„State of the art“ in der Therapie von Plattenepithelkarzinomen der

Aus der Univ.- Augenklinik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breigau
Direktor: Prof. Dr. med. T. Reinhard
„State of the art“ in der Therapie von
Plattenepithelkarzinomen der Augenlider
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i. Br.
Vorgelegt 2011
von Michaela Moelle
geboren in Wilhelmshaven
Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. mult. H. E. Blum
Erster Gutachter: Prof. Dr. med. H. Mittelviefhaus
Zweiter Gutachter: Frau Prof. Dr. med. D. Nashan
Jahr der Promotion: 2012
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
___________________________________________________________________________
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung und Zielsetzung der Arbeit ............................................................. 1
2.
Allgemeiner Teil ................................................................................................. 3
3.
2.1.
Das Plattenepithelkarzinom ........................................................................ 3
2.2.
Klassifikation des Plattenepithelkarzinoms ................................................ 7
2.3.
Klinisches Erscheinungsbild………………………………………................... 8
Medizinische Leitlinien und Empfehlungen .................................................. 10
3.1.
Definitionen und Funktionen ..................................................................... 10
3.2.
Medizinische und rechtliche Verbindlichkeit von Leitlinien und
Empfehlungen .................................................................................................... 11
3.3.
Entwicklung von Leitlinien in der Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)……… ............ 14
4. Methode .............................................................................................................. 20
5. Ergebnisse ..................................................................................................................... 23
5.1. Tumorlokalisation an den Augenlidern ....................................................... 23
5.2. Histologisches Erscheinungsbild ................................................................ 24
5.3. Pathogenese ............................................................................................. 26
5.3.1. Endogene Faktoren .......................................................................... 26
5.3.2. Exogene Faktoren ............................................................................ 32
5.4. Wachstumsverhalten……………………………………………………..…. .... 35
5.5. Rezidiv………………….……………………………………...………........... ... 36
5.6. Metastasierung…………….…………………………………………. .............. 37
5.7. Perineurale Invasion................................................................................... 39
5.8. Orbitabefall............................................................................................................. 41
5.9. Prognosefaktoren der Metastasierung…………….………………............ ... 43
5.10. Zur Diagnostik ........................................................................................... 46
Inhaltsverzeichnis
__________________________________________________________________________________________
5.11. Metastasierungsmuster des kutanen Plattenepithelkarzinoms .................. 48
5.11.1. Beziehung der parotidealen Metastasen zu den zervikalen
Lymphknoten ........................................................................................... 49
5.11.2. Zeitliches Auftreten der regionalen Metastasen ............................... 52
5.11.3. Prognostische Bedeutung der Lymphknotenmetastasen………........55
5.12. Zur TNM-Klassifikation ...................................................................... …….58
5.13. Evaluation der Lymphknotenstationen ............................................................. 63
5.14. Zur Fernmetastasendiagnostik .................................................................. 68
5.14.1. Internistische Untersuchung ......................................................... 75
5.15. Biopsie…………………………………………………………………………...77
5.16. Histologische Aufarbeitungstechniken ....................................................... 78
5.16.1. Zweizeitiges Vorgehen ................................................................. 84
5.17.Therapie des Plattenepithelkarzinoms ...................................................... 85
5.17.1. Chirurgische Therapie .................................................................. 85
5.17.2. Kryotherapie .......................................................................................... 89
5.17.3. Strahlentherapie .................................................................................... 90
5.17.4. Chemotherapie ....................................................................................... 92
5.18. Chirurgische Exzisionsränder .................................................................. 93
5.19. Elektive Lymphknotendissektion ............................................................. 96
5.20. Therapie der Lymphknotenmetastasen ................................................... 98
5.21. Stellenwert der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ....................................... 99
5.22. Therapie der perineuralen Invasion ...................................................... 101
5.23. Therapie bei Orbitabefall ...................................................................... 105
5.24. Immunsuppression ............................................................................... 107
5.25. Nachsorge............................................................................................. 107
5.25.1. Zur Rolle der Bildgebung in der Nachsorge…………………………..111
Inhaltsverzeichnis
__________________________________________________________________________________________
6. Diskussion................................................................................................. ….…114
7. Zusammenfassung …………………………………………………………………...130
Anhang: Algorithmus…………………………………………………………………….131
DELBI- Kurzfassung 2005/2006 (Deutsches Instrument zur methodischen
Leitlinien-Bewertung)……………………………………………….... ....................... 132
Bildanhang…………………………………………………………………………………….
Literaturverzeichnis………………………………………………………………………….
Danksagung.......………………………………………………………………………………
Lebenslauf......…………………………………………………………………………………
Abkürzungsverzeichnis
_________________________________________________________________________________________
Abkürzungsverzeichnis
AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften
ÄZQ: Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin
BGH: Bundesgerichtshof
CSI: Calcineurin-Inhibitoren
CT: Computertomografie
DEGAM: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin
DNA: Desoxyribonukleinsaure
ESMO: European Society for Medical Oncology
Ges.: Gesamt
HPV: Humanes-Papilloma-Virus
J: Jahre
K. A.: Keine Angabe
KI: Konfidenzintervall
M.: Morbus
MMS: Mohs Micrografic Surgery
MRT: Magnetresonanztomografie
TOR-Protein: target-of-rapamycin-Protein
p53: Tumor Supressor Gen p53
Pat.: Patienten
PSI: Proliferationssignalinhibitoren
RCT: Randomised Controlled Trial (Randomisiert-kontrollierte-Studie)
Scottish Intercollegiate Guidelines Networks (SIGN)
UICC: Unité Contre le Cancer
UV: Ultraviolett(e)
UVA: Ultraviolettes Licht im Bereich: 315 – 400 nm
UVB: Ultraviolettes Licht im Bereich: 280 – 315 nm
VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor
WHO: World Health Organisation
Einleitung
1
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1.
Einleitung und Zielsetzung der Arbeit
Das Plattenepithelkarzinom ist nach dem Basaliom der zweithäufigste maligne epitheliale
Tumor der Haut. Es tritt in Europa mit einer Inzidenz von 12 bis 150 pro 100.000
Einwohner auf (Johnson et al. 1992; Garbe et al. 1997). Auch im Lidbereich gehört das
Plattenepithelkarzinom zu den häufigsten malignen Tumorentitäten und macht ca. 9,2 %
Prozent der malignen und 1 – 2 % Prozent aller in diesem Bereich auftretenden Tumoren
aus (Reifler, Hornblass 1986). Somit tritt das Plattenepithelkarzinom an den Augenlidern
zwar vergleichsweise selten auf, ihm kommt aber eine besondere Bedeutung zu, weil es
aufgrund seiner Fähigkeit zu metastasieren im Unterschied zum Basaliom einen letalen
Verlauf nehmen kann. Dieser ungünstige Verlauf kommt insbesondere dann vor, wenn das
Plattenepithelkarzinom nicht rechtzeitig entdeckt und behandelt wird (Kratz et al. 2007).
Neben den Augenlidern kann das Plattenepithelkarzinom auch an der Konjunktiva bulbi
vorkommen, wo es vor allem im Limbusbereich entsteht (Tunc et al. 1999; McKelvie et al.
2002).
Die Therapie der Wahl des Plattenepithelkarzinoms ist die chirurgische Exzision. Sie muss
nicht nur die vollständige Entfernung des Tumors gewährleisten, sondern auch die
Funktion und Ästhetik der Augenlider und Auges möglichst weitgehend erhalten (Anders et
al. 1995). Eine adäquate Diagnostik und Therapie sind deshalb ebenso wie adäquate
Nachsorgeuntersuchungen essentiell, um Tumorrezidive und eine Metastasierung
frühzeitig zu erkennen, beziehungsweise zu minimieren.
In der ophthalmologischen Literatur mangelt es wegen der niedrigen Inzidenz, mit der
dieser Tumor im Lidbereich auftritt, an aussagekräftigen Publikationen, die
zu den
verschiedenen Aspekten des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens oder zur
Nachsorge Stellung nehmen. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel der vorliegenden
Arbeit, eine Behandlungsempfehlung zur Therapie des Plattenepithelkarzinoms der
Augenlider zu entwickeln. Sie soll auf der derzeit verfügbaren Literatur zum
Plattenepithelkarzinom, insbesondere auch anderer Fachbereiche wie der Dermatologie,
der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie und der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde basieren.
Als Ziel soll eine Behandlungsempfehlung für den Ophthalmologen entstehen, die eine
möglichst standardisierte Behandlung und Nachsorge dieses Lidtumors erlaubt. Die aus
dieser Arbeit entstehende Handlungsempfehlung soll Grundlage für die spätere
Entwicklung einer S1-Leitlinie sein.
Einleitung
2
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Klinische Fragen, die durch diese Empfehlung geklärt werden sollen, sind die Bedeutung
der Lymphknotenevaluation, der Stellenwert der Diagnostik von Fernmetastasen, die
TNM-Klassifikation dieses Karzinoms, die histologischen Fixierungsmethoden sowie die
notwendigen
Nachsorgeuntersuchungen.
Die
vorliegende
Arbeit
analysiert
das
diagnostische Vorgehen anderer Fachrichtungen wie der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde
und
der
Dermatologie
sowie
der
Mund-,
Kiefer-
und
Gesichtschirurgie
bei
Plattenepithelkarzinomen des Kopfes. Anhand der Literaturübersicht werden Kriterien für
ein gezieltes und sinnvolles diagnostisches Vorgehen erarbeitet.
Die Evaluation dieser Behandlungsempfehlung bezüglich ihrer Auswirkungen auf die
Prognose der Patienten und ihrer Praktikabilität ist nicht mehr Bestandteil dieser Arbeit,
sondern muss durch zukünftige Arbeiten erfolgen.
Allgemeiner Teil
3
______________________________________________________________________________________________
2. Allgemeiner Teil
2.1. Das Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom (Spinaliom) ist ein von den Stachelzellen der Epidermis
ausgehender bösartiger epithelialer Tumor, der invasiv und destruierend wächst, aber
eher selten metastasiert (0,1 – 5 %) (Garbe et al. 1997). Nach dem Basaliom ist das
Plattenepithelkarzinom der zweithäufigste maligne Hauttumor, jedoch deutlich seltener als
das Basaliom, das im Verhältnis von 10:1, im Lidbereich im Verhältnis von 12:1 zum
Spinaliom auftritt (Johnson et al. 1992; Garbe et al. 1997; Reifler, Hornblass 1986).
Das
Spinaliom
zählt
zu
den
Tumoren
des
höheren
Lebensalters
mit einem
Häufigkeitsgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr (Garbe et al. 1997; Johnson et al.
1992; Pütz et al. 2011). Der Tumor ist bei Kindern extrem selten, kann aber vor allem bei
prädisponierenden Bedingungen wie z. B. einem Xeroderma pigmentosum bereits im
Kindesalter auftreten (Johnson et al. 1992) und sich dabei auch an den Augenlidern
manifestieren (Hadi et al. 2000).
Der wichtigste ätiologische Faktor für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms ist die
UV-Exposition, insbesondere bei hellhäutigen Individuen. Nach Fitzpatrick lassen sich in
Abhängigkeit
von
Hautbräunung
und
Sonnenlichtempfindlichkeit
bei
Personen
kaukasischer Abstammung sechs verschiedene Hauttypen (I-VI) unterscheiden (Tab. 1)
(Fitzpatrick 1988).
Tab. 1 : Hauttypen nach Fitzpatrick (Fitzpatrick 1988)
Hauttyp I
Hauttyp II
Hauttyp III
Hauttyp IV
Hauttyp V
Hauttyp VI
Sehr helle Haut, Sommersprossen, blonde oder rote Haare,
blaue oder grüne Augen. Erythem: immer. Bräunung: nie.
Helle Haut, blonde Haare, grüne oder blaue Augen.
Erythem: häufig. Bräunung: schwach.
Kennzeichen sind dunkle Haare und braune Augen.
Erythem: selten. Bräunung: ausgeprägt.
Dunkle Haut, dunkelbraune oder schwarze Haare, dunkle
Augenfarbe. Erythem: nie. Bräunung: stark.
Braune Haut, selten Sonnenbrand, gute Bräunung, gering
UV-empfindlich.
Dunkelbraune/schwarze Haut, unempfindlich, nie
Sonnenbrand, dunkel pigmentiert.
Allgemeiner Teil
4
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Entsprechend seiner vor allem durch UV-Strahlung bedingten Genese ist das
Plattenepithelkarzinom zu über 90 % in den am stärksten sonnenexponierten Hautarealen,
v.a. im Kopf- und Halsbereich lokalisiert (Gruijl 1999; Garbe et al. 1997).
Auch wenn ein Großteil dieser Tumoren ätiologisch auf die UV-Exposition zurückgeführt
wird, so ist eine zunehmende Anzahl von Fällen mit Immunsuppression und einer Infektion
mit humanen Papillomviren (HPV) assoziiert (Williams et al. 2002). Die Inzidenz des
Plattenepithelkarzinoms variiert entsprechend der Intensität der UV-Strahlung zwischen 12
- 150 pro 100.000 Einwohner in Europa, 150 pro 100.000 in den USA und 250 - 387 pro
100.000 Menschen in Australien, das die höchste Inzidenz weltweit aufweist (Garbe et al.
1997; Johnson et al. 1992; Gruijl 1999, Staples et al. 2006). Genauso wie bei anderen
Hauttumoren (Basaliom, Melanom) ist auch beim Plattenepithelkarzinom weltweit eine
Häufigkeitszunahme zu beobachten und wahrscheinlich auf die höhere kumulative UVExposition, das Freizeitverhalten und die steigende Lebenserwartung zurückzuführen
(Gruijl 1999; Ko et al. 1994; Williams et al. 2002). Die Inzidenz hat seit 1960 in den letzten
Jahrzehnten insgesamt stetig um ca. 4 – 8 % pro Jahr zugenommen (Johnson et al.
1992), vor allem bei älteren Menschen (Tab. 2) (Staples et al. 2006).
Tab. 2: Alters-standardisierte Rate pro 100.000 Einwohner (95% KI) des
Spinalioms (Staples et al. 2006)
1985
1990
1995
2002
Männer
209 (149–268) 338 (287–389) 419 (372–473)
499 (430–580)
Frauen
122 (75–169)
164 (139–199)
228 (193–268)
291 (242–349)
Alle
Menschen
166 (128–204)
250 (220–281)
321 (292–354)
387 (344–434)
Hinsichtlich der Augenlider liegt die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms mit 0,13 bis 2,42
pro 100.000 Einwohner deutlich unter der des kutanen Plattenepithelkarzinoms (Cook,
Bartley 1999; Rohrbach, Lieb 1998).
Trotz des invasiven Wachstums des Tumors und trotz des Potentials zur Metastasierung
sind letale Verläufe des kutanen Plattenepithelkarzinoms eher selten und werden meist
nur
bei
immunsupprimierten
Patienten
oder
im
Rahmen
schwerwiegender
Grundkrankheiten beobachtet. Die Häufigkeit der Metastasierung, die in Abhängigkeit von
Allgemeiner Teil
5
_______________________________________________________________________________________________
der Tumordifferenzierung und dem histologischen Tumortyp erheblich variiert, wird in der
dermatologischen Literatur mit 0,1 – 5 % angegeben und erfolgt fast immer primär
lymphogen in die regionären Lymphknoten (Garbe et al. 1997).
In
der
ophthalmologischen
Literatur
wurde
die
Metastasierungsrate
des
Plattenepithelkarzinoms hingegen mit bis zu 20 % und die Mortalität sogar mit 10 - 15 %
beschrieben. Im Lidbereich scheint das Plattenepithelkarzinom daher offensichtlich im
Vergleich zu anderen Lokalisationen ein sehr maligner Tumor zu sein (Herde et al. 2006;
Lommatzsch 1999). Es gibt die Theorie, dass zentrofaziale Plattenepithelkarzinome eher
metastasieren als diejenigen an der übrigen Körperhaut (Williams et al. 2002; Cooper,
Brown 2006; Teymoortash 2007).
Eine frühzeitige Diagnose und Therapie dieses Tumors ist deshalb vor allem im Bereich
der Augenlider essentiell, um dadurch letale Verläufe zu vermeiden, die insbesondere bei
verzögertem Therapiebeginn beobachtet wurden (Soysal, Markoc 2007; Kratz et al. 2007).
Einteilung der Lidtumoren
Grundsätzlich müssen an den Augenlidern benigne und maligne Tumoren, aber auch
Präkanzerosen und entzündliche Läsionen unterschieden werden. Eine verwertbare
Statistik über die Häufigkeitsverteilung aller Lidtumoren ist allerdings nur schwer zu
erhalten, da einerseits viele benigne Tumoren gar nicht entfernt und andererseits nicht alle
exzidierten Tumoren histologisch differenziert werden. Nach Herde et al. (2006) sind 20 –
24 % aller Lidtumoren maligne, während 76 – 80 % der Lidtumoren benigne Neoplasien
sind. In Tab. 3 und Tab. 4 sind zwei beispielhafte Häufigkeitsverteilungen der malignen
Lidtumoren wiedergegeben. Denenzufolge beträgt der Anteil des Plattenepithelkarzinoms
2 – 7 % (Holbach et al. 2002; Pütz et al. 2011; Deprez et Uffer 2009).
Allgemeiner Teil
6
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Tab. 3: Häufigkeitsverteilung maligner Lidtumoren (Holbach et al. 2002) (n=907)
Tab. 4: Häufigkeitsverteilung maligner Lidtumoren (Pütz et al. 2011) (n=733)
Die angegeben Prozentwerte sind nur für Mitteleuropa von Bedeutung. In Indien und
China beträgt z.B. die Häufigkeit eines Talgdrüsenkarzinoms bis zu 30 % (Holbach et al.
2002) und in Taiwan 23,6 %, während das Plattenepithelkarzinom dort bei 8,7 % aller
Patienten mit malignen Lidtumoren auftritt (Wang et al. 2003).
Andere Autoren fanden das Plattenepithelkarzinom bei 5,2 % der malignen und 0,9 % aller
Lidtumoren (Kersten et al. 1997). Der Übersichtsarbeit von Reifler und Hornblass (1986)
zufolge findet sich das Plattenepithelkarzinom in 33 Studien bei 2,4 - 30,2 % aller
malignen Lidtumoren (im Medianwert 9,2 %) und bei ca. 1 – 2 % aller Lidneoplasien. Die
genaue Inzidenz dieses Tumors ist allerdings sehr schwierig anzugeben, da der Tumor
mangels eines charakteristischen klinischen Erscheinungsbildes oft überdiagnostiziert
Allgemeiner Teil
7
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wurde. Dies trifft insbesondere für die ältere Literatur zu (Reifler und Hornblass 1986). So
wurden in einer Studie von 31 Tumoren fast 60%, nämlich 18 Fälle, fälschlicherweise
klinisch als ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert, das histologisch aber nicht bestätigt
werden konnte (Doxanas et al. 1987).
2.2. Klassifikation des Plattenepithelkarzinoms
Das Plattenepithelkarzinom lässt sich histopathologisch in verschiedene Varianten
unterteilen, die nach der internationalen Einteilung der WHO wie folgt klassifiziert werden
(Heenan et al. 1996):
1. Spindelzelliges Plattenepithelkarzinom der Haut
2. Akantholytisches (adenoides) Plattenepithelkarzinom der Haut
3. Verruköses Plattenepithelkarzinom der Haut
4. Plattenepithelkarzinom mit Hornbildung
5. Lymphoepitheliomartiges Plattenepithelkarzinom der Haut
Diese histologischen Karzinomtypen unterscheiden sich durch ihr klinisches Verhalten und
ihre Prognose. So weist das spindelzellige Plattenepithelkarzinom einen aggressiven
klinischen Verlauf und eine Metastasierungsrate von bis zu 25 % auf (Rudolph, Zelac
2004; Petter, Haustein 2000). Auch das akantholytische Plattenepithelkarzinom zeichnet
sich einigen Autoren zufolge durch eine hohe Rezidiv- und Metastasierungsrate von bis zu
19 % und ein sehr schnelles Wachstum aus (Williams et al. 2002; Rudolph, Zelac 2004).
Allerdings finden sich in der dermatologischen Literatur zu diesem histologischen Subtyp
auch widersprüchliche Angaben (Petter und Haustein 2000). Caya et al. (1985) halten die
Prognose des adenoiden Plattenepithelkarzioms im Lidbereich für besser als die des
Plattenepithelkarzinoms ohne pseudoglanduläre Muster. An den Lidern kommt das
adenoide Plattenepithelkarzinom allerdings nur selten vor (Rohrbach, Lieb 1998; Caya et
al. 1985).
Das verruköse Plattenepithelkarzinom gilt in der histopathologischen Literatur als
prognostisch günstig, da es nur selten metastasiert (Williams et al. 2002). Ganz anders
hingegen das desmoplastische Plattenepithelkarzinom. Dieses Karzinom wächst sehr
Allgemeiner Teil
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stark infiltrativ und dehnt sich häufig auch perineural oder perivaskulär aus. Dieser Subtyp
sollte aufgrund seiner sehr hohen Rezidiv- (25 %) und Metastasierungsrate (22,7 - 50 %)
vom Kollektiv der gewöhnlichen Plattenepithelkarzinome unterschieden werden (Williams
et al. 2002; Breuninger et al. 1997).
Das invasive Plattenepithelkarzinom muss zudem von einem Keratoakanthom abgegrenzt
werden, das spontan regredieren kann und als nicht metastasierend beschrieben wurde
(Rudolph,
Zelac
Keratoakanthom
2004;
und
Holbach
et
al.
Plattenepithelkarzinom
2002).
wird
Die
Differenzierung
kontrovers
diskutiert,
zwischen
da
das
Keratoakanthom für einige Autoren eine eigene Tumorentität darstellt, während es von
anderen, und vor allem nach der aktuellen Literatur der Pathologie, als Variante des
Plattenepithelkarzinoms betrachtet wird (Olver et al. 2000; Boukamp, 2005; Williams et al.
2002). Ob Keratoakanthome in den meisten Fällen genetisch inkomplette Versionen eines
Plattenepithelkarzinoms sind, muss in Zukunft erst bewiesen werden (Boukamp, 2005).
An den Augenlidern tritt das Keratoakanthom allerdings eher selten auf (Leibovitch et al.
2005; Olver et al. 2000).
2.3. Klinisches Erscheinungsbild
Im Gegensatz zum Basaliom wächst das Plattenepithelkarzinom
schneller und
aggressiver. Im Unterschied zum Basaliom fehlt an den Augenlidern auch ein
charakteristisches klinisches Erscheinungsbild. Das klinische Erscheinungsbild des
Plattenepithelkarzinoms ist von der Wachstumsdauer der Läsion abhängig, die in der
Regel mehrere Monate beträgt, aber unterschiedlich lang sein kann (Soysal, Markoc
2007). Zunächst erscheint der Tumor oft als derbes, keratotisches und schmerzloses
Knötchen, das allerdings bereits frühzeitig ulzerieren kann (Reifler, Hornblass 1986) (Abb.
1). Später weist es häufig einen knotigen, papillomatösen oder zystischen Aspekt auf
(Loeffler, Hornblass 1990; Rohrbach, Lieb 1998) und geht in infiltratives Wachstum über,
sodass es schließlich nicht mehr gegen die Unterlage verschieblich ist.
Allgemeiner Teil
9
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Abb. 1a: Plattenepithelkarzinom bei einem 78-jährigen Patienten mit myelodysplastischem
Syndrom. Aus einem hyperkeratotischen Tumor (a) entwickelte sich innerhalb von 2
Monaten ein ulcerierter Tumor mit zentraler Nekrose (b).
Abb. 1b.
An der Haut, also außerhalb der Augenlider, kann das klinische Erscheinungsbild sehr viel
vielgestaltiger sein. Trotz einer oft ausgedehnten Ulzeration ist das Plattenepithelkarzinom
in der Regel indolent (Garbe et al. 1997).
Ein progressives Wachstum am Lidrand führt schließlich typischerweise zu einer
Zerstörung der Wimpern, was ein Zeichen für Malignität ist (Lommatzsch 1999). Aufgrund
der großen Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes des Plattenepithelkarzinoms an
den Augenlidern kann die klinische Diagnose oft Schwierigkeiten bereiten.
Allgemeiner Teil
10
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Der differentialdiagnostischen Beurteilung kommt deshalb insbesondere im Initialstadium
der Erkrankung eine wichtige Aufgabe zu (Lommatzsch 1999; Soysal, Markoc 2007). Der
Zeitpunkt der Diagnosestellung wird leider oft verschleppt. Die wichtigsten klinischen
Differentialdiagnosen des Plattenepithelkarzinoms an den Lidern sind neben dem
Basaliom das Keratoakanthom, die seborrhoische Keratose, die aktinische Keratose, die
invertierte follikuläre Keratose, die Verruca vulgaris, das Trichilemmom und das
Talgdrüsenkarzinom (Rohrbach, Lieb 1998; Lommatzsch 1999).
3.
Medizinische Leitlinien und Empfehlungen
3.1. Definitionen und Funktionen
Leitlinien als ein Instrument der Qualitätssicherung ärztlicher Behandlungen haben im
vergangen Jahrzehnt in Deutschland und in anderen Ländern erhebliche Bedeutung
gewonnen. Dies gilt vor allem auch aus rechtlicher Perspektive, wobei sie reine
Orientierungshilfen
darstellen
und
nicht
bindend
sind
(FORUM
Deutsche
Krebsgesellschaft, 2006). Ärztliche Leitlinien haben wissenschaftliche, praktische,
informative und regulatorische Funktionen. Wissenschaftlich repräsentieren sie den Stand
der Erkenntnisse zum Zeitpunkt ihres Erlasses („state of the art“). Insofern führen sie
praktisch die ärztliche Tätigkeit an die wissenschaftlichen Erkenntnisse heran und tragen
auf diese Weise zur Implementierung des wissenschaftlich erreichten Standes in der
Praxis bei (Hart 2000). Ärztliche Leitlinien werden von internationalen und nationalen
Ärzteorganisationen, insbesondere von medizinischen Fachgesellschaften, aber auch von
regionalen und lokalen Institutionen aufgestellt (Hart 1999).
Nach
der
Definition
der
AWMF
sind
Leitlinien
systematisch
entwickelte
Entscheidungshilfen, die den gegenwärtigen Erkenntnisstand über die angemessene
ärztliche Vorgehensweise bei spezifischen gesundheitlichen Problemen wiedergeben.
Leitlinien sind wissenschaftlich begründete Orientierungshilfen im Sinne von „Handlungsund Entscheidungskorridoren, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann
oder sogar werden muß“ (AWMF, 2005; 2001).
Allgemeiner Teil
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Der Begriff Richtlinien sollte hingegen Regelungen des Handelns oder Unterlassens
vorbehalten bleiben, die von einer rechtlich legitimierten Institution konsentiert wurden und
für den Rechtsraum dieser Institution verbindlich sind. Die Nichtbeachtung von Richtlinien
zieht definierte Sanktionen nach sich (Zentralstelle der Deutschen Ärzteschaft, 1997). Die
unterschiedlichen Begriffe bezeichnen unterschiedliche medizinische und rechtliche
Verbindlichkeitsgrade: „Richtlinien müssen, Leitlinien sollen, Empfehlungen können befolgt
werden“ (Hart 2000). Die Unterscheidung zwischen Leitlinien und Richtlinien ist spezifisch
für
den
deutschen
und
europäischen
Sprachraum.
Während
im
europäischen
Sprachraum, insbesondere in der Amtssprache der Europäischen Union, „Guideline“ =
„Leitlinie“ und „Directive“ = „Richtlinie“ gilt, werden im Sprachgebrauch der USA in der
Regel sowohl Richtlinien als auch Leitlinien als „guidelines“ bezeichnet und nicht
hinsichtlich der Verbindlichkeit differenziert (AWMF 2001; 2005).
Vorbehalte gegen die Verrechtlichung von Leitlinien von Seiten der Medizin, die zum Teil
geäußert wurden, sind eine unzulässige Standardisierung der Medizin, die Bedrohung der
ärztlichen Therapiefreiheit durch detaillierte Regelungsnetze sowie eine Behinderung des
medizinischen Fortschritts (Mengel, Baden-Baden 2004). Diese Bedenken erscheinen
jedoch unbegründet, da Leitlinien eine wichtige Möglichkeit bieten, die Praxis an die
wissenschaftlichen Erkenntnisse heranzuführen. Somit beschränken sie weder den
medizinischen Fortschritt, noch die ärztliche Therapiefreiheit (Hart 2000).
3.2.
Medizinische und rechtliche Verbindlichkeit von Leitlinien und
Empfehlungen
Die Relevanz von Leitlinien wird rechtlich über den Standardbegriff vermittelt. Der
medizinische Standard setzt sich aus wissenschaftlicher Erkenntnis, ärztlicher Erfahrung
und professioneller Akzeptanz zusammen (Hart 2000). Die medizinische Verbindlichkeit
kommt Leitlinien dann zu, wenn sie sowohl die Elemente wissenschaftliche Erkenntnis, als
auch praktische Erfahrungen und die Akzeptanz aller beteiligten Berufsgruppen auf
aktuellem Stand auf sich vereinen und damit dem Standard entsprechen (Ollenschläger
2008; Hart in FORUM Deutsche Krebsgesellschaft 2006).
Allgemeiner Teil
12
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Die medizinische Verbindlichkeit eines Standards bedeutet nicht in jedem Einzelfall einen
Zwang zu seiner Anwendung. Der Standard bedarf immer der Anwendung im Einzelfall,
der eine Abweichung legitimieren kann oder sogar erforderlich macht. Deshalb ist eine
Leitlinie, die dem Standard entspricht, nur verbindlich als Handlungskorridor, determiniert
die Einzelfallbehandlung aber nicht vollständig (Hart 2000). Aktuelle, evidenzbasierte und
formal konsentierte Leitlinien im Sinne der S3-Klassifikation der AWMF halten also den
medizinischen Standard schriftlich fest (Deklaration) (Ollenschläger 2008). Diese Aussage
führt aber medizinisch nicht zu einem Verbindlichkeitszwang (Hart in FORUM Deutsche
Krebsgesellschaft 2006). Zudem spiegeln S3-Leitlinien nicht immer den medizinischen
Standard wider (Ihle, Baden-Baden 2007).
