bei mehr als 80% Fieberepisoden auf. In nur einer geringen Rate dieser Fälle (ca. 40%) kann ein Erreger identifiziert werden. Unbehandelt oder spät behandelt haben diese Patienten eine schlechte Prognose. Eine Vielzahl von Studien wurde bei diesen Patienten durchgeführt und hierdurch wurden sichere Strategien zum Management verschiedener Patientenkollektive erarbeitet4. In den letzten 20 Jahren sind neben Patienten mit langen und schweren Neutropeniephasen und entsprechend hohem Infektionsrisiko auch Patienten mit weniger schwerer und kürzerer Neutropenie untersucht worden. Hierdurch konnten Risikofaktoren und entsprechende Scores etabliert werden. Allerdings muss auch bei diesen sogenannten Niedrigrisikopatienten in Rechnung gestellt werden, dass hier in der Regel alle Patienten eine Neutropenie Grad 4 erleben (<500/mcl), während bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren eine Neutropenie Grad 3 bei ca. 50% auftritt und diese auch meistens nur kurz (bis zu 7 Tagen) ist6-8. Andererseits sind Patienten mit gastrointestinalen Tumoren in der Regel älter als Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und deshalb durch Infektionen stärker gefährdet. Fieber ist in der Neutropenie deshalb immer ein dringendes Signal zum raschen Handeln. Blutkulturen sollten entnommen werden, eine gründliche körperliche Untersuchung sowie eine Röntgenuntersuchung des Thorax und eine Urinuntersuchung sollten durchgeführt werden. Bei Ausschluss einer Organinfektion und einer schweren Mukositis liegt nach der herkömmlichen Definition in aller Regel eine Situation mit niedrigem Risiko vor. Die häufigsten Erreger (bei erfolgtem Nachweis) sind hier grampositive Kokken, seltener gramnegative Keime, Pseudomonas- und Pilzinfektionen sind initial eine Rarität. Prinzipiell ist hier eine ambulante orale Antibiotikatherapie, z.B. mit einem Chinolon plus Amoxicillin/Clavulansäure möglich. Das Alter, der Allgemeinzustand und andere Begleitumstände (z.B. schwere therapieassoziierte Diarrhoe) führen allerdings häufig dazu, dass eine initiale intravenöse Antibiotikatherapie stationär begonnen wird. Katheterassoziierte Infektionen in der Neutropenie Katheterinfektionen sind bei Tumorpatienten aufgrund der häufig implantierten Langzeitkatheter (z.B. Portsysteme) in Kombination mit der zyklischen Immunsuppression nicht selten. Die häufigsten Erreger sind hierbei Hautkeime (zu ca. 50% koagulase-negative Staphylokokken), aber auch S.aureus und gramnegative Keime. Blutkulturen sollten hier auf jeden Fall entnommen werden. Eine empirische Therapie bei Verdacht auf eine Katheterinfektion ist Standard, obwohl der Nutzen nicht nachgewiesen ist. Durch die Therapie sollten die wichtigsten gram-positiven und –negativen Erreger abgedeckt sein, diese sollte zur Erreichung - 116 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— effektiver Spiegel im Blut intravenös appliziert werden. Der Nachweis einer Tascheninfektion, von S.aureus, von Pseudomonas und von Candida spp. sind Indikationen zur Entfernung eines zentralen Katheters. Die Therapiemodalitäten (Auswahl und Länge der Therapie) richten sich nach dem nachgewiesenen Erreger. Pulmonale Infektionen in der Neutropenie Die Häufigkeit von pulmonalen Infektionen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren ist nicht untersucht. Hier ist aufgrund dieses Mangels das Management analog zu anderen neutropenischen Patienten. Bei initialen pulmonalen Infektionen sind vor allem Streptokokken, S. aureus und gramnegative Erreger vorhanden. Hier können die Grundsätze der Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie mit den entsprechenden Risikostrata gut angewandt werden. Späte pulmonale Infektionen sind bei schwer und lang neutropenen Patienten häufiger durch Pseudomonas oder Pilze verursacht, insbesonders letztere sind bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren sehr selten, Rundherde sind hier zuallererst metastasenverdächtig. Abdominelle Infektionen Eine Mukositis ist eine der häufigeren Komplikationen der typischen Chemotherapieregimes der gastrointestinalen Tumoren, zumeist manifestiert sich diese als Diarrhoe, schwere nekrotisierende Verläufe sind seltener. Schwere abdominelle Infektionen wie eine neutropenische Enteritis oder Enterocolitis sind daher selten. Eine der häufigeren abdominellen Infektionen bei diesen Patienten ist die durch Antibiotika induzierte Clostridium-difficile- Colitis mit schweren Diarrhoen und häufig auch schweren Allgemeinsymptomen bis hin zu einem septischen Krankheitsbild. Prophylaxe Eine Infektionsprophylaxe durch prophylaktische Gabe von antimikrobiellen Substanzen ist in vielen Patientenkollektiven mit schwerer und langdauernder Neutropenie etabliert, z.B. bei Patienten mit Chemotherapie bei akuter Leukämie oder Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation. Hier konnte gezeigt werden, dass je nach Risiko eine prophylaktische Gabe von antibakteriellen, antiviralen oder antimykotischen Substanzen eine deutliche Reduktion von Infektionen mit sich bringt. Entsprechende Daten liegen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren nicht vor. Der Sinn einer prophylaktischen Therapie ist abhängig vom Risiko einer Infektion, der Wirksamkeit der antibiotischen Therapie und der Häufigkeit etwaiger Nebenwirkungen sowie auch der Resistenzentwicklung. In zwei Studien zur prophylaktischen Antibiotikatherapie wurden sogenannte Niedrigrisikopatienten randomisiert untersucht9, 10. In beiden Studien wurden nur ca. 10% Patienten mit gastrointestinalen Tumoren eingeschlossen, es wurde vorausgesetzt, dass ein Risiko einer Neutropenie von unter 500/mcl bestand. In beiden Studien konnte eine Reduktion von febrilen Episoden bzw. Infektionen nachgewiesen werden, allerdings lag die Basisrate von Infektionen hier bei ca. 8%, - 117 - Sta ndar ds d er su pportiven Th erap ie gas tr oin tes tina ler Karz in ome ———————————————————————————————————————————— also deutlich höher als beim Gesamtkollektiv der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren. Eine antibiotische Prophylaxe kann daher nur bei Hochrisikopatienten empfohlen werden, eine antivirale oder antimykotische Prophylaxe ist nicht sinnvoll. Literatur 1. D'Andre S, Sargent DJ, Cha SS, et al. 5-Fluorouracil-based chemotherapy for advanced colorectal cancer in elderly patients: a north central cancer treatment group study. Clin Colorectal Cancer 2005;4(5):325-31. 2. Goldberg RM, Tabah-Fisch I, Bleiberg H, et al. Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderly patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2006;24(25):4085-91. 3. Donnelly JP, De Pauw BE. Infections in the Immunocompromised Host:General Principles. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:3421-32. 4. Viscoli C, Castagnola E. Prophylaxis and Empirical Therapy for Infection in Cancer Patients. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:3442-62. 5. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966;64(2):328-40. 6. Cornely OA, Wicke T, Seifert H, et al. Once-daily oral levofloxacin monotherapy versus piperacillin/tazobactam three times a day: a randomized controlled multicenter trial in patients with febrile neutropenia. Int J Hematol 2004;79(1):74-8. 7. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341(5):305-11. 8. Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1999;341(5):312-8. 9. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005;353(10):977-87. 10. Cullen M, Steven N, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353(10):988-98. Siehe auch Leitlinien der DGHO (www.dgho.de): „Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen“ (Autoren: G. Maschmeyer, W.V. Kern). - 118 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— V. Posterbeiträge Für Ihre Notizen: ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ - 119 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— A: Patientenzentrierte klinische Forschung Poster A01 A01, E. Endlicher: Ermittlung der Wirksamkeit von Irinotecan, Gemcitabin und 5-FU (IGF) bei Patienten mit Gallenwegs-und Gallenblasenkarzinom eine Phase-II-Studie E. Endlicher, M. Troppmann, U.G. Strauch, B. Salzberger, F. Klebl, F. Kullmann Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg Hintergrund: Die Prognose von Patienten mit cholangiozellulären Karzinomen ist nach wie vor infaust. Eine standardisierte Chemotherapie ist nicht etabliert. Ziel der Studie war die Evaluation der Überlebensrate nach 6 Monaten für Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom unter einer Kombinationschemotherapie mit Irinotecan, Gemcitabin und 5-FU (IGF). Sekundäre Studienziele bestanden in objektiver Ansprechrate, progressionsfreier Zeit (TTP), Gesamtüberleben (OS) und Toxizität. Methoden: Behandelt wurden 12 Patienten mit histologisch gesichertem Karzinom der Gallenwege bzw. der Gallenblase und mindestens einer zwei-dimensional messbaren Läsion. 25% (3/12) der Patienten befanden sich in einem lokal fortgeschrittenen Stadium, 75% (9/12) hatten Fernmetastasen. 67% der Patienten (8/12) waren vor Einschluss in die Studie bereits chemotherapeutisch vorbehandelt. Ein Zyklus des IGF-Schemas, mit einer Dauer von 21 Tagen, beinhaltete zwei Applikationen an Tag 1 und 8 bestehend aus je 75mg/m² Irinotecan als i.v. Infusion über 90min, 1000mg/m² Gemcitabin als i.v. Kurzinfusion über 30min und 2000mg/m² 5-FU als i.v. Langzeitinfusion über 24h. Ergebnisse: Von 12 in die Studie eingeschlossenen Patienten standen 11 Patienten (92%) für die Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung. Es wurden 80 Zyklen komplett verabreicht, im Median 5 Zyklen pro Patient(1-16). 64% (7/11) der behandelten Patienten erreichten das primäre Studienziel, ein Überleben von mindestens 6 Monaten. Die 1-Jahresüberlebensrate entsprach derer nach 6 Monaten. Die mediane progressionsfreie Zeit pro Patient betrug 9,0 Monate (Range 1,5-21,5). Das mediane Gesamtüberleben ab Beginn der IGF-Therapie pro Patient lag bei 12,8+ Monate (Range 2,5-22,1+). NCI-CTC Hämatologische Toxizitäten Grad 3/4 waren sehr selten, nur in 1/12 (8%) der Patienten trat eine Leukopenie Grad 3 auf. Trotz antiemetischer Begleittherapie war Übelkeit mit 67% (8/12) eine häufige Nebenwirkung. - 120 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Schlussfolgerung: Das IGF-Protokoll ist bei Patienten mit fortgeschrittenem cholangiozellulären Karzinom wirksam und gut verträglich. Bei aktuell noch kleiner Fallzahl bleiben die weiteren Ergebnisse abzuwarten. Poster A02 A02, S. Münch: Aktivierung tumorspezifischer T-Lymphozyten nach laserinduzierter Thermotherapie (LITT) von Patienten mit hepatischen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms S. Münch1, J. Hänsler1, E.G. Hahn1, T.J. Vogl2, M. Ocker1, T. Wissniowski1 1 2 Medizinische Klinik 1, Universitätsklinik Erlangen Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Universitätsklinik Frankfurt Hintergrund: Die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) stellt eine minimal-invasive Methode zur Behandlung von inoperablen Tumoren der Leber dar. Es soll nun untersucht werden, ob durch die Verkochung des Tumors und der damit erzeugten Gewebsnekrose nach LITT die antitumorale Immunität gesteigert werden kann. Methoden: 10 Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms wurden mit laserinduzierter Thermotherapie behandelt. Es wurden Blutproben direkt vor und 4 Wochen nach der Behandlung entnommen. Außerdem wurden von jedem Patienten Biopsien von Leber- und Tumorgewebe gewonnen. Zur Abschätzung der Zytolyseaktivität wurden PBMCs zum einen mit menschlichen CaCo2-Kolon-CaZellen bebrütet, zum anderen mit HepG2-HCC-Zellen, um die Spezifität der PBMCs beurteilen zu können. Die Freisetzung der zytosolischen Adenylatkinase wurde schließlich mit einem Luciferase Assay luminometrisch gemessen und relativ zur unbehandelten Kontrolle berechnet. Ergebnisse: Bisher konnte bei 4 Patienten eine Steigerung der Zytolyseaktivität nach LITT um den Faktor 1,55 in Bezug auf CaCo2-Zellen und um den Faktor 3,78 hinsichtlich der HepG2-Zellen nachgewiesen werden. So wurde im Mittel die Zytotoxizität bei den CaCo2-Zellen von 100% auf 155% erhöht und bei den HepG2-Zellen von 100% auf 377%. Schlussfolgerung: Patienten mit hepatischen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms zeigen eine Erhöhung der zytolytischen Akitivität von T-Zellen nach LITT. Die Reaktion erfolgte jedoch nicht spezifisch auf CaCo2-Zellen, sondern zeigte eine Erhöhung sowohl auf CaCo2-Zellen als auch auf HepG2-Zellen, wobei hier die Steigerung der Zytolyseaktivität höher ausfiel. Folglich kann man diskutieren, ob es ein bestimmtes Expressionsmuster mit antigener Funktion von Tumorzellen gibt, welches bei HepG2-Zellen möglicherweise ausgeprägter auftritt als bei CaCo2-Zellen. - 121 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Poster A03 A03, R. Faissner: Proteom-Profiling: Analyse und Klassifizierung bei Patienten mit Pankreaskarzinom Ralf Faissner, Tobias Metzger, Peter Findeisen, Michael Neumaier, Matthias Löhr Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg Einleitung: Das Pankreaskarzinom stellt in diagnostischer wie in therapeutischer Sicht eine der größten Herausforderungen in der gastroenterologischen Onkologie dar. Neben dem Fehlen eines Markers zur Früherkennung lässt sich dies auf die fast komplette Chemoresistenz als größtem Einzelproblem eingrenzen. Ziele: Proteinveränderungen im Serum während einer Chemotherapie sollen durch neuartige Profiling-Methoden untersucht werden. Ziele sind ein individuelles Serumproteom-Profiling unter dem Einfluss von Chemotherapeutika und die massenspektrometrische Identifizierung von Chemotherapie-assoziierten Proteinen oder Proteinfragmenten. Methodik: Serumproben von 29 Pankreaskarzinom-Patienten ohne Chemotherapie und von 15 Patienten während einer Gemcitabin-Chemotherapie wurden durch magnetische Beads, die mit einem schwachen Kationenaustauscher (WCX) funktionalisiert wurden, vorfraktioniert. Die Proben wurden im Bereich 1 – 10 kDa massenspektrometrisch analysiert (MALDI-TOF Autoflex II, Bruker Daltonics) und die erhaltenen Proteinprofile auf diskriminierende Peaks untersucht, die bei Patienten ohne und mit Chemotherapie unterschiedlich reguliert sind (Bruker Daltonics ClinProTools). Ergebnis: Die Profile beider Kollektive unterscheiden sich signifikant. Wir fanden bei den Patienten während der Chemotherapie zwölf hochregulierte und einen herunterregulierten Proteinpeak. Einer dieser Peaks konnte als Fibrinopeptid A (m = 1465 Da) identifiziert werden, die Identifikation der anderen regulierten Proteine ist im Gange. Schlussfolgerung: Profiling-Methoden sind geeignet, sowohl kosteneffizient als auch im Hochdurchsatz ein individuelles Proteom zu analysieren und gegebenenfalls auch zu klassifizieren. Es bietet die Möglichkeit, Proteomveränderungen – z.B. als Folge einer Wirtsantwort auf den zytotoxischen Wirkstoff – individuell zu verfolgen und im besten Falle auch eine maßgeschneiderte Therapiemöglichkeit vorherzusagen. - 122 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Poster A04 A04, A. Probst: Metastasen im oberen Gastrointestinaltrakt – Primärtumor, Symptomatik und zeitliches Auftreten Andreas Probst1, Hans Arnholdt2, Helmut Messmann1 1 III. Medizinische Klinik, Klinikum Augsburg 1; 2 Pathologisches Institut, Klinikum Augsburg 1 Hintergrund: Metastasen im oberen Gastrointestinaltrakt (OGIT) sind selten. Exakte Zahlen zur Häufigkeit liegen nicht vor; in der Literatur überwiegen kasuistische Fallberichte. Wir berichten über 28 Patienten mit Metastasen gastrointestinaler und nichtgastrointestinaler Tumoren im oberen GI-Trakt. Patienten: In einer retrospektiven Untersuchung erfassten wir 28 Patienten (18 Männer, 10 Frauen - Alter 41-85 Jahre, mittleres Alter 