Deutsches Ärzteblatt 1987: A-2852

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Wachstumshormon-Mangel
Die Diagnose muß der
komplexen Pathogenese
Rechnung tragen
Michael B. Ranke und Jürgen R. Bierich
D
as menschliche
Wachstumshormon
(WH) (Synonyme:
Somatotropes Hormon = STH; human
growth hormone = hGH) ist ein
Peptidhormon aus 191 Aminosäuren, welches in der Hypophyse gebildet wird. Mangel an Wachstumshormon führt in der Kindheit zu
Minderwuchs. Eine vermehrte Sekretion führt bei Kindern zum Gigantismus, nach Abschluß des
Wachstums zur Akromegalie.
Die Ursachen des Wachstumshormonmangels sind vielfältig (Tabelle 1). Das klinische Bild des
Wachstumshormonmangels ist charakteristisch. Die Patienten zeigen
einen proportionierten Minderwuchs (Abbildung 1) mit relativer
Adipositas, geringer Muskelentwicklung, dünner Haut, feinen Haaren, kleinen Händen und Füßen
(Akromikrie) sowie einem im Verhältnis zum Hirnschädel kleinen Gesichtsschädel mit auffällig kleinem
Kinn, was einen puppenhaften Ausdruck entstehen läßt.
Noch typischer als die Verminderung der Körpergröße gegenüber
der Altersnorm ist die verminderte
Wachstumsgeschwindigkeit. Die
Knochenreifung ist retardiert. Die
Diagnose muß dann vermutet werden, wenn andere offenkundige Ursachen für eine Wachstumsstörung
fehlen, wie zum Beispiel angeborene
Skelettdysplasien, Fehlbildungssyndrome , Stoffwechselstörungen und
Neben den „klassischen" Testverfahren zur Feststellung des
Wachstumshormonmangels gibt
es inzwischen eine Reihe neuer
diagnostischer Methoden, die
es erlauben, die pathogenetische Vielfalt des Krankheitsbildes weiter aufzudecken. Weil
sich dadurch ein Wandel unseres Verständnisses abzeichnet, der möglicherweise zu einer Indikationserweiterung für
Wachstumshormon führen wird,
müssen Wege zur klaren Orientierung und rationellen Diagnostik des Wachstumshormonmangels aufgezeigt werden.
eine Verdauungsinsuffizienz. Die
Diagnose sollte so frühzeitig wie
möglich gestellt werden, da durch
frühe Substitutionsbehandlung mit
menschlichem Wachstumshormon
(früher als Leichenhypophysen,
heute biosynthetisch gewonnen) eine normale Erwachsenengröße erzielt werden kann; ebenso wichtig ist
jedoch gegebenenfalls der Ausschluß eines WachstumshormonAbteilung Allgemeine Kinderheilkunde
mit Poliklinik (Direktor: Professor
Dr. med. Jürgen R. Bierich),
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
A-2852 (36) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987
mangels, damit ungeeigneten Patienten die Unannehmlichkeiten einer langfristigen Therapie und auch
die durch die Behandlung entstehenden hohen Kosten vermieden werden.
Ätiologie
Die verschiedenen Ursachen
des Wachstumshormonmangels gehen aus Tabelle 1 hervor. Die Störung kann primär im Hypothalamus
oder aber in der Hypophyse lokalisiert sein. Entsprechend den Untersuchungsergebnissen mit heute verfügbaren verfeinerten diagnostischen Methoden sind die hypothalamischen Formen häufiger als die hypophysären. Es ist daher im Prinzip
falsch, all diese Störungen unter
dem Oberbegriff „hypophysärer
Minderwuchs" zu subsummieren.
Eher trifft die Bezeichnung „hypothalamo-hypophysärer Minderwuchs" zu.
Zu den in der Tabelle aufgelisteten Störungen treten verschiedene
weitere Syndrome mit sehr ähnlichem klinischen Bild hinzu, die man
als pseudohypophysäre Minderwuchsformen bezeichnen kann: der
Laronsche Zwergwuchs, bei dem die
Rezeptoren der somatomedinbildenden Hepatozyten für das Wachstumshormon vermindert sind, der
Zwergwuchs der Pygmäen, bei dem
ebenfalls ein Mangel an Somatomedin C/IGF I besteht, und der von
Bierich et al. beschriebene Minderwuchs, bei dem eine Störung der Somatomedinrezeptoren vorliegt.