Leitlinien stellen, da sie nicht von Gesetzgebungskörperschaften erlassen werden, keine
gesetzlichen
Regelungen
Fachgesellschaften
nach
dar
(Europarat
allgemeiner
2002).
Damit
Auffassung
private
sind
Leitlinien
Regelwerke.
der
Somit
beanspruchen Leitlinien aus sich heraus keine unmittelbare rechtliche Geltung. Nach dem
Selbstverständnis der Fachgesellschaften und der Dachorganisation AWMF kommt auch
keine vereinsrechtliche Verbindlichkeitsanordnung in Frage. Danach sind Leitlinien für alle
Ärzte rechtlich unverbindliche Empfehlungen (Ollenschläger 2008).
Rechtliche Verbindlichkeit kann Leitlinien lediglich durch gesetzgeberische Rezeption, also
durch die Transformation des medizinischen in einen rechtlichen Standard zukommen.
Der medizinische Standard ist die Grundlage der Beurteilung der „erforderlichen Sorgfalt“
ärztlichen Handelns (Hart in FORUM Deutsche Krebsgesellschaft 2006). Wenn die
Leitlinie dem Standard entspricht, gilt die Leitlinie als Grundlage der rechtlichen
Beurteilung, wenn sie in einem ordnungsgemäßen Verfahren professioneller Normsetzung
zustandegekommen ist (Hart 2000). Insofern kommt es auf die Qualität des
Leitlinieninhalts als Standard an. Allerdings bedarf die Leitlinie immer noch der
Anwendung im Einzelfall (Hart in FORUM Deutsche Krebsgesellschaft 2006).
Der medizinische Standard kann für Leitlinien aber nicht konstitutiv begründet werden. Aus
diesem Grund schützt leitliniengetreues Verhalten nicht vor Haftung, wenn Standards und
Leitlinien inhaltlich auseinanderfallen (Ulsenheimer, Biermann 2008). Die Leitlinie macht
deshalb im Haftpflichtprozeß das Sachverständigengutachten nicht überflüssig, sondern
sie stellt es auf eine transparente Basis (Hart 2000). Eine Abweichung von der Leitlinie ist
dokumentationspflichtig. Die unbegründete Abweichung von der hochwertigen Leitlinie
Allgemeiner Teil
13
_______________________________________________________________________________________________
kann zur Beweislastumkehr in einem Haftpflichtfall führen (Hart in FORUM Deutsche
Krebsgesellschaft 2006).
Nach Ulsenheimer und Biermann (2008) haben Leitlinien der AWMF trotz ihrer
wissenschaftlichen
Fundierung
derzeit
lediglich
Informationscharakter.
Einer
weitergehenden Bedeutung als verbindliche Handlungsanleitung für praktizierende Ärzte
steht die anhaltende Diskussion um ihre Legitimität als auch um ihre unterschiedliche
Qualität und Aktualität entgegen (Ulsenheimer, Biermann 2008). Für die Anwendung von
Leitlinien im Haftungsrecht müssen die Verfahren ihrer Erstellung und die Konzentration
auf medizinische Fragen transparent sein. Vermischt die Leitlinie allerdings die Qualitätsund Wirtschaftlichkeitsfragen intransparent, wird sie für das Haftungsrecht als Leitschnur
der Beurteilung unbrauchbar (Hart 2000).
Nach der Einschätzung des Europarates können Leitlinien jedoch rechtliche Bedeutung
erlangen, wenn sie z. B. vor Gericht als Hilfsnormen angewendet werden, um im Fall einer
ärztlichen Fehlbehandlung zu einem Urteil zu gelangen. Für gewöhnlich hängt der
Stellenwert, den Leitlinien vor Gericht einnehmen insbesondere davon ab, inwieweit sie
wissenschaftlich fundiert sind, einen Expertenkonsens darstellen und von einer dazu
autorisierten Gruppe oder Institution herausgegeben wurden. Ein bloßes Abweichen von
einer Leitlinie wird kaum als fahrlässiges Verhalten ausgelegt werden, es sei denn, die
betreffende Vorgehensweise ist so gut etabliert, dass kein verantwortlicher Arzt sie außer
Acht lassen würde. Dies bedeutet, dass Leitlinien für die Feststellung fahrlässigen
Handelns somit haftungsrechtlich reine Orientierungshilfen sind (Ulsenheimer, Biermann
2008; Europarat 2002).
Diese
haftungsrechtlichen
Aussagen
wurden
durch
die
Entscheidung
des
Bundesgerichtshofes (BGH) vom 28.03.2008 bestätigt, bei der im Rahmen eines
Arzthaftungsprozesses die Verbindlichkeit von Leitlinien relativiert wurde. Demnach könne
es offen bleiben, ob der beklagte Chirurg, der eine Schilddrüsenoperation ohne
Darstellung des Nervus recurrens durchgeführt hatte, tatsächlich gegen die entsprechende
Leitlinie verstoßen habe, denn selbst dann könne der Verstoß gegen die Leitlinie nicht
unbesehen als Behandlungsfehler gewertet werden. Leitlinien können also nicht ohne
Weiteres als Maßstab für den Standard übernommen werden. Letztlich obliege die
Feststellung des Standards der Würdigung des sachverständig beratenen Richters
(Bundesgerichtshof Beschluss vom 28. März 2008 (AZ VI ZR 57/07).
Allgemeiner Teil
14
_______________________________________________________________________________________________
Zu den umstrittensten Fragen im Kontext der Leitliniennutzung gehört die Problematik, ob
die medizinischen Empfehlungen in einer Leitlinie durch nicht-medizinische Faktoren,
insbesondere Ressourcenbeschränkungen, modifiziert werden dürfen (Ollenschläger
2008). Grundsätzlich beinhalten ärztliche Leitlinien keine Wirtschaftlichkeitsüberlegungen
und sollten von diesen nach dem Transparenzgebot strikt getrennt werden (Hart 2000).
Sobald Leitlinieninhalte gesundheitsökonomische Kosten-Nutzen-Bewertungen enthalten,
wie von Seiten der AWMF vorgesehen, können sie an der medizinischen Verbindlichkeit
nicht teilhaben. Vielfach wird daher eine strikte Trennung von fachlicher und
gesundheitsökonomischer Bewertung in Leitlinien gefordert (Ollenschläger 2008). Die
Berücksichtigung
des
Kostenfaktors
führt
allerdings
nicht
zwangsläufig
zur
Beeinträchtigung des professionellen Status von Leitlinien, da Leitlinien vor unnötigen
Interventionen warnen sollten (Europarat 2002). Dennoch dürfen weder gesellschaftliche
Prioritäten den evidenzbasierten Gehalt von Leitlinien beeinflussen noch Versicherer
Leitlinien für die Einführung von Rationalisierungsmaßnahmen nutzen (Ollenschläger
2008).
3.3. Entwicklung von Leitlinien in der Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)
Die Leitlinienentwicklung begann in Deutschland relativ spät und gewann erst 1993 an
Dynamik (Mengel, Baden-Baden, 2004). Seit 1995 koordiniert die AWMF die
Leitlinienerstellung
Leitlinienprogramm
ihrer
der
Mitgliedsgesellschaften.
Fachgesellschaften
starteten
Nahezu
zeitgleich
Bundesärztekammer
zum
und
Kassenärztliche Bundesvereinigung in der gemeinsamen Einrichtung des Ärztlichen
Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ) ein Programm zur Disseminierung und
Implementierung evidenzbasierter Leitlinien. 1999 entwickelte diese Einrichtung das
Deutsche Leitlinien-Clearingverfahren (www.leitlinienclearing.de).
Die kontinuierliche Entwicklung, Qualitätsverbesserung und Einführung von Leitlinien in
der AWMF wird durch ein System aus mehreren Komponenten unterstützt (Abb. 2) (Hartig
2006). Dieses System besteht aus dem Aufbau einer Leitliniengruppe der einzelnen
Fachgesellschaften, der Qualitätsverbesserung der bisherigen Leitlinien, der
Allgemeiner Teil
15
_______________________________________________________________________________________________
kontinuierlichen Fortbildung der Fachgesellschaften durch Qualitätszirkel sowie der
Evaluierung der Leitlinienqualität durch die Ersteller selbst als auch durch ein
Evaluierungssystem durch die Clearingstelle Leitlinien der AWMF (CLA) und durch das
Clearingverfahren des Ärztlichen Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ).
Abb. 2 (AWMF 2001; http://awmf.org)
Qualität von medizinischen Leitlinien
Elemente, die eine Evidenz-basierte Leitlinie nach internationaler Übereinstimmung
enthalten sollte, sind die Ziele der Leitlinie, die Vorgehensweise der Recherche, die
Ergebnisse und die Evidenz der Leitlinie, der Nutzen, die Kosten der Umsetzung,
zusammenfassende Empfehlungen und ein Implementierungsplan. Außerdem sollten die
Angabe der externen Evaluation der Leitlinie, ein Vergleich mit ähnlichen Leitlinien oder
Empfehlungen, die Gültigkeitsdauer und die Verantwortlichkeit für die Fortschreibung der
Leitlinie sowie die Autoren, Kooperationspartner, das Konsensusverfahren und Sponsoren
angegeben sein (AWMF/ÄZQ 2001; Zentralstelle der Deutschen Ärzteschaft, 1997).
Allgemeiner Teil
16
_______________________________________________________________________________________________
Qualitätskriterien für medizinische Leitlinien sind Transparenz, Gültigkeit, Zuverlässigkeit
und
Reproduzierbarkeit,
multidisziplinäre
Entwicklung,
Klarheit,
Anwendbarkeit,
Dokumentation der Leitlinienentwicklung, Überprüfung der Anwendung, Kosten-NutzenVerhältnis und Verfügbarkeit der Leitlinie (Europarat 2002; Zentralstelle der Deutschen
Ärzteschaft, 1997).
Als wesentliches Qualitätskriterium für eine Leitlinie ist die Begutachtung durch
unabhängige Reviewer vor der Veröffentlichung zu sehen. Aus diesem Grund wird im
Leitlinien-Manual der AWMF gefordert, die Leitlinie vor der Veröffentlichung durch
unabhängige Dritte begutachten zu lassen sowie die Leitlinie einer Vortestung zu
unterziehen (AWMF 2001; AWMF: Leitlinien-Manual). Die Qualität einer Leitlinie hängt
zudem von ihrer Aktualität ab. Daher sollten in jeder Leitlinie ein konkretes Datum und
eine
klare
Aussage
über
die
weitere
periodische
Aktualisierung
einschließlich
Verfahrensweisen vermerkt sein (AWMF/ÄZQ 2001; Zentralstelle der Deutschen
Ärzteschaft, 1997). Die Wirksamkeit von Leitlinien hängt von diesen Qualitätsfaktoren ab.
Für den deutschen Raum liegen diese Kriterien in Form einer kommentierten Checkliste,
dem „Deutschen Instrument zur methodischen Bewertung von Leitlinien (DELBI)“ vor
(Ollenschläger 2008) (s. Anhang).
Die AWMF verfolgt ein Dreistufenkonzept zur Entwicklung von Leitlinien, das gleichzeitig
eine Klassifizierung der Leitlinien zulässt. In Abhängigkeit vom Vorliegen einer
repräsentativen
Entwicklergruppe,
der
Durchführung
einer
systematischen
Evidenzbasierung der Studien oder der strukturierten Konsensusfindung lassen sich vier
verschiedene Klassen von Leitlinien unterscheiden, wobei die unterste Klasse S1 nicht als
Leitlinien, sondern als „Handlungsempfehlungen von Experten“ bezeichnet wird (Tab. 5).
Allgemeiner Teil
17
______________________________________________________________________________________________
Tab. 5: Die S-Klassen der Leitlinien (FORUM Deutsche Krebsgesellschaft, 21 (5)
2006)
Klasse
Typ
Charakteristika
Legitima- Legitimader Leitliniention der
tion für
Entwicklung
Methode
die
Umsetzung
1. selektierte Entwicklergruppe
Handlungs2. keine systematische
niedrig
gering
S 1 empfehlungen
Evidenzbasierung
von Experten
3. keine strukturierte
Konsensusfindung
Konsensus1. repräsentative Entwicklergruppe
basierte
2. keine systematische
niedrig
hoch
S2k
Leitlinien
Evidenzbasierung
3. strukturierte Konsensusfindung
Evidenz1. selektierte Entwicklergruppe
S2e
basierte
2. systematische Evidenzbasierung
hoch
gering
Leitlinien
3. keine strukturierte
Konsensusfindung
Evidenz- und
1. repräsentative Entwicklergruppe
S3
konsensus2. systematische Evidenzbasierung
hoch
hoch
basierte
3. strukturierte Konsensusfindung
Leitlinien
Die S3-Klasse ist die eigentliche Zielsetzung der Leitlinienentwicklung und sollte möglichst
am Ende eines jeden Leitlinienentwicklungsprozesses stehen. Sie muss alle fünf Elemente
systematischer Entwicklung wie logische Analyse in Form eines klinischen Algorithmus,
formale
Konsensusfindung,
Evidenz-Basierung,
Outcome-Analyse
und
Entscheidungsanalyse aufweisen.
Die wissenschaftliche Legitimation der Leitlinienentwicklung ist dann hoch, wenn eine
systematische Evidenzbasierung durchgeführt wurde, die Legitimation für die Umsetzung
dann, wenn eine repräsentative Entwicklergruppe für die Akzeptanz der Leitlinie spricht
(FORUM Deutsche Krebsgesellschaft, 21 (5) 2006).
Bei den S1-Leitlinien wächst der Druck der Öffentlichkeit, diese nicht mehr als Leitlinien,
sondern nur mehr als Empfehlungen zu klassifizieren. Demgegenüber stellt die AWMF
fest, dass alle Leitlinien der AWMF, auch die der Stufe S1, definierte Gütekriterien wie
repräsentativ zusammengesetzte Expertengruppen, Erarbeitung im Konsens, einen
klinischen Algorithmus und interdisziplinären Abgleich aufweisen. Viele S1-Leitlinien sind
wertvolle Ausgangsversionen für die Entwicklung von S3-Leitlinien und damit eine Stufe in
Allgemeiner Teil
18
_______________________________________________________________________________________________
jeder Leitlinienentwicklung. Daraus folgt, dass nur S3- und S2-Leitlinien als evidenzbasiert, S1-Leitlinien weiter als Leitlinien, aber nicht als evidenz-basiert definiert werden
(www.awmf.org).
In der deutschen Leitliniendiskussion wird der Qualität der Konsensbildung eine ebenso
zentrale Rolle wie der Qualität der wissenschaftlichen Fundierung zugemessen. Das
höchste Maß an Gültigkeit weisen AWMF und ÄZQ jenen Leitlinien zu, bei denen alle
relevanten Schlüsselgruppen (z.B. auch Patienten, nicht-ärztliche Berufsgruppen,
Kostenträger) im Leitlinienpanel repräsentiert sind und deren Konsensusfindung in einem
formalen Verfahren stattfindet (AWMF: Leitlinien-Manual).
Die Entwicklung der Leitlinien in den letzten Jahren zeigt einen deutlichen Trend zu
höherwertigen S3-Leitlinien (Tab. 6 und Abb. 3). 2011 waren dies 96 von insgesamt 668
der Leitlinien. Die Mehrzahl machen nach wie vor die 464 S1-Handlungsempfehlungen
aus, gefolgt von 108 S2-Leitlinien. Der Rückgang der Leitlinienanzahl ist auf die
ablaufende Gültigkeit der Leitlinien nach maximal 5 Jahren zurückzuführen (FORUM
Deutsche Krebsgesellschaft, 2006). Die S0-Klasse bezeichnet Leitlinien, die noch nicht
von der verantwortlichen Fachgesellschaft einer Klasse zugeordnet worden sind. Ab 2003
sind alle Leitlinien klassifiziert worden, sodass es keine S0-Klasse mehr gibt, dafür einen
Anstieg an S1-Leitlinien. Die S2k-Klasse (Konsensus-basierte Leitlinien) und die S2eKlasse
(Evidenz-basierte
Leitlinien)
werden
als
S2
in
Tab.
der
AWMF
6
und
Abb.
3
zusammengefasst.
Von
derzeit
156
Fachgesellschaften
innerhalb
haben
bisher
61
Fachgesellschaften insgesamt 668 Leitlinien der Stufen 1-3 entwickelt. Besonders viele
Leitlinien existieren für den chirurgisch-operativen Bereich (über
230), für die
Kinderheilkunde (ca. 130), für die HNO und Kopf- und Halschirurgie (ca. 70). Für die
Augenheilkunde wurden bislang nur 3 S1-Leitlinien (primäres Offenwinkelglaukom,
Amblyopie, Neuritis nervi optici) sowie eine S3-Leitlinie (Nationale Versorgungs-Leitlinie
Typ-2-Diabetes) geschaffen (AWMF, www.awmf.org, 2011).
Allgemeiner Teil
19
_______________________________________________________________________________________________
Tab. 6: Leitlinien im System der AWMF: Entwicklungsprozess 1998-2011
(http://www.awmf.org/; FORUM Deutsche Krebsgesellschaft 2006)
1998 2000 2002
2003 2006 2009 2011
S0
S1
S2
S3
Keine Selbstklassifikation
Expertengruppe
Formale Konsensusfindung
Systematisch entwickelte
Leitlinie
162
319
71
-
560
256
101
7
418
445
121
17
753
162
27
564
162
36
519
113
56
464
108
96
1200
1000
800
S3
S2
600
S1
400
S0
200
0
1998
2000
2002
2003
2006
2009
2011
Abb. 3: Entwicklung der Leitlinien im AWMF-Leitlinienregister nach Klassen, modifiziert
nach FORUM Deutsche Krebsgesellschaft, 21 (5) 2006 und AWMF 2011.
Methode
20
_______________________________________________________________________________________________
4. Methode
Zur Erfassung des aktuellen interdisziplinären Standes der wissenschaftlichen Erkenntnis
wurde eine selektive Literaturrecherche nach relevanten deutsch- und englischsprachigen
Artikeln
zum
Plattenepithelkarzinom
durchgeführt.
Dabei
wurden
Publikationen
verschiedener Fachrichtungen, in einem Zeitraum von 1975 bis 2010 in den
elektronischen Datenbanken Medline, Pubmed, Ovid, Embase, der Cochrane Library und
in den Online Journalen der unterschiedlichen Zeitschriften berücksichtigt. Die Stichworte
der Literatursuche sind in Tab. 7 aufgelistet. Weitere relevante Artikel wurden anhand der
Referenzangaben der Literatur identifiziert.
Tab. 7: Stichworte der Literaturrecherche
Plattenepithelkarzinom, Augenlider
Cancer, periocular
Staging, cutaneous squamous cell carcinoma
Follow-up, squamous cell carcinoma
Lymph node metastases, squamous cell carcinoma
Non-melanoma skin cancer
Squamous cell carcinoma, eyelid
Follow-up, skin cancer
Lymph node metastases, skin tumor
Guideline, cutaneous squamous cell carcinoma
Therapy, cutaneous squamous cell carcinoma
Recommendation, staging, skin cancer
Im Folgenden wurde die Evidenz der gefundenen Literatur zu den Fragestellungen der
Empfehlung nach der Evidenzklassifizierung des Scottish Intercollegiate Guidelines
Networks (SIGN) bewertet (Tab. 8).
Methode
21
_______________________________________________________________________________________________
Tab. 8 : Evidenzklassifizierung nach Scottish Intercollegiate Guidelines
Network (Harbour et al. Januar 2008)
EvidenzStudiendesign
klasse
Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von randomisierten
kontrollierten
Studien (RCTs), oder RCTs hoher Qualität mit sehr
1++
geringem Risiko für systematische Verzerrung
1+
2++
2+
(2-)
3
4
Gut durchgeführte Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von
RCTs, oder RCT mit geringem Risiko für systematische Verzerrung
Systematische Übersichtsarbeit hoher Qualität von Kohorten- oder
Fall-Kontroll-Studien; Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien hoher
methodischer Qualität und sehr geringem Risiko für systematische
Verzerrung und einer hohen Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene
Assoziation kausal ist
Gut durchgeführte Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit einem
geringen Risiko für systematische Verzerrung und einer mittleren
Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist
Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko für eine
systematische Verzerrung und dem erheblichen Risiko, dass die
gefundene Assoziation nicht kausal ist
Fallserien, Fallberichte
Expertenmeinungen
Nach Analyse der Evidenz wurden in einem nächsten Schritt die konkreten Empfehlungen
aus der Literatur abgeleitet und mit einer Empfehlungsgraduierung versehen (Tab. 9).
Diese Graduierung stellt dar, wie eindeutig eine Vorgehensweise für eine bestimmte
Situation nach aktuellem Wissensstand empfohlen werden kann. Die Verknüpfung von
Empfehlungen mit den ihnen zugrunde liegenden Quellen ist dabei dargestellt.
Methode
22
_______________________________________________________________________________________________
Tab. 9: Empfehlungsgraduierung nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network
(Harbour et al. Januar 2008)
EmpfehlEvidenzlage
ungsgrad
Mindestens eine Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCT, mit
1++ bewertet und direkt anwendbar auf die Patientenpopulation oder
eine
Evidenzlage, die aus mehreren mit 1+ bewerteten Studien besteht, direkt
A
auf die Zielpatienten angewendet werden kann und konsistente Ergebnisse
zeigt
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2++ bewerteten Studien besteht, direkt
auf die Zielpatienten angewendet werden kann und konsistente Ergebnisse
zeigt, oder
B
extrapolierte Evidenz, die aus Studien der Klasse 1++ oder 1+ besteht
C
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2+ bewerteten Studien besteht, direkt auf
die Zielpatienten angewendet werden kann und konsistente Ergebnisse zeigt,
oder
extrapolierte Evidenz, die aus Studien mit der Hierarchieebene 2++ besteht
D
Evidenzlage aus Studien bzw. Erkenntnissen der Hierarchieebene 3 oder 4,
oder
extrapolierte Evidenz der Hierarchieebene 2+
Bei der Bewertung der Literatur zum Plattenepithelkarzinom und bei der Interpretation für
die
Entwicklung
einer
Leitlinie
muss berücksichtigt
werden,
dass nur
wenige
systematische Übersichtsarbeiten erstellt wurden.
In der Literatur überwiegen in allen Fachrichtungen Fallserien und -berichte sowie
Expertenmeinungen, die den Evidenzklassen 3 und 4 entsprechen. Publikationen der
Evidenzklasse 1 fehlen. Der Evidenzgrad der Publikationen zur Diagnostik, Behandlung
und Nachsorge des Plattenepithelkarzinoms der Haut und der Augenlider ist deshalb sehr
niedrig. Insofern können die Empfehlungen zur Diagnostik, Behandlung und Nachsorge
von Plattenepithelkarzinomen der Lider lediglich auf die Empfehlungsgrade C oder D
gestützt werden.
Ergebnisse
23
_______________________________________________________________________________________________
5.
Ergebnisse
5.1. Tumorlokalisation an den Augenlidern
Das Plattenepithelkarzinom tritt an den Lidern sowohl im inneren als auch im äußeren
Lidwinkel und an Ober- und Unterlidern auf. Die topographische Verteilung des
Plattenepithelkarzinoms an den Augenlidern entspricht etwa der des Basalioms (Herde et
al. 2006). Wie letzteres ist auch das Spinaliom häufiger am Unterlid als am Oberlid
lokalisiert, wobei diese Präferenz je nach Studie mit 1,4 : 1 (Reifler und Hornblass 1986),
bzw. 6 : 1 angegeben wird (Donaldson et al. 2002) und wahrscheinlich durch die größere
Sonnenexposition des Unterlides verursacht wird (Cook, Bartley 1999).
In der Übersichtsarbeit von Reifler und Hornblass (1986) wird ebenso wie bei Pütz et al.
(2011) das Oberlid als zweithäufigste Tumorlokalisation angegeben. Anderen Autoren
zufolge ist das Plattenepithelkarzinom dagegen mit bis zu 36 % aller Tumore am medialen
Kanthus zu finden (Faustina et al. 2004; Donaldson et al. 2002; Malhotra et al. 2004a).
Nachfolgend ist die Häufigkeitsverteilung an den Lidern dargestellt (Tab. 10).
Tab. 10: Lokalisation des Plattenepithelkarzinoms an den Augenlidern ( in %)
(Reifler, Hornblass 1986; Soysal, Markoc 2007; Malhotra et al. 2004a; Donaldson et al. 2002;
Faustina et al. 2004; Pütz et al. 2011; Rohrbach und Lieb 1998)
Oberlid
Unterlid
Medialer Kanthus
44,4
68
64,7
60,8
48,9
48,6
45
36
31,4
30
14,8
9,3 11,8
24
18,4
7,9
7,6
9,8
17,6
11,8
22,5
17,7
11,8
5,9
15
Ergebnisse
24
_______________________________________________________________________________________________
5.2. Histologisches Erscheinungsbild
Das
charakteristische
histologische
Bild
des
Plattenepithelkarzinoms
zeigt
Tumorzellkomplexe und Tumorstränge, die von der Epidermis ausgehen und infiltrierend
und destruierend in das Korium vorwachsen. Die Tumorstränge weisen zentral
geschichtete Hornperlen auf, die aus konzentrisch aufgebauten Schichten von verhornten
Tumorzellen bestehen (Garbe et al. 1997). Das Ausmaß der Verhornung korreliert mit dem
Differenzierungsgrad, der wiederum prognostisch von Bedeutung ist und nach Broders in
vier Grade eingeteilt wird (Tab. 11) (Broders, 1921).
Tab. 11: Histopathologisches Grading von invasiven
Plattenepithelkarzinomen
Differenzierung
Grad nach
Anteil undifferenz.
Broder
Tumorzellen
G 1 gut differenziert
Grad I
< 25 %, Gut differenziert
G 2 mäßig differenziert
Grad II
< 50 %, Mäßig differenziert
G 3 schlecht differenziert
Grad III
< 75 % , Schlecht differenziert
G 4 undifferenziert
Grad IV
> 75 %, Undifferenziert
Niedrig differenzierte Tumoren haben eine bis zu dreifach höhere Metastasierungsraten
als hoch differenzierte Karzinome (Rowe et al. 1992; Breuninger et al. 1997). Doch auch
hochdifferenzierte Karzinome sind zur Metastasierung fähig (Petter, Haustein 1998). Statt
des Differenzierungsgrades wird heute allerdings lieber die Tumordicke in Millimetern für
die Beurteilung der Prognose bevorzugt. In Analogie zum Staging des malignen Melanoms
korreliert die Tumordicke auch beim Plattenepithelkarzinom besser mit der Prognose als
die Einteilung anhand des Differenzierungsgrades (Breuninger et al. 1997). Auf die
Prognosefaktoren wird unter 5.9. (S. 43) genauer eingegangen.
Kernpolymorphie, atypische Mitosen oder Kernhyperchromasie sind morphologische
Charakteristika der Tumorzellen (Reifler und Hornblass 1986). In nahezu allen Fällen
finden sich peritumoral überwiegend lymphoidzellige entzündliche Infiltrate, deren Fehlen
ein Indikator für eine geringere Immunreaktion ist und damit auf ein potentiell invasiveres
Wachstumsverhalten des Tumors hinweisen kann (Nerad 2007). Im Gegensatz zur nicht
befallenen Epidermis ist beim Plattenepithelkarzinom die normale Schichtung der
Ergebnisse
25
_______________________________________________________________________________________________
Epidermis aufgehoben (sog. Polarisationsverlust) und insbesondere die Zahl von
mitotischen Keratinozyten erhöht (Garbe et al. 1997).
Abb. 4: Invasives Plattenepithelkarzinom der Haut (20-fache Vergrößerung) (Rudolph,
Zelac 2004).
Die Tumorgenese, die histologisch von einer intraepithelialen Dysplasie ausgeht, verläuft
über ein Carcinoma in situ bis zum invasiven Plattenepithelkarzinom (Reifler, Hornblass
1986; Arlette, Trotter 2004). Angaben zum Risiko der Transformation des Carcinoma in
situ in ein invasives Karzinom variieren in der dermatologischen Literatur von 3 % bis zu
20 % (Arlette, Trotter 2004; Quaedvlieg, Tirsi et al. 2006). Nach der ophthalmologischen
Literatur beträgt das Risiko 8 - 19% (Malhotra et al. 2004b; Sullivan et al. 2002). Das an
sich noch gutartige Tumorstadium des Carcinomas in situ hat an den Augenlidern mit 5 %
und 12 % ein vergleichsweise hohes Risiko für eine inkomplette Exzision und ein Rezidiv.
Dies ist vor allem dem Wunsch des Ophthalmochirurgen geschuldet, die feinen Strukturen
möglichst zu schonen, sodass die Sicherheitsabstände bei der Exzision oft zu sparsam
gewählt werden (Malhotra et al. 2004a). Dadurch gehört die periorbitale Region zu den
Hautregionen, in denen die Plattenepithelkarzinome am häufigsten unvollständig, d.h.
nicht im Gesunden exzidiert werden (Bogdanov-Berezovsky et al. 2005; Ghauri et al.
1999).
Ergebnisse
26
_______________________________________________________________________________________________
Als histologische Differenzialdiagnosen des Plattenepithelkarzinoms sind vor allem
aktinische Keratosen, das Basaliom, das Keratoakanthom, das Merkelzellkarzinom und
Karzinome
der
Hautanhangsgebilde
wie
Haarbalg-Tumoren
und
das
Meibomdrüsenkarzinom zu nennen (Garbe et al. 1997; Auw-Hädrich, persönliche
Mitteilung 2011).
5.3. Pathogenese
Das Plattenepithelkarzinom entsteht in einem mehrstufigen Prozess aus Basalzellen des
Stratum spinosum (Boukamp 2005). Seine Ätiologie ist multifaktoriell, d.h. sowohl durch
endogene als auch durch exogene Faktoren bedingt. Das Zusammenwirken der
verschiedenen Noxen führt dabei durch DNA-Schäden der Zellen und durch eine
veränderte Genexpression zur Karzinomentstehung. Als Hauptrisikofaktoren für die
Entstehung von Plattenepithelkarzinomen werden die UV-Strahlung in Abhängigkeit vom
Hauttyp, eine Immunsuppression, die genetische Prädispostion sowie Virusinfektionen mit
humanen
Papillomviren
(HPV)
beschrieben.