63,7 Jahre), bei denen zwischen 09/1998 und 12/2006 Metastasen im oberen GI-Trakt diagnostiziert wurden. Bei 11 Patienten lagen ösophageale oder gastrale Metastasen eines Primärtumors im oberen GI-Trakt vor (Ösophaguskarzinom n=6, Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs n=4, Magenkarzinom n=1). Bei 17 Patienten lag der Primärtumor außerhalb des oberen GI-Trakts (malignes Melanom n=7, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom n=4, Mammakarzinom n=2, Nierenzellkarzinom n=2, Ovarialkarzinom n=1, Kolonkarzinom n=1). Symptomatik: Die Metastasen der OGIT-Tumoren wurden überwiegend im Rahmen der Erstdiagnose (8 von 11 Patienten) oder im Rahmen von Endoskopien festgestellt, die wegen Symptomen des Primärtumors erfolgten (Dysphagie, Blutung). Die Metastasen selbst blieben in diesen Fällen asymptomatisch. Bei nichtgastrointestinalen Primärtumoren führten überwiegend Blutungssymptome zur Endoskopie (akute GI-Blutung n=6, Anämieabklärung n=3); seltener waren Schmerzen (n=3) oder Erbrechen (n=2). In 3 Fällen erfolgte die Endoskopie ohne Symptomatik im Rahmen der Primärtumorsuche bei vorher festgestellten anderen Fernmetastasen, Zeitliches Auftreten: Bei OGIT-Tumoren fanden sich die Metastasen bei Erstdiagnose des Malignoms (8 von 11 Patienten) bzw. innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstdiagnose. Bei Primärtumoren außerhalb des OGIT variierte das Zeitintervall zwischen Diagnose des Tumors und der Metastase erheblich (malignes Melanom 0– 168 Monate; mittlere Dauer 54 Monate – Bronchialkarzinom 0-3 Monate; mittlere Dauer 0,75 Monate – Mammakarzinom 30 bzw. 44 Monate – Nierenzellkarzinom 0 bzw. 6 Monate – Ovarialkarzinom 117 Monate – Kolonkarzinom 17 Monate). Bei 2 Patienten führte die histologische Diagnose der Metastase zur sekundären Diagnose des Primärtumors (je 1 Bronchialkarzinom und 1 Nierenzellkarzinom). - 123 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Zusammenfassung: Metastasen im oberen GI-Trakt sind selten. Abgegrenzt werden können Schleimhautfiliae von Tumoren des OGIT selbst. Diese werden überwiegend synchron mit dem Primärtumor diagnostiziert. Daneben können Metastasen von nichtgastrointestinalen Tumoren vorkommen, wobei in unserem Patientengut Melanommetastasen dominieren (37,5%). Die Zeitdauer zwischen Diagnose bzw. Therapie des Primärtumors bis zum Auftreten der Metastasierung kann erheblich sein (z.B. 168 Monate und 83 Monate bei malignem Melanom bzw. 117 Monate Patientin nach Resektion eines beidseitigen Ovarialkarzinoms). Poster A05 A05, J. Harder: Prognostic Relevance of CA 19-9 Levels in Patients with Advanced Biliary Tract Cancer Jan Harder, Steffen Heeg, Oliver Kummer, Manfred Olschewski, Florian Otto, Michael Geissler, Oliver Opitz Medizin II, Medizin I, Medizinische Biometrie und StatistikI Background: Serum carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) has been identified as biochemical marker for biliary tract cancer (BTC). The purpose of this study was to evaluate its value as a treatment response marker and its value as a prognostic parameter in patients with unresectable BTC receiving chemo- therapy. Methods: We analyzed 70 patients with BTC, treated at the Comprehensive Cancer Center Freiburg from 1999-2005 with at least one complete cycle of chemotherapy. CA 19-9 levels before and after the first treatment course were analyzed and correlated with the treatment response. Patients were categorized into two groups according to biliary stenting: patients without endoscopic intervention or biliary drainage (non-stent group) and patients with endoluminal stenting (stent-group). Results: The pre-treatment CA 19-9 levels were prognostically informative with respect to overall survival in all patients (adjusted p= 0.002) as well as in the non-stent group (adjusted p= 0.016) and the stent group (adjusted p=0.031). In all patients with a pretreatment CA 19-9 level >300 U/mL (cut-off according to the median) we observed nearly a threefold risk for early death (hazard ratio 2.74; 95% CI 1.43-5.22, adjusted p=0.002) as compared to patients with a pre-treatment CA 19-9 level below this median. In this respect there was no significant difference between the stent and the non-stent group. Further, the decrease of the CA 19-9 level after treatment was predictive for improved survival only in the non-stent group (p=0.018). A correlation between CA 19-9 decrease and the therapeutic response was observed in the nonstent group (p=0.001). - 124 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Conclusion: Our results indicate that pre-treatment CA 19-9 levels and CA 19-9 decrease after chemotherapy is of prognostic relevance in patients with BTC. However, in patients with cholestasis treated by biliary stenting the CA 19-9 level was not correlated with the therapeutic response. Poster A06 A06: P.C. Konturek: Involvement of ghrelin and adiponectin in Barrett’s carcinogenesis P. C. Konturek, G. Burnat, M. Engel, M. Ocker, Eckhart G Hahn Medizinische Klinik I der FAU Erlangen-Nuremberg Background and Aims: Obesity is an important risk factor for esophageal adenocarcinoma. Both, ghrelin (food intake stimulating peptide from the gastric mucosa) and adipose tissue-derived adiponectin have been implicated in the development of malignancies associated with obesity. The involvement of ghrelin and adiponectin in the Barrett’s esophagus carcinogenesis has not been studied, so far. The aim of the present study was: 1) to analyze the mRNA expression of ghrelin and receptors for ghrelin (GHS-R) and adiponectin (AdipoR1 and AdipoR2) in the Barrett’s mucosa; 2) to assess the effect of ghrelin and adiponectin on apoptosis in Barrett’s adenocarcinoma cell line OE-33; and 3) to analyze the effect of ghrelin on cell proliferation and TNFalpha induced COX-2 expression (in vitro model of esophageal inflammation). Methods: 20 obese patients (BMI>30 kg/m2) with Barrett’s esophagus (BE) and 20 controls without obesity and BE were included in this study. The expression of ghrelin, ghrelin’s receptor and adiponectin receptors was assessed by quantitative RT-PCR (qRT-PCR) in biopsies obtained from BE and normal esophageal mucosa. In addition, protein expression of ghrelin was assessed by Western blot in the same biopsies. The effect of both adiponectin (5-10 µg/ml) and ghrelin (1-20 nM) on apoptosis rate in OE-33 cells was measured by FACS analysis. In further in vitro experiments, OE-19 cells were incubated with ghrelin alone (150 and 450 nM) or ghrelin with addition of TNFalpha (10 ng/ml) to simulate inflammatory state. The expression of COX-2 was assessed by qRT-PCR. Results: Ghrelin mRNA and protein expression was significantly upregulated in BE. Expression of transcripts for adiponectin receptors (AdipoR1, AdipoR2) and ghrelin receptors was significantly increased in BE as compared to that in normal esophageal mucosa. OE-33 line expressed both adiponectin and ghrelin receptors. Ghrelin did not influence significantly the proliferation rate and apoptosis, whereas adiponectin significantly increased the apoptosis rate of OE-33 cells. Finally, the in vitro experiments demonstrated expression of COX-2 in OE-33 cells which was significantly upregulated by TNFalpha, but this effect was attenuated by ghrelin. - 125 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Conclusion: This study demonstrates a possible preventive effect of adiponectin and ghrelin on the Barrett’s esophagus carcinogenesis. Ghrelin exerts protective activity through its anti-inflammatory effect, whereas adiponectin acts mainly via induction of apoptosis. Poster A07 A07: S. Sahm: Einstellung von Patienten zur Schmerztherapie am Lebensende Stephan Sahm, Lars Schröder Medizinische Klinik I, Ketteler-Krankenhaus, Offenbach Einführung: Schmerztherapie am Lebensende gehört zu den unverzichtbaren Bestandteilen palliativer Therapie. Dennoch ist Schmerz-therapie in der letzten Lebensphase bei vielen Patienten unzureichend. Bei einem Teil der Betroffenen könnte eine ungenügende Compliance Ursache sein. Methodik: In der bislang größten Studie über Behandlungs-wünsche am Lebensende in Deutschland wurden 1260 Patienten in Allgemein-praxen zu ihrer Einstellung zur Schmerztherapie am Lebensende mit einem standardisierten Frage-bogen interviewt. Daneben wurden dempgraphische Daten und angaben zum Gesundheitszustand und Schmerzhäufigkeit erhoben. Ergebnisse: 1260 wurden befragt, von 1222 waren Angaben zur Einstellung zur Schmerztherapie erhältlich (96,9 %). Eine unbedingte Gabe von Schmerzmitteln in Dosen, die das Bewußstein trüben könnte, forderten 792 (64,7%). 127 (10%) lehnten eine solche Schmerzbehandlung ab. 304 (24,9%) waren unentschieden. Schlußfolgerung: Entgegen einer weitverbreiteten Ansicht lehnt ein relevanter Anteil von Patienten am Lebensende eine suffiziente Schmerztherapie ab, wenn diese das Bewußtsein trüben könnte. Offensichtlich wird der Verlust der Autonomie mehr gefürchtet als das Phänomen Schmerz. Jeder vierte Patient ist unentschieden. Die Daten belegen, daß Fragen der Compliance eine bedeutende Rolle spielen bei der Therapie mit Schmerzmitteln am Lebensende. Eine unzureichende Einnahme von Schmerzmitteln könnte in vielen Fällen dadurch erklärt sein. Eine Verbesserung der Kommunikation ziwschen Arzt und Patienten scheint unerläßlich. Denn nur in wenigen Fällen führt eine kunstgerechte Schmerztherapie zur relevanten Dämpfung des Bewußsteins. - 126 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Poster A08 A08, M. Moehler: Erythropoetin (epoetin beta) once weekly in anemic patients with advanced cancer of the stomach or gastroesophageal junction: Interim results of a randomized German AIO phase II trail M. Moehler1, M. Geissler2, J. Raedle3, M. Ebert4, H. Scherubl5, D. Flieger6, T. Seufferlein7, P. Galle1, S. Kanzler1, Upper-GI-Group of German AIO 1 University of Mainz, Mainz, GERMANY; 2 University of Freiburg, Freiburg, GERMANY; 3 Saarland University, Homburg, GERMANY; 4 University of Magdeburg, Magdeburg, GERMANY; 5 Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin, GERMANY; 6 Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg, GERMANY; 7 University Hospital Ulm, Ulm, GERMANY Background: Tumor-related or chemotherapy-induced anemia is common in gastrointestinal cancer patients and results in reduced quality of life and worse prognosis. Thus, the effectiveness of erythropoetin (epoetin beta) treatment (EB) to achieve and maintain a target haemoglobin (Hb) level of > 11 g/dl was assessed within a randomised German AIO phase II study to assess efficacy of irinotecan/capecitabine versus cisplatin/capecitabine in advanced gastric or lower esophageal cancer. Methods: Patients (pts) with untreated locally advanced or metastatic adenocarcinoma of stomach or gastroesophageal junction (KPS > 60%, > one measurable lesion, adequate organ functions) were randomized to receive 3-weekly cycles of either irinotecan 250 mg/m2 d1 (arm A) or cisplatin 80 mg/m2 d1 (arm B). Capecitabine was administered at 2000 mg/m2 for 14 days in both arms. In both arms, EB (30,000 I.E. once weekly) was given at Hb of < 11 g/dl and continued until Hb > 12 g/dl. If after 4 treatment weeks, Hb increase was < 0.5 g/dl, EB was increased to 30,000 I.E. twice weekly. FACT-An questionnaires were completed at each cycle. Results: At time of abstract submission, 81 pts were randomized to A (37 pts) or B (44 pts). 23 pts received at least 3 EB injections (A: 10 pts, B: 13 pts). Median Hb prior to EB was 10.5 g/dl (A: 10.4 g/dl, B: 10.5 g/dl) and median Hb at end of EB was 11.6 g/dl (A: 11.5 g/dl, B: 11.75 g/dl). During EB, 80 % of A and 77 % of B achieved target Hb of > 11 g/dl with a median rise in Hb of 2.0 g/dl (A: 1.4 g/dl, B: 2 g/dl). 5 pts in A and 7 pts in B responded with a > 1 g/dl rise in Hb during first 4 weeks. FACT-An questionnaires showed no change from baseline to end of EB. Among evaluable pts with EB (20 pts) versus without EB (34 pts), response (CR + PR) and tumor control rates (CR + PR + SD) were 60% vs 35% and 85% vs 70%, respectively. Conclusions: EB is effective in raising Hb levels in advanced or metastatic gastric cancer. Patients receiving EB tend to show a better response to chemotherapy. - 127 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Poster A09 A09, I. Gockel: Expression of chemokine receptor CXCR4 in esophageal squamous cell and adenocarcinoma I. Gockel1, CC. Schimanski2, C. Heinrich2, T. Wehler3, D. Drescher1, C. Langsdorff1, S. Biesterfeld4, PR. Galle2, T Junginger1, M Moehler2 1 Department of General and Abdominal Surgery, 2 I + 3 III Department of Internal Medicine; 4 Institute of Pathology of Johannes, Gutenberg-University, Mainz, Germany Prognosis of esophageal cancer is poor despite curative surgery. The chemokine receptor CXCR4 has been proposed to contribute to tumor growth, dissemination and local immune escape in malignancies. The aim of our study was to evaluate the role of CXCR4 in tumor spread of esophageal cancer with a differentiated view of the two predominant histologic types. Methods Esophageal cancer tissue samples were obtained from 102 patients undergoing esophageal resection with curative intent. The LSAB+ System was used to detect the protein CXCR4. Tumor samples were classified into two groups based on staining intensity. A cut-off between CXCR4w (=weak) and CXCR4s (=strong expression) was set at 1.5 (grouped 0 - 1.5 versus 2.0 - 3). Long-term survival rates were calculated using Kaplan-Meier method. Results The overall expression rate for CXCR4 in esophageal squamous cell carcinoma was 94.1%. Subdividing the samples, CXCR4w was found in 54.9% and CXCR4s in 45.1%. In adenocarcinoma, overall expression rate of 89.1% was detected with a weak intensitiy in 71.7% compared to strong staining in 29.3% (p=0.066 squamous cell versus adenocarcinoma). The Cox's analysis identified the pM-category with a hazard ratio (HR) of 1.860 (p=0.045), the histologic tumor type (HR: 0.334) (p=0.0001) and the operative approach (transthoracic > transhiatal esophageal resection) (p=0.023) as independent factors with a possible influence on the longterm prognosis in patients with esophageal carcinoma, whereas CXCR4 expression was statistically not significant (>0.05). Conclusions Expression of CXCR4 in esophageal cancer is of major relevance in both histologic entities - squamous cell and adenocarcinoma. Though with lack of statistical significance, strong CXCR4 expression revealed a poorer long-term prognosis following curative esophagectomy in both histologic subtypes. Poster A10 A10, I. Graziadei: Imatinib treatment for patients with advanced stage hepatocellular carcinoma: a multicenter phase II trial. I. Graziadei1, B. Nilica1, V. Stadlbauer2, R. Stauber2, M. Trauner2, C. Mueller3 and W. Vogel1 Div. of Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Innsbruck1, Graz Austria. - 128 - 2 and Vienna 3, Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide with limited treatment options in advanced stages. The antitumor activity of systemic chemotherapies in patients with HCC has been disappointing. Over-expression of the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) has been demonstrated in human HCC tumors. The aim of this study was to evaluate the safety and efficacy of imatinib, a tyrosine kinase inhibitor of PDGFR, in patients with advanced HCC. Patients with stage IVa/b (according to UICC) HCCs without surgical and/or loco ablative therapeutic options and preserved liver function (Child A/B) were eligible. The patients were treated with 400mg imatinib daily. Response was assessed by CT scan and/or reduction of serum a-FP. The mean follow-up (intention-to-treat) was 7.2±4.9 (range: 1.2 – 17.0) months. Nineteen patients (5 f, 14 m; mean age 