Im weiteren Sinne gehört zum
Syndrom des Wachstumshormonmangels aber auch die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung, bei
der kein organischer, sondern doch
ein funktioneller Wachstumshormonmangel besteht. Die Provokationstests für Wachstumshormon fallen in der Regel normal aus, die
spontane Sekretion von Wachstumshormon ist dagegen drastisch erniedrigt. Diese Patienten bieten nicht
den klassischen Aspekt von Kindern
mit hypothalamo-hypophysärem
Minderwuchs.
Regulation der
WachtumshormonSekretion
Wachstumshormon wird aus der
Hypophyse episodisch sezerniert.
Die direkte Kontrolle erfolgt durch
zwei hypothalamische Hormone:
GRF (growth hormone releasing
factor) stimuliert die Sekretion, Somatostatin (SS) (Synonym: SRIF =
somatotropin release inhibiting factor) hemmt die Sekretion. Übergeordnet wird die Sekretion durch kortikale Einflüsse moduliert, die über
Neurotransmittersysteme auf hypothalamischer und hypophysärer
Ebene wirken. Wachstumshormon
übt seinen Einfluß auf wachsende
Gewebe nicht direkt, sondern vermittels der Somatomedine — dem
Proinsulin ähnliche Peptidhormone
— aus. Zur Zeit ist nicht völlig geklärt, ob die das Körperwachstum
regelnden Somatomedine nur in einem Organ (zum Beispiel Leber) gebildet und von dort über die Blutbahn an den Ort der Wirkung gelangen — im Sinne eines klassischen endokrinen Wirkmechanismus —, oder
ob sie auch am Ort der Wirkung
selbst gebildet werden — im Sinne eines sogenannten parakrinen Wirkmechanismus. Die Homöostase dieses Systems wird über Rückkopplungsmechanismen auf verschiedenen Ebenen reguliert (Abbildung 3).
Aus diesen Regulationsmechanismen läßt sich erkennen, daß das
klinische Bild des hypophysären
Minderwuchses durch Störungen auf
unterschiedlichen Ebenen bedingt
sein kann, durch Abweichungen der
zentralen Regulation, durch Fehlfunktionen in Neurotransmittersystemen sowie durch Störungen im
Bereich des Hypothalamus und der
Hypophyse. Diese Störungen können anatomische oder funktionelle
Ursachen haben, welche entweder
auf genetischer oder erworbener
Grundlage entstehen. Störungen auf
der Ebene der Somatomedinbildung
und der Interaktion von Somatomedin mit Zielgeweben gleichen klinisch Zuständen eines funktionellen
Wachstumshormonmangels und führen zur Phänokopie des hypothalamo-hypophysären Minderwuchs. Es
ist offenkundig, daß die Diagnostik
bei klinischen Erscheinungsbildern,
die dem des Wachstumshormonmangels entsprechen, der heute bekannten sehr komplexen Pathogenese Rechnung tragen muß.
-eslwil■1111.11,
Tabelle 1:
Ursachen des Wachstumshormonmangels
Angeborene Formen:
1. erblich,
bedingt durch Gen-Deletion
2. durch Fehlbildung:
- Hypophysenagenesie,
Hypophysenhypoplasie
—sogenannte MittellinienSyndrome des Gehirns
—im Rahmen von
Fehlbildungssyndromen
Erworbene Formen:
1. Tumoren von Hypothalamus oder Hypophyse
2. posttraumatisch
3. postinfektiös
4. nach ZNS-Bestrahlung
5. transitorisch:
zum Beispiel
psychosoziale Deprivation
idiopatisch:
ohne erkennbare Ursachen
Größenmessungen und
Bestimmung der
Wachstumsgeschwindigkeit
Bevor der Beweis oder Ausschluß des Wachstumshormonmangels durch entsprechende Hormonbestimmungen vorgenommen wird,
muß der Verdacht durch den präzisen Nachweis des gestörten Wachstums untermauert werden. Dies
setzt exakte Messungen der Körpergröße mit geeigneten Meßgeräten
voraus. Bei angeborenem Wachstumshormonmangel besteht die
Wachstumsstörung unter Umständen schon pränatal. Da die Kinder
aber meistens anfangs nahezu normal groß sind, verstreicht eine gewisse Zeit, bis die Körpergröße
deutlich unter den Altersnormbereich abfällt. Zwar zeigt die verminderte Körpergröße in der Regel die
Wachstumsstörung an und wird allgemein als diagnostisches Kriterium
herangezogen, doch ist sie kein optimales Symptom.
Für den Wachstumshormonmangel ist vor allem typisch, daß die
Wachstumsgeschwindigkeit gegenüber der Norm vermindert ist, wodurch die Körpergröße mit zunehmendem Alter gegenüber der Norm
geringer wird. Die Bestimmung der
Wachstumsgeschwindigkeit — in cm/
Jahr — setzt Größenmessungen zu
zwei Zeitpunkten voraus, die, um
präzise zu sein, nicht weniger als
sechs Monate auseinanderliegen
sollten.