Pathogenetisch
entsteht
das
Plattenepithelkarzinom entweder de novo oder aus einer präkanzerösen Dermatose wie
der aktinischen Keratose. Aktinische Keratosen werden heute als Carcinoma in situ
eingestuft. Weitere mit der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen assoziierte
Erkrankungen sind u.a. die Epidermolysis bullosa dystrophica, der Lichen sklerosus et
atrophicans und ein Lupus erythematodes. Außerdem können Karzinome auf dem Boden
langjährig bestehender Wunden z. B. auf einem Ulcus cruris venosum, auf Narben und auf
durch Röntgenstrahlen geschädigter Haut entstehen (Kwa et al. 1992; Garbe et al. 1997).
5.3.1. Endogene Faktoren
Das Alter des Patienten, der Hauttyp, der Immunstatus oder eine genetische
Prädisposition wie z.B. ein Xeroderma pigmentosum sind endogene Faktoren, die die
Entstehung von kutanen Plattenepithelkarzinomen beeinflussen (Kwa et al. 1992).
Während Basaliome weitestgehend auf gesunder Haut entstehen, entwickelt sich das
Ergebnisse
27
_______________________________________________________________________________________________
Plattenepithelkarzinom laut der dermatologischen Fachliteratur selten de novo, sondern zu
über 98 % auf aktinisch geschädigter Haut (Garbe et al. 1997; Kwa et al. 1992; Rudolph,
Zelac 2004). Diese Präkanzerosen entwickeln sich vor allem in den lichtexponierten
Hautarealen und werden als gutartig eingestuft. Histologisch ähneln sie einem Carcinoma
in situ und können unbehandelt remittieren, stabil bleiben oder sich zu einem invasiven
Karzinom entwickeln (Rudolph, Zelac 2004). Das Risiko der malignen Transformation in
ein Plattenepithelkarzinom ist kleiner als 20 %.
An den Augenlidern wird die Prognose der aus einer aktinischen Keratose entstandenen
Karzinome von Holbach et al. (2002) als relativ gut angesehen, da sich im Unterschied zu
den de novo Karzinomen in weniger als 0,5 % Metastasen entwickeln. Allerdings können
die metastasierenden Tumoren sowohl de novo als auch aus aktinischen Keratosen
entstehen, sodass das Vorliegen von aktinischen Keratosen kein nützlicher Prädiktor für
die Metastasierung ist (Dinehart et al. 1997).
Immunsuppression
Neben UV-Strahlen gilt die Immunsuppression, wie sie z.B. bei organtransplantierten
Patienten induziert wird, als Hauptrisikofaktor für die Entstehung von nicht-melanozytären
Hauttumoren. Die Immunsuppression von Patienten geht mit einem Anstieg der Inzidenz
des Plattenepithelkarzinoms um das bis zu 250-fache und einem wesentlich aggressiveren
Krankheitsverlauf einher (Knapp et al. 2002; Bernstein et al. 1996; Maclean et al. 1996).
So rezidivieren Plattenepithelkarzinome in organtransplantierten Patienten in 13,4 % der
Fälle im Allgemeinen bereits während der ersten sechs Monate nach der Exzision
(Euvrard et al. 2003). Die Metastasierungsrate steigt bei den organtransplantierten
Patienten auf 6,45 - 12,9 % (Rowe et al. 1992; Cherpelis et al. 2002) an, wobei die
Metastasierung häufig innerhalb des zweiten Jahres nach der Tumorexzision erfolgt
(Euvrard et al. 2003).
Das Alter des Patienten bei der Organtransplantation ist ein wichtiger Prognosefaktor für
die Entwicklung eines Hauttumors, wobei das Tumorrisiko mit zunehmenden Alter ansteigt
(Fortina, Piaserico et al. 2004; Harden et al. 2001; Caforio et al. 2000; Fortina, Caforio et
al. 2000).
Für die posttransplantäre Entstehung von Hauttumoren sind insbesondere die Dauer der
immunsuppressiven Therapie sowie das Ausmaß der Immunsuppression von Bedeutung
Ergebnisse
28
_______________________________________________________________________________________________
und
werden
als
wichtigste
Prädispositionsfaktoren
gewertet.
Die
Inzidenz
der
Plattenepithelkarzinome steigt mit der Dauer der immunsuppressiven Therapie (Nashan et
al. 2007; Euvrard et al. 2003; Caforio et al. 2000; Jensen et al. 1999; Liddington et al.
1989) und der Dosierung der Immunsuppressiva signifikant an (Euvrard et al. 2003; Saigal
et al. 2002; Fortina, Caforio et al. 2000). Hinsichtlich der Dauer der Immunsuppression
zeigt die Studie von Carroll, Ramsay et al. (2003), dass die Inzidenz von nichtmelanozytären Hauttumoren von 19 % bei weniger als 5 Jahren Therapiedauer auf 47 %
nach mehr als 20 Jahren Dauer einer immunsuppressiven Therapie ansteigt (Abb. 5).
Abb. 5: Inzidenz von nicht-melanozytären Hauttumoren und Dauer der Immunsuppression in
310 Nierentransplantieren Patienten. (●) Basaliom; (♦) Plattenepithelkarzinom; (▲) In situ
Plattenepithelkarzinom; (■) Keratoakanthom; (□) Alle Hauttumoren (Carroll, Ramsay et al.
2003).
Aktuelle Studien folgern, dass das Risiko von Hauttumoren in organtransplantierten
Patienten eher mit der kumulativen Dosis an Immunsuppressiva als mit einem
spezifischen Wirkstoff korreliert (Dantel et al. 1998; Caforio et al. 2000, Fortina, Piaserico
et al. 2004; Jensen et al. 1999, Mithoefer et al. 2002; Fortina, Caforio et al. 2000). Es gibt
allerdings nur wenige Daten über die tatsächliche Beziehung zwischen der Inzidenz von
Plattenepithelkarzinomen und den einzelnen Substanzen oder der kumulativen Dosis der
Immunsuppressiva (Fortina, Piaserico et al. 2004; Jensen 1999; Fortina, Caforio et al.
2000; Harden et al. 2001).
Herztranplantierte Patienten weisen die höchste Inzidenz von posttransplantären
Hauttumoren auf. Die Inzidenz ist bei diesen Patienten zwei- bis dreimal höher als die
Ergebnisse
29
_______________________________________________________________________________________________
von nierentransplantierten Patienten. Dies korreliert mit der stärkeren immunsuppressiven
Therapie von Herztransplantierten, die in der Regel aus einer hochdosierten TripleTherapie mit einem Antimetaboliten (Azathioprin, Mycophenolat Mofetil oder Rapamycin),
Steroiden und einem antiproliferativen Mittel besteht (Cyclosporin, Tacrolimus) (Euvrard et
al. 2003).
Viele Studien haben einen Anstieg der Hauttumorrate in Patienten mit Cyclosporin als
primäre Immunsuppression gezeigt (Dantal et al. 1998; Mithoefer et al. 2002; Jensen et al.
1999). Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cyclosporin unabhängig von
den direkten immunsuppressiven Effekten eine karzinogene Wirkung besitzt (Behnam et
al. 2005).
Neuere Immunsuppressiva
Das karzinogene Potenzial der neueren Immunsuppressiva in Organtransplantierten ist
noch nicht umfassend untersucht (Euvrard et al. 2003), da die Hauttumore erst einige
Jahre nach der Transplantation auftreten. Die verfügbare Evidenz zeigt aber, dass
zumindest Inhibitoren des mTOR-Proteins, insbesondere Sirolimus (Rapamycin) ein
niedrigeres Hauttumorrisiko im Vergleich zu Therapie-Regimen mit Steroiden, Cyclosporin,
Azathioprin oder Tacrolimus aufweisen (Guba, von Breitenbuch et al. 2002; Luan, Hojo et
al.
2002;
Euvrard
et
al.
2004).
Die
anti-tumorösen
Effekte
der
Proliferationssignalinhibitoren (PSIs) Sirolimus und Everolimus wurden in präklinischen
und klinischen Studien gezeigt (Guba et al. 2002). Rapamycin wirkt dabei zum einen über
eine Hemmung der durch Wachstumsfaktoren induzierten Zellproliferation und zum
anderen über eine verminderte Expresion von vascular endothelial growth factor (VEGF-A)
antitumorös (Kauffman, Cherikh et al. 2005; Rostaing et Kamar 2010). Nur 8 % der
herztransplantierten
Patienten
bekommen
Rapamycin,
gegenüber
21
%
der
nierentransplantierten Patienten (Herman et al. 2007). Die verfügbare Evidenz zeigt, dass
organtransplantierte Patienten nach der Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms von
einem Wechsel von Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) wie Ciclosporin und Tacrolimus zu
Proliferationssignalinhibitoren
(PSIs)
profitieren
könnten,
um
eine
weitere
Tumorentwicklung zu verzögern (Abb. 6) (de Fijter 2007; Campistol, Eris et al. 2006).
Klinische Studien in nierentransplantierten Patienten zeigen niedrigerere Malignitätsraten
Ergebnisse
30
_______________________________________________________________________________________________
in PSI-behandelten Patienten im Vergleich zu CNIs-behandelten Patienten (Kauffman,
Cherikh et al. 2005; Campistol, Eris et al. 2006; de Fijter 2007).
Abb. 6: Empfehlungen zur Konversion von Calcineurin-Inhibitoren zu
Proliferationssignalinhibitoren in Nierentransplantierten Patienten
(AZA, Azathioprin; CNI, Calcineurin-inhibitor; GFR, glomeruläre Filtrationsrate; PSI,
Proliferationssignalinhibitor) (Campistol, Albanell et al. 2007).
Alternativ kann die Einführung eines PSIs-Behandlungschemas genutzt werden, um die
CNI-basierte Immunosuppression zu reduzieren. Zusätzlich können Azathioprin- oder
Mycophenolat-basierte Immunsuppressiva für eine einwöchige bis zu einer dreimonatigen
Periode gestoppt werden, während Steroide beibehalten werden sollten (Campistol,
Albanell et al. 2007).
Bisher konnte der Unterschied des Tumorrisikos zwischen Cyclosporin- versus
Tacrolimus-basierten immunsuppressiven Regimen nicht endgültig belegt werden (Saigal
et al. 2002), da die wenigen Studien, die Tacrolimus und Cyclosporin-behandelte
Patienten verglichen (Mithoefer et al. 2002), zu widersprüchlichen Ergebnissen in Hinsicht
auf das karzinogene Risiko kamen (Euvrard et al. 2004). Saigal et al. (2002) konnten seit
Einführung der Tacrolimus-basierten Immunsuppression im Jahr 1993 kein erhöhtes
Tumorrisiko unter dieser Therapie nachweisen. Bei Lebertransplantierten fanden Mithoefer
et al. (2002) eine signifikant niedrigere Inzidenz von de novo Hauttumoren in Tacrolimusbehandelten Patienten, wohingegen Jonas et al. (1997) keine signifikante Differenz
Ergebnisse
31
_______________________________________________________________________________________________
zwischen den verschiedenen Protokollen (Cyclosporin-basierte Quadrupel-Therapie,
Tacrolimus-basierte Protokolle und konventionelle Therapie) fanden. Dabei entwickelten
die Cyclosporin-behandelten Patienten die Malignome früher nach der Transplantation als
Patienten unter Tacrolimus (Mithoefer et al. 2002).
Obgleich
es
keine
randomisierten
kontrollierten
Studien
zur
Reduktion
der
Immunsuppression bei organtransplantierten Patienten mit Hauttumoren gibt, zeigt die
verfügbare Evidenz, dass die Reduktion der Immunsuppression eine effektive adjuvante
Therapie sein kann (Otley, Maragh 2005; Otley, Griffin et al. 2007). Die veröffentlichten
Fallstudien zur Reduktion oder zum Stopp der Immunsuppression zeigen eine niedrigere
Inzidenz von Hauttumoren (Otley et al. 2001; Dantal et al. 1998). Die Reduktion der
Immunsuppression erhöht jedoch die Anzahl an Abstoßungsepisoden (Otley, Coldiron et
al. 2001; Dantal et al. 1998). Präventiv kann bei Patienten mit sekundären malignen
Tumoren die Dosis der Immunsuppression durchaus reduziert werden. Dies wird für
Patienten mit multiplen oder aggressiven Tumoren mit einem hohen Risiko einer
Metastasierung auch empfohlen (Euvrard et al. 2003; Otley, Griffin et al. 2007).
Die
Therapie
von
organtransplantierten
Patienten
mit
einem
sekundären
Plattenepithelkarzinom ist eine multidisziplinäre Aufgabe, wobei alle Modifikationen der
Immunsuppression von dem primären Transplantationsteam koordiniert werden sollten
(Otley, Berg et al. 2006).
Nicht
nur
nach
Organtransplantation,
sondern
auch
bei
lymphoproliferativen
Erkrankungen, bei einer HIV-Infektion (Kwa et al. 1992; Veness 2006) und bei
Beeinträchtigung des Immunsystems durch Alkoholkrankheit oder –abusus weist das
Plattenepithelkarzinom ein aggressiveres klinisches Verhalten auf (Mittelviefhaus et al.
2003).
Die Häufigkeit des Auftretens eines Plattenepithelkarzinoms im Verhältnis zum Basaliom
steigt von 1 : 4 in immunkompetenten Patienten auf bis zu 3,5 : 1 in organtransplantierten
Patienten an (Knapp et al. 2002; Harden et al. 2001). Im Bereich der Augenlider ist das
Plattenepithelkarzinom bei immunsupprimierten Patienten jedoch immer noch selten,
genauso wie in Assoziation mit einer HIV-Infektion (Maclean et al. 1996).
Ergebnisse
32
_______________________________________________________________________________________________
5.3.2. Exogene Faktoren
Die UV - Exposition der Haut ist der wohl wesentlichste exogene Faktor, der zur
Entstehung des Plattenepithelkarzinoms führt (Boukamp, 2005). Daneben können weitere
ätiologische Faktoren eine Rolle spielen, wozu chronische Entzündungen und Wunden,
Narben,
Arsenexposition,
Infektionen
mit
humanen
Papillomviren
(HPV)
und
Röntgenstrahlen zählen (Kwa et al. 1992; Williams et al. 2002; Bath-Hextall et al. 2007).
Humane Papillomviren infizieren das mehrschichtige Plattenepithel des Menschen und
bedingen je nach Virustyp verschiedene benigne oder maligne Hautveränderungen wie
Hautwarzen, Zervixpapillome oder -karzinome. Die mit einem Teil der Kopf- und HalsPlattenepithelkarzinome und dem Zervixkarzinom assoziierten HPV-Typen 16 und 18 sind
die Hauptvertreter der sogenannten high-risk HPV-Typen (Boukamp, 2005; Harwood et al.
1999; Iftner et al. 2003). Nach seroepidemiologischen Studien sind HPV 5, 8 und 38
weitere Hochrisiko-HPV-Typen bei der Entstehung von kutanen Karzinomen (Pfister 2008;
Karagas et al. 2006; Feltkamp et al. 2003). Bei immunkompetenten Menschen, die kein
kutanes Plattenepithelkarzinom aufweisen, wird mit einer Häufigkeit von 84 bis 91% βHPV-DNA gefunden, die aber auch bei immunsupprimierten Menschen etwa in gleicher
Höhe bei 81 bis 98% nachweisbar ist (de Koning et al. 2009).
Von besonderer Bedeutung ist die HPV-vermittelte Hemmung der UV-induzierten
Apoptose. Darüberhinaus stört HPV die zelluläre Reaktion auf mutagene UV-Exposition
durch eine Beeinflussung der DNA-Reparatursysteme.
Das Hautkrebsrisiko steigt bei speziellem genetischem Hintergrund (Epidermodysplasia
verruciformis-Patienten) oder Immunsuppression aufgrund einer zum Teil massiv erhöhten
Virusaktivität signifikant an. Mittelfristig kann das Hautkrebsrisiko von Hochrisikopatienten
deshalb möglicherweise durch eine Reduktion von HPV-Infektionen, z. B. durch eine
Impfung oder eine antivirale Prophylaxe gesenkt werden (Pfister, 2008).
Unbestritten ist die UV-Exposition jedoch der ätiologisch bedeutendste Faktor in der
Karzinogenese des Spinalioms (Vitaliano, Urbach 1980; Gruijl 1999). Bei ungefähr 5% des
einfallenden Sonnenlichts handelt es sich um UV-Strahlung, mit den wirksamen
Bestandteilen UV-A (320-400 nm) und UV-B (280-320 nm) (Abb. 7). Nach neueren
Studien ist allerdings keinesfalls nur die UV-B-Strahlung, sondern auch die UV-AStrahlung an der Hauttumorkarzinogenese beteiligt (Boukamp, 2005).
Ergebnisse
33
______________________________________________________________________________________________
Abb. 7: Gesamtes elektromagnetisches Spektrum mit aufgegliedertem UV-Spektrum
(Elsner, Hölzle et al. 2005).
Die UV-Strahlung wirkt auf mehrere Arten kanzerogen. UV-Strahlung führt zu direkter
Schädigung der DNA, supprimiert die physiologische immunologische Tumorabwehr
(Garbe et al. 1997; Kwa et al. 1992) und induziert die Bildung von Sauerstoffradikalen.
Diese Sauerstoffradikale können durch Aktivierung von epidermal growth factor receptor
(EGFR) und COX-2 die Apoptose der Zellen hemmen (Rodust, Stockfleth et al. 2009).
Die menschliche DNA absorbiert die schädigende elektromagnetische Energie vor allem
im Spektralbereich der UV-B-Strahlung. Dadurch entstehen in den basalen Schichten der
Epidermis und in den Langerhans-Zellen Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere (Mitchell et al.
1992).
Diese
pathologischen
Dimere
werden
durch
die
Nukleosid-
Exzisionsreparaturmechanismen meist wieder beseitigt. Können die UV-induzierten
Fotoprodukte jedoch nicht komplett aus dem Genom entfernt werden, resultieren Cytosin
zu Thymidin oder Cytosin-Cytosin zu Thymidin-Thymidin Transversionen (Dumaz et al.
1997). Die Gene, in denen die UV-Strahlung zu den genannten Mutationen führt, sind u. a.
das ras-Onkogen (Pierceall et al. 1992) und das p53-Suppressorgen (Brash et al. 1991;
Dumaz et al. 1997; Boukamp, 2005). Auf molekularer Ebene führt auch die Inaktivierung
des Tumorsuppressorgens p53 zur Hemmung der apoptotischen Signalwege (Rodust,
Stockfleth et al. 2009).
Mutationen im p53-Gen finden sich in ca. 50 % aller Hauttumoren, mit einem Anstieg der
Muationshäufigkeit auf 90 % in Hauttumoren bei einem Xeroderma pigmentosum. Der
Anteil des ras-Onkogens an der Tumorentwicklung wird noch kontrovers diskutiert.
Momentan wird eine Mutationsfrequenz des ras-Onkogens von 10 – 20 % sowohl bei
Ergebnisse
34
_______________________________________________________________________________________________
Spinaliomen als auch bei Basaliomen angenommen. Während der Fotokarzinogenese
entsteht schließlich ein hochkomplexer Genotyp in den Plattenepithelkarzinomen (Abb. 8)
(Boukamp, 2005).
Abb. 8: Darstellung der möglichen Entwicklungsstadien der UV-induzierten
Hauttumorkarzinogenese. Sowohl die UV-B als auch die UV-A-Strahlung können zur
Tumorentstehung durch direkte DNA-Schädigung (z. B. UV-B-abhängige p53-Mutationen)
oder indirekt durch UV-induzierte Sauerstoffradikale beitragen (Boukamp, 2005).
Neben dieser direkten DNA-Schädigung durch die UV-Strahlung hat auch die
strahlungsbedingte Suppression der immunologischen Tumorabwehr einen Einfluss auf
die Karzinogenese. UV-Strahlung inhibiert das Immunsystem auf verschiedene Weisen.
So induziert die UV-Strahlung die Bildung von immunsuppressiven Zytokinen wie
Interleukin 10 in den Keratinozyten, sie inhibiert die Präsentation von Antigenen und sie
induziert T- Lymphozyten vom regulatorischen Typ (CD4+) (Elsner, Hölzle et al. 2005).
Diese regulatorischen Lymphozyten induzieren wiederum die Reifung von CD-8+ T-
Ergebnisse
35
________________________________________________________________________________________________
Suppressor-Lymphozyten, die die durch CD4+ T-Zellen vermittelte Immunantwort
hemmen. Zudem können CD8+-zytotoxische Zellen auch antitumorös aktiv sein. Auf diese
Weise können Hauttumoren der Zerstörung durch das Immunsystem entgehen
(Cavanagh, Halliday 1996).
5.4.
Wachstumsverhalten
Das Plattenepithelkarzinom kann sich sowohl durch infiltratives Wachstum oder durch
subklinische Infiltration als auch durch eine perineurale Invasion lokal ausbreiten. Im
Allgemeinen ist das Wachstumsverhalten des Plattenepithelkarzinoms eher durch eine
stärkere und asymmetrische Infiltration in der Horizontalen als durch eine in die Tiefe
gehende Infiltration gekennzeichnet, wobei der Zerstörungsgrad der letzteren sehr viel
größer sein kann (Garbe et al. 1997). Das horizontale Wachstum tritt häufig auf und kann
zu einer bedeutenden subklinischen Tumorausbreitung führen, die vor allem in Geweben
mit wenig subkutanem Fettgewebe wie den Augenlidern zu beachten ist (Johnson et al.
1992). Doch gerade eine nur mikroskopisch erkennbare Infiltration kann im Einzelfall
große therapeutische Probleme aufwerfen und zu einer inkompletten Exzision des
Karzinoms bei der Operation führen (Garbe et al. 1997; Johnson et al. 1992).
Darüberhinaus
kann
das
Plattenepithelkarzinom,
übrigens
genauso
wie
das
Talgdrüsenkarzinom, multizentrisch entstehen, vor allem, wenn es sich auf dem Boden
einer solargeschädigten Haut mit aktinischen Keratosen entwickelt (McCord, Cavanagh
1980).
Das Plattenepithelkarzinom infiltriert im Augenlidbereich zunächst nur die Dermis und den
Musculus orbicularis oculi, breitet sich aber auch entlang embryonaler Fusionsebenen,
entlang der Nerven sowie den Lymph- und Blutgefäßen aus (Rohrbach, Lieb 1998). Aus
diesem Infiltrationsverhalten des Plattenepithelkarzinoms ergibt sich, dass nur diejenigen
Therapieformen hinreichend sichere Behandlungsergebnisse ermöglichen, die auch im
mikroskopischen Bereich liegende Tumorausläufer nachweisen können. Dies kann
wiederum nur durch eine chirurgische Entfernung des Tumors und eine nachfolgende
histologische Aufarbeitung des Exzidates erreicht werden (Garbe et al. 1997).
Ergebnisse
36
________________________________________________________________________________________________
5.5. Rezidiv
Für das Plattenepithelkarzinom der Augenlider sind je nach chirurgischem Vorgehen
Rezidivraten von 2 - 22,4 % dokumentiert (Tab. 12)(Donaldson et al. 2002; Soysal, Markoc
2007; Malhotra et al. 2004).
Tab. 12: Regionale Rezidivrate des Plattenepithelkarzinoms der Lider
Studie
Rezidivrate Zeitpunkt Patientenzahl
Studiendesign
des
Rezidivs
(Donaldson et al. 2002)
2,0 %
6 J. nach
50
Retrospektive
Exzision
Studie
(Soysal, Markoc 2007)
22,4 %
k. A.
76
Retrospektive
Studie
(Malhotra et al. 2004)
3,64 %
30 Mon.
79
Prospektive
und 6 J.
Studie
Während Mohs in seiner Originalarbeit mit der Mohs-Technik eine Rezidivrate von 2 %
angab (Mohs 1986) und Rohrbach und Lieb über Rezidive bei etwa 10 – 20 % der Fälle
berichten (Rohrbach, Lieb 1998), kann heute nach der aktuellen Literatur mittels
schnittrand-kontrolliertem Vorgehen eine Rezidivrate von weniger als 5 % für das
Plattenepithelkarzinom des Lides erreicht werden (Soysal, Markoc 2007; Donaldson et al.
2002; Nerad 2007).
Die Latenzzeit zwischen Behandlung und Rezidiventwicklung beträgt im Durchschnitt ein
Jahr nach der Erstbehandlung (Rohrbach, Lieb 1998; Nemet et al. 2006). Damit ist sie
kürzer als beim Basaliom, bei dem sie zwischen Monaten und vielen Jahren schwanken
kann, aber durchschnittlich innerhalb der ersten zwei Jahre am höchsten ist (Rohrbach,
Lieb 1998). Das Rezidivrisiko nimmt mit einem vorausgegangenen Rezidiv, mit
zunehmendem
Tumordurchmesser
und
-dicke,
tieferer
Invasion,
geringerem
Differenzierungsgrad und bei einem histologischen Typ eines spindelzelligen oder
desmoplastischen Plattenepithelkarzinoms zu (Motley et al. 2002; Rohrbach, Lieb 1998).
Insbesondere Plattenepithelkarzinome im Bereich des medialen Kanthus werden oft spät
erkannt und inadäquat behandelt, sodass sie häufig rezidivieren (Papadopoulos et al.
2005). Viele Chirurgen vermeiden eine radikale chirurgische Entfernung in einem Areal, in
dem die Sehfunktion durch den Eingriff gefährdet wird, dürftige kosmetische Ergebnisse
Ergebnisse
37
________________________________________________________________________________________________
die Folge sind (Amoaku et al. 1990) oder in dem eine ergänzende Radiotherapie zu
Radionekrose führen kann (Lederman 1976).
So weisen Rezidive eines Plattenepithelkarzinoms selbst eine dreifach höhere Rezidivrate
und eine fünffach höhere Metastasierungsrate auf (Rowe et al. 1992). Rezidive von
Augenlidtumoren, bzw. inkomplett exzidierte Karzinome sollten wenn möglich chirurgisch
behandelt werden, insbesondere wenn die Orbita befallen ist (Amoaku et al. 1990;
Lederman 1976; Nemet et al. 2006).
Beispielsweise lag die Rate der Nachresektionen an der Universitätsaugenklinik
Freiburg im Jahr 2009 nach exzisional geplanter Tumorbiopsie in Abhängigkeit vom
Operateur bei 103 malignen Lidtumoren initial bei 14,5% bis 33,0% (Mittelviefhaus H.
2009, bisher unveröffentlichte Daten). Das heißt, dass der Tumor häufig größer als klinisch
zunächst vermutet war. Wenn eine Reexzision nicht in Frage kommt, kann bei inkomplett
exzidierten Tumoren eine adjuvante Radiotherapie (55 - 60 Gy) oft eine exzellente lokale
Kontrolle ermöglichen, ohne dabei die Funktion wesentlich einzuschränken (Veness 2005;
Nemet et al. 2006).
5.6. Metastasierung
Die
Metastasierungsrate
des
Plattenepithelkarzinoms
wird
in
der
aktuellen
dermatologischen Literatur insgesamt mit 2 – 6 % angegeben (Rudolph, Zelac 2004). In
der älteren Literatur finden sich auch Angaben von 0,5 – 16 % (Dinehart, Pollack 1989;
Breuninger et al. 1990; Kwa et al. 1992; Petter, Haustein 1998; Royal College of
pathologists 2002; Wagner et al. 2004). Hinsichtlich der Augenlider variiert die
Metastasierungsrate je nach Studiengröße und Risikofaktoren erheblich zwischen 1 –
24 % (Tab. 13) (Reifler und Hornblass 1986; Faustina et al. 2004; Soysal, Markoc 2007).
Ergebnisse
38
________________________________________________________________________________________________
Tab. 13: Regionale Metastasierungsrate des Plattenepithelkarzinoms der
Lider
Studie
Regionale
Patientenzahl
Studiendesign
Metastasierungsrate
(Donaldson et al. 2002)
0%
50
Retrospektive
Studie
(Soysal, Markoc 2007)
6,6 %
76
Retrospektive
Studie
(Malhotra et al. 2004)
1,26 %
79
Prospektive
Studie
(Reifler und Hornblass
1,3 -21,4 %
13 Studien
Review
1986)
(Faustina et al. 2004)
24,3 %
111
Retrospektive
Fall-Studie
Werden diese Prozentwerte in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Tumorätiologie
weiter differenziert, so beträgt die Metastasierungsrate für die Spinaliome, die aus einer
aktinischen Keratose hervorgegangen sind 0,1 – 2 %, während sie 7,7 – 18 % für de novo
entstandene und 20 – 26 % für röntgenassoziierte Tumore beträgt (Reifler und Hornblass
1986; Kwa et al. 1992).
Hinsichtlich der Fernmetastasenrate des spinozellulären Karzinoms der Augenlider finden
sich kaum Angaben in der ophthalmologischen Literatur; nach einer Studie von Faustina et
al. (2004) liegt sie bei 6,2 %.
Die Mortalitätsrate für das Plattenepithelkarzinom der Lider variiert beträchtlich und liegt
nach Studien sowie nach der Übersichtsarbeit von Reifler und Hornblass (1986) zwischen
0 – 40 % (Tab. 14) (Reifler und Hornblass 1986; Donaldson et al. 2002; Soysal, Markoc
2007; Malhotra et al. 2004; Faustina et al. 2004). Der Medianwert der Mortalitätsrate wird
nach Reifler und Hornblass (1986) mit 14,8 % angegeben.
Ergebnisse
39
________________________________________________________________________________________________
Tab. 14: Mortalitätsrate des Plattenepithelkarzinoms der Lider
Studie
Mortalitäts- Patientenzahl
Studiendesign
rate
(Donaldson et al. 2002)
2%
50
Retrospektive
Studie
(Soysal, Markoc 2007)
7,9 %
76
Retrospektive
Studie
(Malhotra et al. 2004)
0%
79
Prospektive
Studie
(Faustina et al. 2004)
4,5 %
111
Retrospektive
Studie
(Reifler und Hornblass
0 – 40 %
8 Studien
Review
1986)
Wenn das kutane Plattenepithelkarzinom metastasiert, verschlechtert sich die 5-JahresÜberlebensrate auf 25 – 50 % (Garbe et al. 1997; Khanna et al. 2002; Rowe et al. 1992).
5.7. Perineurale Invasion
Das Plattenepithelkarzinom der Lidregion kann sich durch perineurale Invasion ausbreiten.