66±12ys.) were enrolled in this study. The causes of liver disease were HCV (n=5), alcoholic (n=4), non-alcoholic fatty liver disease (n=4), HBV (n=1), hemochromatosis (n=1) and cryptogenic (n=1). Thirteen patients presented with Child class A and 3 with class B, 3 patients had no evidence of liver cirrhosis. Twelve patients had had previous HCC-treatments, mainly resection or loco ablative therapies (CE, PEI). Patients were treated with imatinib for a mean time period of 18 weeks (range: 4-52 weeks); In 8 patients imatinib was discontinued due to tumor progression, in 4 due to a decompensation of liver cirrhosis (ascites, variceal bleeding), in 3 due to the patients’ decision; 3 patients received the drug for the intended one year. Based on radiologic assessment 5 (28%) patients showed stable disease lasting 9 – 52 weeks, of whom 2 progressed after 12 and one after 24 weeks of treatment. Thirteen (72%) patients developed a disease progression under treatment. In one patient the study is still ongoing with stable disease. Seven out of 14 patients, with elevated serum aFP levels at baseline, demonstrated no further increase during therapy. The median survival (ITT analysis) of all patients was 17 months. No severe adverse event related to imatinib was observed; the most common adverse events were nausea (10) and peripheral edema (6). In 4 patients imatinib dosage had to be reduced to 200mg daily after 2, 4, 14 and 28 weeks of treatment because of nausea (3) and angioedema (1). The results of this multicenter study suggest that imatinib is well tolerated in the majority of HCC patients. Imatinib therapy leads to a stable disease in about a third of patients with advance stage hepatocellular carcinoma. This study is partially supported by Novartis Pharma (Oncology), Vienna, Austria. Poster A11 A11, I. Graziadei: Outcome of patients with hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation I. Graziadei1, G. Millonig1, K. Nachbaur1, W. Mark2, R. Margreiter2 and W. Vogel1 Div. of Gastroenterology and Hepatology1 and Transplant Surgery2, Medical University of Innsbruck, Austria. Liver transplantation (LT) is the only curative therapeutic option for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Although HCC recurrence after LT has significantly decreased over the last years due to strict selection criteria, recent studies have still - 129 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— reported a recurrence rate around 10%. So far, very few studies have addressed the issue of natural history and therapeutic options for patients with HCC recurrence following LT. The aim of our study was to evaluate (1) the outcome of patients with recurrent HCC and (2) the effect of different therapeutic interventions. Between 1982 and 2005 170 HCC patients (mean age: 58.5 ys; 145 m, 25 f) underwent LT at our institution. The main causes of liver diseases were viral in 85 (HCV 65, HBV 20) and alcoholic liver disease (52); 63 patients had Child A, 83 B and 24 C. In 155 patients HCC was diagnosed prior to LT, in 15 patients HCC was found incidentally in the explanted liver. Loco-ablative therapies (TACE, RFA) were performed in 125 patients prior to LT. The mean follow-up was 4.0±3.4 (range: 0.118.6) years. Patients with early stage HCCs, stage I (n=19) and II (n=93), showed excellent tumor free survival rates at 1, 5 and 10 years of 100%, 94.2% and 94.2%. Patients with stage III (n=22) and IV (n=36) tumor did significantly worse with rates of 89.7%, 69.1%, 69.1%, and 71.2%, 34.4%, 34.4%, respectively, at 1, 5 and 10 years. Twentynine patients (17.1%) developed HCC recurrence within a mean time of 18.8±14.8 (median:13.8; range: 1.6-57.3) months after LT. In stage III and IV compared to stage I/II the recurrence rate was significantly higher (22.7%, 47.2% vs. 6.3%). Patient survival at 5 years was considerably lower for patients with recurrence (22.6%) than for patients without (71.0%). Recurrence was limited to the liver or to lymph nodes in 5 and 3 patients, 21 patients presented with bone or lung metastasis. The median survival after diagnosis of HCC recurrence was 28.9 months for all 29 patients; 65.8 months for patients without, and 4.4 months with metastasis. Five patients underwent surgical or locoablative therapy, systemic chemotherapy was performed in 7 and best supportive care in 17 patients. Patients undergoing surgical / loco-ablative treatment showed a 5-year survival after diagnosis of 100%, compared to a median survival of 16.1 in patients with systemic and 4.2 months with no treatment. HCC recurrence significantly shortens the survival after LT. However, patients suitable for surgical or loco-ablative therapy have an excellent prognosis. Therefore, these treatments should be intended in patients with recurrent HCC. Poster A12 A12, M. F. Sprinzl: Capecitabin/Irinotecan mit und ohne Bevacizumab als Ersttherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms: Vorläufige Ergebnisse einer regionalen Phase IV-Studie M. F. Sprinzl1, M. Abdelfatah1, B. Adami2, P. Ehscheid3, D. Flieger4, W. Gödderz5, A. Teufel1, S. Kanzler1, P.R. Galle1 und M. Möhler1 1 3 I. Medizinische Klinik, Johannes Gutenberg Universität, Mainz; 2 Internistische Praxis, Neuwied; Internistische Praxis, Alzey; 4 GPR Klinikum, Rüsselsheim; 5 Internistische Praxis, Mainz. Die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinom mit einer Kombination von infusionalem 5-FU/Folinsäure + Irinotecan ist ein etablierter Therapiestandard. Bei Substitution von 5-FU durch das orale Capecitabin entfällt die Implantation eines Portsystems. Bei vergleichbarer Wirksamkeit und geringeren Nebenwirkungen stellt Capecitabin daher möglicherweise einen Vorteil gegenüber 5-FU dar. Die Kombination von Capecitabine/Irinotecan (Capiri) wurde jedoch wegen Toxizitäten in - 130 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— verschiedenen Studien ernsthaft diskutiert. Die Addition von Bevacizumab (Beva) zum IFL-Regime erreichte außerdem eine deutliche Überlebensverlängerung. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist daher die klinische Bedeutung der Kombinationen CapIri +/- Beva für eine breite ambulante Versorgung noch nicht definiert. Methoden: Von 10.2002 - 12.2006 wurden 50 Patienten mit Capecitabine 2000 mg/m2, d1 – 14, Wdh d22, Iri 200 mg/m2 d1, Wh 22, plus seit 12.2004 Zulassung (Amendment) mit Beva 7,5 mg/kgKG d1, Wh d22 behandelt. Ergebnisse: Aktuell liegen 32 auswertbare Patienten (Capiri=14; CapIri-Beva=18) vor. Wichtige Patientencharakteristika beider Gruppen waren vergleichbar (Alter, Geschlecht, Metastasierung). Grad 3-4 Toxizitäten waren für Capiri: Leukopenie 7,1%, Diarrhöe 14,3%, Hand-Fuß-Syndrom 14%; für Capiri-Beva: Neutropenie 5,6%, Vomiting 11% und Diarrhöe 11%. Grad 1-2 Toxizitäten waren für Capiri vs. CapIri-Beva: Leukopenie 14 vs. 17%, Vomiting 46 vs. 50%, Polyneuropathie 0 vs. 5,6%, Fatigue 23 vs. 22%, Mukositis 23 vs. 16%, Alopezie 14 vs. 39%, Diarrhöe 35 vs. 40%, Proteinurie 0 vs. 28%, Hand-Fuß-Syndrom 36 vs. 33%. Bei gleicher Krankheitsstabilisierungsrate (~78%) in beiden Gruppen verbesserte mit Capiri-Beva die Ansprechrate (CR+PR) gegenüber Capiri alleine von 35% auf 50 %. Die Überlebenszeiten waren bei Abstrakteinreichung noch nicht fertig. Diskussion: Insgesamt hatten jeweils CapIri +/-Beva ein gutes Nebenwirkungsprofil und aktzeptable Wirksamkeit. Somit konnte gezeigt werden, dass Capiri +/-Beva ambulant gut eingesetzt werden können. Poster A13 A13, B.H.A. von Rahden: Prognosefaktor TGF-beta1 Überexpression beim fortgeschrittenen Barrett-Karzinom Burkhard H. A. von Rahden1, Mario Sarbia2, Hubert J. Stein1 1 2 Universitätsklinik für Chirurgie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Institut für Pathologie, Krankenhaus Lichtenberg, Berlin Hintergrund. Dem Zytokin Transforming Growth Factor(TGF)-beta1 wird eine bifunktionelle Tumorsuppessor/ Tumorpromotor Rolle zugeschrieben: Während TGF-beta1 unter physiologischen Bedingungen und in frühen Tumorstadien das Tumorwachstum hemmt, soll es bei fortgeschrittenen Tumoren wachstumsfördernd wirken. Weiter ist gezeigt worden, dass fortgeschrittene Tumoren das TGF-beta1 Gen überexprimieren und sich über parakrine/ autokrine Wirkung stimulieren. Unbekannt ist die Bedeutung von TGF-beta beim Barrett-Karzinom. Patienten & Methoden. Die Expression von TGF-beta1 wurde in einer Serie primär resezierter BarrettKarzinome (n=123) mit quantitativer RT-PCR untersucht. Verwendet wurde in Paraffin eingebettetes Tumormaterial. Die Gen-Expressionslevel wurden mit klinischen Parametern und dem Überleben korreliert. Ziel war die Überprüfung der - 131 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— klinischen Bedeutung und prognostischen Relevanz der TGF-beta Expression beim Barrett Karzinom. Ergebnisse. TGF-beta1 mRNA Expression war in allen Tumoren nachweisbar; die relativen GenExpressionslevel variierten stark zwischen verschiedenen Fällen. Relative Überexpression des TGF-beta1 Gens war assoziiert mit fortgeschrittenem UICC Stadium (III/ IV vs. I/ II; p=0.009), größerer Invasionstiefe des Tumors (pT3 vs. pT1/2; p=0.006), Lymphknotenbeteiligung (pN1 vs. pN0; p=0.006) und Lymphgefäßinvasion (L1 vs. L0; p=0.011). In der univariaten Überlebensanalyse, hatte die TGF-beta1 Überexpression einen signifikanten negativen Einfluß auf das Überleben (log rank Test; p=0.0255). Allerdings war der prognostische Einfluß in der multivariaten Analyse (Cox Regression) nicht unabhängig von anderen starken Prognosefaktoren (pT, pN). Schlußfolgerung. Unsere Daten zeigen, dass TGF-beta1 in fortgeschrittenen Stadien des BarrettKarzinoms überexprimiert ist, und mit einer schlechten Prognose einhergeht. Der TGF-beta Signalweg könnte ein potentielles Ziel molekularer Therapien für fortgeschrittene Tumoren dieser Entität darstellen. Poster A14 A14, B.H.A. von Rahden: Neoadjuvante Chemotherapie beeinflusst nicht die Lymphangiosis carcinomatosa beim Adenokarzinom des oesophagogastralen Übergangs Burkhard H. A. von Rahden, Klaus Emmanuel und Hubert J. Stein Universitätsklinik für Chirurgie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg Hintergrund: In einer prospektiven Arbeit ist von uns gezeigt worden, dass das Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa (LAC) beim primär resezierten Adenokarzinom des oesophagogastralen Übergangs (AEG) ein signifikanter und unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben ist (von Rahden, Stein et al., 2005, JCO). Nun soll analysiert werden, ob eine neoadjuvante Chemotherapie, wie sie beim lokal fortgeschrittenen (cT3/4) AEG zum Down-Staging/ Sizing eingesetzt wird, einen Einfluß auf die Lymphangiosis und ihre prognostische Bedeutung hat. Methoden: Die Prävalenz einer LAC im Präparat wurde bei n=146 in neoadjuvanter Intention chemotherapierten AEG-Tumor Patienten prospektiv analysiert. Die Untersuchung des vollständig aufgearbeiteten Präparates erfolgte durch zwei unabhängige, erfahrene Pathologen. Es wurde klassifiziert in geringe und massive LAC (≤ oder > 3 Lymphgefäßeinbrüche im Low Power Field). Zur Analyse wurden Matched-pairs der 146 nach neoadjuvanter Therapie Resezierten mit 146 (aus 459) primär resezierten Patienten aus der - 132 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— vorangegangenen Studie gebildet. Es wurde Übereinstimmung der Paare im histopathologischen Staging (pTNM respektive ypTNM) inklusive Berücksichtigung des Resektionsstatus angestrebt, was in über 98% gelang. Die prognostische Bedeutung der LAC wurde uni- und multivariat analysiert. Ergebnisse: Die Gruppe der nach neoadjuvanter Therapie Resezierten hatte die gleiche Prävalenz der LAC (65 Fälle, 44,5%) wie die Gruppe der Primär Resezierten (67 Fälle, 45,9%). Allerdings unterschied sich das Ausmaß der LAC mit einer tendenziellen Verschiebung zur massiven LAC bei den neoadjuvant Chemotherapierten (massive LAC 18,5%) im Vergleich zu den primär Resezierten (massive LAC 13,0%). Diese Verschiebung war in der Subgruppenanalyse bei den Ansprechern auf Chemotherapie (ypT1/2 Stadien) hochsignifikant (p=0,0038): Eine massive LAC hatten bei ypT1/2 in Gruppe A 14,8% und bei pT1/2 in Gruppe B 6,8%). Gleich war hingegen die Ausprägung der LAC bei den Fällen mit lokal fortgeschrittener Tumorerkrankung (ypT3/4 vs. pT3/4). In beiden Gruppen (A und B) war die LAC ein hochsignifikanter Prädiktor des Überlebens (p<0,005) und in der multivariaten Analyse unabhängig von anderen, starken Prognosefaktoren (T,N und R). Schlussfolgerung: Die Chemotherapie ändert die Gesamtrate der LAC nicht und auch ihre prognostische Bedeutung bleibt erhalten. Auch nach Downstaging in günstigere TKategoriene durch neoadjuvante CTX, bleibt bei initial fortgeschrittenen Tumoren die massive LAC ein häufiger Befund. Poster A15 A15, F. Renner: Öffentliche Meinung über Dickdarmkrebsvorsorge in Österreich F. Renner, B. Jagdt, W. Weiss, Ch. Müller, B. Dragosic, P. Ferenci Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH) Effektives Screening und Sekundärpräventionsmaßnahmen bei Kolorektalkarzinom (KRK) werden enttäuschend wenig genutzt. Um dieses auch international bekannte Phänomen besser zu verstehen, wurde von der ÖGGH ein Fragebogen entwickelt und exakt die gleichen Fragen zu diesem Thema 1994 am Beginn der Öffentlichkeitsarbeit und 12 Jahre danach in repräsentativen Meinungsumfragen gestellt und statistisch ausgewertet (in Prozent, * p < 0,01, ** n.s.). - 133 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Ergebnisse: Frage 1994 2006 persönliches Risiko? * 44 70 Vorsorge auch ohne Symptome?* 53 82 genug informiert über KRK? 28 50 Dickdarmspiegelung?* 35 57 Stuhltest und KRK? ** 5 10 Koloskopie und KRK? ** 24 33 Subgruppenanalysen zeigten besseres Verständnis bei Frauen, bei älteren Personen und im Burgenland, wo schon länger Vorsorgeaktionen laufen. Einkommen, Bildung und Wohngebiet (Stadt/Land) hatten keinen Einfluss. Zusammenfassung: Das generelle Verständnis für KRK-Vorsorge hat sich in den letzten Jahren deutlich vertieft, ist aber immer noch mangelhaft in wesentlichen Aspekten, die in weiterer intensiver Öffentlichkeitsarbeit zu verbessern sind. Poster A16 A16: D. Neureiter: Pilotprojekt – Photodynamische Therapie inoperabler Gallengangskarzinome mit Temoporfin Neureiter D1, Emmanuel K2, Kiesslich T4, Huber R3, Berr F3 1 Institut für Pathologie, 2 Klinik für Chirurgie, 3 Klinik für Innere Medizin I, Paracelsus Medizinische Universität / SALK, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Salzburg, Österreich 4 Fachbereich Molekulare Biologie, Universität Salzburg, Hellbrunnerstrasse 34, 5020 Salzburg, Österreich Hintergrund: Photodynamische Therapie (PDT) nicht-resektabler perihilärer Gallengangkarzinome (GGC) mit Photofrin und Laserlichtbestrahlung (632 nm) reduziert die Cholestase und verlängert die Überlebensdauer. Dieses PDT ist auf 4 mm tumorizide Eindringtiefe in der Tumorstenose beschränkt. PDT mit dem Photosensibilisator Foscan® bei 652 nm hat an Pankreaskarzinomen eine Eindringtiefe von 10 mm (Bown SG et al., Gut 2002) und wurde auch bei 9 GGC eingesetzt (Pereira und Bown, persönliche Mitteilung). Zielsetzung: Tumorizide Eindringtiefe und Toxizität der Foscan-PDT bei GGC Methoden: 5 Patienten (m/W = 2/3) mit inoperablen Adenokarzinomen des Gallengangs (Bismuth Typ IV; 2 intraduktal-papillär cT2NxM0, 3 periduktal-infiltrierend cT3NxM0) erhielten Temoporfin (Foscan®, 0,15mg/kg Körpergewicht) i.v. und Laserung der - 134 - Pos terbe iträ ge – A: Pa tie n tenz en tr ier te k lin isch e F orsch ung ———————————————————————————————————————————— Tumorstenosen nach 78 – 92 Std bei 652 nm via ERC (100mW/cm 30 J/cm Tumorstenose). Die PDT führte bei beiden polypoiden Karzinomen zur Reduktion des Tumordurchmessers um 15 bis 20 mm, im 1. Fall mit Elimination der Cholestase und stable disease seit nun 2 Jahren, im 2. Fall zur Destruktion und kompletten Extraktion des intraduktalen Tumors bei ERC nach 5 Tagen. Von den 3 periduktalen Karzinomen wurde beim 1. Fall die seit 2,5 Jahren bestehende filiforme Stenose beider Hepaticusäste durch 2 Foscan-PDTs dauerhaft beseitigt (anhaltende lokale PR seit 26 Mon), beim 2. Fall die Bismuth Typ IV Stenose durch PDT abgetragen und nach 2 Mon. der Tumor R1 reseziert. Histologisch zeigte das Resektat ausgedehnte Tumornekrosen mit Pigmenteinschlüssen (photodegradiertes Temoporfin) ohne vitales Tumorgewebe sowie eine gedeckte Perforation des Gallengangs. Der 3. Fall mit Stenosen bis in die Subsegmentäste 2. Ordnung verstarb nach 4 Monaten an rezidivierenden Leberabszessen (in nicht drainierten Seg. 7/8 rechts). Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet: 2 phototoxische Ulcera duodeni, 1 abszedierende Cholangitis, 2 akute reversible bakterielle Cholangitiden, 1 kutane aktinische Photonekrose Grad III im Verlauf der Temoporfininjizierten Armvene. Alle 4 noch lebenden PatientInnen zeigen keine Cholestase und einen guten Performance Status (Karnofski Index 80% - 100%). Fazit: Der an 5 GGC beobachtete Effekt der Foscan-PDT ist ausgeprägter als die mit Photofrin-PDT berichteten Effekte, in Hinblick auf Reduktion sowohl der Tumormasse als auch der Gallenwegsstenosen. Die Nebenwirkungen sind ähnlich wie mit Photofrin-PDT bei z.T. stärkerer Schädigung der Duodenalschleimhaut. - 135 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— B: Informative Kasuistiken Poster B01 B01, K.U. Rehbehn: Kuration eines Adenocarcinoms des Bulbus duodeni nach dem PLF-Schema Rehbehn K.U.1, Krumme P.1, Wohlschläger J.2, Schmid K.W.2, Rünzi M.1 1 2 Klinik für Gastroenterologie und Stoffwechselerkrankungen, Kliniken Essen Süd Institut für Pathologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Essen Einleitung: Ein Adenocarcinom des Duodenums ist eine Rarität. Deshalb existieren keine standardisierten Therapieschemata, sodass Therapien Resultate kasuistischer Empirie sind. Regressionen bzw. Kurationen sind selten, prädisponierende Faktoren sind nicht bekannt. Methode: Aufgrund epigastrischer Beschwerden erfolgte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Nachweis von Ulkusnarben im Antrum und eines Ulkus im Bulbus duodeni. Eine H.p.-Eradikation mit nachfolgender Säuresuppression blieb ohne Ansprechen. Im Verlauf durchgeführte multiple Proben aus dem Duodenalulkus zeigten ein mäßig differenziertes Adenocarcinom Grad 2. Die Endosonographie zeigte eine Penetration ins Lebergewebe mit Nachweis von Lymphknoten und Aszites, somit Stadium T4 N1 M1. Keine Metastasen in Bildgebung und Knochenszintigraphie, kein Befall des Gallengangsystems in der ERCP. Tumormarker wurden nicht exprimiert. Kein Nachweis einer Sprue, eines M. Crohn oder eines Carcinoids. Resultat: Nach Durchführung von 2 Zyklen nach dem PLF-Schema konnte seit Diagnosestellung im Juni 2004 bis Dezember 2006 eine signifikante Regression erreicht werden, wobei sowohl in der endosonographischen Untersuchung als auch in der Endoskopie eine Restitutio ad integrum zu verzeichnen ist. Als Minimal Residual Disease ist eine Verdickung der duodenalen Wandung in Projektion auf das initiale Ulkus mit endoskopisch unauffälliger Schleimhaut zu erkennen. Fazit: Die Anwendung des PLF-Schemas bei Vorliegen eines Adenocarcinoms des Bulbus duodeni in fortgeschrittenem Stadium stellt eine akzeptable Therapieoption dar. - 136 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— Poster B02 B02, J. Vitkovsky: Common variable Immunodeficiency – eine seltene Differentialdiagnose des intestinalen Lymphoms J. Vitkovsky1, A. Probst1, H. Arnholdt2, T. Wagner2, H. Messmann1 1 Zentralklinikum Augsburg; 2 III. Medizinische Klinik und Pathologisches Institut Hintergrund: Die Common variable Immunodeficiency (CVID) ist ein heterogenes Immundefektsyndrom mit erhöhter Infektanfälligkeit bei Panhypogammaglobulinämie. Neben häufigen Infekten der oberen Luftwege und gastrointestinalen Störungen (Diarrhoe, Malabsorption) können im Rahmen der CVID abdominelle Lymphknotenvergrößerungen auftreten. Wir berichten über 2 Patienten, die unter der Verdachtsdiagnose eines intestinalen Lymphoms in unsere Klinik eingewiesen wurden. Kasuistik 1: Ein 42-jähriger Patient stellte sich bei uns mit rezidivierenden Diarrhoen, Fieber und Gewichtsverlust vor. Es zeigten sich im CT pathologische Lymphknoten mesenterial. Kasuistik 2: Eine 45-jährige Patientin wurde seit Jahren wegen rezidivierender Atemwegsinfekte behandelt. Sie stellte sich bei uns vor, nachdem multiple polypoide Strukturen im Duodenum und terminalen Ileum nachgewiesen wurden und hier histologisch der Verdacht auf ein intestinales Lymphom geäußert wurde. Es zeigten sich im CT pathologische mesenteriale Lymphknoten und eine diffuse kleinherdige Infiltration der Milz. Bei beiden Patienten wurde von uns zunächst der Verdacht auf ein fortgeschrittenes Lymphom gestellt. Es wurden Biopsien aus dem Magen-Darmtrakt und aus pathologischen Lymphknoten entnommen (cervikal bzw. mesenterial); die histologischen Untersuchungen (incl. Immunhistochemie, PCR und Klonalitätsanalyse) konnten ein Lymphom ausschließen. Bei Nachweis einer Panhypogammaglobuliämie wurde bei beiden Patienten die Diagnose einer CVID gestellt. Beim ersten Patienten wurde eine Dauertherapie mit Immunglobulinen eingeleitet, bei der zweiten Patientin haben wir aufgrund zuletzt fehlender Infektneigung davon abgesehen. Zusammenfassung: Die beiden Kasuistiken zeigen, dass bei lymphomsuspekten abdominellen Lymphknotenvergrößerungen eine CVID differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden sollte (nach histologischem Lymphomausschluß). Langfristig ist es notwendig regelmäßige Screeninguntersuchungen durchzuführen, da die CVID zu einem deutlich erhöhten Risiko von Magenkarzinomen und Lymphomen führt. - 137 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— Poster B03 B03, D. Golger: Gastrointestinale Blutung bei multiplen Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) des Dünndarms bei einer Patientin mit Neurofibromatose Typ1 D. Golger, A. Probst, E. Leipprand, F. Strobel, H. Messmann Klinikum Augsburg Hintergrund: Gastrointestinale Manifestationen sind bei der Neurofibromatose Typ 1 nicht ungewöhnlich. Fallbericht: Wir berichten über eine 52 jährige Patientin, die wegen einer oberen gastrointestinalen Blutung stationär aufgenommen wurde. Klinisch bestand das Bild einer Neurofibromatose Typ1. In der Gastroskopie zeigte sich als Blutungsquelle ein 2 cm großer, exulcerierter, submuköser Tumor am unteren Duodenalknie mit Zeichen einer abgelaufenen Blutung sowie ein weiterer submuköser Tumor im Duodenum ascendens. Aus dem exulcerierten Tumor wurde eine Biopsie entnommen, die das typische Bild eines GIST zeigte. Bereits 10 Jahre zuvor war der Patientin ein ca. 7 cm großer GIST des Dünndarms operativ entfernt worden. Zur weiteren Abklärung wurde eine Computertomografie nach Sellink durchgeführt, bei der sich insgesamt drei Dünndarmtumore im Duodenum zeigten, wovon im OnkoPET lediglich der größte, ulcerierte Tumor am Duodenalknie anreicherte. Anhalt für Metastasierung ergab sich nicht. Es wurde eine Whipple-OP durchgeführt, bei der sich neben den computertomografisch bereits vermuteten drei GIST im Duodenum vier weitere GIST im Jejunum zeigten, die ebenfalls reseziert wurden. Wegen des hohen Rezidivrisikos wurde eine adjuvante Therapie mit Imatinib eingeleitet. Diskussion: Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 haben ein deutlich erhöhtes Risiko zur Ausbildung von GIST. Typischerweise treten diese meist multipel und bevorzugt im Dünndarm auf. Morphologisch und immunhistochemisch unterscheiden sie sich kaum von sporadisch auftretenden GIST, jedoch scheinen bei der Onkogenese unterschiedliche molekularpathologische Mechanismen involviert zu sein. Mutationen von KIT / PDGFRA sind bei NF1 assoziierten GIST nicht nachzuweisen. Da die Anwesenheit von KIT/PDGFRA Mutationen bei sporadischen GIST in Verbindung gebracht wurde mit einem Therapieansprechen auf den Imatinib, ist gegenwärtig unklar inwiefern sich der negative Mutationstatus bei NF1 assoziierten GIST auf einen Therapieerfolg auswirkt. Schlussfolgerung: Bei Auftreten von abdominalen Beschwerden bei Patienten mit NF 1 sollte deren erhöhtes Risiko für GIST berücksichtigt werden. Der Fallbericht weist auf die Besonderheiten von NF1 assoziierten GIST und die sich daraus ergebenden diagnostischen und therapeutischen Konsequenzen hin. Da die Datenlage zu GIST - 138 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— bei Patienten mit NF1 und zum Einsatz von Imatinib spärlich ist, sind weitere Studien und Berichte wünschenswert. Poster B04 B04, M. Gonnermann: Aszites als monosymptomatische Präsentation eines peritonealen Mesothelioms Gonnermann, M., Prumbaum, M., Lehrmann, K., Pronadl, M., Purucker, E. Evangelisches und Johanniter Klinikum Niederrhein Kasuistik eines 60-jährigen Patienten mit 10.2005 Entwicklung eines symptomatischen Aszites. Bei ansonsten unauffälliger vegetativer Anamnese und weiterer Vorgeschichte ergab sich klinisch und anhand bis 05.2006 sequentiell erfolgender Diagnostik inkl. mehrfacher cytologischer Aufarbeitung des Aszites, umfangreicher Serologie, bildgebenden Verfahren, PET und Endoskopie keine wegweisende Befundkonstellation. Ledig-lich ct-morphologisch imponierte eine feinnodu-läre Zeichnungsvermehrung des Peritoneums. 05.2006 Entscheidung zur Laparoskopie und diagnostische Sicherung eines epitheloidzelligen Mesothelioms mit miliarer Dissemination im Bereich des gesamten Peritoneums. Analog des Vorgehens beim Pleuramesotheliom 06.2006 - 10.2006 insgesamt problemlose Applikation von 6 Zyklen einer Cisplatin- / Pemetrexed- Kombinationstherapie (Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 jeweils an d 1 bei 3-wöchigem Intervall). Die Parazentesefrequenz zeigte sich rasch und anhaltend rückläufig, zum Zeitpunkt des Aussetzens der systemischen Therapie kein Nachweis von Aszites bei weiter-hin Zeichnungsvermehrung des Peritoneums in der Ct. Übernahme des Patienten in die Nachsorge (regulär geplant 01.2007). Das Mesotheliom des Peritoneums ist eine rare Tumorentität. Im Patientengut unserer Klinik, einer medizinischen Klinik mit gastroenterologischem Schwerpunkt und ca. 5.000 stationären Behandlungsfällen jährlich, stellt diese Kasuistik den einzigen gesicherten Fall in einem 10-Jahreszeitraum dar. Für jeweils kleinere Patientenkollektive werden für eine pemetrexedbasierte Intervention das Erzielen von Kontrollraten (CR, PR, SD) bis ca. 70 % berichtet, die Prognose ist hierbei mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 13 Monaten nicht als günstig anzunehmen. Poster B05 B05, V. Kächele: Erneute Verwendung von Cetuximab im fortgeschrittenen Therapiestadium nach initialem Einsatz im Rahmen der first-line Therapie – Fallbeschreibung von fünf Patienten mit MCRC V. Kächele, G. Adler, T. Seufferlein Universitätsklinikum Ulm; Klinik für Innere Medizin I - 139 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— Einleitung: Phase II-Daten zum Einsatz von Cetuximab (Cx) Kombination mit L-OHP- oder CPT11-haltigen Therapien zeigen in der first-line Therapie gute Wirksamkeit. Ein erneuter erfolgreicher Einsatz von Zytostatika (wie Oxaliplatin) nach Tumorprogress im therapiefreien Intervall erscheint möglich und sinnvoll - Daten zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern in dieser Situation liegen bisher nicht vor. Wir berichten über 5 Pat. mit MCRC (4xRektum, 1xKolon) und erneutem Einsatz von Cx im fortgeschrittenen Therapiestadium nach Verwendung von Cx im Rahmen der 1stline. Patienten & Ergebnisse: Die vier Männer und eine Frau (Alter 60-80 Jahre, EGFR pos.) hatten Cx in Phase I/II-Studien als Teil der 1st-line erhalten (3x +FOLFIRI, 2x +FUFOX). Bei allen war diese nicht auf Grund von PD (Therapieansprechen: 4/5 PR, 1/5 SD) nach einem medianen Therapieintervall von 7.5 (range 5.7-8.5) Mo gestoppt worden. Bei 2 Pat. erfolgte die Unterbrechung vor interventioneller Therapie (1 x RFTA, 1 x OP), bei den übrigen auf Wunsch der Patienten. Bei allen Pat. war ein Exanthem Grad 2 aufgetreten. Bei allen Patienten trat in der therapiefreien Zeit ein Progress (med TTP 10.8 mo (range 8.7-13.2 Mo) auf, so dass weitere Chemotherapie erfolgte. Drei der Patienten wurden nach Progress mit jeweils 3 weiteren Therapielinien, die anderen beiden mit 2 weiteren Chemotherapielinien behandelt. Bei Fehlen weiterer sinnvoller Chemotherapieoptionen, aktueller PD (mediane TTP seit Start der 2nd-line 12.9 Mo; range 4.8 -24.2 Mo) und gutem AZ (KPI 3x90%, 2x80%) erfolgte eine erneute Therapie mit Cx in Kombination mit einem CPT11-haltigen Schema. Die med. Zeit seit Pausierung von Cx betrug 14.1 (range 13-32) Mo. Zwei Pat. waren trotz erneutem Einsatz von Cx progredient, bei den übrigen konnte eine Stabilisierung (2 x SD, 1 xMR) über 3.6, 4.8 bzw. 5.9 Mo erzielt werden. Zusammenfassung: Bei selektierten Patienten kann eine erneuter Einsatz und ev. ein intermittierender Einsatz des EGFR-Antikörpers Cetuximab sinnvoll sein. Poster B06 B06, T. Dosch: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus bei einer 29-jährigen Patientin mit Fanconi-Anämie T. Dosch¹, A. Probst¹, H. Arnholdt², H. Messmann¹ 1 2 III. Medizinische Klinik, Zentralklinikum Augsburg Pathologisches Institut, Zentralklinikum Augsburg Hintergrund Die Fanconi-Anämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die zytogenetisch durch eine abnorme Chromosomenbrüchigkeit und einen gestörten DNA-Reparaturmechanismus gekennzeichnet ist. Klinisch geht die Fanconi-Anämie mit einem progredienten Knochenmarkversagen, angeborenen Skelettfehlbildungen - 140 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— und einer erhöhten Prädisposition für Malignome einher. Insbesondere gilt dies für die akute myeloische Leukämie und für solide Tumoren wie Plattenepithelkarzinome im Kopf-, Hals- und Anogenitalbereich. Auch die notwendige allogene Knochenmarktransplantation kann zu einer Erhöhung des Karzinomrisikos beitragen. Kasuistik Eine 29-jährige Patientin mit bekannter Fanconi-Anämie und Z. n. Knochenmarktransplantation 1986 stellte sich 2001 mit Dysphagiebeschwerden vor. Eine Ösophagogastroduodenoskopie lieferte den Befund einer Ösophagusstenose im mittleren Drittel, welche endoskopisch als postradiogen eingestuft und bougiert wurde. Nach fünfjähriger Beschwerdefreiheit wurde die Patientin 2006 erneut mit Dysphagie vorstellig, in der Gastroskopie zeigte sich wiederum eine Ösophagusstenose 25 bis 27 cm ab Zahnreihe. Histologisch konnte jedoch im Stenosebereich der Nachweis von hochgradigen intraepithelialen Neoplasien erbracht werden, teilweise unter dem Bild eines Karzinoma in situ (Plattenepithelkarzinom). Ein Tumorstaging ist derzeit noch ausstehend. Die Genese des Ösophaguskarzinoms kann spekulativ als multifaktoriell angenommen werden. Zum prädisponierenden Karzinomrisiko muss die Strahlenexposition im Rahmen der Knochenmarktransplantation als additiver kanzerogener Faktor betrachtet werden. Schlussfolgerung Patienten mit Fanconi-Anämie sollten aufgrund eines erhöhten Karzinomrisikos frühzeitig einem Krebsfrüherkennungsprogramm unterzogen werden. Dieses sollte regelmäßige endoskopische Kontrollen zur Früherkennung von Karzinomen im Gastrointestinaltrakt beinhalten. Poster B07 B07, S. Daum: Brief report: Two primary intestinal T-cell lymphomas of different tumorbiology in a patient with long standing celiac disease S. Daum1, J. Anagnostopoulos2, M. Hummel2, H. Scherübl1, M. Zeitz1 1 2 Dept. of Med. I, Gastroenterology, Infectious Diseases and Rheumatology Institute for Pathology, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany. Introduction: Tumours may influence immunologic reactions in celiac disease (CD). Here we report about a patient, who developed a Non-enteropathy associated T-cell lymphoma (Non-EATCL) without CD-associated antibodies under a normal diet and a clonally divergent “Sprue-like intestinal T-cell lymphoma” two years later under a strict gluten-free diet (GFD). Case report: In 1982 CD was diagnosed in the 52-year old patient on basis of duodenal histology and clinical improvement after an initial GFD. Subsequently, the patient did not keep to the GFD. The patient was admitted to our hospital in 2000 with an intestinal - 141 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— perforation. After small bowel resection a Non-EATCL (stage IE) was diagnosed. He underwent four courses of chemotherapy with ifosfamide, methotrexate, vincristine and prednisolone. Duodenal histology including number of intraepithelial lymphocytes (IELs) was normal as well as CD-associated antibodies. Until February 2002 the patient reported to be in good health under a strict GFD. Due to weigth loss in February 2002 an upper endoscopy was performed, which was macroscopically normal. Duodenal histology showed partial villous atrophy (Marsh IIIA), increased numbers of IELs up to 75/100 epithelial cells and loss of CD8-expression. CDassociated antibodies were strongly positive. Small bowel follow through and CTscanning found no overt lymphoma. In the PCR for clonality of the T-cell receptor (TCR)-γ- and TCR-β-gene of the jejunum from 2000 and duodenal biopsies from 2002 different clonal PCR-products were found. Conclusion: The course of disease of this patient combines several unresolved problems: first of all he presents with an intestinal T-cell lymphoma, clinically having latent CD. Secondly, he develops an early form of a second independent T-cell lymphoma under a strict GFD at this time with CD-associated antibodies, what raises the question whether the clonal IELs were stimulating antibody production. Poster B08 B08, S.F. Hendler: FOLFOX-4 in Kombination mit Imatinib in der Therapie eines niedrig differenzierten neuroendokrinen Kolonkarzinoms S.F. Hendler1, A. Probst1, H. Arnholdt2, M. Anthuber3, H. Messmann1 1 III. Medizinische Klinik Zentralklinikum Augsburg; 2 Pathologisches Institut, Zentralklinikum Augsburg; 3 II. Chirurgische Klinik, Zentralklinikum Augsburg Hintergrund: Gastrointestinale neuroendokrine Karzinome (NEC) sind hoch aggressive Tumore mit schlechter Prognose. Bisher war der Einsatz einer meist platinhaltigen Standardchemotherapie im palliativen Setting mit hoher Toxizität bei geringen Ansprechraten verbunden. In der adjuvanten Therapiesituation gibt es bisher keine etablierte Standardtherapie. Oxaliplatinhaltige Kombinationschemotherapien zeigen insbesondere bei epithelialen gastrointestinalen Tumorentitäten eine befriedigende Effektivität bei niedriger Toxizität. Bisher konnte bei einer kleinen Patientengruppe mit malignen NEC FOLFOX-4 mit guter Toleranz und Effektivität eingesetzt werden. Des weiteren konnte gemäß jüngsten Studien bei pulmonalen NEC mit einer 1740%-igen Überexpression von c-kit ein antitumoraler Effekt einer c-kitInhibitortherapie in vitro beim kleinzelligen Bronchialkarzinom nachgewiesen werden. Eine c-kit-Überexpression in ähnlicher Höhe konnte bereits bei gastrointestinalen NEC nachgewiesen werden. - 142 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— Kasuistik: Initial erfolgte die Vorstellung des 47-jährigen Patienten zur Abklärung von seit ca. 5 Wochen bestehenden rezidivierenden, rechtsseitigen Oberbauchschmerzen. Bei Nachweis eines faustgroßen Tumors der rechten Kolonflexur mit V.a. eine gedeckte Perforation im Oberbauchsonogramm und CT-Abdomen erfolgte eine rechtsseitige Hemikolektomie. Histologisch konnte die Diagnose eines wenig differenzierten neuroendokrinenen Tumors im Stadium pT4N1MxL1V0R0G3 mit allerdings nur geringer Cytokeratinexpression bei deutlich gesteigerter c-kit Expression gestellt werden. Nach 5 Wochen begannen wir mit einer initial in adjuvanter Intention beabsichtigten Chemotherapie mit FOLFOX-4. Zeitgleich zeigte sich jedoch im Staging (FDG-PET, CT-Abdomen) ein Rezidiv DD retrospektiv doch R1-Situation des neuroendokrinen Tumors inform von Lymphknotenmetastasen und einer fraglichen peritonealen Aussaat. Aus diesem Grunde entschieden wir uns bei c-kit überexprimierendem Primarius zur Erweiterung der konventionellen Chemotherapie mittels Imatinib. Es wurden bisher 3 Zyklen FOLFOX-4 in Kombination mit Imatinib (400mg/d) verabreicht. Die Verträglichkeit der Therapie war gut. Bezüglich des Nebenwirkungsprofils trat bisher lediglich Übelkeit Grad I auf. Im Staging zeigte sich nach dem 3-monatigen Behandlungsintervall eine partielle Remission (PR) mit einer Reduktion der Tumormassen um ca. 50%. Die Gesamtüberlebenszeit ist noch nicht erreicht. Schlussfolgerung: Die Kombination aus FOLFOX-4 und c-kit-Inhibitor zeigt bei guter Tolerabilität eine gute Effektivität beim progredienten gastrointestinalen NEC mit c-kitÜberexpression. Eine Überprüfung dieser Kombinationstherapie durch prospektive kontrollierte Studien scheint sinnvoll. Poster B09 B09, B.H.A. von Rahden: Cervical Esophageal Adenocarcinoma Arising in Heterotopic Gastric Mucosa Burkhard H. A. von Rahden, Klaus Emmanuel, Hubert J. Stein Department of Surgery, Paracelsus Medical Private University Salzburg Squamous cell cancers (SCC) arise throughout the entire esophagus (cervical, surpra- and infracarinal) but adenocarcinomas predominate in the distal third. This is due to the well-characterized pathogenesis of adenocarcinomas on the basis of chronic gastroesophageal reflux and the precancerous Barrett’s esophagus. In the cervical esophagus by contrast adenocarcinomas are exceedingly rare. In the few cases (25 reports), heterotopic gastric mucosa – a remnant of an incomplete esophageal epithelization process during the embryonic development – has been found to be associated. But unlike Barrett’s esophagus incidence figures suggest that HGM is not a precancerous lesion and development of adenocarcinomas occurs due - 143 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— to sporadic genetic alterations. Nevertheless similar changes of the epithelium with preceeding dysplasia before development of invasive carcinoma have been described. Naturally no standard treatment strategy is available for rare tumor entities and decisions for an individual strategy can only be derived from experiences with related entities. But what is the appropriate model for cervical esophageal adenocarcinoma? – SCC of the cervical esophagus or adenocarcinoma of the distal esophagus? Local tumor control is the most important aim. Thus, in the case of a 52-year old man with a locally advanced, irresectable cervical esophageal adenocarcinoma originating in heterotopic gastric mucosa, we decided on a neoadjuvant therapy (48,6Gy + 5-FU/ cisplatin) derived from experiences with SCC. Restaging showed an extraordinary good clinical response of the previously irresectable tumor. Subsequently the patient underwent limited cervical esophageal resection, lymphadenectomy and interposition of a free jejunal loop for reconstruction. Postoperative histopathologic work-up of the specimen showed no residual tumor tissue, but unchanged heterotopic gastric mucosa. This is the first case with complete response of a rare cervical esophageal adenocarcinoma to a neoadjuvant protocol. On 2-year follow-up the patient is doing fine with no complaints of dysphagia and no evidence of local or systemic recurrence. Poster B10 B10, P. Grabowski: Neurofibromatose mit gastrointestinalem Befall: Ungewöhnlicher Verlauf und aktuelle Therapieoptionen Patricia Grabowski1, Harald Stein2, Martin Zeitz1, Severin Daum1 1 2 Medizinische Klinik I, Gastroenterologie / Infektiologie / Rheumatologie, Charité, Berlin Institut für Pathologie, Charité, Berlin Wir berichten über den Fall einer 60jährigen Frau mit Neurofibromatose, die sich in unserer Klinik erstmals im Oktober 2005 mit Gewichtsverlust, Unterbauchschmerzen und Schwäche vorstellte. Übersichtsradiologisch zeigte sich das Bild eines Subileus, endoskopisch und in der Computertomographie des Thorax und Abdomens fanden sich multiple Tumore retrokardial wie auch intraabdominell, die teilweise verdrängend, teilweise lumeneinengend wuchsen. Laborchemisch zeige sich bis auf eine erhöhte LDH (358 U/l) kein richtungsweisender Befund. Die Patientin war 1979 im Rahmen der Erstdiagnose mit multiplen stecknadelgroßen Tumoren im Gastrointestinaltrakt aufgefallen, die histologisch gutartigen Neurinomknötchen entsprachen. Seither hatte sie sich der klinischen Überwachung entzogen. Aufgrund der Unmöglichkeit, angesichts der nun teils riesigen, bis 10 cm großen Raumforderungen, alle Tumore histologisch zu sichern, wurde ein besonders prominenter Tumor (> 5 cm) im linken Unterbauch transkutan punktiert und histologisch ein gastrointestinaler Stromatumor nachgewiesen. Die Wachstumsfraktion lag bei 5%. Bei primärer Inoperabilität wurde eine Therapie mit - 144 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— Imatinib (Gleevec®) begonnen, welche die Patientin seit nunmehr 14 Monaten einnimmt. CT-Verlaufskontrollen zeigten für einen Teil der Tumore eine partielle Remission. Klinisch ist die Patientin stabil. Wir berichten über diesen Fall zum einen, weil der Verlauf angesichts der Vielzahl und Größe der Tumore ungewöhnlich benigne ist, zum anderen, weil die im Rahmen der Neurofibromatose nachgewiesenen GIST-Tumore zumeist keine typische c-kit-Mutation aufweisen und daher in der Regel auf Imatinib nicht gut ansprechen. Die Mutationsanalyse ist in diesem Fall noch nicht abgeschlossen. Bei klinischem Progress würden wir die Medikation auf einen Multi-Kinase-Inhibitor wie z.B. Sunitinib umstellen, sind aber für Diskussionen offen. Poster B11 B11, W. Dabernig: Cholangiocellular carcinoma of the bile duct after resection of a congenital choledochal cyst- a rare manifestation. Emmanuel K1, Dabernig W1, Dinnewitzer A1, Berr F2, Stein HJ1. 1 Department of General Surgery, Paracelsus Private Medical University, Landeskliniken Salzburg, Austria. 2 Department of Gastroenterology, Hepatology, Nephrology, Metabolic Disorder and Diabetology, Paracelsus Private Medical University, Landeskliniken Salzburg, Austria. Background: The risk of malignant degeneration of a bile duct cyst is reduced by an early resection, but the risk of malignant change persists, as we show in our case. Only few cases are published in the literature. As the prognose of a malignant degenerated choledochal cyst is very poor, the only useful possibility to minimize the risk of carcinoma is the early cystectomy. Based on our case we like to discuss the indication for surgery, incidence of malignant change, risk factors, discovery and diagnosis, detection and prevention, the surgical procedures for the treatment of chledochal cysts and especially whether the typ of surgery have an impact on malignant transformation? Material and Methods: We report about a female patient who was examinated by ERCP because of recurrent cholangitis. In her medical history we found out that on our patient a cholecystectomy has been carried out at the age of 8 years and in addition to that procedure a congenital choledochal cyst typ I was resected, nevertheless the patient developed a massive cholangiocellular carcinoma which leaded to death at the age of 42 years. After examination using multiphase CT we diagnosed a carcinoma to a great extent, which was inoperable. With the intention to obtain an operable condition, our patient was treated with neoadjuvant chemotherapy which remained unsuccessful. Results: There are series of theories in the literature which try to explain the genesis of choledochal cysts, the real reason of their development is not clear, many - 145 - P os t erbe i tr ä ge – B : Inf or ma t i ve K as uis t ik en ———————————————————————————————————————————— possibilities for their emergence are discussed: i.e. weakness of the bile duct, distal obstruction, pancreatico-choledochal reflux caused by a long common channel, a wrong estuary of the pancreatic duct in the choledochus or also a pathologic distribution of ganglion cells on the wall of the choledochus. Reviewing the worldliterature, the risk of degeneration of choledochal cysts is described differently, but the early resection is always recommended. Conclusion: Choledochal cysts are associated with an increase in the incidence of bile duct carcinoma. As it is shown, excision of a choledochal cyst is not protection by itself against the development of cancer in the future. After resection patients should have long term follow up. Any patient, especially any adult, with recurrent symptoms following cyst related surgery must be evaluated for malignancies in the biliary tract. A surgical treatment after diagnosis of a choledochal cyst is necessary to avoid bile duct carcinoma. - 146 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— C: Grundlagenorientierte Forschung Poster C01 C01, K. Okamoto: Der duale EGF-/VEGF-Rezeptor-Tyorsinkinase-Inhibitor AEE-788 hemmt das Wachstum humaner hepatozellulärer Karzinomzellen in vitro und in vivo Kinya Okamoto1, Daniel Neureiter2, Beate Alinger2, Bernhard Kaufmann3, Ulrike Haus3, E.G. Hahn1, Christoph Herold1, Matthias Ocker1 1 Medizinische Klinik 1, Uni Erlangen; 2 Inst. f. Pathologie, Salzburg; 3 Novartis Pharma Nürnberg Hintergrund: Hepatozelluläre Karzinome (HCC) sind stark vaskularisierte Tumore, häufig wird der EGF-Rezeptor überexprimiert. AEE-788 ist ein neuer Rezeptor-TyrosinkinaseInhibitor, der sowohl am EGF- als auch am VEGF-Rezeptor wirksam ist. Methoden: Die humanen HCC-Zelllinien HepG2 und Hep1B wurden unter Standardbedingungen kultiviert und mit unterschiedlichen Konzentrationen von AEE-788 (0.1 – 100 µM) für 24 bis 120 h inkubiert. Die Zellzahl wurde nach Trypanblau-Färbung in der Neubauer-Zählkammer bestimmt, die Apoptoserate durchflußzytometrisch nach Propidiumjodidfärbung quantifiziert. 