Als verdächtig müssen Wachstumsgeschwindigkeiten unterhalb
der 25. Perzentile der Altersnorm
angesehen werden.
Bei Wachstumshormonmangel
ist auch die Knochenreifung (sogenanntes Knochenalter, bestimmt
mittels Röntgenaufnahme der linken
Hand) gegenüber dem Lebensalter
retardiert. Die Abweichung der
Wachstumsgeschwindigkeit wird
deutlicher erkennbar, wenn sie unter Verwendung des Knochenalters
mit der Norm verglichen wird. Der
Gebrauch von Normwerttabellen
und -kurven ist Voraussetzung für
eine sachgerechte Beurteilung des
Wachstumsverhaltens auch in der
Praxis.
Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987 (39)
A-2855
[cm] Körpergröße — Knaben
190
Wachstumshormonmangel
180
170
10•111311
160
0
150
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Alter
(Jahre)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1718
Abbildung 2 (oben): Körpergröße von 97 Knaben mit WHMangel bei Stellung der Diagnose aus zwei Zentren in
Vergleich zum Normbereich
Abbildung 1 (links): Achtjähriger Knabe mit Wachs
hoimonmangel (rechts) im Vergleich zu einem normal
wickelten Jungen
Spezifische
diagnostische Verfahren
Ein absoluter Mangel an Wachstumshormon liegt nur in denjenigen
seltenen Fällen vor, bei denen auf
der Basis genetischer Defekte kein
Wachstumshormon gebildet werden
kann In allen anderen Fällen wird
Wachstumshormon in zwar unzureichenden, doch individuell erheblich
variierenden Mengen hervorgebracht. Da die WachstumshormonKonzentrationen im Blut erheblich
schwanken, wird ein Hormonmangel als dann bestehend definiert,
wenn die Konzentrationen im Serum/Plasma unter bestimmten vorgegebenen Bedingungen, meistens
Stimulationen, gewisse Grenzwerte
nicht überschreiten. Diese Werte
werden von den verschiedenen kinderendokrinologischen Zentren der
Welt nicht ganz einheitlich definiert.
Im konventionellen Verständnis
wird aber heute von der Mehrheit
der Autoren von einem „totalen"
Wachstumshormonmangel gesprochen, wenn der Grenzwert von 5 ng/
ml (entsprechend ca. 10 i.J. E./ml)
zu keiner Zeit überschritten wird.
Von einem „partiellen" Wachstumshormonmangel wird gesprochen, wenn der Grenzwert von 10
ng/ml nicht überschritten wird. Für
die verschiedenen Formen des funktionellen Wachstumshormonmangels gelten diese Definitionen aller-
A 2858 (42) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987
-
dings nicht; hier liefern die Provokationstests oft normale Werte, und
nur die spontane Sekretion des Hormons ist vermindert.
Meßbedingungen
1. Zufällige
Einzelmessungen
Einzelne WachstumshormonMessungen in zufällig gewonnenen
Blutproben sind für die Diagnostik
ungeeignet, weil das Wachstumshormon in pulsatilen Stößen sezerniert
wird und niedrige Spiegel einschließlich 0-Werten physiologisch sind.
Ein niedriger Wert bleibt daher diagnostisch ohne Aussage.
2. Serielle Messungen:
Zur Erfassung der spontanen
Sekretion wird das Wachstumshormon in Blutproben bestimmt, die in
kurzen Abständen — zwischen 15
und 30 Minuten — über 24 Stunden
oder auch in kürzeren Zeiträumen
im Verlauf des Tages gewonnen
werden. Besonders geeignet sind
Zeiten während des nächtlichen
Tiefschlafes, da Wachstumshormon
gesetzmäßig während bestimmter
Schlafphasen ( „slow wave"-Muster
im EEG) sezerniert wird. Für die
Bewertung des Sekretionsverhaltens
kommen mehrere Parameter in Betracht: die Zahl der Sekretionsepisoden, die maximal erreichte Wachstumshormon-Konzentration und die
integrierte Gesamtsekretion des
Wachstumshormons. Im Grunde
kann nur dieses, unter physiologischen Bedingungen geprüfte Sekretionsverhalten als auxologisch relevantes Kriterium gewertet werden.
Gegenwärtig sind diese Verfahren
noch nicht international standardisiert, und Normalwerte liegen nur
aus einzelnen Zentren vor.