Dabei kann es Äste des N. Trigeminus, des N. Fazialis und der Augenmuskelnerven
infiltrieren, um sich entlang dieser bis in die Orbita auszudehnen (Smith et al. 1990). Eine
Ausbreitung entlang der Hirnnerven ist jedoch nicht nur in Richtung des zentralen
Nervensystems, sondern nach Erreichen der entsprechenden Ganglien auch entlang
weiterer Hirnnervenäste in die Peripherie hin beobachtet worden (Staender et al. 2003).
Die perineurale Invasion gilt als prognostisch ungünstig, da sie mit einer erhöhten
Metastasierungs- und Rezidivrate sowie verminderten Überlebensraten einhergeht
(Veness 2006; McNab et al. 1997; Goepfert et al. 1984; Rudolph, Zelac 2004; Clayman et
al. 2005). So wiesen Patienten mit einer perineuralen Invasion in einer Studie eine
signifikant höhere Rate sowohl der regionalen Metastasierung (35 % vs. 15 %; P<0.0005)
als auch der Fernmetastasierung auf (15 % vs. 3,3 %; p <0.0005) (Goepfert et al. 1984).
Dennoch ist diese Art der Tumorausbreitung selten und die Gesamtinzidenz mit 3,7 -14 %
niedrig (Rowe et al. 1992; Goepfert et al. 1984; Alonso et al. 1995; Rudolph, Zelac 2004).
Für die Lidplattenepithelkarzinome wird die Häufigkeit der perineuralen Invasion mit 4 -
Ergebnisse
40
________________________________________________________________________________________________
23,8 % angegeben (Donaldson et al. 2002; Soysal, Markoc 2007). Die Faktoren, die
neurotropes Verhalten begünstigen, sind unbekannt (Staender et al. 2003).
Abb. 9: Tumorzellen eines Plattenepithelkarzinoms (Tumorinsel innerhalb der Pfeilspitzen),
die um die mit Antikörper gegen S100 gefärbten Nerven (rot) wachsen (200-fache
Vergrößerung; Auw-Hädrich 2011).
In frühen Stadien ist die perineurale Ausbreitung bei 60 % der Patienten asymptomatisch
(Goepfert et al. 1984). Bei ausgedehnter perineuraler Invasion treten jedoch neurologische
Symptome auf, die schließlich in Gesichtstaubheit resultieren können (Bowyer et al. 2003).
Die häufigsten klinischen Symptome bei der Erstmanifestation sind Dysästhesie des
betroffenen Dermatoms, Schmerzen im Gebiet des N. Trigeminus, eine Fazialisparese
oder eine Ophthalmoplegie und eine Ptosis, die bei Progression des Tumors entlang des
N. supraorbitalis oder des N. infraorbitalis in die Orbita auftreten können (Clouston et al.
1990; Alonso et al. 1995; Tyers 2006; McNab et al. 1997; Howard et al. 1992). Später
können starke brennende oder stechende Schmerzen hinzukommen (Csaky, Custer 1990;
Reifler, Hornblass 1986).
Die Diagnose einer perineuralen Tumorausbreitung wird oft verkannt oder unnötig
verzögert, da der Primärfokus häufig klein ist, operiert wurde und zum Zeitpunkt der
Präsentation klinisch nicht mehr sichtbar ist (Csaky, Custer 1990; Clouston et al. 1990;
Trobe et al. 1982). Allerdings kann beim Auftreten einer Dysästhesie häufig ein
subkutanes Knötchen gefühlt werden (Trobe et al. 1982). Die Diagnose einer perineuralen
Invasion wird oft für Monate oder Jahre verkannt (Smith et al. 1990; Trobe et al. 1982;
McNab et al. 1997; Soparkar, Patrinely 1998).
Ergebnisse
41
________________________________________________________________________________________________
Trotz der häufig sehr langen Latenz bis zur Diagnosestellung kann sich eine perineurale
Ausbreitung schon frühzeitig und bei noch kleinem Primärtumor, und sogar noch vor
Therapiebeginn einstellen. Außerdem kann sie auch noch nach einer vermeintlich
erfolgreichen Tumorbehandlung vorkommen (Amoaku et al. 1990). Aus diesem Grund ist
es von großer Bedeutung frühe Symptome wie Parästhesien zu erkennen. Folglich ist eine
minuziöse Untersuchung, insbesondere eine Überprüfung der Funktion des N. Trigeminus
und des N. Fazialis bei der initialen Evaluation des Primärtumors und bei jedem
vermuteten Rezidiv von großer Bedeutung (Smith et al.1990). Die Diagnose wird vor allem
klinisch gestellt und kann in der Mehrzahl der Fälle histologisch bestätigt werden (Bowyer
et al. 2003).
5.8. Orbitabefall
Von den Lidern ausgehend kann das Plattenepithelkarzinom auch die Orbita befallen.
Obwohl der Orbitabefall wie beim Basaliom eher als selten angesehen wird, wird er von
einigen Autoren mit immerhin 5,9 - 43,4 % angegeben (Howard et al. 1992; Donaldson et
al. 2002; Reifler, Hornblass 1986; Soysal, Markoc 2007) und ist damit sehr viel häufiger
als mit 2,5 % beim Basaliom (Howard et al. 1992). Der hohe Wert von 43,4 % ist dabei auf
einen verzögerten Behandlungsbeginn zurückzuführen (Soysal, Markoc 2007). Die orbitale
Invasion des Plattenepithelkarzinoms kann bereits innerhalb eines Jahres (Howard et al.
1992) oder aber auch mit einer Latenz von einigen Jahren auftreten (Amoaku et al. 1990).
Häufig tritt die Invasion der Orbita nach mehreren Voroperationen und nach Rezidiven des
Tumors auf. Demgegenüber wird die Latenzzeit der orbitalen Invasion für das Basaliom
von Howard et al. (1992) im Durchschnitt erst mit 9,8 Jahren angegeben, mit einer
Spannweite von 1 – 18 Jahren. Der Befall der Orbita entwickelt sich also bei einem
Plattenepithelkarzinom im Durchschnitt deutlich früher als bei einem Basaliom.
In der frühen Phase des Orbitabefalls können klinische Anzeichen zunächst noch fehlen
(Tyers 2006). Diagnoseweisend für eine Orbitainfiltration können aber eine indurierte
orbitale Masse oder eine ulzerierte Augenlidläsion mit okulärer Motilitätsrestriktion sowie
eine Diplopie bei der initialen Untersuchung sein (Howard et al. 1992). Bei Infiltration der
orbitalen Nerven kann sich der Tumor auch leicht weiter nach intrakraniell ausbreiten
Ergebnisse
42
________________________________________________________________________________________________
(Reifler und Hornblass 1986). Die weitere Tumorprogression kann schließlich zur
Bulbusverdrängung und zur Knochenbeteiligung führen (Tyers 2006) (Abb. 10).
Abb. 10: Die CT zeigt die Ausbreitung des Tumors in die rechte Orbita (Uniklinik Erlangen
2010).
Das Plattenepithelkarzinom ist die bei weitem häufigste sekundäre epitheliale Neoplasie
der Orbita. Plattenepithelkarzinome der Orbita stammen aber nicht nur von den Lidern. Sie
entstehen am häufigsten in den Nasennebenhöhlen (Reifler und Hornblass 1986; T. Kuhnt
2004). Die Größe eines Plattenepithelkarzinoms oder des Tumorrezidives ist leider kein
verlässlicher Indikator für einen Orbitabefall (Amoaku et al. 1990). Gleichwohl sind
rezidivierende, große und länger bestehende Tumoren als auch das Vorliegen einer
perineuralen Invasion Risikofaktoren für die orbitale Invasion. Hingegen gelten ein gut
differenzierter Tumorsubtyp und eine starke inflammatorische Antwort als prognostisch
günstig in Hinblick auf eine Orbitabeteiligung (Soysal, Markoc 2007).
Zur Vorbeugung einer orbitalen Invasion durch ein Lidkarzinom muss dieses frühzeitig
aggressiv therapiert werden (Howard et al. 1992; Amoaku et al. 1990), da die Prognose
der orbitalen Invasion schlecht ist und diese häufig fatal verläuft (Smith et al. 1990; McNab
et al. 1997; Veness, Biankin 2000). So starben von 21 Patienten mit orbitaler Invasion
62 % innerhalb von drei Jahren (McNab et al. 1997). Die 5-Jahres-Überlebensrate wird
selbst nach orbitaler Exenteration mit 55 – 65 % angegeben, ist aber bei Vorliegen einer
perineuralen Invasion noch signifikant schlechter (Tyers 2006).
Ergebnisse
43
________________________________________________________________________________________________
5.9. Prognosefaktoren der Metastasierung
Im Allgemeinen ist die Prognose eines Plattenepithelkarzinoms der Augenlider bei
frühzeitiger Diagnosestellung und adäquater Therapie exzellent. Allerdings sind auch
letale Verläufe möglich, wenn Risikofaktoren die Prognose verschlechtern (Donaldson et
al. 2002). Nach Czarnecki weisen die meisten Patienten mit einem kutanen
Plattenepithelkarzinom im Bereich des Kopfs oder des Halses ein sehr niedriges Risiko
von weniger als 5 % auf, dass sie parotideale oder zervikale Metastasen entwickeln
(Czarnecki 1994).
Faktoren, die statistisch signifikant die Metastasierungsrate des Plattenepithelkarzinoms
verschlechtern,
sind
einerseits
die
Tumorgröße
und
-dicke,
der
histologische
Differenzierungsgrad, eine perineurale Invasion, die Lokalisation des Tumors, das
Vorliegen eines Rezidives, eine vorherige Bestrahlung, ein histologisch ungünstiger
Tumorsubtyp
(spindelzelliges
Plattenepithelkarzinom,
desmoplastisches
Plattenepithelkarzinom) (Bernstein et al. 1996; Rowe et al. 1992; Quaedvlieg et al. 2006;
Khanna et al. 2002; Breuninger et al. 1997; Clayman et al. 2005; Petter, Haustein 2000;
Rudolph, Zelac 2004) und andererseits auch patientenspezifische Faktoren wie das Alter
des Patienten und eine Immunschwäche oder Immunsuppression (Martinez et al. 2003)
(Abb. 11).
Abb. 11: Faktoren, die die Metastasierungsrate des Plattenepithelkarzinoms beeinflussen.
Dicke Pfeile kennzeichnen bedeutsamere Faktoren als dünne Pfeile (Kwa et al. 1992).
Ergebnisse
44
________________________________________________________________________________________________
Die tumorspezifischen Parameter sollten deshalb alle im histopathologischen Bericht
angegeben werden (Williams et al. 2002; Motley et al. 2002).
Tumorlokalisation
Auch die Lokalisation eines Plattenepithelkarzinoms beeinflusst die Metastasierungsrate.
Karzinome der zentrofazialen Region, d.h. der
Augenlider, der Lippe, der Nase, der
Schläfe und der Kopfhaut gehen per se mit einem hohen Risiko für Rezidive und
parotideale Metastasen einher (Williams et al. 2002; Rowe et al. 1992; Cooper, Brown
2006; Teymoortash 2007). Abhängig von der jeweiligen Tumorlokalisation wird die
Metastasierungsrate mit 0,5 % bis 12 % angegeben (Tavin, Persky 1996; Taylor et al.
1991; Jol et al. 2003; Lee et al. 1985; Hong et al. 2005; Talmi et al. 1999; Teymoortash et
al. 2007). Für die Augenlider wurden Raten von 1 – 24 % beschrieben (Reifler, Hornblass
1986; Loeffler, Hornblass 1990; Faustina et al. 2004; Soysal, Markoc 2007).
Tumorgröße
Mit zunehmendem Tumordurchmesser steigt im Allgemeinen das Risiko von Rezidiven
und Metastasen an. Als Grenzwert wird in der dermatologischen Literatur eine
Tumorgröße von 2 cm angegeben. Bei größeren Tumoren verdreifacht sich die
Metastasierungsrate während sich die lokale Rezidivrate verdoppelt (Rowe et al. 1992;
Brodland, Zitelli 1992; Petter, Haustein 1998; Cherpelis et al. 2002). Dabei darf aber nicht
übersehen werden, dass auch Tumoren von limitierter Größe (T1/T2) metastasieren
können. In der Studie von Jol et al. (2003) mit 41 regional metastasierten
Plattenepithelkarzinomen von 343 Patienten waren 61 % aller metastasierten Tumore eher
klein.
Allerdings zeigten Rowe et al. (1992), dass der Durchmesser eines Tumors nahezu
jegliche prognostische Bedeutung verliert, wenn der Tumor nicht invasiv in seiner
Ausdehnung ist, da das intraepidermale Plattenepithelkarzinom z.B. selten metastasiert,
aber dennoch häufig 2 cm im Durchmesser erreicht.
Ergebnisse
45
________________________________________________________________________________________________
Tumordicke
Der Literatur zufolge ist die Tumordicke analog dem Staging des Melanoms auch beim
Plattenepithelkarzinom
der
wichtigste
Prognosefaktor
zur
Risikoabschätzung
der
Metastasierung (Khanna et al. 2002; Petter, Haustein 2000; Rowe et al. 1992; Johnson et
al. 1992). Die Grenzwerte des Metastasierungsrisikos sollten bei 2 mm und bei 4 – 5 mm
Tumordicke gezogen werden, da der Übersichtsarbeit von Rowe et al. (1992) zufolge
Tumoren, deren Dicke < 4 mm ist eine Metastasierungsrate von nur 6,7 % aufweisen,
während die Metastasierungsrate bei Tumoren, deren Dicke > 4 mm ist bis zu 45,7 %
beträgt (Breuninger et al. 1990; Petter, Haustein 1998; Khanna et al. 2002; Kraus et al.
1998). Tumoren, deren Dicke dagegen < 2 mm beträgt, metastasieren praktisch nicht und
haben keine nachweisbare Metastasierungrate (Breuninger et al. 1990, Breuninger et al.
1998).
Nach Breuniger sind alle Karzinome mit einer Tumordicke von > 5 mm als HochrisikoTumoren mit einem erheblich erhöhten Metastasierungsrisiko von ca. 20 % einzustufen
(Breuninger et al. 1990). Die wichtigsten Risikofaktoren, die zu einem erhöhten
Metastasierungsrisiko führen, sind in Tabelle 15 zusammengefasst.
Tab. 15: Risikofaktoren für eine lokoregionäre Metastasierung der
Plattenepithelkarzinome (Teymoortash 2007; Veness 2006)
Tumorkriterien:
Tumorlokalisation im Bereich der
Augenlider, Stirn, Schläfe, Wange,
Nase, Lippe, Ohrmuschel
Tumor > 2 cm in größter
Ausdehnung
Tumordicke > 4 mm
Geringe Tumordifferenzierung
Perineurale Invasion
Non-in-sano-Resektion und
Tumorrezidiv
Patientencharakteristika:
Hohes Lebensalter (> 70 Jahre)
Immunsuppression
Multiple kutane Karzinome (Hong et al.
2005)
Ergebnisse
46
________________________________________________________________________________________________
Auch wenn die genannten Risikofaktoren statistisch signifikant mit einer erhöhten
Metastasierungsrate einhergehen, kann keiner der Faktoren isoliert als ein prädiktives
Tumormerkmal angesehen werden. Die Beziehung der Prognosefaktoren untereinander
ist schwierig zu bewerten, da sie bisher in keiner randomisierten prospektiven Studie
miteinander verglichen wurden (Rowe et al. 1992).
Da die meisten kutanen Plattenepithelkarzinome Niedrigrisiko-Tumoren sind, ist die
Identifizierung der Hochrisiko-Tumoren, bzw. der Risikopatienten wichtig. Diese sollten
durch ein interdisziplinäres Team, bestehend aus Ophthalmologen, Hals-Nasen-OhrenÄrzten und Dermatologen behandelt werden (Motley et al. 2002).
Als Patienten mit Hochrisiko-Plattenepithelkarzinomen gelten diejenigen Patienten, die ein
signifikant erhöhtes Risiko von mehr als 5 % haben subklinische Lymphknotenmetastasen
zu entwickeln. Eine genaue Definition von Risikopatienten ist zwar schwierig, dennoch
sollten alle Patienten mit mehr als einem Risikofaktor (Tumordicke > 4 mm, > 2 cm
Tumordurchmesser, Lokalisation im Lymphabflussgebiet der Parotis, Tumorrezidiv) als
Risikopatienten für eine regionale Metastasierung angesehen werden (Veness 2006;
Kraus et al. 1998; Veness et al. 2006; Veness et al. 2007).
Hinsichtlich der Augenlider stellen somit insbesondere ältere Patienten mit einem über
2 cm durchmessenden, mehr als 4 mm dicken und niedrig bis moderat differenzierten
Plattenepithelkarzinom
die
Hauptrisikogruppe
zur
Entwicklung
der
parotidealen
Metastasen dar (Teymoortash et al. 2007; Teymoortash et al. 2002; Lee et al. 1985; Jeong
et al. 2006). Wie bereits beschrieben wird die Metastasierungsrate gerade bei diesen
Patienten wahrscheinlich deutlich unterschätzt (Teymoortash 2007).
5.10. Zur Diagnostik
Das Ausmaß und die Art jedes Augenlidtumors muss klinisch durch Anamnese,
Inspektion, Palpation und spaltlampenmikroskopische Untersuchung beurteilt werden
(Holbach et al. 2002). Periokuläre Befunde, die auf Malignität hindeuten, sind Madarosis,
Lidretraktion,
ein
ulzerierter
oder
verdickter
Lidrand
sowie
teleangiektatische
Hautknötchen (Myers, Gurwood 2001). Neben der Untersuchung auf eine regionale
Lymphadenopathie sollte der Patient auf das Vorliegen einer perineuralen Invasion
Ergebnisse
47
________________________________________________________________________________________________
untersucht werden, d.h. auf Hypästhesie, Parästhesie oder Schmerzen (Soparkar,
Patrinely 1998).
Die histologische Sicherung der Diagnose ist unabdingbar, da die präoperative klinische
Diagnose des Plattenepithelkarzinoms häufig inakkurat ist. Die Exaktheit der klinischen
Diagnose von malignen Lidtumoren beträgt 90,5 -
91,5 % (Wang et al. 2003; Kersten et
al. 1997). Lediglich das Basaliom kann im Lidbereich noch genauer, nämlich mit 92 %
korrekt diagnostiziert werden (Kersten et al. 1997).
Die Präzision der klinischen Diagnose des kutanen Plattenepithelkarzinoms liegt
entsprechend den Angaben in der dermatologischen Literatur selbst bei erfahrenen
Untersuchern sogar nur bei 68 %. Demgegenüber wird das Basaliom den gleichen
Autoren zu Folge mit einer größeren Genauigkeit, nämlich mit 89 % korrekt erkannt
(Brown, Lawrence 2006).
Da bei Vorliegen einer Madarosis, einer Lidretraktion, eines ulzerierten Lidrandes oder
eines
teleangiektatischen Hautknötchen ein starker klinischer Verdacht auf Malignität
eines Lidtumors besteht, sollte trotz initial benigner histologischer Diagnose in
Zweifelsfällen einer ersten Biopsie gegebenenfalls eine weitere Biopsie folgen (Kersten et
al. 1997).
In der ophthalmologischen Literatur finden sich keine aussagekräftigen Studien über eine
notwendige Staginguntersuchung der betroffenen Patienten. Es werden nur allgemeine
Empfehlungen gegeben, dass bei metastasierungsfähigen Tumoren der Lider eine
Palpation
oder
eine
Ultraschalluntersuchung
präaurikulärer
und
submandibulärer
Lymphknotenstationen durchgeführt werden soll (Holbach et al. 2002). Ebenso werden
keine
genaueren
Angaben
hinsichtlich
der
Nachuntersuchungsdauer,
der
Untersuchungsintervalle und der Evidenz für diese Nachuntersuchungen gemacht (Herde
et al. 2006). Pubklikationen hierzu gibt es lediglich in der dermatologischen und HalsNasen-Ohren-ärztlichen
empfohlende
Diagnostik
Literatur.
Deswegen
betrachtet
und
soll
daraus
die
sollen
in
diesen
Fachbereichen
Konsequenzen
für
das
ophthalmologische Vorgehen bei Plattenepithelkarzinomen der Lider gezogen werden.
Zuvor wird jedoch das Metastasierungsmuster des kutanen Plattenepithelkarzinoms des
Kopfes anhand der vorliegenden Literatur analysiert.
Ergebnisse
48
________________________________________________________________________________________________
5.11. Metastasierungsmuster des kutanen Plattenepithelkarzinoms
Das Plattenepithelkarzinom der Augenlider metastasiert laut ophthalmologischer Literatur
zunächst in die regionären Lymphknoten, also in die präaurikulären, die submandibulären
und die zervikalen Lymphknoten (Wittekind et al. 2002; Faustina et al. 2004; McCord,
Cavanagh 1980; Cook, Bartley 2001).
Einer immer wieder zitierten Übersichtsarbeit von Reifler und Hornblass (1986) zufolge
erfolgt der lymphatische Abfluß der medialen Hälfte der Augenlider und des Großteils des
Unterlides
über
die
fazialen
Lymphknoten
entlang
der
Vena
Fazialis
in
die
submandibulären Lymphknoten, während die Lymphe der laterale Hälfte der Augenlider
und des Oberlides in die präglandulären parotidealen Lymphknoten drainiert wird (Abb.
12).
Abb. 12: Lymphabfluss der Augenlider (Reifler und Hornblass 1986).
Im Unterschied dazu stellen aber neueren Erkenntnissen zufolge die periparotidealen
Lymphknoten sowohl für die lateral als auch für die medial lokalisierten periorbitalen
malignen Lidtumoren die erste Lymphknotenstation dar. Demnach erfolgt auch der
Lymphabfluss selbst von der medialen Hälfte der periorbitalen Region nicht in die
submandibulären Lymphknoten, sondern vielmehr bevorzugt direkt in die parotidealen
Lymphknoten. Von dort erfolgt anschließend eine Drainage in die Halslymphknoten (Jeong
et al. 2006; Amato et al. 2003). In der größten Studie über periokuläre Plattenepithel-
Ergebnisse
49
________________________________________________________________________________________________
-karzinome und über Plattenepithelkarzinome der Augenlider wurden bei 12 von 111
Patienten parotideale Metastasen, bei neun Patienten submandibuläre und bei jeweils drei
Patienten submaxilläre und zervikale Lymphknotenmetastasen gefunden (Faustina et al.
2004).
Aufgrund der Seltenheit metastasierender Tumoren in der periorbitalen Region ist das
genaue Muster der lymphatischen Ausbreitung von Metastasen in der ophthalmologischen
Literatur nur schwer nachzuvollziehen (Jeong et al. 2006). Da für ein adäquates Staging
und für die Therapie eines metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Lider das
Verständnis
der
Anatomie
der
parotidealen
Lymphknotenstationen
und
ihrer
lymphatischen Drainagewege jedoch essentiell ist (Teymoortash 2007), werden diese im
Folgenden dargestellt.
5.11.1.
Beziehung der parotidealen Metastasen zu den zervikalen
Lymphknoten
Die Glandula Parotis beherbergt ein komplexes Netzwerk von etwa 20 bis 30
Lymphknoten, die alle miteinander verbunden sind und eine funktionelle Einheit bilden
(Teymoortash
2007).
Diese
parotidealen
Lymphknoten
drainieren
die
Lymphe
hauptsächlich aus den ipsilateralen Hautarealen der Stirn, der Schläfen, der Augenlider,
der Wangen und Ohrmuscheln und stellen somit eine wichtige Lymphknotengruppe bei
der Metastasierung von Hautmalignomen dieser Regionen dar (O'Brien et al. 2001). Das
Muster der regionalen Metastasierung von kutanen Plattenepithelkarzinomen des Kopfs
und Halses ist in der HNO-Literatur wie folgt beschrieben. Initial befallen die Metastasen
die intra- und paraglandulären parotidealen Lymphknoten. Von hier aus breiten sie sich in
die oberen zervikalen Lymphknoten aus. Bei parotidealen Metastasen kommt deshalb
häufig auch eine begleitende Metastasierung des Halses vor (Teymoortash et al. 2002;
Hong et al. 2005; Jol et al. 2003; Nouri et al. 2004; Taylor et al. 1991) (Abb. 13).
Ergebnisse
50
________________________________________________________________________________________________
Abb. 13: Darstellung der engen topographischen Beziehung der parotidealen und zervikalen
Lymphknoten. Diese Lymphknoten drainieren die Lymphe aus den mit den Pfeilen
markierten Hautarealen. Die Leveleinteilung des Halses (I-VI) ist dargestellt (Teymoortash et
al. 2007).
Da also die Lymphknoten der Glandula Parotis mit den Lymphknoten des Halses
kommunizieren, werden letztere am häufigsten nach den parotidealen Lymphknoten
befallen.
Parotideale
Metastasen
gehen
deshalb
häufig,
ebenso
wie
primäre
Hochrisikokarzinome der Glandula parotis mit zervikalen Lymphknotenmetastasen einher
(Teymoortash et al. 2002). Dabei sind aufgrund der Anatomie insbesondere die
jugulodigastrischen (Barzilai et al. 2005) und die submandibulären Lymphknoten betroffen
(Jol et al. 2003; Tavin, Persky 1996). Übereinstimmend wird dieser Metastasierungsweg
auch in zwei ophthalmologischen Studien angegeben (Faustina et al. 2004; Jeong et al.
2006).
Die Häufigkeitsverteilung der Metastasierung von kutanen Plattenepithelkarzinomen des
Kopfes in die parotidealen und zervikalen Lymphknoten ist in Abb.14 beispielhaft
abgebildet.
Ergebnisse
51
________________________________________________________________________________________________
Abb. 14: Metastatischer Befall der Glandula Parotis und des Halses (n=22) (Barzilai et al.
2005).
Barzilai et al. (2005) fanden, dass die parotidealen Lymphknoten mit 68 % in der
Metastasenverteilung am häufigsten befallen werden, gefolgt von den submandibulären
Level-2-Halslymphknoten mit 45,5 % und den Level-1-Lymphknoten mit 9 % der
Metastasen. Gelegentlich können die Metastasen bereits initial die parotidealen
Lymphknoten überspringen, direkt die tiefen jugulären Lymphknoten befallen und
subsequent in der Parotis auftreten. (Lee et al. 1985).
Zusammenfassend müssen die parotidealen Lymphknoten also nicht nur nach den
Angaben in der ophthalmologischen Literatur, sondern auch nach den Daten in der
Literatur
der
Hals-,
Nasen-
Ohrenheilkunde
und
der
Dermatologie
als
erste
Lymphknotenstation von metastasierenden Hautkarzinomen des Kopf- und Halsbereiches
angesehen werden. Folglich muss die beschriebene Häufigkeitsverteilung der Metastasen
bei jeder Untersuchung der Lymphknotenstationen bei einem Plattenepithelkarzinom der
Augenlider sowohl bei der initialen Untersuchung als auch während der Nachsorge
berücksichtigt werden. Hinsichtlich des zeitlichen Auftretens von parotidealen Metastasen
des Plattenepithelkarzinoms der Lider finden sich in der ophthalmologischen Literatur
keine konkreten Angaben, obgleich verallgemeinernd berichtet wird, dass sie erst spät
auftreten (Reifler, Hornblass 1986). Aus diesem Grund wird das zeitliche Auftreten dieser
Metastasierung im Folgenden anhand der Literatur anderer Fachdisziplinen beschrieben.
Ergebnisse
52
________________________________________________________________________________________________
5.11.2. Zeitliches Auftreten der regionalen Metastasen
Auch
in
der
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
werden
nur
selten
regionale
Lymphknotenmetastasen von Kopf- und Gesichtshauttumoren beobachtet, nicht zuletzt
wegen des langen Zeitintervalls zwischen dem Auftreten des Primärtumors und der
Manifestation dieser Metastasen (Hong et al. 2005). Sowohl der dermatologischen als
auch der HNO-Literatur zufolge wird die Mehrzahl der Metastasen innerhalb der ersten
zwei Jahre nach der Behandlung des Primärtumors klinisch auffällig (Teymoortash et al.
2007; Hong et al. 2005; Jol et al. 2003; Taylor et al. 1991; Lee et al. 1985; Rowe et al.
1992; Cherpelis et al. 2002; Tavin, Persky 1996; Kraus et al. 1998; Chu, Osguthorpe 2003;
Moore et al. 2005). Die Publikationen, die Angaben zum Zeitintervall der regionalen
Metastasierung bei kutanen Plattenepithelkarzinomen machen, sind nahezu ausschließlich
Arbeiten
zu
Karzinomen
des
Kopfbereiches
und
werden
in
der
folgenden
Literaturübersicht zusammengefasst (Tab. 16).
Tab. 16: Zeitliches Auftreten der regionalen Metastasen von kutanen
Plattenepithelkarzinomen
Studie
DurchIntervall LokaliAnzahl
Lokalisation der
schnitt
(Mon.)
sation
d. Metastasen
Tumoren
(Monate)
Ohrmuschel: 8
Schläfe: 3
(Teymoortash
9,8
2 - 24
P*
16
Infraaurikulär: 2
et al. 2007)
Gehörgang: 1
Wange: 1
Oberlid: 1
Stirn: 3
(Teymoortash
7
0 - 10
P und N
6
Ohrmuschel: 2
et al. 2002)
Hals: 1
Ohrmuschel: 7
Wange: 6
(Chu,
9
0 - 36
P und N
25
Schläfe: 5
Osguthorpe
Unterlippe: 4
2003)
Stirn: 1
Nase: 1
Kopfhaut: 1
(Hong et al.
13,5
1 – 48
P
20
Gesicht oder
2005)
Kopfhaut
Ohr: 19
(Lee et al.
1985)
12
2 – 19
P
28
(Kraus et al.
1998)
13
0 – 36
P und N
45
(Netterville et
al. 1998)
11
3 - 45
P und N
13
(Barzilai et al.
2005)
(Talmi et al.
1999)
(Cherpelis et
al. 2002)
(Dinehart,
14,2
50
k. A.
0,5 – 57
k. A.
14
innerhalb
eines
Jahres;
4 in 2
Jahren;
2 in 3
Jahren,
5 nach 3
Jahren
50 % in 6
Monaten,
nahezu
P und N
22
P und N
10
k. A.