5x106 Zellen wurden subkutan in die Schulterregion männlicher NMRI-Mäuse injiziert (n/Gruppe=8). Eine orale Behandlung mit 25 oder 50 mg/kg AEE-788 wurde ab einem Tumordurchmesser von 7 mm 3x/Woche durchgeführt. Täglich wurden Tumorgröße und Gewicht bestimmt. Die Tumore wurden immunhistochemisch und im quantitativen Westernblot genau analysiert. Ergebnisse: Die Zellzahl wurde in vitro ab einer Konzentration von 10 µM AEE-788 signifikant gesenkt, gleichzeit stieg ab dieser Konzentration die Apoptoserate in Abhängigkeit von der Inkubationszeit an. Die Apoptoserate betrug hier max. 58,4% nach 120h Inkubation. Parallel hierzu kam es zu einem Verlust des mitochondriellen Membranpotentials und einer apoptosespezifischen Spaltung von Zytokeratin 18. Im Westernblot zeigte sich eine Hemmung des MAPK-Signalweges. In vivo zeigten behandelte Tumore kein fortschreitendes Wachstum sondern blieben in ihrer Größe über den gesamten Beobachtungszeitraum (14 d) weitgehend konstant, während unbehandelte Kontrollen eine Tumorverdoppelung zeigten. In behandelten Tieren zeigte sich eine deutliche Reduktion der Vaskularisation sowie eine reversible ekzematöse Hautreaktion. Schlussfolgerung: Die simultane Hemmung des EGF- und VEGF-Signalweges durch AEE-788 stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung des HCC dar. - 147 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C02 C02, M. Dauer: Kombination einer dendritischen Zellvakzine mit Gemcitabin im murinen Pankreaskarzinommodell Marc Dauer, Christian Bauer, Franz Bauernfeind, Max Schnurr, Walter Heldwein, Stefan Endres, Andreas Eigler Bereich Gastroenterologie, Medizinische Klinik Innenstadt, LMU München Hintergrund: Durch Vakzinierung mit dendritischen Zellen (DC) können Tumor-spezifische zytotoxische T-Zellen (CTL) in vivo induziert werden. Allerdings wurde bei soliden Tumoren bisher nur selten ein klinisches Ansprechen auf die DC-Vakzinierung beobachtet. Wir untersuchten im murinen Pankreaskarzinommodell, ob die Wirksamkeit der DC-Vakzine durch Kombination mit Chemotherapie gesteigert wird. Methoden: Zur Tumorinduktion wurden C57BL/6-Mäusen 0,5 bis 1x10E6 Zellen der syngenen Pankreaskarzinomzelllinie Panc02 subkutan in das Pankreas injiziert. DC wurden aus Knochenmarkzellen generiert, mit apoptotischen Tumorzellen beladen und mit LPS/IFN-gamma stimuliert. Nach makroskopischem Anwachsen der Tumoren wurden einmal wöchentlich 0,3x10E6 DC subkutan injiziert. Gemcitabin (Gem; 1 mg/kg) wurde zweimal wöchentlich verabreicht. Zur Untersuchung der Immunantwort wurde eine ex vivo-Analyse Tumorantigen-spezifischer CTL durchgeführt. Ergebnisse: Nur bei vakzinierten Tieren, nicht aber bei unbehandelten Kontrollen, ließen sich Tumorantigen-spezifische CTL nachweisen. Der CTL-Nachweis war mit einem klinischen Ansprechen assoziiert. An Tag 58 nach Therapiebeginn lebten in der Kontrollgruppe 0% der Tiere, in der DC-Gruppe 14% und in der Gem-Gruppe 17%. Es ließ sich darüberhinaus ein additiver Effekt der Kombination von Gem mit der DCTherapie zeigen (50% Überleben an Tag 58 nach Therapiebeginn). Erste Ergebnisse zeigen eine prophylaktische Wirksamkeit der DC-Vakzinierung auch im orthotopen Tumormodell. Ein Überlebensvorteil ließ sich bei prophylaktisch vakzinierten Tieren auch in einem pulmonalen Metastasierungsmodell zeigen. Schlussfolgerung: Vakzinierung mit Tumorantigen-beladenen DC zeigt therapeutische Wirksamkeit im murinen Pankreaskarzinommodell. Die Wirksamkeit der DC-Therapie kann durch Kombination mit einer Standard-Chemotherapie erheblich gesteigert werden. Derzeit untersuchen wir den Einfluss der kombinierten Therapie auf das lokale Tumorwachstum sowie die lymphogene und hämatogene Metastasierung im orthotopen Tumormodell und im Lungenmetastasen-Modell. - 148 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C03 C03, A. Machleidt: Evaluierung der anti- tumoralen Eigenschaften von Thymoquinon am hepatozellulären Karzinom Anna Machleidt1, Regine Schneider-Stock2, Matthias Ocker1 1 Medizin 1, Uni Erlangen; 2 Institut für Pathologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Hintergrund: Thymoquinon, einem Bestandteil des Schwarzkümmelöls, ist eine wachstumshemmende Wirkung bei kolorektalen Karzinomen ist in vorangegangenen Studien nachgewiesen worden. Ziel der Arbeit ist es die Wirkung des Thymoquinons in einem Zellkultursystem des hepatozellulären Karzinoms zu untersuchen und zu Grunde liegende Signaltransduktionswege und Wirkmechanismen zu analysieren. Methoden: Im Zellkultursystam wurde mit 2 Zelllinien des hepatozellulären Karzinoms, Hep3B und HepG2, sowie primären humanen Fibroblasten gearbeitet. Die Apoptoserate wurde durchflußzytometrisch nach Propidiumjodidfärbung zu den Zeitpunkten 24h, 48h, 72h, 96h, 120h quantifiziert. Zu den gleichen Zeitpunkten wurde die Zellanzahl bestimmt. Mittels BrdU- Inkorporations- ELISA wurde die Zellvitalität und Proliferationsrate bestimmt. Qualitativer Apoptosenachweis erfolgte durch Immunfloreszenz (M30 Cytodeath) und in der Durchflußzytometrie (JC-1 Färbung des mitochondriellen Membranpotentials). Zur Analyse der Signalwege dient der semiquantitative Westernblot. Ergebnisse: Bei Durchführung der Versuche zeigte sich in allen Zelllinien eine apoptosesteigernde Wirkung des Thymoquinon bei Konzentrationen ≥ 100µM bereits nach 24h. So ergab sich am Durchflußzytometer nach Propidiumjodidfärbung eine signifikant erhöhte Apoptoserate von ca. 30% bei HepG2 und ca. 45% bei Hep3B. Diese Apoptoserate konnte bei HepG2 nach 120h auf ca. 60% und bei Hep3B nach 48h auf ca. 90% gesteigert werden. In der Immunfluoreszenz (M30 Cytodeath) sind in den Zelllinien Hep3B und HF nur sehr vereinzelte Zellen vorhanden, die allesamt eindeutige Zeichen der ablaufenden Apoptosevorgänge aufweisen. Die Messung der Zellzahl zeigte, dass nach 24h eine Reduktion der Anzahl vitaler Zellen um ca. 85% nachweisbar war. Bei Konzentrationen ≤ 10µM zeigte sich in den Versuchen keine Signifikanz. Schlussfolgerungen: Thymoquinon hat in Konzentrationen ≥ 100µM eine apoptosesteigernde Wirkung auf die untersuchten Zelllinien des hepatozellulären Karzinoms, sowie auch auf die humanen Fibroblasten. - 149 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C04 C04, D. Krndija: Adhäsion und Formation von fokalen Kontaktpunkten in humanen Kolonkarzinomzellen wird durch die Rezeptor-TyrosinPhosphatase alpha über SFK und MLCK-vermittelte Regulation der zytoskelletalen Kontraktilität vermittelt. Denis Krndija, Heidrun Schmid, Thomas Seufferlein und Götz von Wichert Klinik für Innere Medizin I, Zentrum für Innere Medizin Migration und Metastasierung von Tumorzellen hängt von der Interaktion mit der Extrazellulären Matrix (ECM) ab. Grundlegende Vorraussetzung für Migration ist die Fähigkeit von Zellen stabile, remodulierbare Adhäsionsstrukturen mit der Matrix auszubilden. Die Rezeptor-Tyrosin-Phosphatase alpha (RPTPalpha) ist eine transmembrane Phosphatase mit einer kurzen extrazellulären Domäne und zwei intrazellulären Tandem-Phosphatasedomänen. Interessanterweise ist RPTPalpha Expression mit einem fortgeschrittenen Stadium von Kolon- und Mammkarzinomen assoziiert. In Fibroblasten konnten wir zeigen, dass RPTPalpha Expression für die mechanisch induzierte Bildung von initialen fokalen Komplexen in Fibroblasten verantwortlich ist (von Wichert al., JCB 2003). Jetzt haben wir die Funktion von RPTPalpha in humanen Kolonkarzinomzellen untersucht. In humanen Kolonkarzinomzellen lokalisiert RPTPalpha an die Spitze aktiver Lamellopodien und Filopodien. Interessanterweise führt Überexpression von RPTPalpha auf Collagen I Matrizes nach initialem Matrixkontakt zu vermehrter Bildung von fokalen Kontakten und zur vermehrten Bildung von Stressfasern im Aktinzytoskelett. Im Gegensatz dazu führt die Herabregulation der Expresssion durch Interferenz-RNA zu Defekten in der Ausbreitung auf der ECM und zu verminderter Bildung von fokalen Kontakten. Dieser Phänotyp wird über Src-Familien Kinasen (SFK) und „Myosin light chain kinase“ (MLCK) vermittelt und ist unabhängig von der kleinen GTPase Rho und ihrem Effektor Rho-kinase (ROCK). Darüberhinaus können wir in Untersuchungen zur Deformation einer Kollagen-beschichteten Silikonmatrix zeigen, dass die RPTPalpha-Expression dosisabhängig zu einer signifikanten Zunahme/Abnahme der Kontraktilität auf Einzelzellniveau, ebenfalls über SFK und MLCK, führt. Dies lässt vermuten, dass die Zunahme der zellulären Kontraktilität die fokalen Kontakte über mechanoresponsive Signaltransduktionskaskaden stabilisiert. Dementsprechend wird die mechanisch induzierte Verstärkung der Integrin-Zytoskelett-Verbindung durch RPTPalpha reguliert und Zellen mit hoher RPTPalpha-Expression sind in Lage physikalische Limitationen der Matrix zu umgehen. Als Konsequenz ist die Adhäsion von RPTPalpha-exprimierenden Zellen auf suboptimalen, elastischen Matrizes signifikant verbessert. Diese Daten legen nahe, dass die Expression von RPTPalpha die Adhäsion von Tumorzellen in Grenzsituationen verbessert und so Metastasierung unterstützen könnte. - 150 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C05 C05, M. Quante: Neuropilin atypically interacts with VEGF-Receptor-1 in a colon adenocarcinoma cell line M Quante, S Stahl, E Raskopf, T Sauerbruch, V Schmitz Department of Medicine I, University Hospital Bonn, Germany Neuropilins are membrane proteins that may indirectly mediate effects on tumor progression by affecting angiogenesis or directly through effects on tumor cells. Recent findings indicate that the neuropilins and their associated tyrosine-kinase vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) play a regulatory role in developmental angiogenesis as well as in tumor angiogenesis. It has been shown that neuropilin (NRP)-1 was expressed in colon adenocarcinoma but not in the adjacent non-malignant colon mucosa. Therefore it might play a role in colon carcinogenesis and development of metastases. The significance of NRP-1 expression in colon cancer has not been characterized to date and therefore we aimed to distinguish between different expression patterns in human colon carcinoma cell lines and to analyse post receptor signalling in these cells. We we analyzed the expression profile of multiple colon adenocarcinoma cell lines, taken from the colon mucosa (SW480), and lymph node or mesenteric metastases, with regard to the different VEGF receptors, EGF receptor, neuropilin and their different ligands by RT-PCR. Further we analysed the biological significance of neuropilin, by transfecting NRP1-specific small interfering RNA (siRNA) into the human colon adenocarcinoma cell line, SW480, and investigated its effect on proliferation, and cell signalling (Soft agar colonies, Real Time PCR, Western Blot). In SW480 cells NRP-1, NRP-2, EGFR, VEGFR1 and VEGFR3 but not VEGFR2 were expressed. Inhibition of NP-1 expression in SW480 cells by RNA interference did not alter cell proliferation in soft agar experiments but in real time PCR analysis we found decreased levels of VEGFR1 expression in NRP-1 inhibited cells. Concerning both downstream signalling pathways represented by Erk1/2 or Akt phosphorylation we did not find any differences in NRP-1 inhibited cells. Further experiments are performed to analyse the effects of NRP-1 inhibition on the other cell lines and to characterise the exact downstream targets of NRP-1. Our results suggest that NRP-1 not only interacts with VEGF-Receptor-2 (as shown previously) but also with VEGF-Receptor-1. NRP-1 inhibition leads to a downregulation of its associated tyrosine-kinase VEGF-Receptor-1 in SW480 colon adenocarcinoma cells via an Erk1/2 or Akt independent pathway. It remains to be analysed whther NRP-1 interacts with other tyrosine kinases such as EGFR. Furthermore it remains to be tested which specific ligands interact with neuropilins. - 151 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C06 C06, T. Abt: Die Rolle von TRAIL und der TRAIL-Rezeptoren in der HDAC Inhibitor-vermittelten Apoptoseinduktion Tobias Abt, Kinya Okamoto, Eckhart G. Hahn, Christoph Herold, Matthias Ocker Med1, Uni Erlangen Hintergrund: Inhibitoren der Histondeacetylasen (HDACi) stellen eine neue Therapieoption von Karzinomen dar. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die Wirkung der HDACi u.a. auf einer Reaktivierung des Tumorsuppressorgens p21 beruht. In knockoutZellen für p21 und dessen Regulator p53 konnte eine weitere Beteiligung des TRAILSystems beobachtet werden. Ziel der Arbeit ist es, die differentielle Rolle von TRAIL und der TRAIL-Rezeptoren DR4, DR5, DcR1 und DcR2 im Rahmen der durch HDACi-vermittelten Apoptoseinduktion kolorektaler Karzinomzellen näher zu untersuchen. Methoden: HCT116-Zellen (Wildtyp (WT); p53 -/-; p21 -/-) und humane Fibroblasten als nichtmaligne Kontrollzellen wurden mit dem HDAC-Inhibitor A-423378.0 (Abbott Laboratories; 1 und 10 µM) für 12, 24 und 48h inkubiert. Nach Isolation von mRNA und Gesamtprotein wurde die Expression von TRAIL und seiner Rezeptoren mittels quantitativer Real Time-PCR (LightCycler) sowie semiquantitativen Westernblot untersucht. Ergebnisse: Die Inkubation der verschiedenen HCT116-Zelllinien führte zu einer vermehrten Expression von TRAIL und der Todesrezeptoren DR4 und DR5 auf mRNA- und Proteinebene, insbesondere im WT und in p21-/-. Dies konnte jedoch nicht bei p53-/beobachtet werden. In allen untersuchten Zelllinien blieb die Expression der DecoyRezeptoren DcR1 und DcR2 konstant. Schlussfolgerung: A-422378.0 induziert die Expression von TRAIL in HCT116-Kolonkarzinomzellen. Parallel dazu werden die Todesrezeptoren DR4 und DR5 vermehrt exprimiert, wodurch die Apoptoseinduktion erleichtert wird. Dieser Mechanismus scheint durch p53 verstärkt zu werden, ist jedoch auch in p53-/- nachweisbar. Die vermehrte Expression von TRAIL und der Todesrezeptoren durch HDACi stellt einen vielversprechenden Therapieansatz auch in p53-defizienten humanen Tumoren dar. - 152 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C07 C07, K. Plötz: Inhibition der Kaseinkinase CK2 durch DMAT als Therapieoption bei Pankreaskarzinom Katharina Plötz, Gabi Sass, Matthias Ocker Medizin 1, Uni Erlangen Hintergrund: Die ubiquitär exprimierte Proteinkinase CK, spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus. In Tumorgeweben lässt sich generell eine deutlich erhöhte Expression der CK2 beobachten. Eine Hemmung der CK2 in durch DMAT, einem selektiven CK2-Inhibitor, führt zum Wachstumsstopp und zur Induktion der Apoptose. Dabei spielen verschiedenste Signaltransduktionswege in der Zelle eine Rolle, u. a. der Wnt-Signalweg oder die Zellzyklusarrestregelung über p53 sowie direkte Einflussnahme auf die Transkriptionsrate durch CK2. Methoden: Pankreaskarzinomzellen Panc-89 und YAP C wurden in vitro mit verschiedenen Konzentrationen DMAT (0,5 – 100 µM) behandelt und nach 24h bis 120h in verschiedenen Versuchen untersucht. Die Apoptoserate wurde durchflusszytometrisch nach Propidiumjodidfärbung quantifiziert, das mitochondrielle Membranpotenzial ebenso mittels JC1-Färbung. Die Wachstumsrate und Zellvitalität wurde mittels eines kolorimetrischen BrdU-Inkorporations-ELISA und durch Bestimmung der Zellzahl nach Trypanblaufärbung ermittelt. Apoptoserelevante Signaltransduktionswege wurden im Westernblot verifiziert. Die Apoptose wurde qualitativ in der Immunfluoreszenz durch Nachweis der Zytokeratin 18Fragmentierung (M30 CytoDeath) bestätigt. Ergebnisse: Im Durchflusszytometer zeigte sich bei 100 µM DMAT eine massiv erhöhte Apoptoserate, bei hohen Stundenwerten nahe 100%. Bei niedrigeren Konzentrationen zeigte sich keine signifikante Änderung. Die höchsten Werte werden nach etwa 48 und 72h erreicht, hier zwischen 40 bis über 80%. In der Zellzahlbestimmung sowie im BrdU-ELISA zeigte sich bei einer Konzentration von 100µM ein deutlich verringertes Wachstum der Zellen, bei den Messungen nach 72h war teilweise kein Zellwachstum mehr nachweisbar. In der Immunfluoreszenz war ebenfalls eine erhöhte Apoptoserate, nachweisbar durch zunehmende Fragmentierung und apoptotisches Blebbing, bei 100µM festzustellen. Schlussfolgerung: Die Hemmung der Proteinkinase CK2 führt zur Induktion der Apoptose und zur Wachstumshemmung. Hierin könnte eine Therapieoption für das Pankreaskarzinom liegen, gegen das derzeit noch keine durchschlagenden Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind. - 153 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C08 C08, G. Burnat: Differential effects of deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid on apoptosis, NFkappaB activation, expression of COX-2 and release of vascular endothelial growth factor (VEGF) in Barrett’s carcinoma cell line G. Burnat, M. Ocker, M. Engel, E.G. Hahn, P.C. Konturek First Department of Medicine, University Erlangen-Nuremberg Background and Aims: Bile acids have been suggested to play an important role in the progression of Barrett’s epithelium into adenocarcinoma. Ursodeoxycholic acid (UDCA) significantly reduces the risk of colorectal cancer, while, deoxycholic acid (DCA) has been implicated in the promotion of carcinogenesis in gastrointestinal tract. The molecular effects of these bile acids on carcinogenesis in the Barrett’s epithelium are poorly understood. Therefore, we compared the effects of UDCA with that of DCA on apoptosis rate, activation of NFkappaB, synthesis and release of vascular endothelial growth factor and expression of COX-2 and release of PGE2 in Barrett’s carcinoma cell line (OE-19). Methods: OE-19 cell line was incubated with UDCA or DCA (100-300 µM) for 24 h at neutral or acidic pH. The apoptosis rate was analyzed by FACS method and the expression of p21 was assessed by Western blot. The mRNA expression for COX-2, VEGF and DNA-repair enzymes (MUTYH, OGG1) was measured in OE-19 cells by quantitative RT-PCR, whereas the release of VEGF and PGE2 in culture medium by ELISA. In addition, activation of NFkappaB (NFkappaB-p65) was analyzed in nuclear extracts by Western blot and OE-19 cells were incubated in the presence or absence of NFkappaB inhibitor (MG-132). Result: In contrast to UDCA, DCA induced higher apoptotic rate and caused a deregulation of cell cycle with acceleration of S/G2 phase transition and inhibition of p21 expression. In addition, DCA caused stronger downregulation of mRNA expression for DNA repair enzymes (MUTYH and OGG1) and higher expression and release of VEGF. DCA induced higher NFkappaB activation than UDCA and the blockade of NFkappaB activity attenuated the stimulatory effect of DCA on COX-2 expression. In acidic pH (pH=5), the stimulatory effect of both bile acids on COX-2 was stronger than in neutral pH (pH=7). Conclusions: UDCA has a lower carcinogenic effect on Barrett’s cells than DCA. This is due to its weaker stimulatory effect on NFkappaB activation, VEGF and COX-2 expressions with consecutive VEGF and PGE2 release. Low pH enhances the carcinogenic potential of bile acids. - 154 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C09 C09, A. König: Sp1 und Smads - Partner in der TGFbeta-induzierten Tumorprogression A. König1, M. Steinkamp1, S. Kunsch1, G. von Wichert2, T. Gress1, V. Ellenrieder1 1 Uniklinik Marburg, Gastroenterologie; 2 Uniklinik Ulm, Gastroenterologie Einleitung: TGFß ist ein starker Promotor der Tumorprogression, der durch Induktion einer epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung die Aussaat von Tumorzellen stimuliert. Material/Methodik: Die Expression und Aktivität von Sp1 und der TGFß-induzierten Smad Transkriptionsfaktoren wurde mittels Western Blot, Phosphorylierungsstudien und Reportergen Assays untersucht. Immunfluoreszenz-Untersuchungen und Immunpräzipitationen wurden durchgeführt, um die TGFß-induzierte Lokalisation und Interaktion von Sp1 und Smads zu untersuchen. Mittels RT-PCR, Immunoblots und Promotorstudien wurden neue Targetgene der TGFß-induzierten und Sp1/Smad vermittelten Tumorprogression identifiziert und charakterisiert. TGFß-induzierte Effekte auf Zellmorphologie und Funktion wurden durch Phasenkontrastmikroskopie, Proliferations- und Migrationsassays analysiert. Ergebnisse: Nach TGFß-Stimulation translozieren Smad Proteine in den Zellkern, um mit Sp1 zu interagieren und gemeinsam an der transkriptionellen Regulation TGFß-induzierter Gene der Tumorprogression teilzunehmen. Hemmung der endogenen Sp1 Expression durch siRNA ist mit dem Verlust der TGFß-induzierten Expression von Vimentin, einem mesenchymalen Intermediärfilament und Marker der EMT, assoziiert. Der Verlust der Vimentin Induktion wiederum geht mit einer Inhibition der EMT und einer signifikanten Reduktion der TGFß-vermittelten Tumorzellmigration einher. Zusammenfassung: Unsere Arbeiten belegen eine zentrale Rolle von Sp1 in der TGFß/Smad-induzierten Genregulation während der epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung und Migration von Pankreaskarzinomzellen. Poster C10 C10, A. Aghdassi: Knock-out von Heat Shock Protein-70 (Hsp70) induziert Apoptose in Pankreaskarzinomzellen A. Aghdassi1, P.A. Phillips2, R. Sharif2, S. Ghaffoor2, R. Dawra2, M.M. Lerch1, A. Saluja2 1 2 Klinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald; Department of Surgery, University of Minnesota, USA - 155 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Einleitung: Das Pankreaskarzinom ist eine der häufigsten Krebstodesursachen weltweit und hat eine 5-Jahres Überlebensrate von weniger als 5%. Ein wichtiges Merkmal von Tumorzellen ist ihre Resistenz gegenüber Apoptose. Heat Shock Proteine bilden eine große homologe Proteingruppe, die ursprünglich in Geweben nach Hitzeexposition entdeckt wurde, die jedoch auch in Tumorzellen exprimiert wird. Es konnte bereits gezeigt werden, dass Heat Shock Proteine die Apoptose an mehreren Stellen unterbrechen können. Heat Shock Protein 70 (Hsp70) ist ein sehr gut charakterisiertes Protein dieser Gruppe und seine Expression wurde bereits in mehreren Karzinomen beschrieben. Ziel: Ziel dieser Arbeit ist es, einerseits die Expression von Hsp70 in Pankreaskarzinomzellen und normalen duktalen Pankreaszellen zu vergleichen, andererseits den Einfluss der Heat Shock Proteine auf die Apoptose im Pankreaskarzinom zu untersuchen. Methoden: Die Hsp70 Expression wurde sowohl in Pankreastumorzelllinien als auch in normalen nicht-transformierten duktalen Zellen bestimmt. Drei Zelllinien (MIA PaCa-2, Panc-1 und BxPC3) wurden mit Quercetin, einem Bioflavonoid, welches die Hsp70 Expression inhibiert, inkubiert oder mit siRNA transfiziert und die Apoptose mittels Caspase-, TUNEL- und Annexin-Assays bestimmt. Ergebnisse: Die Expression von Hsp70 ist in Pankreaskarzinomzellen im Vergleich zu nichttransformierten duktalen Zellen erhöht. Quercetin verringert die Zellproliferation in Karzinomzellen, nicht aber in normalen duktalen Zellen, wohingegen Dihydroquercetin, ebenfalls ein Bioflavonoid, keinen Effekt auf die Hsp70 Expression und auch keinen Einfluss auf das Zellwachstum hat. Sowohl nach Gabe von Quercetin als auch nach Transfektion mit Hsp70 spezifischer siRNA ist die Apoptoserate gesteigert. Diskussion: Hsp70 hat einen wichtigen Einfluss auf die Apoptose im Pankreaskarzinom, seine selektive Deletion kann Apoptose induzieren. Quercetin könnte somit ein therapeutisches Potential im Pankreaskarzinom durch Inhibition von Hsp70 haben. Poster C11 C11, S. Ripka: WNT5A – neues Target des Transkriptionsfaktors CUTL1 und Modulator der Tumorprogression am Pankreaskarzinom Ripka S, König A, Buchholz M, Sipos B, Klöppel G, Gress TM, Michl P Uniklinikum Marburg Einleitung: In Vorarbeiten identifizierten wir WNT5A, ein sezerniertes Mitglied der Wnt-Familie, als Target des Homeodomain-Transkriptionsfaktors CUTL1, der eine wichtige Rolle - 156 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— bei der Regulation der Tumorzellmigration und Invasion spielt. Ziel: Untersuchung des Effekts von WNT5A auf Proliferation, Apoptose, Migration und Invasion von Pankreaskarzinomzellen. Methodik: Mittels RNA interference, Überexpressionsstudien, Thymidineinbau-Assays, TunelAssays, FACS, Boyden-Kammer-Experimenten und Time-Lapse-Mikroskopie wurde der Effekt von WNT5A auf Proliferation, Apoptose, Migration und Invasion von Pankreaskarzionomzellen analysiert. Mittels qRT-PCR und Immunhistochemie wurde die Expression von WNT5A in Pankreaskarzinomgeweben untersucht. Ergebnisse: WNT5A exprimierende Zellen zeigten eine signifikant erhöhte Proliferationsrate, und reduzierte Suszeptibilität auf TRAIL-induzierte Apoptose. Zusätzlich steigerte WNT5A signifikant die Migration und Invasion der Pankreaskarzinomzellen. Durch qRT-PCR und immunhistochemische Färbungen konnten wir zeigen, dass WNT5A in einer Serie von Pankreaskarzinomen und auch bereits in prämalignen PanIN Vorläuferläsionen im Vergleich zu normalem Kontrollgewebe deutlich hochreguliert war. Schlussfolgerung: Diese Daten belegen eine wichtige Rolle für WNT5A bei der Regulation der Tumorprogression von Pankreaskarzinomen. Poster C12 C12, G. Aust: Individual cell - based computer models of tumor - environment interactions: Multiple effects of CD97 on colorectal tumor invasion. Aust G; Sittig D; Hanisch I; Wandel E; Wobus M; Loeffler M; Galle J Center of Surgery, Research Laboratories, University of Leipzig Tumor cells at the invading front of colorectal carcinomas differ in their protein pattern from cells in central tumor regions. As recently shown by us, this includes the cell surface receptor CD97. It is our objective to link CD97 related differences in cell biological and biomechanical properties to the characteristics of tumor growth and invasion. For this purpose we combine in vitro and in vivo experiments with computer simulations of tumor growth and invasion. We found that CD97 overexpression, isoform specific, stimulates single cell motility, increases proteolytic activity of matrix-metalloproteinases and chemokine secretion in vitro. Furthermore, it promotes growth of tumors in scid mice. Introducing an individual cell-based computer model we investigate various tumor growth and invasion scenarios by simulation studies. We demonstrate that the observed effects of CD97 overexpression on single cell properties separately and in concert can increase the invasion capacity of tumors and can cause a specific morphology of the invasion front which is known to correlate with poor prognosis. We identify the tumor environment as a trigger of these multiple capabilities. Analyzing - 157 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— the tumor cell behavior in vitro we support this finding. We show that the environment regulates CD97 expression and is required directing cell migration. In summary, our combined experimental-theoretical analysis provides a novel insight in how variations of individual cell properties can be linked to different patterns of tumor cell invasion. Poster C13 C13, T. Linhart: NFAT regulierte Induktion von c-Myc - ein zentrales Modul der Proliferation im Pankreaskarzinom Thomas Linhart, Malte Buchholz, Alexander König, Thomas Gress, Volker Ellenrieder Uniklinik Marburg, Gastroenterologie, Baldingerstrasse, 35043 Marburg Einleitung: in Vorarbeiten konnten wir eine Überexpression des Transkriptionsfaktors NFAT2 in ca. 60% der Pankreaskarzinome aufzeigen. In dieser Studie wurde die Regulation und Funktion von NFAT2 im Pankreaskarzinom untersucht. Material und Methoden: Die Expression von NFAT2 in Pankreaskarzinomzellen wurde auf RNA- und Proteinebene mittels Northern Blots, RT-PCR und Western Blot Analysen untersucht und mit Hilfe der RNA-Interferenztechnologie reprimiert. Die Regulation der subzellulären Lokalisation, DNA-Bindung und Transkriptionsaktivität von NFAT2 wurde mittels Immunfluoreszenz, DNA-Bindungsstudien und Reportergen-Assays verifiziert. Zellzyklusanalysen und Proliferationsmessungen wurde mittels Durchflußzytometrie und MTS-Proliferationsstudien erhoben. Ergebnisse: Die Mehrzahl der untersuchten Pankreaskarzinomzellen weisen hohe Expressionsund Aktivitätslevel von NFAT2 auf. Dabei wird NFAT2 durch die Phosphatase Calcineurin dephosphoryliert, woraufhin NFAT2 in den Zellkern transloziert und hier an spezifische GGAAA-Promotorsequenzen seiner Zielgene bindet. Ein wichtiges Zielgen von NFAT2 in der Zellzykluskontrolle stellt der onkogene Transkriptionsfaktor c-Myc dar, dessen Expression durch Promotor-Bindung von NFAT2 und in Antwort auf Calcineurinaktivierung induziert wird. Hemmung der NFAT Aktivität oder siRNA vermittelte Repression der endogenen NFAT2 Expression mündet in einem Verlust der c-Myc Induktion und resultiert in einem G1-Arrest von Pankreaskarzinomzellen. Zuammenfassung: Unsere Arbeit belegt erstmals und umfassend eine wichtige Rolle von NFAT2 in der Wachstumskontrolle duktaler Pankreaskarzinomzellen. Im Mittelpunkt der NFAT2vermittelten Zellzyklusinduktion steht der onkogene Transkriptionsfaktor c-Myc dessen Expression durch spezifische Promotorbindung von NFAT2 induziert wird und in einer Stimulation des Zellzyklus (G1>S) mündet. - 158 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Poster C14 C14, S. Stättner: Autocrine and paracrine effects of FGF18 in colorectal tumor cells Stefan Stättner, Gudrun Sonvilla, Sigrid Allerstorfer, Josef Karner, Martin Klimpfinger, Hendrik Fischer, Bettina Grasl-Kraupp, Klaus Holzmann, Michael Grusch, Walter Berger, Friedrich Wrba und Brigitte Marian SMZ Süd, Dep.Surgery, Kundratstrasse 3, 1100 Vienna FGF18 was found to be progressively overexpressed during colon carcinogenesis and affects both the tumor cells and the connective tissue compartment in a way that furthers tumor growth and spread. Addition of the growth factor to the culture medium of slowly growing colorectal tumor cell lines LT97, VACO235 and Caco2 stimulated growth within 48 hours. The stimulatory effect involved increased phosphorylation of ERK1/2 5-10 minutes after factor addition and increased phosphorylation of S6 5- 15 minutes after FGF18 addition. SW480 cells that produce large amounts of autocrine FGF18 were not affected within this time frame, but FGF18 supported tumor cell survival under conditions of serum starvation. In addition down-modulation of FGF18 production by siRNA significantly reduced colony formation after plating at low density in SW480 cells and restored sensitivity to exogenous FGF18. FGF18 induced growth and migration in colon associated fibroblasts and stimulates tube formation in HUVEC vascular endothelial cells. This indicates that FGF18 can induce both autocrine and paracrine effects on the epithelial as well as the stromal compartment of colorectal tumour cells to further tumor growth, spread and neovascularization. This makes FGF18 an oncogene in colorectal cancers. Poster C15 C15, A. Brieger: Das DNA Mismatch Reparatur-Protein hMLH1 reguliert die Expression und den Kerntransport von Thymosin ß4 Angela Brieger, Nicole Weber, Stefan Zeuzem, Jörg Trojan Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik I, Frankfurt a.M. Germline mutations in the DNA mismatch repair (MMR) genes hMLH1 and hMSH2 are associated with susceptibility to hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). hMLH1 is a key player of MMR, but additional functions have been proposed. To further clarify this, we screened a human colon cDNA library for proteins interacting with hMLH1 using a novel bacterial two-hybrid system. Thymosin ß4 (Tß4), the major actin-sequestering protein in eukaryotic cells, was identified as an interacting protein. We demonstrated that Tß4 is weakly expressed in the cytoplasm of hMLH1-deficient 293T cells and the hMLH1-deficient HCT116 colorectal cancer cell line. Stable transfection of HCT116 or transient transfection of 293T with - 159 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— wild-type hMLH1 resulted in strong expression of Tß4 and nuclear colocalisation of hMLH1 and Tß4. After transfection of 293T cells with hMLH1 mutants lacking a functional nuclear localisation sequence Tß4 and hMLH1 mutants were still expressed, but colocalization shifted towards the cytoplasm. Since Tß4 promotes endothelial cell migration, angiogenesis and might act as a transcription factor, Tß4 was down regulated by siRNA to study cell migration in vitro. Cell migration in hMLH1-proficient cells was markedly increased compared to hMLH1 deficient controls. In conclusion, we identified Thymosin ß4 as a novel hMLH1 interacting protein, which promotes its nuclear transport. We suggest that hMLH1 deficiency therefore results in decreased endothelial cell migration, which might translate into the documented less aggressive behaviour resulting in a lower rate of metastatic spread and consecutively in a better prognosis of HNCC compared to sporadic colorectal cancer. Poster C16 C16, S. Heeg: EGFR-overexpression induces telomerase reactivation and cell cycle progression as distinct steps in a cellular model of oral esophageal carcinogenesis. S Heeg, N Hirt, A Queisser, M Doebele, S Hauss, H Kunert, E Egenter, M Quante, G Goessel, H Nakagawa, R Beijersbergen, HE Blum, OG Opitz Department of Medicine, Institute for Molecular Medicine and Cell Research, University of Freiburg, Freiburg, Germany Introduction: In our cellular model of oral-esophageal carcinogenesis EGFR-overexpression plays a crucial role in in vitro