Tabelle 2:
Die Bestimmung des Wachstumshormonmangels erfolgt initial
Körperliche Belastung
WH max.
> 10 ng/ml
WH max.
< 10 ng/ml
kein WH-Mangel')
WH Stimulationstest
1
WH max.
> 40 ng/ml
WH max.
<40 ng/ml
WH max.
< 10 ng/ml
kein WH-Mangel')
WH max.
> 10 ng/ml
kein WH-Mangel")
WH-Stimulationstest
3. Körperliche Belastung:
Körperliche Belastung stellt einen physiologischen Streß dar, der
zur Wachstumshormon-Sekretion
führt. In standardisierter Form wird
der Proband auf dem Fahrradergometer mit 150 bis 300 kilopond/min
zehn Minuten lang belastet. Vor und
10 bis 15 Minuten nach Ende der Belastung wird Blut abgenommen. Bei
kleinen Kindern ist das Verfahren
nicht praktikabel; es kann aber
durch lebhaftes Treppensteigen für
etwa zehn Minuten ersetzt werden.
Bei ca. 70 Prozent der gesunden
Kinder wird der Grenzwert von 10
ng/ml überschritten. Der Test ist wegen seiner im Verhältnis zum Aufwand relativ günstigen Aussagekraft
in der Praxis als orientierendes
„screening" beliebt.
4. Pharmakologische
Stimulationstests:
Es gibt eine große Vielfalt von
Pharmaka, welche die Wachstumshormon-Sekretion stimulieren. Sie
können nicht alle erwähnt werden.
WH max.
< 10 ngiml
WH max.
> 10 ng/ml
WH-Therapie
*) Wachstumshormon-Resistenz möglich; eventuell WH-Spontansekretion messen.
Voraussetzung für die Durchführung der Tests ist eine gute Standardisierung. Hierzu gehört, daß der
Patient morgens nüchtern (Gabe
von Wasser ist erlaubt) untersucht
wird. Um mehrfache Blutentnahmen zu erleichtern, wird ein venöser
Zugang geschaffen und eine Infusion von physiologischer NaCl-Lösung angehängt. Diese Maßnahmen
sollten 30 Minuten vor Testbeginn
vorgenommen werden, um den Ablauf der eigentlichen Untersuchung
streßfrei zu gestalten.
4.1. Insulin-Toleranz-Test (ITT):
Durch die Gabe von 0,1 E/kg
KG Insulin („Alt"-Insulin) kommt
es zu einem Abfall des Blutzuckers,
der zu einer gegenregulatorischen
Wachstumshormon-Sekretion führt.
Der Test kann nur dann gewertet
werden, wenn der Blutzucker um
wenigstens 30 mg/dl vom Ausgangswert abfällt. Blutentnahmen erfol-
gen vor sowie 15, 30, 45, 60 , 90 und
120 Minuten nach der Gabe von Insulin Der Test birgt das Risiko einer
Hypoglykämie, namentlich wenn die
gegenregulatorischen Hormone WH
und ACTH fehlen. Es ist daher erforderlich, hochprozentige Glukose
bereitzuhalten und den Patienten
kontinuierlich zu überwachen. >
Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987 (45)
A-2861
••
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•
1
Wachsturnshormon-Somatomedin-Regulation
(U/m1) [SmC-RIA]
Zentralnervensystem
3.0
Neuro\ transmitter
Hypothalamus
SRIF
Hypophyse
GRF
•
0 0
•
••■
Plasma
2.0
Somatomedin
produzierende
Gewebe (z. B. Leber)
1.5
1.0
wachsende Gewebe
0.5
Abbildung 4 (rechts): Somatomedin-C-Konzentrationen im
Serum bei Patienten mit Wachstumshormonmangel (n =
43) im Vergleich zum Altersnormbereich
Aminosäuren wie Arginin und
Ornithin stimulieren die Sekretion
von Wachstumshormonen. Argininhydrochlorid wird in einer 10prozentigen Lösung, verdünnt mit physiologischer NaCl-Lösung, in einer Dosis von 0,5 g/kg KG über 30 Minuten
infundiert. Blutentnahmen erfolgen
zu Beginn und am Ende der Argininin-Infusion, ferner 15, 30, 45, 60
und 90 Minuten danach. Gelegentlich wird Übelkeit beobachtet.
4.3 Clonidin- Test:
Vor und nach (30, 60, 90, 120
Minuten) Gabe von 0,15 mg/kg KG
Clonidin p. o. erfolgen Blutentnahmen für die Bestimmung des Wachstumshormons. Nebenwirkungen
können Schwindel und ein mäßiger,
gelegentlich aber über Stunden persistierender Blutdruckabfall sein.