25
Augenlider: 3
Schläfe: 2
Wange: 2
Stirn: 1
Hals: 1
Ohr/präaurikulär: 16
Kopfhaut: 13
Nase: 8
Lippe: 3
Augenlider: 2
Wange: 2
Hals: 1
Unterlippe: 3
Nasenspitze: 2
Nasenflügel: 1
Nasofazial: 2
Mukosa Maxilla:
3
Mukosa Mandibula:
1
Prä- und
postaurikulär: 10
Stirn: 4
Wange: 4
Oberlid: 1
Unterlippe: 1
Ohrmuschel: 1
Stirn: 2
Kopfhaut: 2
Lippe: 2
Ohrmuschel: 1
Schläfe: 1
Wange: 1
Nase: 1
Wange: 5
Schläfe: 3
Ohr: 3
Hals: 3
Mund: 2
Bein: 2
Periokulär: 1
Periaurikulär: 1
Kinn: 1
Brust:1
Arm 1
Hand: 1
Fuß: 1
Ohr: 5
Stirn: 5
Schläfe: 4
Pollack 1989)
(Rowe et al.
1992)
k. A.
k. A.
80 % im 1.
Jahr,
25/27
innerhalb
von 2 J.
84 % in
2J.,
91 % in 3
J. ,
96 % in 5
J.
k. A.
27
Lippe: 3
Handrücken: 3
Nasal: 3
Präaurikulär: 2
Wange: 1
Periokulär: 1
k. A.
Übersichtsarbeit
Übersichtsarbeit
(Jol et al.
2003)
10
0 – 130
P und N
41
(Veness et al.
2003)
11
2 – 37
Nur N
74
(Taylor et al.
1991)
12
0 - > 24
P
57
(Tavin, Persky
1996)
19
? - 48
P und N
37
Wange: 13
Ohrmuschel: 12
Schläfe: 6
Stirn: 4
Hals: 3
Kopfhaut: 2
Nase: 1
Unterlippe: 28
Ohrmuschel: 12
Hals: 8
Kopfhaut, Stirn,
Wange: 15
Unbekannt: 11
Schläfe: 16
Stirn: 9
Ohrmuschel: 8
Augenbraue: 5
Nase: 4
Periokulär: 4
Augenlider: 2
Wange: 2
Präaurikulär: 2
Nasolabial: 1
Ohrläppchen: 1
Hals: 1
Nicht bekannt: 2
Wange/präaurikulär:
9
Schläfe: 7
Ohrmuschel: 6
Kopfhaut: 6
Stirn: 4
Nase: 4
Unterlid: 1
(Ch'ng et al.
2006)
9
1 – 34
P und N
58
(Khurana et
al. 1995)
8
-
P und N
75
Ohrmuschel: 13
Temperofrontal: 12
Wange: 10
Kopfhaut: 7
Unterlippe: 7
Ober1ippe: 1
Nase: 2
Augenlider: 2
Ha1s: 1
Unbekannt: 3
Ipsilateraler Kopfoder Halsbereich
P*: parotideale Metastasen; N: zervikale Metastasen
Diese Literaturübersicht belegt, dass die Mehrzahl der regionalen Metastasen kutaner
Plattenepithelkarzinome innerhalb der ersten zwei Jahre nach Tumorresektion auftreten.
Allerdings sind auch längere Zeitintervalle von bis zu 5 Jahren dokumentiert (Kraus et al.
1998; Tavin, Persky 1996; Talmi et al. 1999; Rowe et al. 1992; Jol et al. 2003).
In den ersten zwei postoperativen Jahren sollte deshalb eine besonders enge Nachsorge
der Patienten erfolgen. In diesem Zusammenhang wird für die Nachsorge von Tumoren
des Mittelgesichts eine längere Nachsorge empfohlen (Netterville et al. 1998). Diese
Empfehlung beruht darauf, dass die zervikalen Lymphknotenmetastasen zum Teil erst fünf
Jahre nach der Erstbehandlung auftreten. Auf die Nachsorgeuntersuchungen soll unter
5.25. (S. 107) noch genauer eingegangen und dabei insbesondere auch deren notwendige
Dauer diskutiert werden.
5.11.3. Prognostische Bedeutung der Lymphknotenmetastasen
Sowohl parotideale als auch zervikale Metastasen haben eine große prognostische
Bedeutung für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom. Während die 5-JahresÜberlebensrate bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasen bei 75 – 90 % liegt, beträgt
sie bei Patienten mit lokoregionären Metastasen nur 25 – 46 % (Jol et al. 2003; Rowe et
Ergebnisse
56
________________________________________________________________________________________________
al. 1992; Kraus et al. 1998). Das bedeutet, dass die Überlebensrate dieser Patienten trotz
multimodaler Therapie schlecht ist. Für die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit
Lymphknotenmetastasen werden Werte von 11,7 - 49 Monate angegeben (Jol et al. 2003;
Teymoortash et al. 2007).
Laut Literaturangaben verschlechtern zervikale Metastasen die Überlebensrate der
Patienten signifikant, gleichgültig ob eine parotideale Metastasierung vorliegt oder nicht
(Kraus et al. 1998; Andruchow et al. 2006). Zudem weisen Patienten mit zervikalen
Metastasen im Vergleich zu Patienten mit alleinigen parotidealen Metastasen eine höhere
Inzidenz von Fernmetastasen auf (30 % versus 7 %) (Khurana et al. 1995). Während
Patienten mit alleinigen parotidealen Metastasen eine 5-Jahresüberlebensrate von 65 –
70 % haben, liegt sie bei Patienten mit multiplen zervikalen Metastasen nur bei 30 %
(O'Brien et al. 2002).
Andruchow et al. (2006) und Ch'ng et al. (2006) haben gezeigt, dass Patienten mit Kopfund Halsplattenepithelkarzinomen mit einer fortgeschrittenen parotidealen Metastasierung
auch eine signifikant niedrigere 5-Jahres-tumorfreie-Überlebensrate haben (69 % vs.
82 %, p=0,02) (Andruchow et al. 2006). Somit ist das Ausmaß der Parotismetastasierung
ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Überlebensrate (p < 0.01) für kutane Kopfund Halsplattenepithelkarzinome (Ch'ng et al. 2006).
Aus der vorliegenden Literatur läßt sich schließen, dass eine gleichzeitige parotideale und
zervikale Metastasierung das Überleben der Patienten im Vergleich zum Überleben von
Patienten mit alleinigen parotidealen oder zervikalen Metastasen wesentlich verschlechtert
(Abb. 15) (Barzilai et al. 2005; Ch'ng et al. 2006; Andruchow et al. 2006).
Ergebnisse
57
________________________________________________________________________________________________
Abb. 15: 5-Jahres-Überlebensrate stratifiziert nach zervikalen, parotidealen oder
kombinierten Metastasen. Konkurrente Metastasen in die Parotis und die Halslymphknoten
verminderten die 5-Jahresüberlebensrate auf 0, verglichen mit 60 %
Überlebenswahrscheinlichkeit für Metastasen ausschließlich in der Parotis und 100 % 5Jahresüberlebensrate bei alleinigen zervikalen Metastasen (Barzilai et al. 2005).
Wie bereits erwähnt, geht die Metastasierung in die Parotis bei 26 % der Patienten auch
mit klinisch evidenten zervikalen Metastasen einher. Darüberhinaus weisen Patienten mit
Parotismetastasen zusätzlich auch noch eine hohe Inzidenz an okkulten zervikalen
Lymphknotenmetastasen auf (O'Brien et al. 2001). Die Inzidenz der okkulten zervikalen
Metastasierung wird bei bereits bestehender parotidealer Metastasierung mit 20 – 42 %
angegeben (Barzilai et al. 2005; O'Brien et al. 2001; Moore et al. 2005). Daraus kann
gefolgert werden, dass bei Vorliegen von parotidealen Metastasen wahrscheinlich sogar in
mehr als 50 % der Fälle mit einer zervikalen Metastasierung (evident oder okkult) zu
rechnen ist. Deshalb wird von einigen Autoren empfohlen, die zervikalen Lymphknoten bei
Patienten mit evidenten Parotismetastasen, selbst wenn sie klinisch unauffällig sind,
prophylaktisch mit einer elektiven Lymphknotendissektion zu behandeln (O'Brien et al.
2001; Teymoortash et al. 2002) (s. 5.19., S. 96). Der Leitlinie der deutschen
dermatologischen Gesellschaft zufolge kann bei allen Tumoren, bei denen ein höheres
Metastasierungsrisiko besteht, eine prophylaktische Lymphadenektomie sinnvoll sein
(Breuninger et al. 1998).
Teymoortash (2007) zufolge ist eine pulmonale Fernmetastasierung bei Vorliegen von
parotidealen Metastasen keine Seltenheit. Khurana et al. (1995) fanden bei 12 von 66
Ergebnisse
58
________________________________________________________________________________________________
Patienten (18 %) mit regional metastasierten kutanen Plattenepithelkarzinomen auch
Fernmetastasen. Bei 7 dieser Patienten entwickelten sich die Fernmetastasen trotz einer
bereits erfolgreichen Behandlung der regionalen Metastasierung.
Da eine frühzeitige Diagnose und Therapie der parotidealen Metastasen die Prognose der
Patienten signifikant verbessern kann, kommt ihr und der Tumornachsorge aller
Risikopatienten eine große klinische Relevanz zu (O'Brien 2005; Teymoortash 2007).
Die wissenschaftlichen Erkenntnisse der Nachbardisziplinen müssen Grundlage für die
Behandlung
des
Plattenepithelkarzinoms
der
Augenlider
sein,
da
es
keine
ophthalmologischen Publikationen gibt, die auf die Bedeutung der Metastasierung
eingehen. Demzufolge müssen auch bei den Plattenepithelkarzinomen der Lider bei jeder
Untersuchung der Lymphknoten sowohl die parotidealen als auch die zervikalen
Lymphknoten untersucht werden.
Die vorliegenden Literaturdaten unterstreichen den grossen Einfluss der parotidealen und
zervikalen
Lymphknotenmetastasen
auf
die
Prognose
der
Plattenepithelkarzinompatienten. Aus diesem Grund erscheint eine Modifikation der
aktuellen TNM-Klassifikation des kutanen Plattenepithelkarzinoms sinnvoll. Diese
Modifikation sollte auch das Ausmaß der Metastasierungen berücksichtigen (O'Brien et al.
2001; Barzilai et al. 2005).
5.12. Zur TNM - Klassifikation
Das Plattenepithelkarzinom der Haut wird nach dem derzeit gültigen TNM-System der
Internationalen Unité contre le Cancer (UICC) klassifiziert. Ausgenommen von dieser
Klassifikation sind jedoch die Plattenepithelkarzinome der Augenlider, der Vulva, des
Penis und des Unterlippenrotes, die aus fachspezifischen Gründen gesondert eingeteilt
werden. Die Augenlidplattenepithelkarzinome werden nach der Einteilung der UICC wie
folgt klassifiziert (Tab. 17) (Wittekind et al. 2005).
Ergebnisse
59
________________________________________________________________________________________________
Tab. 17: TNM-Klassifikation für Karzinome der Augenlider
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor jeder Größe ohne Tarsusinvasion; bei Lokalisation
am Lidrand: < 5 mm Größe
T2
Tumor infiltriert Tarsus; bei Lokalisation am Lidrand: > 5
mm und < 10 mm Größe
T3 Tumor befällt das Augenlid in voller Dicke; bei Lokalisation
am Lidrand: > 10 mm Größe
T4
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen: Konjunktiva, Sklera,
Bulbus, Orbita, Knochen, Nasenhöhlen, Gehirn
N0
Keine Lymphknotenmetastasen
N1
Lymphknotenmetastasen
M0
M1
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
Die aktuelle TNM-Klassifikation weist leider Defizite in der Prognoseeinschätzung von
metastasierten
Plattenepithelkarzinomen
auf.
Dies
trifft
auch
für
die
Plattenepithelkarzinome der Augenlider zu, da nach der aktuellen Klassifikation alle
Tumoren mit Lymphknotenmetastasen als N1 klassifiziert werden und zwar unabhängig
davon, wo diese Lymphknotenmetastasen lokalisiert sind und wie ausgedehnt die
Metastasierung ist (O'Brien et al. 2002; Palme et al. 2007). Basierend auf den oben
beschriebenen Literaturdaten wird deswegen von O'Brien et al. (2002) ein neues
Stagingsystem für lokoregionär metastastasierte kutane Plattenepithelkarzinome des
Kopfs und Halses vorgeschlagen, dass die parotideale (P) und zervikale Metastasierung
(N) voneinander separiert (Tab. 18) (O'Brien et al. 2002).
Ergebnisse
60
________________________________________________________________________________________________
Tab. 18 : Klinisches Staging-System für lokoregionär
metastasierende kutane Plattenepithelkarzinome (O'Brien et al.
2002)
Vor einer endgültigen Empfehlung der Änderung der TNM-Klassifikation sind jedoch
umfangreichere Studien mit einer größeren Studienpopulation notwendig (O'Brien 2005).
In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob die Anwendung der modifizierten TNMKlassifikation der Hautplattenepithelkarzinome auch auf die der Augenlider möglich ist.
Nach Breuninger et al. (1998) ist die Klassifikation aufgrund des nur unwesentlich
unterschiedlichen biologischen Verhaltens der Plattenepithelkarzinome der Lider auch auf
diese Tumoren anwendbar. Doch selbst wenn die Klassifikation ohne weiteres auf die
Augenlider übertragbar wäre, ist sie klinisch unpraktikabel, da der größte Teil der
Plattenepithelkarzinome an den Lidern kleiner als 2 cm sind und somit, solange sie nicht
den Tarsus infiltrieren, meist als T1 N0 M0 klassifiziert werden. Anhand der TKlassifizierung ist deshalb für den überwiegenden Teil aller Lidtumore keine prognostische
Aussage möglich. Dies gilt allerdings genauso für metastasierende spinozelluläre
Karzinome der Haut, deren Mehzahl T1/T2 -Tumoren sind (Veness et al. 2006; Petter,
Haustein 1998). Deshalb wird auch von dermatologischer Seite zur Verbesserung der
Prognoseabschätzung eine Modifikation der aktuellen TNM-Klassifikation gefordert
(Breuninger et al. 1998; Dinehart, Peterson 2005; Khanna et al. 2002; Petter, Haustein
1998). Die Prognoseeinschätzung kann wahrscheinlich durch die Einführung des
Parameters der Tumordicke als Ersatz für die Tumorgröße verbessert werden, weil
gezeigt werden konnte, dass das Metastasierungsrisiko mit ansteigender vertikaler
Ergebnisse
61
________________________________________________________________________________________________
Tumordicke signifikant zunimmt (Rowe et al. 1992; Khanna et al. 2002; Petter, Haustein
1998; Breuninger et al. 1990; Breuninger et al. 1998; Petter, Haustein 2000).
Gerade in Hinblick auf die Plattenepithelkarzinome der Augenlider wäre diese Neuerung
von besonderer Bedeutung, da dadurch hoch und niedrig maligne Tumoren unterschieden
werden könnten. Ein darauf basierendes neu entwickeltes Stagingsystem soll im Übrigen
für alle Plattenepithelkarzinome gelten, inklusive derjenigen der Augenlider, des Penis und
der Vulva, und somit eine leichtere Identifikation von Hoch- und NiedrigrisikoLokalisationen erlauben (Tab. 19, S. 62) (Dinehart, Peterson 2005). Die vorgeschlagene
Klassifikation beinhaltet modifizierte Grenzwerte der Tumorgröße und -dicke, sowie
Informationen über eine perineurale Invasion, über eine mögliche Immunsuppression und
auch über die schon beschriebene Unterscheidung von parotidealer und zervikaler
Metastasierung.
Ergebnisse
62
________________________________________________________________________________________________
Tab. 19: Modifiziertes Staging-System für kutane Plattenepithelkarzinome (Dinehart,
Peterson 2005)
Der klinische Nutzen dieses neuen Stagingsystems für das kutane Plattenepithelkarzinom
ist noch nicht getestet und muss erst durch weitere Studien beurteilt werden (Weinberg et
al. 2007). Auch für das Plattenepithelkarzinom der Lider stellt sich die Frage, ob die
vorgeschlagene Klassifikation anwendbar und klinisch sinnvoll ist (Dinehart, Peterson
Ergebnisse
63
________________________________________________________________________________________________
2005). Somit muß dieses Stagingsystem auch in der Ophthalmologie erst durch weitere
Studien getestet werden.
5.13. Evaluation der Lymphknotenstationen
Für die Diagnostik der Tumorausbreitung, für die Therapieplanung und für die
Einschätzung der Prognose von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Augenlider ist
eine akkurate Evaluation der Lymphknotenstationen schon bei der Erstdiagnose von
großer Bedeutung. Aussagekräftige Literatur zur Lymphknotendiagnostik von kutanen
Plattenepithelkarzinomen wurde jedoch bisher nicht publiziert. Da sich in der Literatur nur
Empfehlungen über notwendige Untersuchungen bei mukosalen Plattenepithelkarzinomen
des Kopf- und Halsbereiches finden, sollen die Erkenntnisse für diese Mukosa
assoziierten Tumoren auf die Hautkarzinome der Lider übertragen werden.
Hinsichtlich der Diagnostik stellt sich die Frage, welche zeitliche Reihenfolge von Biopsie
und Lymphknotenuntersuchung gewählt werden sollte. Es ist nämlich bekannt, dass ein
vorausgegangener invasiver Eingriff zu einer reaktiven Vergrößerung von Lymphknoten
führen kann, die wiederum als Metastasen oder als Infektion misinterpretiert werden
können (van den et al. 1990; Mende et al. 1996). Gerade bei kleinen Befunden ist eine
sichere Differenzierung von metastatisch veränderten Lymphknoten gegenüber reaktiv
vergrößerten Lymphknoten oft nicht möglich (Mende et al. 1996). Nach der Biopsie eines
pathologischen Lidprozeßes muss deshalb zunächst bis zum Abschwellen der
Lymphknoten gewartet und die Lymphknotenstationen anschließend erneut untersucht
werden.
Bei einem histologisch nachgewiesenen N0-Stadium, das klinisch nur mit einer Spezifität
von 68 % und sonographisch mit 82 % korrekt klassifiziert werden kann, wird der Einfluss
reaktiver
Lymphknotenveränderungen
besonders
auffällig.
Deswegen
sollte
die
sonographische Untersuchung der Lymphknotenstationen bei Primärtumoren wenn immer
möglich bereits unmittelbar im Anschluss an die klinische Untersuchung und noch vor
jeder invasiven Maßnahme erfolgen (Mende et al. 1996).
Da am Augenlid meist T1 N0-Tumoren vorliegen, ist die Bedeutung etwaiger reaktiver
Lymphknotenveränderungen besonders relevant. Dabei stellt sich die Frage, ob auch sehr
kleine Biopsien von Augenlidtumoren invasiv genug sind, reaktive Lymphknoten-
Ergebnisse
64
________________________________________________________________________________________________
schwellungen hervorzurufen. Geht man davon aus, dass dies der Fall ist, sollten die
Lymphknotenstationen in jedem Fall bereits vor der ersten Biopsie untersucht werden, um
Fehlklassifikationen
zu
vermeiden.
Breuninger
et
al.
empfehlen
eine
Lymphknotensonografie erst ab einer Tumordicke von mehr als 2 mm, um vor allem bei
Risikopatienten eine Lymphknotenmetastasierung auszuschließen (Breuninger et al.
1998). Dies würde allerdings zunächst eine Biopsie notwendig machen, um dann erst in
Abhängigkeit von der Tumordickenmessung weitergehende diagnostische Maßnahmen
wie die Sonografie zu planen. Eine klare Aussage bezüglich der Relevanz der zeitlichen
Reihenfolge von Biopsie und Lymphknotenuntersuchung ist anhand der Literatur bisher
nicht zu treffen. Hinsichtlich der besten Methode der Lymphknotenevaluation wird
allerdings im Allgemeinen die alleinige klinische Palpation als insuffizient betrachtet, weil
deren Sensitivität zu niedrig ist (van den Brekel M. W. et al. 1993; Sajeeda et al. 2000;
Rottey et al. 2006; Atula et al. 1997). Diese wird nach einer Meta-Analyse nur mit 60 –
88 % angegeben (Merritt et al. 1997). Da auch die Inzidenz von falsch-negativen
(okkulten) Metastasen zwischen 20 – 50 % variiert, muss eine alleinige klinische
Diagnostik von regionalen Metastasen durch die Palpation als unzuverlässig angesehen
werden. In vielen Fällen werden die Lymphknotenmetastasen initial unentdeckt bleiben
und erst während der Nachsorge auffällig werden (Atula et al. 1997; Knappe et al. 2000).
Die hohe falsch-negative Rate (niedrige Sensitivität) der Palpation führt zu einer
Kontroverse, ob nicht lieber eine elektive Neck-Dissektion statt einem abwartenden
Vorgehen mit sekundärer therapeutischer Neck-Dissektion, die erst bei evidenten
Metastasen durchgeführt wird, bevorzugt werden sollte (Sajeeda et al. 2000; van den
Brekel M. W. et al. 1993; Rottey et al. 2006).
Gleichzeitig kann allerdings die mit 55 – 96 % sehr hohe Rate falsch-positiver Befunde bei
der Palpation (niedrige Spezifität) zu einer Überbehandlung vieler Patienten führen (Merritt
et al. 1997; Eichhorn et al. 1987; Sarvanan et al. 2002). Das Risiko von unentdeckten
Metastasen hängt offensichtlich von der Methode der Lymphknotenevaluation ab und kann
durch eine akkurate bildgebende Technik reduziert werden. Die Computertomografie (CT),
die Magnetresonanztomografie (MRT) und die Ultraschalldiagnostik werden prinzipiell als
präziser als die Palpation für die Entdeckung von Lymphknotenmetastasen betrachtet (van
den Brekel M. W. et al. 1993; Nilssen et al. 1999). Die Genauigkeiten der
Computertomografie und der Magnetresonanztomografie in der Diagnostik liegen bei 78 –
93 %, im Unterschied zu nur 69 – 82 % bei der Palpation (Atula et al. 1997; Nilssen et al.
Ergebnisse
65
________________________________________________________________________________________________
1999). Auch die Sonografie kann eine große Anzahl von nicht-palpablen Lymphknoten
darstellen (Knappe et al. 2000) (Abb. 16).
Abb. 16 : Zervikale Sonografie zum Staging eines Plattenepithelkarzinoms des Unterlids mit
einem vergrößerten Lymphknoten von 24 x 11 mm hochzervikal links. Sonografie vom
27.1.2009 (HNO-Uniklinik Freiburg)
Obwohl die bildgebenden Techniken der Palpation überlegen sind, können weder die
Computertumografie,
noch
die
Magnetresonanztomografie
oder
die
Ultraschalluntersuchung eine Metastasierung verlässlich ausschließen, da die Spezifität
aller drei Techniken nicht ausreichend hoch ist (van den Brekel et al. 1993; Atula et al.
1997). In klinischen N0-Stadien nimmt die Genauigkeit dieser bildgebenden Verfahren auf
66 – 75 % ab. Deshalb kann auch durch eine routinemäßige Anwendung dieser Verfahren
das Risiko, okkulte Metastasen zu übersehen, nicht ausreichend reduziert werden (van
den Brekel et al. 1993).
Um
aber
falsch-positive
Befunde,
insbesondere
bei
Tumoren
mit
niedrigem
Metastasierungsrisiko zu vermeiden, sollten die Patienten mit einer Methode untersucht
werden, die eine hohe Spezifität aufweist (Atula et al. 1997). Eine geeignete Methode
dafür ist möglicherweise die Ultraschall-kontrollierte Feinnadel-Aspirations-Zytologie (USFNAC), da deren Spezifität bei erfahrenen Untersuchern 89 – 97 % beträgt (van et al.
1991; van den Brekel et al. 1993; Knappe et al. 2000; Atula et al. 1997). Einer Meta-
Ergebnisse
66
________________________________________________________________________________________________
Analyse zufolge ist die Ultraschall-kontrollierte Feinnadel-Aspirations-Zytologie von
zahlreichen Autoren für die Evaluation von zervikalen Lymphknoten die Methode der
ersten Wahl (Atula et al. 1996; Nilssen et al. 1999; van den Brekel et al. 1993; Atula et al.
1997; Knappe et al. 2000; de Bondt et al. 2007). Nach den in der Literatur dokumentierten
Daten kann mit dieser Methode bei mehr als 90 % der Patienten eine korrekte
Lymphknotenbeurteilung erzielt werden (van et al. 1991; van den Brekel M. W. et al. 1993;
Knappe et al. 2000). Aus diesem Grund wird die Ultraschall-kontrollierte FeinnadelAspirations-Zytologie für die meisten Kopf- und Halstumorpatienten unabhängig von der
ohnehin angewandten Computertomografie oder Magnetresonanztomografie empfohlen
(Atula et al. 1997; Atula et al. 1996; Knappe et al. 2000). Bemerkenswert ist, dass sich mit
dieser Technik das Risiko von okkulten Metastasen für die meisten Primärtumoren auf
unter 15 % reduzieren lässt. Immerhin werden drei Viertel der palpatorisch falschnegativen Halslymphknotenbefunde durch diese Methode korrekt klassifiziert (van den
Brekel et al. 1993).
Indikation bei welchen Patienten?
Es stellt sich also die Frage, welche Kopf- und Halstumorpatienten mit welchen
bildgebenden Verfahren der Lymphknotendarstellung untersucht werden sollten. Eine
Reihe
von
Autoren
sprechen
sich
dagegen
aus,
alle
Patienten
mit
einem
Plattenepithelkarzinom präoperativ mit bildgebenden Verfahren zu untersuchen (van den
Brekel et al. 1993), da eine routinemäßige Anwendung der Computertomografie in der
Evaluation des klinisch unauffälligen Halslymphknotenbefundes wissenschaftlich und
wirtschaftlich nur schwer gerechtfertigt werden kann (Nilssen et al. 1999). Andere Autoren
empfehlen dagegen eine Anwendung der Computertomografie bei allen Patienten, die ein
Risiko für okkulte Metastasen von 10 - 15 % oder mehr aufweisen (Atula et al. 1997).
Nach einer Meta-Analyse von Merritt et al. (1997) sollte unabhängig davon bei allen
Patienten mit einem Risiko für zervikale Metastasen eine Computertomografie oder eine
andere Bildgebung durchgeführt werden.
Nach Rottey et al. (2006) und Sajeeda et al. (2000) sollte eine routinemäßige UltraschallUntersuchung als Methode der ersten Wahl zur Evaluation der Lymphknotenregionen
durchgeführt werden. Auch Atula et al. (1997) zufolge sollten alle Kopf- und Halstumor-
Ergebnisse
67
________________________________________________________________________________________________
patienten, außer denjenigen mit einem sehr niedrigen Metastasierungsrisiko (z.B. T1-T2
Lippenkarzinome) per Ultraschall und mit einer Ultraschall-kontrollierten FeinnadelAspirations-Zytologie untersucht werden. Die Sonografie kann allerdings aufgrund ihrer
geringen
Spezifität
gerade
bei
Patienten
mit
einem
Karzinom
mit
hoher
Metastasierungsinzidenz alleine nicht mit ausreichender Sicherheit zur therapeutisch
relevanten Differenzierung beitragen; insbesondere nicht bei Lymphknoten mit einer
Größe unter 2 cm. Diesen Umstand gilt es vor dem Hintergrund zu berücksichtigen, dass
auch kleine Lymphknoten mit einer Größe von weniger als 1 cm metastatisch befallen und
auch ein extranodales Wachstum zeigen können (Issing et al. 1999). Andere Indikationen
für die Ultraschall-kontrollierte Feinnadel-Aspirations-Zytologie existieren, wenn weder
eine Computertomografie noch eine Magnetresonanztomografie durchgeführt wurden,
aber ein Risiko für okkulte Metastasen besteht oder wenn die palpatorischen Befunde
unklar sind (van den Brekel et al. 1993).
Bildgebende Verfahren sollten vor allem in zweifelhaften und schwierigen Fällen, wie z.B.
nach einer Strahlentherapie durchgeführt werden. Die Sonografie sollte dabei aufgrund
der besseren Verfügbarkeit und der Kosteneffektivität gegenüber der Computertomografie
bevorzugt werden (Sarvanan et al. 2002). Auch Patienten mit bereits palpablen
Metastasen sollten mit diesen Methoden untersucht werden, da dadurch gegebenenfalls
noch weitere ipsilaterale und auch kontralaterale Metastasen gefunden werden können
(Atula et al. 1997).
Zusammenfassend lässt sich folgern, dass zur Lymphknotendiagnostik bei allen Patienten
mit einem Plattenepithelkarzinom der Augenlider eine Palpation der regionalen
Lymphknotenstationen kombiniert mit einer Ultraschall-Untersuchung der Glandula Parotis
und des Halses durchgeführt werden sollten. Eine Magnetresonanztomografie oder eine
Computertomografie des Halses sollte die Lymphknotenuntersuchung bei Patienten mit
einem erhöhten Metastasierungsrisiko komplettieren (Merritt et al. 1997; Atula et al. 1997;
Teymoortash et al. 2002). Bei sonografischem Verdacht auf parotideale oder zervikale
Metastasen sollte die Staging-Untersuchung durch eine Feinnadelzytologie der suspekten
Lymphknoten bzw. eine CT-Untersuchung von Hals und Thorax ergänzt werden
(Teymoortash 2007).
Ergebnisse
68
________________________________________________________________________________________________
5.13. Zur Fernmetastasendiagnostik
Für eine optimale Therapieplanung von Patienten mit neu diagnostizierten Malignomen im
Kopf- und Halsbereich ist ein effektives und akkurates prätherapeutisches Staging
erforderlich (Jackel et al. 2007), da Fernmetastasen die Therapie lokal fortgeschrittener
Kopf- und Halstumoren stark beeinflussen und das Gesamtüberleben wesentlich limitieren
(Pignon et al. 2000). Patienten mit Fernmetastasen werden generell als inkurabel
betrachtet, sodass nur noch eine palliative Therapieoption besteht (Keski-Säntti et al.
2005). Zudem ist eine Entscheidung für ein palliatives oder für ein kuratives Vorgehen von
wesentlicher Bedeutung für das weitere Procedere sowie auch für ökonomische
Überlegungen (Dietl et al. 2007). Letztlich soll durch eine frühzeitigen Kenntnis einer
Fernmetastasierung eine Verbesserung der Therapieplanung und somit ein positiver
Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten und die Gesamtüberlebensrate erzielt
werden (Tesche et al. 2006).