transformation, reactivation of telomerase and enhanced proliferation of immortalized cyclin D1 overexpressing/p53 inactivated keratinocytes (OKF6 D1/d.n.p53). We previously demonstrated that this is mediated by the activation of the PI3K/AKT pathway. The aim of this study was to further characterize the cellular mechanisms involved in the reactivation of telomerase and acceleration of the proliferative capacity induced by EGFR-overexpression leading to in vitro transformation. Methods: We overexpressed EGFR in immortalized OKF6 D1/d.n.p53 cells by retroviral mediated gene transfer. Expression levels and phosphorylation status of potential downstream targets of the PI3K-AKT pathway as well as cell cycle regulating proteins were analyzed by western blotting and RT-PCR. Protein-protein-interactions were demonstrated by co-immunoprecipitation. Cellular localization of cell cycle regulators was demonstrated by immunofluorescence. Furthermore, analysis of the hTERT promoter as well as the cyclin D1 promoter including site directed mutagenesis was performed. - 160 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Results: Co-immunoprecipitation showed a direct phosphorylation of hTERT and Hif-1alpha by AKT. A detailed promoter analysis indicated that hTERT expression is additionally regulated on a transcriptional level depending on the presence of a Hif-1alpha binding site within the hTERT core promoter. Moreover, p21 is phosphorylated by AKT and phospho-p21 is translocated to the cytosol as demonstrated by immunofluorescence. Western blot analysis showed elevated levels of endogenous cyclin D1 in EGFR-overexpressing cells. Preliminary data suggested that cyclin D1 is regulated transcriptionally involving a cis-acting element between -770 and -558 bp of the cyclin D1 promoter. Conclusion: During malignant transformation EGFR-overexpression in immortalized cyclin D1 overexpressing/p53 inactivated keratinocytes leads to reactivation of telomerase and increased proliferation mediated through the PI3K/AKT pathway. hTERT is activated by AKT-mediated phosphorylation as well as through transcriptional regulation via Hif-1alpha. Increased proliferation and activation of the cell cycle are mediated by phosphorylation and consecutive translocation of p21 from the nucleus. Furthermore, endogenous cyclin D1 was transcriptionally upregulated. In this study we defined the cellular mechanisms leading to telomerase activity, increased proliferation and ultimately in vitro transformation as distinct steps of carcinogenesis, induced by EGFR-overexpression. Poster C17 C17, T. Kiesslich: Charakterisierung von Foscan®- und Foslip®-basierter Photodynamischer Behandlung bei humanen GallengangskarzinomZelllinien. Tobias Kiesslich1, Juergen Berlanda1, Kristjan Plaetzer1, Barbara Krammer1 und Frieder Berr2 1 Fachbereich Molekulare Biologie, Universität Salzburg, Hellbrunnerstrasse 34, 5020 Salzburg, Österreich 2 Klinik für Innere Medizin I, Paracelsus Medizinische Universität / SALK, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Salzburg, Österreich Hintergrund: Die durchwegs schlechte Prognose für perihilare Cholangiokarzinome (CC) und deren limitierte Behandlungsmöglichkeiten erfordern die Entwicklung von neuen therapeutischen Optionen. Eine alternative Behandlung, die Photodynamische Therapie (PDT), mit Porfimer als Photosensibilisator konnte bei palliativer oder neoadjuvanter endoskopischer Behandlung von nicht-resezierbaren perihilaren CC eine Verbesserung bei der Lebensqualität und Lebensdauer bewirken, wobei jedoch aufgrund geringer tumorizidaler Tiefe der Porfimer-PDT (ca. 4 mm) der Primärtumor nicht vollständig zerstört werden konnte. Bei Verwendung von metaTetrahydroxyphenyl-Chlorin (mTHPC) (λEX=650-660 nm) konnte jedoch bei - 161 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Pakreastumoren eine höhere Eindringtiefe (≥10 mm) nachgewiesen werden. Das lösungsmittelbasierte mTHPC (Foscan®) verursacht ggf. lokale Phototoxizität an der injizierten Vene, was mit wasserlöslichem mTHPC (Foslip®) nicht beobachtet wurde. Zielsetzung: Anhand eines in vitro Systems, bestehend aus zwei Gallengangskarzinom-Zelllinien, sollen die photodynamischen Charakteristika von mTHPC in einer ® lösungsmittelbasierten (Foscan ) und andererseits in einer wasserlöslichen Formulierung (Foslip®) studiert werden. Methoden: Die Bestimmung der Dunkel- und Phototoxizität erfolgte mittels MTT-Assay; für die zeitliche Charakterisierung von Photosensibilisatoraufnahme und -abgabe wurde mittels FACS (fluorescence-activated cell sorter) die Photosensibilisator-induzierte zelluläre Fluoreszenz analysiert. Konfokale Mikroskopie wurde für die Bestimmung der intrazellulären Lokalisation herangezogen. Ergebnisse: Ein hohes phototoxisches Potential von mTHPC zeigt sich bei Verwendung der LD90 Dosis von 600 ng.ml-1 und einer Bestrahlung mit 1,5 J.cm-2 (λ=660±10 nm; LEDDiodenarray). Hinsichtlich der Dunkeltoxizität zeichnet sich die wasserlösliche Variante von mTHPC, Foslip®, durch deutlich geringere Toxizität aus. Zugabe von fötalem Rinderserum (FBS) während der mTHPC-Inkubation bewirkt eine Angleichung der zeitlichen Aufnahme und Phototoxizität von Foscan® und Foslip®, was auf eine Assoziation von mTHPC an Serumbestandteile hinweist. Bezüglich der intrazellulären Lokalisation konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Foscan® und Foslip® festgestellt werden. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Daten beweisen eine hohe Wirksamkeit von mTHPC bei photodynamischer Behandlung von humanen Gallengangskarzinom-Zelllinien. Die vergleichbaren photodynamischen Eigenschaften in der Gegenwart von FBS sprechen eindeutig für die Verwendung der wasserlöslichen Formulierung (Foslip®) wegen der einfacheren intravenösen Anwendung in der Klinik. Poster C18 C18, F. Kühnel: The oncolytic adenovirus AD-P53Sensor replicates selectively in P53 altered tumor cells and potential tumor spectrum is not limited by the P73 status F. Kühnel, T.C. Wirth, L. Zender, N. Strüver, M. P. Manns, S. Kubicka Dept. Gastroenterology, Clinical Research Group HCC (KFO119), Medical School Hannover This study presents the conditionally-replicating adenovirus Ad-p53sensor for virotherapy of tumors with altered transcriptional status of p53. Ad-p53sensor includes E1A controlled by a GAL4-affine CMV-promoter and the GAL4-KRAB-repressor under control of the artificial p53-sensitive promoter - 162 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— prMinRGC. In p53-neg. cells, the promoter prMinRGC strongly responds to overexpressed p53 and p73-b. Activation of p53 in p53-wt cells by Doxorubicin and/or viral infection was sufficient to achieve a comparable induction. In contrast, the promoter was almost completely silent in p53-altered cells including p73-pos. cell lines even after stimulation with Doxorubicin and/or adenoviral infection suggesting that the p73 status should not limit the potential tumor spectrum of Ad-p53sensor application. Furthermore, the promoter was silent in cells where wt-p53 is downstream inhibited by e. g. viral transactivators. In Doxorubicin pretreated p53-wt cells, Ad-p53sensor-replication and lysis was inhibited whereas a nonselective AdCtrl showed normal replication. In p53-altered cells both vectors showed equivalent properties. Ad-p53sensor selectivity was confirmed in Doxorubicin-pretreated primary human hepatocytes In Lysis assays Ad-p53sensor showed slightly reduced oncolytic properties compared to Ad-wt but was more p53-selective and efficient compared to ONYX-015. The vector was also more efficient in the treatment of s.c. grown Hep3B-xenografts and treatment resulted in partial remissions. These data suggest that Ad-p53sensor represents an effective tool for selective virotherapy of cancer. p53-selectivity and oncolytic properties of Ad-p53sensor are improved compared to ONYX-015 whereby the potential tumor spectrum is not limited by the p73 status. Poster C19 C19, C. Hauser-Kronberger: Hedgehog Pathway in colonic lesions Hauser-Kronberger C, Alinger B, Aberger F, Strasser F, Dietze O. Institute of Pathology, Paracelsus Medical University and SALK, Salzburg. Colorectal cancer is one of the major forms of cancer in industrialized countries. About 10% of the colorectal cancer cases have a hereditary basis, including defined syndromes like familial adenomatous polyposis (FAP) and hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). The remaining 90% of colorectal cancers occur sporadic by spontaneous mutation of single genes. Hedgehog signaling is a main regulation cascade in embryonic differentiation of the whole gastrointestinal tract and mutations of some components have been associated with birth defects like gut malrotation, imporforate anus or intestinal transformation of the stomach. In addition to their function in the embryo, the Hedgehog pathway members are present in postnatal and adult tissues including stomach, pancreas, small intestine and colon. Therefore unusual expression of Hedgehog components has been associated with benign and malignant lesions of stomach and pancreas, leading to our current investigations. In the present study we examined the presence of the Hedgehog pathway in normal human colon by immunohistochemical methods. The antibodies used are directed against the majority of the components involved in the Hedgehog signaling cascade, including the ligands Sonic, Indian and Desert Hedgehog, the transcription factors - 163 - Pos terbe iträ ge – C : Gr und la gen or ie n tier te Fo rschu ng ———————————————————————————————————————————— Gli1, Gli2 and Gli3 as well as the receptor Patched. Additionally, 14 cases of benign and 14 cases of malignant lesions of the human colon have been investigated to prove alteration of the expression pattern. Malignant lesions of the colon mostly comprise adenocarcinoma and benign lesions comprise tubular, villous and tubulovillous adenoma and hyperplastic polyps. Up- or down-regulation of the Hedgehog pathway has been examined. In the normal colon tissue we detected expression of the ligands Sonic (Shh) and Desert Hedgehog (Dhh) within the lining epithelium, as well as the receptor Patched and the transcription factors Gli1 and Gli2 along the whole colonic krypts. Within all benign lesions a positive staining of Shh, Dhh, Gli1, Gli2 and Ptch was detected, but expression was not consistently distributed within the lesions than rather restricted to single cell aggregates. Some malignant lesions also displayed the same unique staining pattern, though Hedgehog activity was not detected in all malignancies examined. We conclude that the Hedgehog signaling cascade is involved in the constant renewing process of the colonic lining. - 164 - V er z eic hn is d er Vor s itz e nde n , R e f er e n ten u nd Or ga nis a t or e n ———————————————————————————————————————————— VI. Verzeichnis der Vorsitzenden, Referenten und Organisatoren Prof. Dr. G. Adler Univ.-Doz Dr. A. Egle Innere Medizin I Universitätsklinikum Ulm Robert-Koch-Str. 8 D-89081 Ulm Univ.-Klinik für Innere Medizin III Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Dr. C. Becker Prof. Dr. G. Gastl Abteilung Hämatologie-Onkologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 21 D-04103 Leipzig Univ.-Klinik für Innere Medizin Abtlg. Hämatologie-Onkologie Anichstr. 35 A-6020 Innsbruck Prof. Dr. F. Berr Prof. Dr. L. Goßner Klinik für Innere Medizin I Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Innere Medizin I Städtisches Klinikum Moltkestr. 90 D-76133 Karlsruhe Prof. Dr. Dr.h.c.mult. H. E. Blum Prof. Dr. I. W. Graziadei Innere Medizin II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55 D-79106 Freiburg Universitätsklinik Innsbruck Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck Prof. Dr. K. Caca Medizinische Klinik I Klinikum Ludwigsburg Posilipostr. 4 D-71640 Ludwigsburg Prof. Dr. R. Greil Univ.-Klinik für Innere Medizin III Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Dr. med. S. Daum Medizinische Klinik I Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin (CBF) Hindenburgdamm 30 D-12203 Berlin PD Dr. T. F. Greten Prof. Dr. O. Dietze Prof. Dr. Th. Grünberger Univ.-Institut für Pathologie Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Univ.-Klinik für Allgemeinchirurgie AKH / Univ. Wien Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien Gastroenterologie/Hepatologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 D-30625 Hannover - 165 - V er z eic hn is d er Vor s itz e nde n , R e f er e n ten u nd Or ga nis a t or e n ———————————————————————————————————————————— Dr. Th. Haas PD Dr. M. P. Lutz Klinik für Innere Medizin I Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Innere Medizin Caritasklinik St. Theresia Rheinstr. 2 D-66113 Saarbrücken Prof. Dr. W. Hohenberger Prof. Dr. R. Margreiter Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 D-91054 Erlangen Universitätsklinik Innsbruck Viszeral- und Transplantationschirurgie Anichstr. 35 A-6020 Innsbruck Dr. K. Jordan Prof. Dr. H. Messmann Innere Medizin IV, Hämato-Onkologie Klinikum der M.-Luther Univ. Ernst-Grube Str. 40 D-06120 Halle/Saale Innere Medizin III Klinikum Augsburg Stenglinstr. 2 D-86156 Augsburg Prof. Dr. P. Knoflach PD Dr. M. Möhler Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern I. Interne Abteilung Grieskirchnerstr. 42 A-4600 Wels Innere Medizin I Klinikum der Universität Mainz Langenbeckstr. 1 D-55131 Mainz Prof. Dr. J. Mössner Prof. Dr. S. Kubicka Gastroenterologie/Hepatologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 D-30625 Hannover Innere Medizin II Universitätsklinikum Leipzig Philipp-Rosenthal-Str. 27 04103 Leipzig Univ.-Doz Dr. D. Neureiter Prof. Dr. F. Lordick Tumortherapiezentrum Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität Ismaninger Str. 22 D-81675 München PD Dr. Martin Loss Chirurgische Klinik Klinikum der Universität Regensburg D-93042 Regensburg Univ.-Institut für Pathologie Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Dr. M. Ocker Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Erlangen Ulmenweg 18 D-91054 Erlangen - 166 - V er z eic hn is d er Vor s itz e nde n , R e f er e n ten u nd Or ga nis a t or e n ———————————————————————————————————————————— Prof. Dr. F. Offner Prof. Dr. F. Sedlmayer Landeskrankenhaus Pathologie Carinagasse 45-47 A-6800 Feldkirch Klinik für Radioonkologie Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Prof. Dr. Pompiliu Piso Chirurgische Onkologie Klinik und Poliklinik für Chirurgie Prof. Dr. H.J. Stein Klinikum der Universität Regensburg D-93042 Regensburg Klinik für Chirurgie Paracelsus Med. Univ. / SALK Müllner Hauptstr. 48 A-5020 Salzburg Prof. Dr. T. Roskams Prof. Dr. T. Seufferlein Dept. Med. Diagnostic Sci. Univ.-Hospital Leuven Minderbroederstr 12 B-3000 Leuven Belgium Innere Medizin I Universitätsklinikum Ulm Robert-Koch-Str. 8 D-89081 Ulm Prof. Dr. M. Trauner Infektiologie Klinikum der Universität Regensburg D-93042 Regensburg Medizinische Universität Graz Klinische Abteilung für Gastroenterologie & Hepatologie Auenbruggerplatz 15 A-8036 Graz Prof. Dr. T. Sauerbruch Prof. Dr. W. Vogel Prof. Dr. B. Salzberger Medizinische Klinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 D-53127 Bonn Prof. Dr. W. Scheithauer Abtlg. Onkologie Klinik f. Innere Medizin Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien Prof. Dr. R. M. Schmid Universitätsklinik Innsbruck Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Anichstr. 35 A-6020 Innsbruck Prof. Dr. M. Zeitz Medizinische Klinik I Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin (CBF) Hindenburgdamm 30 D-12203 Berlin Innere Medizin II Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität Ismaninger Str. 22 D- 81675 München - 167 -