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(Jahre)
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Vor und nach (30, 60, 90, 120,
180 Minuten) der Injektion von 0,5
mg Glukagon i.m. erfolgen Blutentnahmen zur Hormon- und Blutzukkerbestimmung. Der Blutzucker
sollte während des Tests um das
Zwei- bis Dreifache des Ausgangswertes ansteigen. Der Test kann
auch durchgeführt werden, nachdem
120 Minuten vor der Glukagon-Gabe 40 mg Propranolon (bei Kindern
unter 20 kg KG 20 mg) p. o. verabreicht werden.
4.5. L - Dopa Test:
Vor und nach (30, 60, 90, 120,
150, 180 Minuten) einer oralen Gabe von 100 bis 500 mg L-Dopa (bis
15 kg KG 100 mg; zwischen 15 bis 30
kg KG 250 mg; >30 kg KG 500 mg)
erfolgen Blutentnahmen zur Bestimmung des Wachstumshormons. Häu-
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4.4. Glukagon- Test:
A-2862 (46) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987
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Abbildung 3 (oben): Modell der Wachstumshor on-Somatomedin-Regulation
4.2. Arginin-Test:
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fig werden bei diesem Test Übelkeit
und Erbrechen beobachtet.
Die genannten Tests sind Standarduntersuchungen für die Diagnostik des Wachstumshormonmangels.
Die Mechanismen, über die die Stimulierung der WachstumshormonSekretion erfolgt, sind unterschiedlich und nicht in jedem Falle völlig
geklärt Allen Tests ist gemeinsam,
daß es auch bei gesunden Probanden
und bei Kindern mit Minderwuchs
anderer Genese in ca. 15 Prozent zu
einer subnormalen Wachstumshormon-Sekretion kommen kann
( „falsch positive Ergebnisse"). Aus
diesem Grunde werden verminderte
Reaktionen in zwei Standard-Tests
gefordert, bevor eine Therapie mit
Wachstumshormonen begonnen
wird. Die Autoren favorisieren den
Arginin-Test, dem der Insulin-Toleranz-Test angeschlossen wird. Wie
erwähnt kann ein Wachstumshor-
monmangel aber auch dann vorliegen, wenn allein die spontane Sekretion des Hormons vermindert ist,
obwohl die allgemein gültigen
Grenzwerte der pharmakologischen
Tests nicht unterschritten werden.
Dies ist vor allem bei der konstitutionellen Entwicklungsverzögerung
der Fall, der häufigsten Form des
Minderwuchses im Kindesalter.
Tabelle 3:
Die Bestimmung des SM-C/IGF I erfolgt vor den Funktionstests
SM-C i IGF 1
normal
niedrig
kein WH-Mangel
(Somatomedin-Resistenz möglich)
5. GRF Test:
-
Das Peptidhormon growth hormone releasing factor (GRF) (Synonym: GHRH) ist derzeit in Formen
mit 29 (GRF [1-29] NH 2), 40 (GRF
[1-40]) und 44 (GRF [1-44]) Aminosäureresiduen erhältlich. GRF setzt
Wachstumshormon spezifisch aus
der Hypophyse frei. Nebenwirkungen sind bis auf eine transitorische
Gesichtsrötung und ein begleitendes
Wärmegefühl (Fluch) nicht zu beobachten. Blutentnahmen erfolgen vor
und 15, 30, 45, 60 und 90 Minuten
nach Gabe von 1-(2) ug/kg KG GRF
i.v. Ein maximaler Anstieg des
Wachstumshormons über 10 ng/ml
gilt als normal Werden höhere Werte erreicht, liegt entweder kein
Wachstumshormonmangel vor (bei
Anstieg >40 ng/ml ist dies außerordentlich wahrscheinlich), oder aber
die Ursache des Wachstumshormonmangels ist primär im Hypothalamus
lokalisiert. In solchen Fällen ist die
endogene Stimulation der das
Wachstumshormon produzierenden
Zellen der Hypophyse durch das
körpereigene hypothalamische GRF
unzureichend. In ca. 75 Prozent der
Fälle mit idiopathischem Wachstumshormonmangel fällt der GRFTest pathologisch aus. Nach einer
Vorstimulation mit GRF (zum Beispiel 5 Tage lang 2mal täglich 3 bis
10 ug/kg KG s.c.) kommt es in einem Teil der Fälle, die auf die initiale GRF-Gabe subnormal reagiert
haben, zu einer WH-Antwort über
10 ng/ml hinaus.