In
der
ophthalmologischen
Literatur
finden
sich
zur
Indikation
von
Staging-
Untersuchungen bei Plattenepithelkarzinomen der Lider kaum Angaben. Nach Herde et al.
(2006) sei das Staging zwingend notwendig, allerdings machen die Autoren dazu keine
weiteren genauen Angaben. Deshalb sollen im Folgenden die Erfahrungen, die vor allem
in der HNO-Literatur berichtet wurden, betrachtet, sowie die Häufigkeit und Lokalisation
klinisch diagnostizierter Fernmetastasen des spinozellulären Karzinoms des Kopf- und
Halsbereiches analysiert werden. Anhand der Literaturübersicht werden schließlich
Kriterien für ein gezieltes diagnostisches Vorgehen bei Plattenepithelkarzinomen der Lider
erarbeitet. Leider finden sich in der Literatur über die Fernmetastasendiagnostik aber nur
zum Staging des mukosalen Plattenepithelkarzinoms Daten. Daher basieren die
entwickelten Empfehlungen zur Diagnostik der Lidplattenepithelkarzinome vor allem auf
Angaben in der Literatur zu Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes, die
jedoch eine sehr viel höhere Fernmetastaseninzidenz aufweisen als die kutanen
Karzinome (Kraus et al. 1998). Insofern muss deren unterschiedliche Metastaseninzidenz
im Vergleich zum periokulären Plattenepithelkarzinom berücksichtigt werden.
Anhand der Literaturübersicht lässt sich erkennen, dass auch in der Literatur der HalsNasen-Ohrenheilkunde
derzeit
kein
Konsensus
zur
prätherapeutischen
Fernmetastasendiagnostik der mukosalen Plattenepithelkarzinome besteht, weder in der
Ergebnisse
69
________________________________________________________________________________________________
European Society for Medical Oncology (ESMO) (Pivot et al. 2005; Pivot, Villanueva 2007)
noch in der Fachliteratur (Leong et al. 2008; Keski-Säntti et al. 2005; Jackel et al. 2007;
Jäckel, Rausch 1999; Brouwer et al. 2005; Nilssen et al. 1999a; Glynn et al. 2006;
Mercader et al. 1997; Marchant et al. 1993). Studien, die zum Staging dieser Karzinome
des Kopfs und Halses mittels einer Computertomografie oder Röntgenuntersuchung des
Thorax Stellung nehmen, kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (Tab. 20).
Tab. 20: Studien zum Staging des mukosalem Plattenepithelkarzinoms des Kopfs und
Halses
Studie
Studiendesign
Empfehlung
(Leong et al. 2008)
Retrospektiv
Routinemäßige Bildgebung von fortgeschrittenen
mukosalen Karzinomen.
(Jackel et al. 2007)
Retrospektiv
CT routinemäßig bei geplanter kurativer
Chirurgie von Kopf- und Halstumoren.
ESMO (Pivot,
Richtlinie
Für diese Tumoren routinemäßiges Röntgen des
Villanueva 2007)
Thorax. CT-Thorax, wenn nötig.
(Tesche et al. 2006)
Prospektiv
CT-Thorax routinemäßig in Patienten mit ≥ T3(T3,T4, N+)
Tumoren, bei N+ oder Rekurrenz.
(Glynn et al. 2006)
Retrospektiv
CT-Thorax wenig nützlich im T1 oder T2Stadium. CT nur bei T3 - T4 oder lokoregionärer
Rekurrenz.
(Keski-Säntti et al.
Prospektiv
Keine Routine-CT des Thorax und Abdomen.
2005)
(T2 - T4)
Thorax-CT nur bei abnormen Röntgenbild oder
ausgedehnten zervikalen Metastasen.
(Loh et al. 2005)
Prospektive
CT in Patienten mit T4 oder N2-N3 oro-,
Kohortenstudie
hypopharyngealen und supraglottischen
Karzinomen.
(Brouwer et al.
Retrospektive
CT nur in Patienten mit Risikofaktoren für
2005)
Kohortenstudie
Fernmetastasen.
(Ferlito et al. 2001) Übersichtsarbeit Präoperatives Röntgen in allen Fällen. Thorax-CT
nur für Hochrisikopatienten (T3-T4 oder N+).
(Nilssen et al.1999b)
Retrospektiv
Thorax-CT nur bei abnormen Röntgenbefunden.
(Johnson 2001)
Expertenmeinung CT bei Abnormalität auf dem Röntgenbild, N2N3- Lymknotenstatus oder Tumorstadien T3 - T4.
(de Bree et al. 2000)
Retrospektiv
CT für Hochrisiko-Patienten mit fortgeschrittener
oder rekurrenter Erkrankung (≥ 3 N, bilaterale
Metastasen, Lymphknoten ≥ 6 cm). In Patienten
ohne Risikofaktoren nur präoperatives Röntgen.
(Ong et al. 1999)
Retrospektiv
(T1 - 4)
(Jäckel, Rausch
1999)
Retrospektiv
Thorax-CT für alle Patienten mit Kopf- und
Halstumoren. Fraglich, ob in T1-2 -Tumoren
sinnvoll.
Bei T1-3 N0-Tumoren bei Erstdiagnose Röntgen
ausreichend. CT-Thorax bei fortgeschrittenen
Tumoren vor ausgedehnten operativen Eingriffen.
Ergebnisse
70
________________________________________________________________________________________________
Die meisten dieser Studien empfehlen eine Routinebildgebung des Thorax mit einer
Computertomografie
und
sehen
die
Sensitivität
einer
konventionellen
Röntgenuntersuchung als zu niedrig für Screeningzwecke an (de Bree et al. 2000; Reiner
et al. 1997; Mercader et al. 1997; Ong et al. 1999)(Abb. 17).
Abb. 17: Die Computertomografie zeigt zwei von einigen Lungenmetastasen, die durch die
Computertomografie in einem Patienten mit einem T4N1-Plattenepithelkarzinom der Zunge
entdeckt wurden. Das initiale Röntgen war normal (Ong et al. 1999).
Im Gegensatz dazu folgern andere Autoren, dass eine routinemäßige Sonografie,
Magnetresonanztomografie und Computertomografie nicht gerechtfertigt, sondern eine
Thoraxübersichtsaufnahme ausreichend sei (Pivot, Villanueva 2007; Nilssen et al. 1999b;
Tan et al. 1999; Brouwer et al. 2005; Keski-Säntti et al. 2005; Johnson 2001).
Verglichen mit einer konventionellen Röntgenaufnahme des Thorax besitzt die
Computertomografie eine deutlich höhere Sensitivität für die Entdeckung von pulmonalen
Tumoren, der aber eine geringere Spezifität gegenübersteht (Nilssen et al. 1999a; Nilssen
et al. 1999b; de Bree et al. 2000; Reiner et al. 1997; Chalmers, Best 1991). So betrugen
bei Arunachalam et al. (2002) die Sensitivität und Spezifität der Computertomografie
100 % und 95 %, im Unterschied zu 33 % und 97 % für die Röntgenaufnahme. Die
Computertomografie wird deshalb in der Mehrzahl der Studien auch als die bevorzugte
Untersuchungsmethode herausgestellt (Jackel et al. 2007; Ong et al. 1999; Halpern 1997;
Tesche et al. 2006; Johnson 2001; Reiner et al. 1997). Eine prospektive Studie, in der im
Ergebnisse
71
________________________________________________________________________________________________
Rahmen der Fernmetastasensuche bei überwiegend fortgeschrittenen Kopf- und
Halskarzinomen die Röntgenthoraxübersicht mit der Computertomografie des Thorax
verglichen wurde, zeigte, dass sich die Rate der entdeckten thorakalen Fernmetastasen
bei der Erstdiagnose mehr als verdoppelte, wenn routinemäßig eine Computertomografie
durchgeführt wurde (10,6 % vs. 4,8 %) und dass die Thoraxröntgenübersicht nur 29 % der
in der Computertomografie erkennbaren Tumore aufdecken konnte (Reiner et al. 1997).
Auch Warner und Cox (2003) konnten zeigen, dass die Röntgenthoraxübersicht nur 28 60 % aller malignen pulmonalen Läsionen aufdeckt, die durch die Computertomografie
diagnostiziert wurden (Warner, Cox 2003). Deshalb ist die alleinige Röntgenaufnahme des
Thorax von geringem Nutzen (Glynn et al. 2006).
Bei fortgeschrittenen Tumoren können daher mit einer alleinigen Röntgenuntersuchung
initial einige Fernmetastasen aufgrund falsch-negativer Befunde übersehen werden.
Patienten mit den Tumorstadien T1 oder T2 wiesen dabei allerdings keine thorakalen
Fernmetastasen
auf,
weder
bei
der
Röntgenthoraxübersicht
noch
in
der
Computertomografie (Reiner et al. 1997; Jäckel, Rausch 1999). Dies spricht dafür, dass
bei diesen Niedrigrisikopatienten auf eine ergänzende Bildgebung verzichtet werden kann.
Die Frage ist, wie die radiologischen Screening-Untersuchungen auf diejenigen Patienten
beschränkt werden können, die das größte Risiko haben und deshalb auch am ehesten
von einem Screening profitieren können. Die Gesamtinzidenz von Fernmetastasen der
mukosalen Plattenepithelkarzinome variiert laut Literatur und vor allem laut der
Übersichtsarbeit von Ferlito et al. (2001) zwischen 4,2 - 23,8 % (Leemans et al. 1993;
Nilssen et al. 1999b; Jäckel, Rausch 1999). Die starken Unterschiede zwischen den
einzelnen Studien sind dabei am ehesten durch eine unzureichend sensitive Diagnostik
erklärbar (Dietl et al. 2007).
Fernmetastasen werden der HNO-ärztlichen-Literatur zufolge in der Mehrzahl innerhalb
der ersten 2 Jahre evident (Nilssen et al. 1999b; Talmi et al. 1997; Dietl et al. 2007) und
befallen mit 50 - 83,4 % aller Fernmetastasen vor allem die Lungen (Jäckel, Rausch 1999;
Nilssen et al. 1999b; Ferlito et al. 2001). Andere Orte der Fernmetastasierung sind
Knochen (22 %), Leber (10 %), Mediastinum und Haut oder auch das Gehirn (Ferlito et al.
2001; Dietl et al. 2007). Auch das periokuläre Plattenepithelkarzinom metastasiert vor
allem in die Lunge. Weiteres Zielorgan der Metastasen ist das Gehirn (Faustina et al.
2004).
Ergebnisse
72
________________________________________________________________________________________________
Faktoren,
die
einen
voneinander
unabhängigen
signifikanten
Einfluss
auf
die
Fernmetastasierungsrate des mukosalen Plattenepithelkarzinoms haben, sind das
Tumorstadium bei Erstdiagnose (p<0,00001 (Jäckel, Rausch 1999)), der initiale
Lymphknotenstatus (Keski-Säntti et al. 2005; Ferlito et al. 2001) und die Manifestation
eines lokalen und/oder regionären Tumorrezidivs (Jäckel, Rausch 1999). Dabei steigt das
Risiko für Fernmetastasen mit zunehmender initialer Tumorgröße und insbesondere mit
der Anzahl der Lymphknotenmetastasen an. Dies gilt vor allem bei Befall der unteren
Halslymphknoten (Leemans et al. 1993; Ferlito et al. 2001). Folglich sollte die Auswahl der
Patienten, bei denen eine umfangreiche Fernmetastasendiagnostik durchgeführt wird, vom
Stadium der Tumorerkrankung bei Erstdiagnose und von der zu erwartenden Therapie
abhängig gemacht werden (Keski-Säntti et al. 2005).
Bei T1/T3-Tumoren, bei denen die Lymphknoten nicht befallen sind (N0), sind
Fernmetastasen sowohl zum Zeitpunkt der Erstdiagnose als auch bei rezidivfreiem Verlauf
eine absolute Rarität (Jäckel, Rausch 1999). Somit ist bei diesen Patienten nach den
Empfehlungen zahlreicher Autoren eine alleinige präoperative Röntgenuntersuchung des
Thorax ausreichend (Pivot, Vallanueva 2007; de Bree et al. 2000; Jäckel, Rausch 1999).
Trotzdem bleibt der Nutzen der Thoraxröntgenaufnahme weiterhin umstritten, da bisher
nicht belegt werden konnte, dass die Mortalitätsrate der untersuchten Hochrisikopatienten
dadurch gesenkt werden konnte (Mercader et al. 1997).
Bei Patienten bei denen Lymphknotenmetastasen vorliegen (N1-Nx) muss eine
weitergehende Diagnostik von möglichen Konsequenzen abhängig gemacht werden
(Jäckel, Rausch 1999). Die Entdeckung von Fernmetastasen hat zwar einen großen
Einfluss auf die Prognose, aber nicht immer auf das klinische Management. Deswegen
muss jeder sinnvolle diagnostische Algorithmus die geplanten Therapiemethoden
berücksichtigen, da bei Vorliegen von Fernmetastasen selten eine kurative Therapie
möglich ist (Jackel et al. 2007).
Kriterien, nach denen Patienten für eine Computertomografie des Thorax ausgewählt
werden sollten, sind Patienten mit Risikofaktoren für Fernmetastasen (Brouwer et al.
2005a), das Vorliegen von fortgeschrittenen Tumoren (T3/T4) (Johnson 2001; Warner,
Cox 2003; Glynn et al. 2006; Tesche et al. 2006), bilaterale Lymphknotenmetastasen
(Brouwer et al. 2005b), zervikale Metastasen (Johnson 2001; Tesche et al. 2006),
lokoregionäre Tumorrezidive und Zweittumoren (de Bree et al. 2000; Tesche et al. 2006)
Ergebnisse
73
________________________________________________________________________________________________
sowie eine Abnormalität auf der Röntgen-Thoraxübersicht (Johnson 2001; Nilssen et al.
1999b; Brouwer et al. 2005a).
Die Kenntnis einer Fernmetastasierung kann unter Umständen erhebliche Auswirkungen
auf die Behandlungsstrategie der lokoregionären Tumormanifestation haben. Vor dem
Hintergrund einer palliativen Therapie ist ein radikaler Eingriff mit potentiell aufwendiger
Rekonstruktion und einer erheblichen Belastung des Patienten nur noch selten indiziert.
Vor radikalen Eingriffen hat die Fernmetastasensuche deshalb eine besondere Bedeutung
(Jäckel, Rausch 1999). An den Lidern gilt dies insbesondere vor einer Exenteratio bei
Tumoreinbruch in die Orbita, bei der präoperativ eine erweiterte Fernmetastasensuche
zwingend notwendig ist.
Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass der zitierten HNO-Literatur zufolge, bei
der Primärdiagnostik aller Kopf- und Halskarzinome ein ausgedehntes radiologisches
Staging aufgrund der niedrigen Inzidenz von Fernmetastasen bei der Primärpräsentation
nicht
gerechtfertigt
ist
Plattenepithelkarzinomen
(Brouwer
der
et
al.
2005;
Ferlito
Kategorien
T1-T3
N0
ist
et
al.
2001).
zum
Bei
den
Ausschluss
von
Fernmetastasen eine alleinige Röntgenuntersuchung des Thorax völlig ausreichend
(Jäckel, Rausch 1999; de Bree et al. 2000). Bei den übrigen lokoregionär bereits
fortgeschrittenen
Tumoren
mit
Lymphknotenmetastasen
erscheint
dagegen
eine
Erweiterung der initialen Diagnostik durch eine Computertomografie des Thorax vor jeder
engültigen Planung ausgedehnter kurativer operativer Eingriffe routinemäßig sinnvoll
(Jäckel, Rausch 1999; Jackel et al. 2007).
Im Falle des kutanen Plattenepithelkarzinoms
Bei
der
Übertragung
dieser
Ergebnisse
auf
das
Staging
von
kutanen
Plattenepithelkarzinomen muss die sehr viel niedrigerere Inzidenz von Fernmetastasen bei
den kutanen Plattenepithelkarzinomen berücksichtigt werden. Genaue Angaben dazu
lassen sich in der ophthalmologischen Literatur aber kaum finden. Faustina et al. (2004)
fanden bei 6,2 % ihrer Patienten mit lokal metastasierten Lidkarzinomen auch
Fernmetastasen.
Ergebnisse
74
________________________________________________________________________________________________
Während die Inzidenz von Fernmetastasen von kutanen Plattenepithelkarzinomen bei
T1/T2-Tumoren niedrig ist, steigt sie bei Patienten mit positiven Lymphknoten erheblich an
und erfordert bei diesen Patienten besondere Aufmerksamkeit (Moore et al. 2005;
Khurana et al. 1995; del Charco et al. 1998).
Fernmetastasen sind selten, nämlich nur bei ca. 20 – 25 % der betroffenen Patienten, das
einzige Zeichen eines Tumorrezidives (Audet N et al. 2004; O'Brien et al. 2002). Viel
häufiger
treten
die
Fernmetastasen
erst
sekundär
nach
einer
lokoregionären
Metastasierung in Erscheinung (Veness et al. 2005). Taylor et al. (1991) berichten
beispielsweise, dass 63 % der von ihnen beobachteten Fernmetastasen in Assoziation mit
einer regionalen Metastasierung auftraten. Andere Autoren berichten bei positivem
parotidealen oder zervikalen Lymphknotenstatus (N+) über eine Fernmetastasenrate von
4 - 26,6 % (Veness et al. 2003; Bron et al. 2003; Chu, Osguthorpe 2003; Taylor et al.
1991; Moore et al. 2005), im Vergleich zu 3,9 % bei Patienten mit negativem
Lymphknotenstatus (N0) (Moore et al. 2005). Die Inzidenz von Fernmetastasen der
kutanen Plattenepithelkarzinome nimmt somit mit zunehmendem Befall regionärer
Lymphknoten (N+) signifikant zu. Der Tumorbefall der regionären Lymphknoten ist der
einzige Risikofaktor, der einen signifikanten Einfluss auf das Überleben von Patienten mit
einem metastasierten kutanen Plattenepithelkarzinom hat (P <.01) (Bron et al. 2003).
Kommt es zu Metastasen in der Lunge, so treten diese zwischen 33 - 57 Monate nach
Exzision des Primärtumors auf (Chu, Osguthorpe 2003).
Analog zu den Plattenepithelkarzinomen der Mukosa sollte für das Screening
fortgeschrittener
kutaner
Plattenepithelkarzinome,
also
auch
für
die
Plattenepithelkarzinome der Augenlider, eine Computertomografie des Thorax immer dann
durchgeführt werden, wenn sich aus einer frühen Entdeckung von Metastasen auch
therapeutische Konsequenzen ergeben. Eine routinemäßige Staging-Untersuchung
erscheint
bei
T1-T3
N0-Tumoren
dagegen
nicht
gerechtfertigt.
Bei
Plattenepithelkarzinomen der Lider mit regionalen Lymphknotenmetastasen (N+) sollte
allerdings analog zu den Plattenepithelkarzinomen der Mukosa eine Computertomografie
des Thorax durchgeführt werden. Dabei ist erneut abzuwägen, ob sich aus dieser
Untersuchung
therapeutische
Konsequenzen
ergeben,
da
bei
Fernmetastasen meist nur noch eine palliative Therapieoption besteht.
Vorliegen
von
Ergebnisse
75
________________________________________________________________________________________________
5.14.1. Internistische Untersuchung
Da mukosale Plattenepithelkarzinome der HNO-Literatur zufolge überwiegend in die
Lunge metastasieren, ist eine Untersuchung des Thorax zur Fernmetastasendiagnostik
ausreichend und ein weitergehendes Screening nach Fernmetastasen außer im Bereich
der Lunge nicht indiziert (Ferlito et al. 2001; Keski-Säntti et al. 2005; Nilssen et al. 1999b;
Dost et al. 1994; de Bree et al. 2000; Brouwer et al. 2005a).
In der Literatur finden sich kaum Studien zur Bedeutung einer Screening-Untersuchung
mit einer abdominellen Computertomografie bei Plattenepithelkarzinomen. Lediglich in der
HNO-Literatur existieren dazu einige Publikationen. So fanden Keski-Säntti et al. (2005)
bei keinem der 100 von ihnen untersuchten Patienten mit T2-T4 Tumoren und bereits
vorliegenden regionalen Lymphknotenmetastasen bei einer Computertomografie des
Abdomes weitere Metastasen. Diese Daten stimmen auch mit einer früheren Studie über
den Nutzen einer abdominalen Computertomografie und einer Sonografie überein, in der
bei keinem der untersuchten 70 Patienten Lebermetastasen gefunden wurden (Nilssen et
al. 1999b). Deshalb gibt es keine Belege für den Nutzen einer routinemäßigen
abdominellen
Bildgebung
bei
Patienten
mit
unbehandelten
mukosalen
Plattenepithelkarzinomen (Keski-Säntti et al. 2005; Nilssen et al. 1999b).
Abb. 18 : Abdominelle Sonografie zum Staging eines Plattenepithelkarzinoms der
Konjunktiva mit unauffälligen Befund. Sonografie vom 27.1.2009 (Uniklinik Freiburg).
Ergebnisse
76
________________________________________________________________________________________________
Lediglich in einer einzigen großen retrospektiven Übersichtsarbeit mit 367 Patienten mit
mukosalen Plattenepithelkarzinomen des Kopfs und Halses fanden sich beim Screening
mit dem abdominalen Ultraschall bei drei Patienten Lebermetastasen. In der gleichen
Studie von Dost et al. (1994) hatte allerdings nur einer von 360 mit einer Skelettszintigrafie
untersuchten Patienten Knochenmetastasen, die wiederum bei Plattenepithelkarzinomen
ohnehin nur in sehr fortgeschrittenen Fällen auftreten. Zusammenfassend wird die
Inzidenz von Metastasen des Abdomens und der Knochen als zu niedrig angegeben, um
eine routinemäßige Bildgebung dieser Regionen bei der Abklärung von Primärtumoren zu
rechtfertigen (Nilssen et al. 1999a; Dost et al. 1994; Keski-Säntti et al. 2005). Aus dem
gleichen Grund gibt es zu dieser Frage nur sehr wenige Studien.
Aus den vorliegenden Daten läßt sich schlussfolgern, dass eine Fernmetastasendiagnostik
bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mukosa des Kopfs und Halses nicht
routinemäßige indiziert ist, sondern nur bei begründetem klinischem Verdacht eingesetzt
werden sollte (Nilssen et al. 1999a). Bei fortgeschrittenen lokoregionalen Tumoren, bei
Rezidiven und bei Zweittumoren ist eine Fernmetastasendiagnostik durchaus indiziert,
allerdings nur wenn bei Entdeckung von Fernmetastasen auch therapeutische
Konsequenzen zu erwarten sind (Jäckel, Rausch 1999). Bei weit fortgeschrittenen Fällen
können
diagnostische
Screening-Untersuchungen
deshalb
vor
sehr
invasiven
chirurgischen Maßnahmen nützlich sein (Jackel et al. 2007), beispielsweise bei einer
orbitalen Invasion (s. 5.23., S. 105).
Über
die
Notwendigkeit
einer
weiterführenden
Diagnostik
bei
kutanen
Plattenepithelkarzinomen im Bereich des Kopfes und des Halses gibt es bisher keine
aussagekräftige Literatur, genauso wenig für das Plattenepithelkarzinom des Lides. Vom
Plattenepithelkarzinom des oberen Aerodigestivtraktes, das eine deutlich höhere Inzidenz
der
Fernmetastasierung
aufweist
als
kutane
Plattenepithelkarzinome
oder
als
Plattenepithelkarzinome der Lider läßt sich in Analogie aber schließen, dass beim
Plattenepithelkarzinom der Lider ohne vorliegende lokoregionale Metastasierung keine
Indikation für eine routinemäßige weitergehende internistische Untersuchung begründbar
ist.
Ergebnisse
77
________________________________________________________________________________________________
5.14. Biopsie
Die Biopsie eines Lidtumors dient der Beurteilung der Dignität des Tumors. Sie kann
sowohl inzisional als auch exzisional erfolgen. Bei der inzisionalen Biopsie wird nur ein
Teil des Tumors entfernt, während bei der exzisionale Biopsie bereits der gesamten
Tumor für die histologische Untersuchung entfernt wird. In der ophthalmologischen
Literatur gibt es keine dezidierten Empfehlungen, ob bei einem Verdacht auf ein
Plattenepithelkarzinom des Augenlids eine inzisionale oder eine exzisionale Biopsie
durchgeführt werden sollte.
Rice et al. (2003) empfehlen bei kleinen Tumoren eine exzisionale Biopsie. Zahlreiche
andere Autoren empfehlen die exzisionale Biopsie vor allem bei kleinen Tumoren, die
weniger als 0,5 Zentimeter messen, um diese im ersten Eingriff gleich zu entfernen (Kroll
2007; Rudolph, Zelac 2004; Lommatzsch 1999). Die dabei verwandten Schnittränder
werden von den meisten Chirurgen mit nur 1 Millimeter jedoch sehr gering gewählt
(Rudolph, Zelac 2004; Lommatzsch 1999).
Die exzisionale Biopsie bietet den Vorteil, dass der Tumor in vielen Fällen, nämlich bei 67
– 85,5 % der Biopsien, bereits mit einem Eingriff vollständig und mit ausreichendem
Sicherheitsabständ entfernt werden kann (Mittelviefhaus 2009, bisher nicht veröffentliche
Daten). Die exzisionale Biopsie vermindert auch das Risiko, dass durch eine inzisionale
Biopsie, die stets eine reaktive entzündliche Reaktion nach sich zieht, bei dafür
prädestinierten Patienten und Tumoren eine metastatische Streuung des Tumors über die
ableitenden Lymphwege induziert wird.
Von einigen Autoren wird dagegen bei größeren Tumoren und bei kritischer Lokalisation
eine inzisionale Biopsie empfohlen (Kroll 2007; Lommatzsch 1999). Sie sollte einer
größeren exzisionalen Operation immer dann vorausgehen, wenn diese eine größere
Rekonstruktion nach sich zieht und es vorteilhaft ist, die genaue histologische Diagnose
bereits vor der totalen Exzision zu kennen (Loeffler, Hornblass 1990). Nerad (2007)
empfiehlt prinzipiell bei jedem Verdacht auf eine maligne Läsion eine simple inzisionale
Biopsie durchzuführen. Reifler und Hornblass berichteten (1986) allerdings, dass die
inzisionale Biopsie nur in 5 von 7 Fällen das invasive Plattenepithelkarzinom korrekt
identifizierte. Eine Biopsie zeigte ein intraepitheliales Karzinom und eine weitere wurde
Ergebnisse
78
________________________________________________________________________________________________
als ein akutes inflammatorisches Papillom interpretiert (Reifler, Hornblass 1986). Die
inzisionale Biopsie hat mit 95 % eine relativ hohe Genauigkeit und sollte deshalb bei allen
atypischen Läsionen durchgeführt werden, bei denen zu erwarten ist, dass sich aus dieser
Biopsie voraussichtlich therapeutische Konsequenzen ergeben werden. Da die inzisionale
Biopsie größere und qualitativ bessere Gewebeproben für eine akkurate histologische
Untersuchung liefert als eine Stanzbiopsie und eine Genauigkeit von 85 % hat, ist sie der
Stanzbiopsie vorzuziehen (Rice et al. 2003).
Bei Verdacht auf ein Keratoakanthom ist eine inzisionale Biopsie dagegen inadäquat, ja
sogar kontraindiziert. Bei einer fehlenden Möglichkeit die Tumorränder vollständig zu
beurteilen kann ein Plattenepithelkarzinom leicht übersehen und fälschlicherweise als
Keratoakanthom fehldiagnostiziert werden. Die korrekte Diagnose eines Keratoakanthoms
ist jedenfalls nur nach einer kompletten exzisionalen Tumorresektion und Beurteilung der
Tumorgrenzen möglich (Leibovitch et al. 2005).
5.16. Histologische Aufarbeitungsmethoden
Die histologische Untersuchung eines tumorverdächtigen Gewebeblocks dient nicht nur
dazu, die Art und Dignität des entnommenen Gewebes zu beurteilen, sondern auch die
Schnittränder
daraufhin
zu
beurteilen,
ob
der
Tumor
mit
ausreichendem
Sicherheitsabstand entfernt wurde. Bei der Aufarbeitung der Schnittränder eines
Tumorexsidates
müssen
zweidimensionalen
deshalb
histologischen
dessen
Schnitten
dreidimensionale
dargestellt
Ränder
werden.
komplett
Dazu
in
stehen
verschiedene konkurrierende Techniken zur Verfügung, nämlich die Gefrierschnittmethode
(Schnellschnitte) und die Paraffinschnittmethode (Breuninger et al. 2007) (Abb. 19).
Ergebnisse
79
________________________________________________________________________________________________
Abb. 19: Unterschiedliche histologische Aufarbeitung bei mikroskopisch kontrollierter
Chirurgie (Breuninger et al. 2007)
Gefrierschnitte
Bei
der
Gefrierschnitt-Technik
wird
das
exzidierte
Tumorgewebe
in
seinem
Originalzustand so mit Kryostat-Schnitten aufgearbeitet, dass der gesamte äußere Rand
des Gewebes vollständig und kontinuierlich dargestellt werden kann (Breuninger 1997).
Mit dem Kryostatschnittverfahren sind die histologischen Befunde schnell verfügbar. Die
Gefrierschnitte erlauben sogar oftmals eine intraoperative Beurteilung der Schnittränder,
da das Untersuchungsergebnis bereits meist schon nach 15 – 20 Minuten zur Verfügung
steht. Allerdings macht dies einen erheblichen personellen Aufwand erforderlich (Pluot,
Ducasse 2003; Polcharoen, Pilch et al. 1999; Breuninger et al. 2007). Auch wenn eine
histologische Untersuchung von Gewebeproben noch während der Operation in einzelnen
Fällen sehr wünschenswert wäre, ist die Schnellschnittdiagnostik zur Absicherung der
Ergebnisse
80
________________________________________________________________________________________________
Radikalität der Tumorresektion in der Regel nur sehr eingeschränkt geeignet. Die
Treffsicherheit der Gefrierschnitte bezüglich der korrekten histologischen Diagnose wird in
der dermatologischen Literatur und der Literatur der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde mit 71 –
99 % im Vergleich zu der Richtigkeit von Paraffinschnitten angegeben (Di Nardo et al.