Durch ein derartiges „Priming"
lassen sich Fälle von hypothalamisch
bedingtem Wachstumshormonmangel von solchen mit hypophysärem
Hormonmangel unterscheiden. In
mehr als 50 Prozent der Fälle mit
idiopathischem WachstumshormonA-2864
GRF Test
WH max.
> 40 ng ml
WH max.
< 10 ng/ml
WH-Stimulationstest
WH max.
10-40 ng/ml
WH max.
>10 ng/ml
kein WH-Mangel')
WH max.
5-10 ng/ml
Therapie mit WH
Therapie mit WH
WH-Stimu ationstest
WH max.
<10 ng/ml
kein WH-Mangel')
WH-Stimulationstest
WH max.
> 10 ng/ml
kein WH-Mangel')
WH max.
< 10 ng/ml
WH max.
> 10 ng/ml
kein WH-Mangel')
*) Wachstumshormon-Resistenz möglich; eventuell WH-Spontansekretion messen.
mangel liegt ein überwiegend hypothalamischer Defekt vor. Hier erscheint im Prinzip eine Dauerbehandlung mit GRF möglich.
Den Vorzügen der Spezifität des
Wirkmechanismus und der Nebenwirkungsfreiheit des GRF-Tests
steht der Nachteil der eingeschränkten diagnostischen Sensitivität gegenüber. Tests mit Pharmaka ergeben häufig „falsch pathologische"
Ergebnisse, GRF-Tests hingegen
häufig — in ca. 25 Prozent — „falsch
normale" Ergebnisse. Ein patholo-
(48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987
gischer GRF-Test läßt die Diagnose
des Wachstumshormonmangels somit sicherer stellen als andere Stimulationsverfahren, ein normaler Anstieg schließt ihn jedoch nicht aus.
Sicher bedarf es aber noch umfangreicherer Erfahrungen, um hier zu
eindeutigen Aussagen zu kommen
6. Somatomedin:
Aufgrund des Wirkungsmechanismus des Wachstumshormons leitet sich die Verminderung des So-
matomedins im Serum zwanglos
von dem Wachstumshormonmangel
ab. Normale Somatomedinspiegel
schließen einen Wachstumshormonmangel weitestgehend aus. Der
Spiegel des Somatomedins schwankt
im Tagesverlauf nur gering, so daß
eine Bestimmung im Nüchternblut
als repräsentativ gelten kann. Wegen der Altersabhängigkeit der Spiegel setzt eine Bewertung jedoch die
Kenntnis altersbezogener Normalwerte voraus. Besonders bei Kleinkindern, die niedrige Somatomedinspiegel haben, wird nicht selten eine
Uberlappung pathologischer und
normaler Werte gesehen, was den
diagnostischen Wert der Bestimmung erheblich einschränkt (Abbildung 4). Auch bezüglich der angewendeten Bestimmungsmethoden
bestehen heute noch Probleme.
Als besonders nützlich hat sich
die Bestimmung von Somatomedin
C (nach der Zürcher Nomenklatur
IGF I) im Radioimmunoassay
(RIA) erwiesen, durch welche eine
Abgrenzung zwischen normalen und
pathologischen Werten präziser
möglich ist als bei der Verwendung
anderer Bestimmungsmethoden,
zum Beispiel der Bioassays.
Es sind Fälle mit dem klinischen
Bild des Wachstumshormonmangels
beschrieben worden, die spontan
und nach Stimulation normale WHWerte, doch verminderte Somatomedin-Spiegel aufweisen. In diesen
Fällen wird ein biologisch inaktives
endogenes Wachstumshormon hervorgebracht, das im RIA „normal"
reagiert. Nach Gabe von exogenem
Wachstumshormon steigt das Somatomedin in diesen Fällen an. Die Patienten können wie solche mit echtem Wachstumshormonmangel mit
den auf dem Markt erhältlichen
Wachstumshormon-Präparaten zum
Wachstum gebracht werden.
Der Verdacht auf das Vorliegen
einer solchen Störung kann ohne
Bestimmung des Somatomedins
nicht erhoben werden, wodurch die
Patienten um die Chance der Therapie gebracht werden. Auch in Fällen
mit gestörter Somatomedinsynthese,
— entweder primär angeboren (zum
Beispiel bei Laron-Zwergwuchs und
bei Pygmäen) oder sekundär erworben (etwa bei Hepatopathien, Mal-
absorption und Insulinmangel) —
können Wachstumsstörungen vom
WH-Mangel-Typ auftreten, die mit
normalen oder sogar erhöhten WHSpiegeln im Blut einhergehen.
Schließlich haben Bierich et al.