2000; Gephardt, Zarbo 1996; Manstein et al. 2003).
Die Genauigkeit der Gefrierschnittdiagnostik bei lidchirurgischen Eingriffen ist aufgrund der
nur geringen Anzahl von publizierten Fällen schwierig zu beurteilen. Immerhin liegt diese
Genauigkeit bei erfahrenen Histologen zwischen 94 – 99 % (Karcioglu, Caldwell 1984;
Polcharoen et al. 1999; Ghauri et al. 1999). Die größte Gefahr, dass Unterschiede
zwischen Gefrierschnitten und der endgültigen Diagnose auftreten, beruht dabei auf
Fehlern der Probeentnahme und nicht auf Interpretationsfehlern (Polcharoen et al. 1999).
Die intraoperativen Gefrierschnitte sind zwar oft akkurat, aber sie sind teuer und können
noch tumorhaltige Schnittränder nicht verlässlich ausschließen (Di Nardo et al. 2000).
Für die Entscheidung, ob eine Gefrierschnittdiagnostik geeignet ist, müssen drei Faktoren
berücksichtigt werden: das anatomische Gebiet der Gewebeentnahme, die Größe der
Läsion und ob bereits ein Rezidiv vorliegt (Ghauri et al. 1999). Zudem muss berücksichtigt
werden,
ob
die
Durchführung
von
Gefrierschnitten
in
der
Bestätigung
der
Verdachtsdiagnose ausreichend ist und wie groß das Risiko einer Fehldiagnose durch
diese Gefrierschnitte ist. Bei erhöhtem Risiko einer Fehldiagnose hält Chévez-Barrios
(2005) Gefrierschnitte nicht für angebracht. Ohnehin können eine Orbitainvasion oder eine
Knochenbeteiligung durch Gefrierschnitte nicht verläßlich beurteilt werden (Reifler,
Hornblass 1986b).
Polcharoen et al. (1999) sowie Dailey et al. (1994) fanden allerdings ein erhöhtes Risiko
für eine inkomplette Entfernung und für Rezidive eines Tumors, wenn während des
Eingriffes keine Gefrierschnittkontrolle verwendet wurde. Aus diesem Grund wird von einer
Reihe anderer Autoren die intraoperative Gefrierschnittkontrolle des chirurgischen
Exzisionsrandes
ebenfalls
empfohlen,
um
eine
komplette
Exzision
des
Plattenepithelkarzinoms sicher zu stellen (Dailey et al. 1994; Doxanas et al. 1987; Reifler,
Hornblass 1986a).
Bei der Gefrierschnitttechnik wird die Wunde bis zum Ergebnis der histologischen
Untersuchung offen gelassen. Bei Tumor-positiven Schnitträndern erfolgt direkt eine
Nachresektion bis die komplette Tumorentfernung bestätigt wird. Anschließend kann noch
in derselben Operation die sofortige plastische Deckung erfolgen (Breuninger 1997;
Ergebnisse
81
________________________________________________________________________________________________
Reifler, Hornblass 1986a). Das Risiko der Gefrierschnitttechnik ist allerdings, dass
Paraffinschnitte
später
einen
Tumor-positiven
Schnittrand
zeigen,
während
die
Gefrierschnitte zuvor als negativ bewertet wurden (Rudolph, Zelac 2004).
Paraffinschnitte
Im Gegensatz zu den Gefrierschnitten haben Paraffinschnitte den Vorteil einer besseren
Schnittqualität,
die
für
die
meisten
Tumorentitäten
auch
erforderlich
ist.
Die
Paraffinschnittdiagnostik wird deshalb auch als Routineprozedur bei der Behandlung von
Lidtumoren bevorzugt. Durch eine Schnellfixierung über zwei Stunden in 60° C warmer
Formalinlösung können die Schnitte schon nach 20 Stunden fertig sein. Das bedeutet
aber, dass die endgültige Beurteilung der Schnittränder mit dieser Technik mindestens 20
Stunden dauert (Breuninger et al. 2007). Die histologischen Ergebnisse sind somit erst 24
– 48 Stunden nach der Exzision erhältlich. Nachresektionen oder der endgültige
Wundverschluss sind deshalb auch erst 48 Stunden nach der initialen Tumorentfernung
möglich (du Plessis et al. 1998).
Verwendet man die Paraffinschnittdiagnostik so können zwei Behandlungsstrategien
verfolgt werden. Zum einen können kleine Defekte, zum Beispiel nach Tumorentnahme
direkt verschlossen werden. Zum anderen können größere Defekte in problematischen
Fällen nach der Tumorentnahme im Rahmen eines zweizeitigen Vorgehens bis zu Klärung
des histologischen Ergebnises offen gelassen werden. Wenn bei einem direkten
Wundverschluß der Tumor nicht im Gesunden oder nicht mit ausreichendem
Sicherheitsabstand entfernt wurde, wird eine Nachresektion notwendig. Diese Reoperation
führt Breuninger beispielsweise innerhalb von drei bis sechs Wochen nach dem
Wundverschluss durch (Breuninger 1997). Nach drei bis sechs Wochen sind die Grenzen
der vormaligen Resektionsränder allerdings kaum noch zu erkennen, so dass bei jeder
Nachresektion unötig viel gesundes Gewebe entfernt und ein größerer Begleitschaden in
Kauf genommen werden muss. Dies ist im Bereich der Lider, in dem jeder Millimeter
erhaltenen Restgewebes für eine funktionell wie ästhetisch gute Rekonstruktion von
Bedeutung ist, von gravierendem Nachteil. Wir empfehlen deshalb die Nachresektion stets
noch vor Entfernung der die primäre Entnahmestelle markierenden Hautfäden
vorzunehmen, also nach spätestens 7-14 Tagen.
Ergebnisse
82
________________________________________________________________________________________________
Versucht man die Rezidivraten, die mit den beiden unterschiedlichen histologischen
Techniken
berichtet
werden,
zu
vergleichen,
so
finden
sich
keine
prospektiv
vergleichenden Untersuchungen. In der dermatologischen Literatur wird unter Anwendung
der Paraffinschnittdiagnostik nach Entfernung von Plattenepithelkarzinomen über eine
Rezidivrate von 4,8 % (Breuninger 1997) und nach Gefrierschnittdiagnostik über eine
Rezidivrate von 2,1 % berichtet (Chévez-Barrios 2005).
Zahlreiche Autoren halten das Paraffinschnittverfahren jedoch in der Diagnostik des
Plattenepithelkarzinoms dem Kryostatschnittverfahren sowohl in seiner Aussagefähigkeit
hinsichtlich der technischen Qualität (Breuninger 1997; Garbe et al. 1997; Rapini 1990) als
auch in Hinsicht auf die Kosten überlegen. Die Paraffinschnitte sind viermal
kostengünstiger als die Herstellung von Gefrierschnitten (du Plessis P. J. et al. 1998). Viel
wichtiger ist jedoch, dass die Qualität der Paraffinschnitte für die Darstellung von Anteilen
des Plattenepithelkarzinoms besser ist als die der Gefrierschnitte (Garbe et al. 1997). Mit
der histopathologischen Untersuchung am Paraffinschnitt können Tumoranteile und
feinste Tumorausläufer sehr viel besser erkannt werden als im Gefrierschnitt (Holzschuh,
Breuninger 1996; Breuninger et al. 2007). In der dermatologischen Literatur gibt es
darüber hinaus Hinweise, dass die Identifizierung des Plattenepithelkarzinoms mit
Gefrierschnitten gelegentlich durch technische Faktoren erschwert wird. Turner et al.
(2000) fanden beispielsweise, dass mikroskopische Details verdunkelt werden, wodurch
die Interpretation und Tumoridentifikation behindert wird (Turner et al. 2000).
Die
Indikation
für
Paraffinschnitte
besteht
deshalb
zumindest
stets
bei
allen
Rezidivtumoren, bei infiltrativen Tumoren und bei Tumoren in schwierig beurteilbarer
Lokalisation (Breuninger 1997). Hierzu müssen auch die Lider und die gesamte Region
der
Periorbita
gezählt
Paraffinschnittverfahren
werden.
Der
gegenüber
Aufwand
einer
einer
3-D-Histologie
konventionellen
ist
im
histologischen
Serienschnittherstellung im Paraffinverfahren nicht wesentlich höher, dagegen beim
Kryostatverfahren deutlich höher. Das Paraffinschnittverfahren lässt sich deshalb im
Unterschied zur Gefrierschnitttechnik auch im normalen Routinebetrieb durchführen
(Breuninger et al. 2007; Garbe et al. 1997).
Die Mohs-Chirurgie, die klassischerweise im Gefrierschnittverfahren durchgeführt wird,
kann darüber hinaus auch
als Paraffinschnittkontrolle bei der Diagnostik des
Plattenepithelkarzinoms eingesetzt werden.
Ergebnisse
83
________________________________________________________________________________________________
Dabei sind die Erfolgsraten mit denen der konventionellen Gefrierschnitttechnik, die bei
92 % liegt, vergleichbar. Die Mohs-Technik ist dabei durchaus eine kosteneffektive
Alternative zur herkömmlichen Gefrierschnitttechnik. Sie hat den Vorteil, dass sie
hochqualitative Paraffinschnitte verwendet (Turner et al. 2000). Dadurch sind die
Paraffinschnitte histologisch leichter zu interpretieren als Gefrierschnitte (Turner et al.
2000). Als Folge ist die Tumoridentifikation verbessert und das Risiko einer inkompletten
Exzision
weiter
reduziert.
Dies
gilt
insbesondere,
wenn
die
morphologischen
Charakteristika und die Anfärbungscharakteristika eines Tumors es besonders schwierig
machen, diesen von umgebenden Strukturen oder von inflammatorischen Infiltraten zu
unterscheiden. Bei Plattenepithelkarzinomrezidiven und bei Plattenepithelkarzinomen, die
an Stellen auftreten, die eine genaue anatomische Orientierung erschweren, könnte diese
Mohs-Technik, bei der Paraffinschnitte angewendet werden, deshalb eine gute Alternative
zu der Gefrierschnitttechnik sein. Sie hat darüber hinaus den Vorteil, dass sie die
Abhängigkeit von spezialisiertem Laborpersonal reduziert. Der entscheidende Nachteil
dieser Technik im Vergleich mit der Gefrierschnitttechnik ist allerdings die Verzögerung
zwischen
der
ersten
mikrograpischen
Untersuchung
und
dem
endgültigen
Wundverschluss (Barlow et al. 1996).
Durch Paraffinschnitte mit kombinierter Mohs-Technik können die finanziellen und die
logistischen Nachteile der klassischen Gefrierschnitttechnik gemindert werden. Die mit
dieser kombininerten Technik erzielten funktionellen und kosmetischen Ergebnisse sind
allerdings im Vergleich zu denjenigen der klassischen Mohs-Technik nicht besser (du
Plessis P. J. et al. 1998). Aus diesem Gund hält Telfer (2000) es nicht für gerechtfertigt,
bei der Mohs-Chirurgie routinemäßig Paraffinschnitte zu benutzen.
Bisher gibt es keine Publikationen, die über die Anwendung der Paraffinschnittdiagnostik
im Rahmen einer Mohs-Chirurgie bei Plattenepithelkarzinomen der Lider berichten. Für
das Basaliom wurden im Lidbereich Paraffinschnitte, in Kombination mit der MohsChirurgie, als brauchbare Alternative zu Gefrierschnitten angesehen. In einer prospektiven
Studie von du Plessis et al. (1998) wird die Mohs-Chirurgie mit Paraffinschnitten beim
Basaliom als adäquate Technik bezeichnet, die ähnliche funktionelle und kosmetische
Ergebnisse ermöglicht. Somit können nur die Ergebnisse der dermatologischen Literatur
betrachtet werden. Diese zeigen bei Breuninger (1997) vergleichbare Rezidivfreiheit in der
Therapie des kutanen Plattenepithelkarzinoms.
Ergebnisse
84
________________________________________________________________________________________________
5.16.1. Zweizeitiges Vorgehen
Aufgrund der komplexen anatomischen und funktionellen Strukturen im Bereich der
Augenlider müssen an die Rekonstruktion eines Defektes besondere Anforderungen
gestellt werden. Zum Erhalt von Funktion und Ästhetik stehen je nach Größe und
Lokalisation des Defektes verschiedene Techniken des plastischen Verschlusses zur
Verfügung. Die jeweilige angewandte Technik hängt von der Defektgröße, der Lokalisation
und der Elastizität des umgebenden Gewebes ab (Sharma et al. 2006; Tyers, Collin 2007).
Rekonstruktionsmethoden sind der Direktverschluss, freie Hauttransplantate sowie
verschiedene regionale Verschiebeplastiken, die sich in Technik und Einsatzgebiet
unterscheiden (Tyers, Collin 2007; Papadopoulos et al. 2005).
Da die Paraffinschnitte für die Fixierung des Gewebes mindestens 24 Stunden benötigen,
ziehen sie ein zweizeitiges Vorgehen nach sich. Der Wundverschluss ist also frühestens
nach 24 bis 48 Stunden möglich. Dies führt zu einer zeitlichen Verzögerung der
Behandlung im Vergleich zu einem Vorgehen mit intraoperativen Gefrierschnitten. Die
potentiellen Nachteile einer verzögerten Prozedur sind ein erhöhtes Risiko für eine
Wundinfektion und –kontraktion und damit wiederum für eine höhere Versagensrate von
Hautlappen und –transplantaten. Auf diese Weise könnte es zu schlechteren
kosmetischen und funktionalen Resultaten kommen. Dies wurde von du Plessis et al.
insbesondere im periokulären Bereich befürchtet (du Plessis et al. 1998). Es ist jedoch
sehr fraglich, ob das mehrzeitige Vorgehen mit einer Paraffinschnittuntersuchung
gegenüber den intraoperativen Gefrierschnitten tatsächlich von Nachteil ist.
In der Studie von du Plessis et al. (1998) zeigte die niedrige Inzidenz von Komplikationen
nämlich, dass eine Verzögerung der Defektdeckung im periokulären Bereich um
durchschnittlich fünf Tage nach Primärexzision das Ergebnis nicht signifikant beeinflusste
und auch nicht mit einer erhöhten Komplikationsrate assoziiert war. Dabei traten keine
Wundinfektionen auf und das funktionelle und kosmetische Ergebnis war in 88 % der
Patienten adäquat (du Plessis et al. 1998). Auch nach anderen Studien sind offene
Wunden im Allgemeinen nicht mit einer hohen Inzidenz von Infektionen assoziiert
(Futoryan, Grande 1995). Möglicherweise sind aber einige Defektdeckungstechniken wie
z.B. freie Transplantate weniger gut nach einem verzögerten Wundverschluss geeignet als
bei sofortigem Wundverschluss (du Plessis P. J. et al. 1998). Eine passagere Wunddefekt-
Ergebnisse
85
________________________________________________________________________________________________
deckung mit synthetischer Haut kann dieses Problem jedoch beseitigen (Mittelviefhaus H.,
Löffler K. 1993). Bei ausgedehnten Tumoren und bei Tumoren in schwieriger Lokalisation
wie z.B. der Nase als auch bei Tumoren, bei denen eine Nachoperation erwartet wird,
sollte der Defekt nach übereinstimmender Empfehlung zahlreicher Autoren bis zum
endgültigen Nachweis der kompletten Entfernung aller Tumoranteile offen gelassen
werden (Breuninger 1997; Breuninger et al. 1998; Garbe et al. 1997), also ein zweizeitiges
Vorgehen bevorzugt werden.
Im Unterschied dazu halten Manstein et al. (2003) bei einer Augenlidtumorresektion eine
24-stündige Verzögerung der Rekonstruktion nicht für praktikabel. Deswegen empfehlen
die Autoren, anstelle von Paraffinschnitten Gefrierschnitte zu verwenden. In Fällen, die
eine größere Rekonstruktion erforderlich machen, verwenden allerdings auch diese
Autoren eine 24-stündige Paraffinschnittuntersuchung (Manstein et al. 2003).
Nach Lommatzsch (1999) ist ein primärer Defektverschluss in der Tumorchirurgie der
Lider nur bei gutartigen Neubildungen vertretbar. Bei allen potentiell metastasierenden
Tumoren ist nach dieser ophthalmologischen Publikation grundsätzlich ein mehrzeitiges
Vorgehen indiziert und damit auch beim Plattenepithelkarzinom. Gleiches gelte für
Defekte, die wegen ihrer Größe nicht durch einfache Wundnaht verschlossen werden
können, sondern einer Verschiebelappenplastik oder eines freien Transplantates bedürfen
(Lommatzsch 1999).
5.17. Therapie des Plattenepithelkarzinoms
5.17.1. Chirurgische Therapie
Standardvorgehen bei der Behandlung von kutanen Plattenepithelkarzinomen ist die
operative Therapie mit histologischer Kontrolle. Dabei muss immer der Nachweis
tumorfreier Schnittränder erbracht werden. Durch die sogenannte mikrographische
Chirurgie kann mit hoher Sicherheit (95 – 99,5 %) eine dauerhafte Heilung erreicht
werden. Die mikrographische Chirurgie ist eine Modifikation einer ursprünglich von Mohs
entwickelten Technik (Kopke, Konz 1995; Rowe et al. 1992). Das Essentielle der MohsChirurgie ist die 100 % - histologische Kontrolle der Tumorränder durch Gefrierschnitte,
wobei meist am selben Tag noch eine Rekonstruktion erfolgen kann (Otley, Salasche
Ergebnisse
86
________________________________________________________________________________________________
2004). Mohs selber erzielte mit diesem zeitlich und technisch sehr aufwendigen Verfahren
bei den von ihm operierten Plattenepithelkarzinomen eine Rezidivfreiheit von 98,1 %
(Mohs 1986).
Die Methode der mikrographischen Chirurgie ist in den letzten 20 Jahren wiederholt
modifiziert worden, sodass gegenwärtig drei Varianten zur Verfügung stehen: Die MohsMethode, die Randstreifen-Methode („Tübinger Torte“) und die „Münchener Methode“.
Diese unterscheiden sich hinsichtlich der Exzisionstechnik und der histologischen
Präparatebeurteilung, wobei aber auf besondere Details hierzu an dieser Stelle nicht
näher eingegangen werden soll (Kopke, Konz 1995; Holzschuh, Breuninger 1996).
Die
therapeutischen
Vorteile
der
mikrographische
Chirurgie
gegenüber
der
konventionellen Histologie sind in großen Vergleichsstudien belegt (Breuninger et al.
2007). Die mikrographische Chirurgie ist definiert als die sparsame chirurgische Exzision
des Tumors im Ganzen mit topographischer Markierung und anschließender lückenloser
Aufarbeitung der gesamten Exzidataußenflächen (Holzschuh, Breuninger 1996). Im
Gegensatz zur klassischen Mohs-Technik, bei der horizontal-orientierte Gewebeschnitte
verwendet werden, wird bei der mikrographisch kontrollierten Chirurgie der Tumor ohne
vorherige Kürettage als Ganzes exzidiert und zwar senkrecht zur Hautoberfläche
(Holzschuh, Breuninger 1996). Ebenso wie die Mohs-Technik erlaubt dieses Verfahren
eine genaue Erkennung der Tumorausdehnung und damit die sparsame Exzision des
Tumors bei größtmöglicher Schonung des umgebenden gesunden Gewebes (Holzschuh,
Breuninger 1996; Garbe et al. 1997). Diese Gewebeschonung ermöglicht gute ästhetische
und funktionelle Ergebnisse nach der dann anschließenden plastischen Rekonstruktion,
was insbesondere im Gesichts- und Lidbereich sehr wichtig ist. Der Gesamtaufwand der
Tumorsanierung
wird
allerdings
bei
Exzisionen
mit
gewebesparenden
kleinem
Exzisionsabstand durch häufigerere Nachoperationen größer und muss in jedem Einzelfall
überdacht werden (Breuninger et al. 2007).
Bei der konventionellen Chirurgie wird die radikale Tumorexzision häufig in einem
zweizeitigen Vorgehen durchgeführt, bei der die Rekonstruktion in der Regel erst nach 24
bis 48 Stunden in einem zweiten Eingriff erfolgt, nach histologischer Bestätigung einer
tumorfreien
Entfernung
durch
Paraffinschnitte.
Bei
dieser
Technik
erfolgt
die
konventionelle histopathologische Aufarbeitung mittels Querschnitten nach Art einer
Brotlaibtechnik (Breuninger et al. 2007; Holzschuh, Breuninger 1996).
Ergebnisse
87
________________________________________________________________________________________________
Die konventionelle Chirurgie mit stichprobenartiger histologischer Kontrolle ist allerdings
mit einem höheren Rezidivrisiko von 5 – 35 % verbunden (Garbe et al. 1997).
Abb. 20: Vergleich der konventionellen histologischen Gewebeuntersuchung (oben) mit der
Mohs-Technik (unten). In der konventionellen Exzision zeigen die sechs Schnitte A bis F
tumorfreie Ränder. Ein kleiner Tumorfokus jenseits des Schnittrands zwischen D und E
bleibt jedoch unentdeckt. Mit der Mohs-Technik (2. und 3. Reihe) werden die schrägen
Schnitte A bis D untersucht. Die fokale Extension des Tumors wird in Schnitt C entdeckt.
Eine zweite Schicht, direkt neben dem Areal aus Schicht 1 exzidiert, resultiert in den
tumorfreien Schnitt C2 (Rudolph, Zelac 2004).
In der verfügbaren Literatur finden sich je nach Fachbereich, aber auch nach Ländern,
unterschiedliche Präferenzen, welche der genannten chirurgischen Methoden am besten
zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms der Augenlider geeignet ist. Während in der
angloamerikanischen
Literatur
die
Mohs-Chirurgie
in
der
Behandlung
von
Plattenepithelkarzinomen favorisiert wird (Otley, Salasche 2004), wird in der europäischen
Literatur vornehmlich die einzeitige radikale Exzision bevorzugt (Breuninger 1997). Laut
zahlreichen Autoren in der angloamerikanischen dermatologischen Literatur ist die MohsTechnik bei Hochrisikospinaliomen die Therapie der Wahl (Rowe et al. 1992; Johnson et
al. 1992; Motley et al. 2002), weil damit die beste Rate an Rezidivfreiheit gegenüber allen
anderen Methoden erzielt werden, unabhängig von der Lokalisation des Tumors, der
Ergebnisse
88
________________________________________________________________________________________________
vorausgegangenen Therapie, der Größe oder der histologischen Differenzierung des
Plattenepithelkarzinoms (Rowe et al. 1992).
In einer Übersichtsarbeit über die Behandlung von periokulären Malignomen von Cook
und Bartley (2001) wird für das periokuläre Plattenepithelkarzinom sowohl die MohsChirurgie als auch die Exzision mit Gefrier- oder Paraffinschnittkontrollen als die
Behandlungsoptionen mit der besten Evidenzklassifizierung (s. Tab. 8) in der Literatur
angegeben.
Anderen
Autoren
zu
Folge
hat
die Mohs-Chirurgie
bei
der Behandlung des
Plattenepithelkarzinoms der Lider mit 3,64 % die niedrigste dokumentiere Rezidivrate aller
Behandlungmodalitäten (Malhotra et al. 2004). Für die Nicht-Mohs-Operationstechniken
sind die 5-Jahres-Rezidivraten hoch und variieren, abhängig von der Tumorlokalisation
zwischen 3 - 23 %. Mangels randomisierter prospektiver und großer retrospektiver
Studien, die die Ergebnisse der verschiedenen Behandlungstechniken in der Behandlung
des periokulären Plattenepithelkarzinoms miteinander vergleichen, können keine klaren
Schlussfolgerungen über die Effektivität der verschiedenen Methoden gezogen werden,
besonders da die Selektionskriterien der publizierten Studien unterschiedlich sind
(Malhotra et al. 2004). Die Studien von Malhotra et al. (2004) und Donaldson et al. (2002)
zeigten Rezidivraten von 3,6 %, bzw. 2,0 % bei Anwendung verschiedener Techniken,
nämlich der Mohs-Chirurgie (3,6 %) (Malhotra et al. 2004) gegenüber der chirurgischen
Exzision mit en-face-Gefrierschnitten (2,0 %) (Donaldson et al. 2002). Die Rolle der MohsChirurgie ist im Vergleich zu einer konventionellen Exzision bei der Behandlung des
Plattenepithelkarzinoms der Augenlider weiterhin umstritten (Cook, Bartley 1999; Bartley
2004). Nach Bartley (2004) ist die Mohs-Technik anderen Exzisionstechniken gegenüber
nicht ausreichend überlegen. Er hält die Mohs-Chirurgie allerdings bei Hochrisikotumoren
(Rezidive, inkomplett exzidierte Läsionen im medialen Kanthus) für indiziert (Bartley 2004).
Andere Therapiemethoden
Andere Therapieoptionen für die Behandlung von Lidplattenepithelkarzinomen sind die
Kryotherapie, die Strahlentherapie und die Chemotherapie. Auch für diese Methoden
werden für das Plattenepithelkarzinom vergleichbare rezidivfreie Heilungsraten wie bei der
Ergebnisse
89
________________________________________________________________________________________________
chirurgischen Therapie angegeben, solange keine Risikofaktoren vorliegen, die die
Wahrscheinlichkeit
für
lokale
Tumorrezidive
oder
eine
Metastasierung
erhöhen
(Tumorgröße > 2 cm Durchmesser, > 4 mm Tumordicke, niedrige Differenzierung, Rezidiv
und Immunsuppression) (Rowe et al. 1992). Die Entscheidung über die jeweilige
Therapiemethode muß allerdings vom Alter des Patienten, der Lokalisation des Tumors,
der Ausbreitung und dem histologischem Grad der Neoplasie abhängig gemacht werden
(Calista et al. 2002).
5.17.2. Kryotherapie
Die Kryotherapie erfolgt durch den Einsatz von Gefriertechniken, mit denen Gewebe
zerstört wird. Bei exakter Indikationsstellung und einem suffizienten Therapieregime mit
flüssigem Stickstoff mittels eines Kontakt- oder Sprayverfahrens bei -196 °C wird die
Kryotherapie von einigen Autoren für Lidtumoren mit einem Durchmesser von bis zu 12
mm als ein vollwertiges und funktionell der chirurgischen Tumorresektion äquivalentes
Verfahren angesehen (Lommatzsch 1999; Anders et al. 1995; Fraunfelder et al. 1980). Mit
diesem Verfahren lassen sich vergleichbare Ergebnisse wie mit den exzisionalen
chirurgischen Verfahren und Rezidivraten von 3,2 - 8,3 % erzielen, allerdings mit
schlechteren kosmetischen Ergebnissen (Fraunfelder et al. 1980; Fraunfelder et al. 1984;
Anders et al. 1995; Zacarian 1975). Die Rezidivrate ist wie bei der chirurgischen Exzision
im inneren Lidwinkel mit 8 % am höchsten. Im Vergleich zur Kryobehandlung von
Primärtumoren ist sie bei bereits chirurgisch vorbehandelten oder bestrahlten Tumoren mit
7 – 15 % sogar noch höher (Lommatzsch 1999).
Die Wirkung der Kryotherapie ist bisher nur für Lidtumoren bis 12 mm im Durchmesser
gesichert (Anders et al. 1995). Sie kommt insbesondere bei kleinen und oberflächlichen
Tumoren und vor allem bei Patienten höheren Alters in Betracht (Garbe et al. 1997). Im
Gegensatz zur chirurgischen Exzision ist nach der Kryochirurgie eine Defektdeckung nicht
erforderlich. Somit bleiben dem Patienten oft plastisch-chirurgische Eingriffe erspart.
Allerdings reicht die tumorzerstörende Wirkung der Kryochirurgie nur ca. 6 mm in die
Tiefe, weswegen ihr Einsatz begrenzt und sie für Tumoren größerer Tiefenausdehnung
nicht mehr geeignet ist (Hundeiker et al. 2005; Zacarian 1975).
Ergebnisse
90
________________________________________________________________________________________________
Als Vorteile der Kryotherapie werden u.a. die Ausbildung von zarten, nur wenig
schrumpfenden Narben und die erhaltende Durchgängigkeit der ableitenden Tränenwege
nach erfolgter Durchfrierung beschrieben. Die Nachteile dieses Verfahrens sind aber das
Auftreten eines postoperativen Ödems und die verlängerte Heilungszeit infolge einer nur
langsamen Abstoßung des nekrotischen Gewebes. Am Augenlid wird die Kryotherapie
deshalb nur selten eingesetzt, da zudem aufgrund der fehlenden intraoperativen
histologischen Kontrollmöglichkeit, ob auch wirklich alle Tumoranteile vollständig zerstört
wurden, mit tiefen Rezidiven gerechnet werden muss. Diese tiefen Rezidive werden im
Bereich der Periorbita und im inneren Lidwinkel besonders gefürchtet, da sie hier leicht in
die Orbita und die Nasenenbenhöhlen einbrechen können (Zacarian 1975; Anders et al.
1995).
5.17.3. Strahlentherapie
Die Indikation zur Strahlentherapie besteht vor allem bei primärer Inoperabilität,
ausserdem wenn postoperativ nicht mit einer R0-Resektion gerechnet werden kann sowie
bei Vorliegen eines Rezidivs. Darüber hinaus wird sie bei inkompletter Exzision als
adjuvante Radiotherapie angewandt, da sonst bis zu 50 % dieser Patienten ein Rezidiv
erleiden (Veness 2006). Mit einer Strahlentherapie können beim Plattenepithelkarzinom
der Augenlider vergleichbare klinische Ergebnisse wie mit der konventionellen
chirurgischen Behandlung erreicht werden. Sie kann deshalb bei ausgewählten Patienten
durchaus als Alternative zur chirurgischen Exzision erwogen werden. Aufgrund der
kosmetisch
besseren
Ergebnisse
und
der
histologischen
Überprüfbarkeit
der
Resektionsränder ist die vollständige chirurgische Resektion von Tumoren im Gesichtsund Halsbereich jedoch in aller Regel zu bevorzugen.
Ergebnisse
91
________________________________________________________________________________________________
Abb. 21: Patient während der Behandlung mit 220 kV (A). Xerosis des freien Lidrandes (B)
(Desjardins et al. 2003).