(1985) eine weitere Gruppe von Patienten mit gleichem klinischen
Aspekt beschrieben, bei denen die
Ursache der Wachstumsstörung in
einer Resistenz gegenüber Somatomedin beruht, was sich laborchemisch in einer Erhöhung von WHund Somatomedinspiegeln im Serum
manifestiert.
Diagnostische Strategie
Der Ausgangspunkt für Laboruntersuchungen, welche die Diagnose des Wachstumshormonmangels
beweisen, ist der klinische Verdacht,
der sich auf den klinischen Aspekt
und das Verhalten des Wachstums
gründet. Je überzeugender das klinische Bild erscheint, desto konsequenter wird mit laborchemischen
Methoden auch nach den selteneren
Formen gefahndet werden müssen.
Auf der anderen Seite besteht
kein Zweifel darüber, daß keineswegs alle mit Wachstumshormonmangel einhergehenden Störungen
den typischen Aspekt des hypothalamo-hypophysären Minderwuchses
aufweisen. Namentlich die größte
Gruppe der dem Kinderarzt vorgestellten minderwüchsigen Patienten,
die Kinder mit konstitutioneller
Entwicklungsverzögerung, deren
Wachstumsverhalten sich im Prinzip
nicht von demjenigen beim hypophysären Minderwuchs unterscheidet, bieten keinen typischen „hypophysären" Aspekt. Tatsächlich besteht in diesen Fällen, die in der
amerikanischen Literatur zur Zeit
unter dem Begriff der „neurosekretorischen Dysfunktion" zusammengefaßt werden, durchaus kein absoluter, sondern lediglich ein relativer
Wachstumshormonmangel, der nur
durch die Messung der spontanen
Hormonsekretion erfaßt werden
kann.
Das diagnostische Vorgehen
muß einerseits so wenig invasiv und
gefährdend wie möglich sein, namentlich, da es sich meistens um
kleine Kinder handelt. Zum anderen
soll es ökonomisch sein, den labortechnischen und klinischen Gegebenheiten entsprechen und die limitierte Aussagekraft einzelner Testverfahren berücksichtigen. Da sich
eine einwandfreie Bestimmung von
Sm-C/IGF I noch nicht überall
durchgesetzt hat, schlagen wir alternativ zwei verschiedene mögliche
diagnostische Strategien vor. Bei der
einen (Tabelle 2) erfolgen initial nur
Bestimmungen des Wachstumshormons. Bei der anderen (Tabelle 3)
wird die Bestimmung des SM-C/IGF
I zur generellen Orientierung an den
Anfang gestellt, bevor Funktionstests vorgenommen werden.
Es ist darauf hinzuweisen, daß
bei Kleinkindern Bestimmungen des
Somatomedins nicht immer aussagefähig sind und auf der anderen Seite
standardisierte körperliche Belastungen bei ihnen nicht sicher zu erzielen sind. Unter solchen Umständen kann die Diagnostik mit den auf
den Tabellen an zweiter Stelle aufgeführten diagnostischen Schritten
begonnen werden.
Diskussion
Das Syndrom des Wachstumshormonmangels im erweiterten Sinne ist durch Störungen der Synthese
und Sekretion der wachstumsfördernden Hormone GRF, WH und
Somatomedin bedingt, die auf verschiedenen Ebenen des endokrinen
Systems lokalisiert sein können. Das
Syndrom ist primär durch das klinische Erscheinungsbild und durch die
charakteristische Störung des
Wachstums gekennzeichnet. Der
Begriff „hypophysärer Minderwuchs" , der früher verwendet wurde, ist als Oberbegriff unzutreffend,
da auch bei denjenigen Erkrankungen, bei denen eine unzureichende
Sekretion des Wachstumshormons
zugrundeliegt, nur ein kleiner Teil
wirklich hypophysären Ursprungs
ist.
Die Indikation zur Behandlung
mit Wachstumshormon besteht nach
derzeit noch geltender Meinung nur
für diejenigen Fälle, bei denen eine
verminderte WachstumshormonSekretion nachgewiesen werden
Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987 (53)
A-2865
kann Diese Regel ist aber insofern
ungenau, als mittels der üblichen
Testverfahren nur die augenblickliche Sekretionsfähigkeit der Hypophyse — unter vorgegebenen Bedingungen — geprüft wird, die Kriterien
zur Bewertung des Abnormen jedoch von Labor zu Labor unterschiedlich und etwas willkürlich gehandhabt werden. „Wachstumshormonmangel" stellt ein quantitatives
Spektrum dar, von den seltenen Fällen des absoluten Fehlens bei Deletion des Wachstumshormongens bis
hin zu der unscharfen Grenze der
„unteren Normalwerte". Diese Situation macht, wie erwähnt, stets
Untersuchungen mit mehreren Tests
notwendig.
Das Vorliegen offenkundiger
Störungen, die per se mit einem
nicht hormonal bedingten Minderwuchs einhergehen, zum Beispiel
Ullrich-Turner-Syndrom, FanconiSyndrom und Noonan-Syndrom,
schließt nicht aus, daß zusätzlich ein
Defizit an Wachstumshormon besteht. Bei den genannten Störungen
ist dies öfters beschrieben worden,
namentlich beim Fanconi-Syndrom.
Im Zweifel wird immer ein Mangel
an Wachstumshormon ausgeschlossen werden müssen, um Patienten
nicht der Chance einer effektiven
Behandlung zu berauben.
Andererseits ist bei normalen
Testergebnissen nicht gesagt, daß
ein minderwüchsiges Kind nicht von
einer Behandlung mit Wachstumshormon profitieren könnte. Am Beispiel des Riesenwuchses bei WHproduzierendem Tumor läßt sich erkennen, daß jedes Kind mit Hilfe
von Wachstumshormon vermehrt
wachsen kann, wenn nur die Dosis
groß genug ist. Ob eine solche Therapie, die nicht mit substitutiven,
sondern mit pharmakologischen Dosen des Hormons durchzuführen ist,
ethisch und ökonomisch vertretbar
ist, wird gegenwärtig in einer großen
Reihe klinischer Untersuchungsserien geprüft.
Phobie
kann Infarkt
ankündigen
Schloß man die Werte aller Unterskalen in die Analyse ein, dann
standen Phobien allein besonders
stark mit ischämischem Herzleiden
in Zusammenhang. Die phobische
Angst war eng mit ischämischen
Herzerkrankungen, nicht jedoch mit
Todesfällen aus anderen Gründen
Unter den Teilnehmern der
Northwick-Park-Herz-Studie in
Großbritannien wurde eine prospektive Untersuchung der Relation zwischen den Testergebnissen auf den
sechs Unterskalen des Crown-CrispErfahrungsindex und dem nachfolgenden Auftreten ischämischer
Herzleiden durchgeführt.
Bei Berücksichtigung weiterer
damit zusammenhängender Variablen zeigten Ergebnisse von 1457
weißen Patienten im Alter von 40 bis
64 Jahren zu Beginn der Untersuchung, daß Phobien in engem Zusammenhang zu nachfolgenden größeren ischämischen Herzerkrankungen (mit letalem und nichtletalem
Ausgang zusammengenommen)
standen.
A-2866
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Anschrift des Verfassers:
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3. Brook, C. G. D.; Hindmarsh, P. C.; Smith,
FÜR SIE REFERIERT
verbunden und war auch nicht größer bei Personen mit bereits zu Beginn der Studie existierendem Myokardinfarkt als bei Personen ohne
derartige Vorbelastung.
Es gab einen konsequenten Anstieg der Risiken letaler ischämischer Herzerkrankung mit der
Punktzahl im Bereich der PhobieUnterskala. Das relative Risiko für
Teilnehmer mit fünf und mehr
Punkten betrug 3,77 (95 Prozent
Vertrauensintervall 1,64 bis 8,64) im
(54) Dt. Ärztebl. 84, Heft 43, 22. Oktober 1987
Privatdozent
Dr. med. Michael B Ranke
Professor
Dr. med. Jürgen R. Bierich
Universitäts-Kinderklinik
Rümelinstraße 23
7400 Tübingen
Vergleich zu den mit einem oder gar
keinem Punkt Bei 49 Teilnehmern
mit nachgewiesenem Myokardinfarkt zu Beginn der Untersuchung
zeigten sich höhere Punktzahlen auf
den Unterskalen für frei fluktuierende Ängste und funktionelle somatische Beschwerden.
Der Crown-Crisp-Erfahrungsindex ist für die Patienten leicht auszufüllen und annehmbar. Wenn die
Resultate mit anderen bekannten
Faktoren kombiniert werden, könnte er — so die Autoren — bei der Definition hochgradiger Risikopatienten
und bei der Planung von Präventionsstrategien sinnvoll sein. jhn
Haines, A. P. et al.: Phobic anxiety and
ischaemic heart disease, Brit. Med. Journal 295 (1987) 297-299
Prof. Dr. A. P. Haines, Department of
Primary Health Care, University College
London School of Medicine, Highgate
Wing, Whittington Hospital, London N19
5 HT, England