Nach einer Strahlentherapie rezidivieren 6,7 % der behandelten Plattenepithelkarzinome
innerhalb von 5 Jahren, d.h. es können 5-Jahres-Heilungsraten von 88 - 93,3 % erzielt
werden (Fitzpatrick et al. 1984; Petsuksiri et al. 2008). Die Komplikationsrate nach
Radiotherapie wird allerdings mit 9,6 % angegeben (Fitzpatrick et al. 1984).
Bei der Behandlung von Hochrisikotumoren sollten die ersten Lymphknoten in das
Bestrahlungsfeld miteinbezogen werden (Veness 2005). Die Diagnostik, Therapieplanung
und Behandlung dieser Patienten sollten möglichst frühzeitig interdisziplinär und zwar
unter Einbeziehung von Ophthalmochirurgen, Strahlentherapeuten und Onkologen
erfolgen (Kuhnt 2004; Lommatzsch 1999). Rezidive nach einer chirurgischen Behandlung
sollten bestrahlt, Rezidive nach Bestrahlung möglichst chirurgisch behandelt werden
(Lommatzsch 1999). Die Bestrahlung von Lidkarzinomen erfolgt als perkutane und
fraktionierte Radiotherapie, die gegebenenfalls mit einer Operation und/oder einer
Chemotherapie kombiniert werden kann (T. Kuhnt 2004).
Im Gegensatz zu anderen Körperregionen müssen bei einer Strahlentherapie im Bereich
der Augen die Toleranzwerte einer Reihe sehr empfindlicher Gewebe besonders beachtet
werden. Kornea, Tränendrüse und Tränenwege, Linse, Retina und N. opticus haben alle
eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einer Strahlentherapie (Kuhnt 2004). Eine neuere
Untersuchung zur Radiotherapie von orbitalen und periorbitalen Tumoren zeigt aber, dass
bei Anwendung moderner strahlentherapeutischer Techniken wie der geplanten 3D-
Ergebnisse
92
________________________________________________________________________________________________
Therapietechnik eine maximale Schonung dieser Strukturen möglich ist (Miralbell et al.
2000).
Veness (2006) schlug bei Tumoren des Unterlids und des inneren Kanthus eine
Radiotherapie vor. Trotzdem wird gerade bei Tumoren des inneren Lidwinkels meist eine
chirurgische Entfernung bevorzugt, insbesondere wenn die Tränenwege dabei geschont
werden können (Veness 2006). Ein wesentlicher Grund dafür ist, dass die chirurgische
Exzision als einziges Verfahren eine histologische Kontrolle der Tumorränder ermöglicht
und eine Entfernung des Tumors mit ausreichenden Sicherheitsabständen gewährleisten
kann.
Auch bei Tumoren des lateralen Oberlids sollte eine Strahlentherapie möglichst vermieden
werden. Die dort gelegene Tränendrüse toleriert eine Bestrahlung nur schlecht, so dass
nach einer Bestrahlung andernfalls eine schwere Benetzungsstörung des Auges droht
(Desjardins et al. 2003). Andere Komplikationen einer postoperativen Radiotherapie sind
neben einer Strahlen-Retinopathie, vor allem ein Neovaskulariksationsglaukom und
schwerwiegende Hornhaut-, Bindehaut- oder Limbusschäden, die als Folge der
Strahlenbelastung der Augenoberfläche angesehen werden müssen (Donaldson et al.
2002).
5.17.4. Chemotherapie
Bei Patienten bei denen operative Verfahren nicht durchführbar sind, d.h. bei inoperablen
Patienten und bei weit fortgeschrittener Tumorerkrankung kann bei der Behandlung von
Plattenepithelkarzinomen auch eine lokale oder systemische Chemotherapie mit Cisplatin,
Doxorubicin, 5-Fluorouracil, Cidofovir, Methotrexat, Mitomycin C oder Imiquimod als
alternative Therapieoption in Betracht gezogen werden (Calista et al. 2002; Patel et al.
2006). Darüber hinaus kann bei sehr großen Plattenepithelkarzinomen der Lider eine
systemische Chemotherapie mit Cisplatin mit einer konsekutiven chirurgischen Entfernung
oder einer Strahlentherapie kombiniert werden (Calista et al. 2002; Luxenberg, Guthrie
1986). Da eine lokal destruierende immunmodulierende Chemotherapie z.B. mit
Imiquimod aber invasiv wachsende Tumoren nicht vollständig zerstören kann, wird sie von
Malhotra et al. (2004) für die Therapie von periokulären Tumoren nicht als geeignet
angesehen. Ohnehin ist die Anwendung von Imiquimod für die Therapie in der
Ergebnisse
93
________________________________________________________________________________________________
periokulären Region nicht zugelassen (Patel et al. 2006). Die Indikation für eine
systemische Chemotherapie kann laut Breuninger et al. (1998) aber durchaus bei
inoperablen und bei metastasierten Plattenepithelkarzinomen sinnvoll sein, solange der
Allgemeinzustand des Patienten dies zuläßt. Allerdings ist die Zielsetzung der
Chemotherapie in diesen Fällen nur palliativ, da keine Heilung zu erwarten ist. In der
HNO-Literatur wird bei mukosalen Plattenepithelkarzinomen häufig die Kombination einer
systemischen Chemotherapie mit einer Radiotherapie empfohlen. Studien zu dieser
Kombinationsbehandlung zeigen, dass das rezidivfreie Überleben bei fortgeschrittenen
Karzinomen mit einer simultanen Radiochemotherapie besser ist als mit einer
neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie. Die kombinierte Therapie wird deshalb
von einigen Autoren auch bei primärer Inoperabilität als Behandlung der Wahl angesehen
(Budach et al. 2006; Pignon et al. 2000).
Ganz anders die Empfehlung der Leitlinie der Head and Neck Cancer Disease Site Group
des Hamilton Regional Cancer Centre Ontario, die für die routinemäßige Behandlung von
Patienten
mit
lokal
fortgeschrittenen
mukosalen
Plattenepithelkarzinomen
keine
neoadjuvante Chemotherapie vorsieht. Um die Lebensqualität der Patienten bei
resezierbarem Tumor zu verbessern, sollte nach dieser Empfehlung die alleinige
Bestrahlung einer kombinierten Behandlung mit neoadjuvanter Chemotherapie und
Radiotherapie vorgezogen werden (Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative,
update 2003).
5.18. Chirurgische Exzisionsränder
Das Ziel jeder chirurgischen Tumorentfernung ist die Exzision aller malignen Zellen unter
maximal möglicher Schonung des gesunden Gewebes. Dies gilt insbesondere für die
Augenlider, bei denen wichtige anatomische Strukturen auf engem Raum zusammen
liegen.
Beim
Plattenepithelkarzinom
der
Lider
besteht
auf
Grund
der
bereits
beschriebenen klinisch kaum abzugrenzenden infiltrierenden Ausbreitung ein hohes Risiko
einer inkompletten Tumorentfernung. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Tumor vollständig
entfernt wird, hängt deshalb wesentlich von dem bei der Tumorexzision gewählten
Sicherheitsabstand ab (Abb. 22) (Garbe et al. 1997; Johnson et al. 1992; Auw-Hädrich et
al. 2009).
Ergebnisse
94
________________________________________________________________________________________________
Abb. 22: Die subklinische Ausbreitung des Plattenepithelkarzinoms (Garbe et al. 1997).
Da eine inkomplette Exzision des Plattenepithelkarzinoms das Metastasierungsrisiko
erhöht, ist die Wahl adäquater Exzisionsränder von großer Bedeutung (Mohs 1986; Rowe
et al. 1992). Empfehlungen in der dermatologischen Literatur hinsichtlich der notwendigen
Breite der Schnittränder basieren auf einer prospektiven Studie von Brodland und Zitelli
(1992), die dazu Standards unter Anwendung der Mohs-Chirurgie erarbeitet haben.
Dannach werden für Niedrigrisiko-Plattenepithelkarzinome 4 mm als Sicherheitsabstand
und
für
Hochrisikoplattenepithelkarzinome
6
mm
empfohlen
(Tab.
21).
Als
Hochrisikokarzinome werden Tumoren mit einer Größe von > 2 cm, einem histologischem
Grad II (s. Tab. 15, S. 45) oder einer Lokalisation in Hochrisikoregionen wie den
Augenlidern angesehen. Auch in einer Publikation von Thomas et al. (2003), die auf einer
konventionellen chirurgischen Exzision beruht, wird für die Exzision von kutanen
Spinaliomen von 2 cm im Durchmesser ein 4 mm – Sicherheitsabstand empfohlen. Mit
diesem Sicherheitsabstand soll bei Plattenepithelkarzinomen eine 96 %ige - Exzisionsrate
möglich sein (Thomas et al. 2003; Auw-Hädrich et al. 2009).
Ergebnisse
95
________________________________________________________________________________________________
Tab. 21: Exzisionsränder des Plattenepithelkarzinoms (Brodland, Zitelli 1992)
Exzisionsrand (mm)
Tumorgröße
Histologischer
Grad¹
Risikoprofil
Tiefe der
Invasion
Niedrig-RisikoLokalisation oder
4
< 2 cm
Grad I
Tumoren < 1cm in
Dermis
Hochrisiko-Regionen
6
> 2 cm
Grad II, III, IV
HochrisikoSubkutanes
Lokalisation²
Gewebe
¹Histologischer Grad: I: gut differenziert, II: mäßig differenziert, III: schlecht differenziert,
IV: undifferenziert
²Hochrisiko-Lokalisation: Augenlider, Ohren, Nase und Lippen, Kopfhaut
Die Lokalisation am Augenlid gilt als Hochrisikoregion, da dort ein weiterer Exzisionsrand
von 6 mm benötigt wird, um eine 95 %-Heilungsrate zu erreichen. Wird die Größe der
Tumoren in diesen Hochrisikogebieten miteinbezogen, so zeigten Brodland und Zitelli
(1992) hoch signifikant, dass in diesen Regionen kleinere Tumoren mit einer Größe von
weniger als 10 mm durchaus mit einem 4 mm-Schnittrand exzidiert werden können, um
eine 95 %-Tumorfreiheit zu erreichen. Deshalb sind in der Lidregion nur bei Tumoren von
mehr
als
10
mm
Größe
Schnittränder
von
6
mm
notwendig.
Für
das
Plattenepithelkarzinom der Augenlider ergeben sich damit die folgenden Empfehlungen
(Tab. 22) (Brodland, Zitelli 1992).
Tab. 22 : Exzisionsränder für das Plattenepithelkarzinom der
Augenlider
Exzisionsrand Tumorgröße
Histologischer
Tiefe der
(mm)
Grad
Invasion
4
< 1cm
Grad I
Dermis
6
> 1 cm
Grad II, III, IV
Subkutanes
Gewebe
Bei einer Tumorgröße von mehr als 20 mm scheint sogar ein Exzisionsrand von 9 mm
erforderlich zu sein, um alles Tumorgewebe ausreichend sicher entfernen zu können.
Diese Empfehlung konnte jedoch nicht durch statistisch signifikante Daten belegt werden
(Brodland, Zitelli 1992). Alle genannten Werte basieren auf dem Ziel einer kompletten
Ergebnisse
96
________________________________________________________________________________________________
histologisch tumorfreien Resektion mit einer Sicherheit von 95 % mittels der MohsChirurgie (Brodland, Zitelli 1992).
In
den
interdisziplinären
Richtlinien
der
Dermatologie
für
das
kutane
Plattenepithelkarzinom finden sich für die Augenlidkarzinome dieselben Exzisionsränder
(Motley et al. 2002). Sie basieren ebenfalls auf der Arbeit von Brodland und Zitelli (1992).
In
der
ophthalmologischen
Literatur
werden
dagegen
als
Richtwerte
für
den
Sicherheitsabstand zum gesunden Gewebe sogar 5 mm (Rohrbach, Lieb 1998), bzw. 7 10 mm (Herde et al. 2006) angegeben. Das sind im Vergleich zu den dermatologischen
Empfehlungen (Brodland, Zitelli 1992) wie auch zu dem bei Tumoren unklarer Genese
üblichen klinischen Procedere in der Ophthalmologie noch weiterere Exzisionsränder
(Rohrbach, Lieb 1998; Lommatzsch 1999). Bogdanov-Berezovsky et al. (2005) zeigten,
dass Plattenepithelkarzinome, die in embryonalen Verschmelzungszonen wie den
Augenlidern oder der Nasolabialfalte auftreten, ein höheres Risiko zur Tumorinfiltration
und für Rezidive aufweisen. Deshalb werden bei Plattenepithelkarzinomen in dieser
Region besonders weite Exzisionsränder benötigt. Je nach Tumordurchmesser sollten
Exzisionsränder von 3 – 6 mm verwendet werden.
5.19. Elektive Lymphknotendissektion
Verzichtet
man
bei
Patienten
mit
Hochrisikokarzinomen
initial
auf
eine
Lymphknotendissektion und entscheidet sich zu einem abwartenden Vorgehen, dann
lassen analoge Daten von Patienten mit mukosalen Hochrisiko-Plattenepithelkarzinomen
vermuten,
dass
eine
spätere
Metastasierung
selbst
bei
sehr
engen
Nachsorgeuntersuchungsintervallen oft erst bei bereits fortgeschrittenem und häufig
inkurablem
Lymphknotenbefall
krankheitsfreie
Überlebensrate
entdeckt
wird
(Kowalski
der
Patienten
mit
2002).
Die
5-Jahres-
metastasierten
kutanen
Plattenepithelkarzinomen liegt selbst mit einer kombinierten Therapie mittels chirurgischer
Resektion und adjuvanter Radiotherapie nur bei 70 – 75 % (Veness et al. 2006; Veness et
al. 2007). Jeong et al. (2006) empfehlen deshalb bei Risikopatienten mit periorbitalen
Tumoren,
die
ein
hohes
Metastasierungsrisiko
aufweisen
stets
eine
elektive
Lymphknotendissektion der parotidealen Lymphknotengruppen. Bei Risikopatienten wird
Ergebnisse
97
________________________________________________________________________________________________
selbst im Fall eines klinisch negativen Halslymphknotenstatus aber Vorliegen parotidealer
Metastasen eine selektive oder modifizierte radikale Lymphknotendissektion der Level 1-,
2-, 3- und 5a-Lymphknoten empfohlen (Garbe et al. 1997; Moore et al. 2005; Veness
2006a; Teymoortash et al. 2002; Teymoortash, Werner 2002).
Nach Weissler et al. (1989) werden die Halslymphknoten von den meisten auf Kopf- und
Halstumoren spezialisierten Onkologen bereits dann elektiv behandelt, wenn das Risiko
von okkulten Metastasen, das ja zu einem großen Teil von der Größe und Lokalisation des
Primärtumors abhängt, nur 15 - 20 % beträgt (Weissler et al. 1989).
Ein Risiko von 15 - 20 % an okkulten Metastasen zu erkranken, wird auch von van den
Brekel et al. (1993) als ausreichend betrachtet, eine elektive Lymphknotendissektion zu
rechtfertigen. Das gilt in Analogie für Tumoren im Lidbereich mit mehr als einem
Risikofaktor (Tumordicke > 4 mm, > 2 cm Tumordurchmesser, Lokalisation im
Lymphabflussgebiet der Parotis, Tumorrezidiv).
Folgt man dieser Empfehlung, führt dies allerdings dazu, dass die meisten primären
Karzinome des Kopfes und Halses für eine elektive Lymphknotendissektion in Frage
kommen (van den Brekel et al. 1993). Im Unterschied zu diesen ursprünglich HNOärztlichen Empfehlungen wird die elektive Lymphknotendissektion jedoch in der Leitlinie
der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (Breuninger et al. 1998, Vers. 12, 2005)
sowie in der der British Association of Dermatologists, der British Association of Plastic
Surgeons und der Faculty of Clinicial Oncology of the Royal College of Radiologists nicht
routinemäßig empfohlen. Grund dafür ist, dass es bisher keine starke Evidenz für einen
Nutzen dieses Vorgehens gibt (Motley et al. 2002).
Bis heute liegen keine randomisierten Untersuchungen über die Verbesserung der
Überlebensrate von Patienten mit einem Hochrisikokarzinom durch eine elektive
Behandlung der parotidealen und zervikalen Lymphknoten vor (Teymoortash 2007). In
künftigen Untersuchungen muss ermittelt werden, ob eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie,
eine
elektive
Halslymphknotendissektion
und
eine
laterale
Parotidektomie
bei
Hochrisikotumoren der Augenlider die tumorfreie und die Gesamtüberlebensrate der
betroffenen Patienten verbessern kann.
Ergebnisse
98
________________________________________________________________________________________________
5.20. Therapie der Lymphknotenmetastasen
Jeder definitiven Therapie einer Metastase muss die Dokumentation der vollständigen
Sanierung des primären Manifestationsortes des Plattenepithelkarzinomes vorausgehen.
Vor
Therapiebeginn
von
Lymphknotenmestasen
ist
es
erforderlich,
vor
allem
Fernmetastasen in der Lunge auszuschließen (Hong et al. 2005).
Parotideale Metastasen von Gesichtshaut- und Augenlidkarzinomen erfordern eine
aggressive Therapie, um eine lokale Kontrolle zu erreichen. Dies gilt insbesondere für die
Tumoren der medialen periorbitalen Region (Jeong et al. 2006). Die Therapie der Wahl
der Lymphknotenmetastasen ist eine partielle oder totale Parotidektomie in Kombination
mit einer Neck dissection und einer adjuvanten Radiotherapie (Veness et al. 2005; Jol et
al. 2003; del Charco et al. 1998; Tavin, Persky 1996; Kraus et al. 1998; Khurana et al.
1995; Moore et al. 2005). Durch die adjuvante Radiotherapie (60 Gy) der Regio parotidea
und des unteren Halses kann die lokale Kontrolle der Tumorerkrankung signifikant
verbessert werden (Teymoortash 2007; Tavin, Persky 1996; Veness 2005). Diese
kombinierte Therapie bei Lymphknotenmetastasen ist mit einem hohen lokoregionären
Therapieerfolg assoziiert und wird im Allgemeinen gut toleriert (del Charco et al. 1998). Bei
diesem Vorgehen liegt die 5-Jahres-tumorfreie Überlebensrate bei 70 – 75 % (Veness et
al. 2005). Bei Patienten mit Metastasen der zervikalen Lymphknoten ist deshalb eine
Neck-Dissektion kombiniert mit einer adjuvanten Strahlentherapie des ipsilateralen Halses
indiziert (Veness 2005; Teymoortash 2007).
Das regional bereits in die Lymphknoten metastasierte Plattenepithelkarzinom ist eine
sehr bedrohliche Erkrankung, die multidisziplinär therapiert werden muss (Mende et al.
1996). Folglich sollte bei jedem Patienten mit regionalen Lymphknotenmetastasen bei
Plattenepithelkarzinom der Augenlider ein HNO-Konsil erfolgen, um anschließend die
Therapie zu planen. Aufgrund der hohen lokalen Rezidivrate der Tumoren ist bei allen
Patienten auch nach Beendigung der Therapie eine engmaschige lokale Kontrolle der
Regio parotidea und des Halses erforderlich (Teymoortash 2007).
In ausgesuchten Fällen kann eine präoperative Radiotherapie durch die dadurch erreichte
Tumorregression
ermöglichen.
schließlich
Patienten,
die
auch
noch
medizinisch
eine
komplette
inoperabel
sind,
chirurgische
die
eine
Resektion
chirurgiche
Tumorentfernung ablehnen oder die unresezierbare Tumoren haben, können durchaus
Ergebnisse
99
________________________________________________________________________________________________
auch ausschließlich mit einer Radiotherapie behandelt werden und weisen dabei immerhin
noch eine mehr als 50 %- Heilungschance auf (del Charco et al. 1998).
5.21. Stellenwert der Sentinellymphknoten-Biopsie
Durch eine Sentinellymphknoten-Biopsie kann das Staging von Patienten mit HochrisikoPlattenepithelkarzinomen sowohl der Haut als auch der Mukosa
erleichtert und das
Überleben der Patienten verbessert werden. Diese Technik ist in der Lage auch bei
klinisch negativem Lymphknotenstatus okkulte subklinische Metastasen zu entdecken
(Cherpelis et al. 2002; Reschly et al. 2003; Wagner et al. 2004; Stoeckli et al. 2001). Bei
21 – 24 % aller Patienten, die ein Hochrisiko-Plattenepithelkarzinom haben, werden
positive Sentinellymphknoten richtig als okkulte Metastasen identifiziert (Ross, Schmults
2006). Da lokale Lymphknotenmetastasen des Plattenepithelkarzinoms häufig kurativ
behandelbar sind, bei Veness et al. (2005) waren immerhin 73 % der Patienten fünf Jahre
nach einer kombinierten Therapie tumorfrei, Fernmetastasen jedoch für ein inkurables
Stadium der Erkrankung sprechen, kann die Sentinellymphknoten-Biopsie möglicherweise
das Überleben der Patienten mit Hochrisikokarzinomen verbessern. Allerdings sind
zunächst kontrollierte Studien erforderlich, um zu zeigen, dass die frühzeitige Entdeckung
von subklinischen Metastasen mit dieser Technik auch tatsächlich zu einem verlängerten
Überleben der Patienten führt. Derartige Studien sollten auch dazu dienen, formale
Richtlinien für die Diagnostik zu entwickeln (Reschly et al. 2003; Ross, Schmults 2006;
Wagner et al. 2004).
Ergebnisse
100
________________________________________________________________________________________________
a)
b)
Abb. 23: Die Lymphoszintigrafie entdeckt die Sentinellymphknoten in der anterior/posterior
(a) und in der lateralen (b) Aufnahme bei mukosalen Plattenepithelkarzinomendes Kopfes
(Stoeckli et al. 2001).
Die Technik der Sentinellymphknoten-Biopsie ist nicht nur für Schleimhaut-assoziierte
Plattenepithelkarzinome des Kopfes, sondern auch für Lid- und konjunktivale Tumoren
einsetzbar. Allerdings müssen die Lymphwege der okulären Adnexe zunächst noch
genauer analysiert und auch die Technik der Lymphoszintigrafie bei Patienten mit
Augenlidmalignomen genauer studiert werden (Wilson et al. 2001; Esmaeli 2002a).
Studien mit einer Modifikation der bisher üblichen Technik zeigen, dass die
Sentinellymphknoten auch bei periokulären Tumoren erfolgreich identifiziert werden
können (Esmaeli 2002b). Faustina et al. (2004) empfehlen, dieses Verfahren als
Ergänzung für die Behandlung des Plattenepithelkarzinoms der Augenlider bei HochrisikoPatienten (s. S. 45) weiter zu entwickeln und zu evaluieren. Um zu entscheiden, ob die
Sentinellymphknoten-Biopsie für Augenlid- und konjunktivale Tumoren tatsächlich indiziert
ist und Nutzen und Aufwand in einem sinnvollen Verhältnis stehen, muss zunächst aber
die Rate der tatsächlich auftretenden und mit herkömmlichen diagnostischen Verfahren
nachweisbaren regionalen Lymphknotenmetastasen genauer ermittelt werden (Esmaeli
2002a).
Ergebnisse
101
________________________________________________________________________________________________
5.22. Therapie der perineuralen Invasion
Diagnostik
Bei Verdacht auf eine perineurale Invasion des Lidplattenepithelkarzinoms empfehlen
Bowyer et al. (2003) neben einer umfassenden neuro-ophthalmologischen Untersuchung
auch eine bildgebende Untersuchung mittels Magnetresonanztomografie. Außerdem sollte
eine Sonografie der ableitenden Lymphknotenstationen durchgeführt werden (Staender et
al. 2003). Trotz typischer klinischer Zeichen kann es schwierig sein, eine perineurale
Invasion nachzuweisen, da die Bildgebung frühe Veränderungen oft gar nicht erfasst. Erst
wenn sich das Plattenepithelkarzinom makroskopisch innerhalb der Orbita, in den Sinus
Cavernosus oder intrakraniell ausbreitet oder wenn Nerven-Foramina vergrößert sind,
kann die Diagnose gestellt werden (Veness, Biankin 2000). In der Literatur finden sich
zahlreiche Berichte, dass sich eine Infiltration des Tumors in die Orbitaspitze und in den
Sinus Cavernosus trotz des klinischen Verdachts auf eine perineurale Ausbreitung in der
Bildgebung gar nicht darstellt (de Keizer R J. et al. 1997; Clouston et al. 1990; Alonso et
al. 1995).
Der klinische Verdacht einer perineuralen Invasion lässt sich aber immerhin in 76 % der
Fälle durch bildgebende Techniken bestätigen (Bowyer et al. 2003) (Abb. 24). Das heißt
aber auch, dass die Bildgebung in etwa 24 – 45 % der Fälle negativ ist und eine
perineurale Invasion nicht aussschließen kann (Esmaeli et al. 2003; Williams et al. 2001).
Abb. 24: Pathologischer N. V3 links (Pfeilköpfe). Im Vergleich der normale N. V3 auf der
rechten Seite (Gluck; Ibrahim et al. 2009)
Ergebnisse
102
________________________________________________________________________________________________
Bei einer Progression des Karzinoms kommt es schließlich doch regelmäßig zu
erkennbaren
Läsionen
bei
der
Computertomografie-
Magnetresonanztomografieuntersuchung
(Soparkar,
Patrinely
und
bei
1998).
der
Die
Magnetresonanztomografie wird dabei in der Diagnostik aufgrund ihrer multiplanaren
Eigenschaften, ihrer besseren Weichteildarstellung (Veness 2005) und ihrer höheren
Sensitivität gegenüber der Computertomografie als bildgebendes Verfahren bevorzugt
(Bowyer et al. 2003; Staender et al. 2003; McNab et al. 1997). Die Sensitivität der
Magnetresonanztomografie in der Detektion der perineuralen Ausbreitung wird mit 95 %
angegeben, beträgt für die Darstellung des gesamten Ausmaßes der perineuralen
Invasion aber nur 63 % (Nemzek et al. 1998).
Bei allen Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom und Symptomen einer perineuralen
Ausbreitung in korrespondierenden Nervengebieten wird ebenso wie bei allen Patienten,
die histopathologische Hinweise auf eine perineurale Ausbreitung in der Nähe eines
Hirnnerven haben, eine Magnetresonanztomografie empfohlen (Williams et al. 2001).
Außerdem wird die Bildgebung auch in Fällen mit lokal fortgeschrittenen oder tief
infiltrierenden rezidivierenden Karzinomen empfohlen, da bei diesen Patienten
die
Inzidenz einer klinisch okkulten perineuralen Ausbreitung deutlich erhöht ist (Williams et al.
2001). Die Bildgebung ist auch in den Fällen besonders nützlich, in denen befallene
Nerven bereits reseziert wurden und sensorische Symptome deshalb nicht länger als
verlässliche Indikatoren der Tumorausbreitung dienen können (Limawararut et al. 2007).
Nervenbiopsie
Wird eine perineurale Invasion vermutet, sollte diese noch vor einem Therapiebeginn
durch eine Nervenbiopsie der peripheren Äste des N. Trigeminus histologisch gesichert
werden. Diese Biopsie ist bei allen Patienten mit klinischen Anzeichen einer perineuralen
Invasion wie Parästhesien und Taubheit im Gebiet des N. Trigeminus indiziert (Esmaeli et
al. 2003). Sie ist in den meisten Fällen notwendig, kann aber gegebenenfalls entfallen,
wenn klinische und bildgebende Daten die Diagnose bereits nahelegen (McNab et al.
1997).
Bei negativer Bildgebung kann die Biopsie bei der Bestätigung der perineuralen Invasion
durchaus eine wichtige Rolle spielen. Die Biopsie kann bei Patienten mit periokulären
Ergebnisse
103
________________________________________________________________________________________________
Plattenepithelkarzinomen und bei Evidenz eines lokalen Rezidives in der Nähe eines
Nervenstammes auch als Teil des Stagings indiziert sein (Esmaeli et al. 2003).
Abb. 25: Darstellung des Verlauf des N. supraorbitalis und der Lokalisation einer Inzision
oberhalb der Augenbraue. Alternative Inzisionen können entlang der Hautfalten der Stirn
geplant werden und einen adäquaten Zugang zum N. supraorbitalis bieten (Esmaeli et al.
2003).
Therapie
Zur Therapie der perineuralen Invasion gibt es in der Literatur sehr unterschiedliche und
zum Teil kontroverse Empfehlungen. Bisher gibt es keine randomisierten Studien mit
größeren
Fallzahlen
für
die
Behandlung
der
perineuralen
Ausbreitung
von
Plattenepithelkarzinomen im Bereich des Kopfes und Halses. Es dominieren Fallstudien,
die in Zeitschriften verschiedener Fachrichtungen veröffentlicht wurden (Veness, Biankin
2000; Malhotra et al. 2004).
Als Therapie der Wahl wird die radikale Tumorexzision mit Schnittrandkontrollen
angesehen. Dabei sollte nach Staender et al. (2003) einer zweizeitigen Technik mit
lückenloser schnittrandkontrollierter Exzision und Beurteilung von Paraffinschnitten der
Vorzug gegeben werden, da die oft nur in geringer Zahl um die Nerven herum gelegenen
Karzinomzellen in Kryostatschnitten leicht übersehen werden können. Anderen Autoren
zufolge ist bei der perineuralen Ausbreitung die Mohs-Chirurgie oder eine en-face
Gefrierschnittexzision durchaus eine Alternative (Limawararut et al. 2007; Donaldson et al.
2002; Malhotra et al. 2004).
Ergebnisse
104
________________________________________________________________________________________________
In zahlreichen Studien wurde bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen mit
perineuraler Tumorausbreitung eine kombinierte chirurgische Tumorentfernung und
postoperative Radiotherapie eingesetzt (McNab et al. 1997; Soparkar, Patrinely 1998;
Esmaeli et al. 2003; Veness 2006b; Bowyer et al. 2003). Diese kombinierte Behandlung
ändert nicht die Prognose, sondern dient der Kontrolle der lokalen Tumorausbreitung. Eine
gleichzeitige Chemotherapie kann in Betracht gezogen werden, um die Effektivität der
Bestrahlung zu potenzieren (Bowyer et al. 2003). Ob Patienten mit einer perineuralen
Invasion in die Orbitaspitze, in den Sinus-Cavernosus oder über die Schädelbasis hinaus
überhaupt operiert werden sollten ist umstritten, da diese Fälle häufig inkurabel sind
(McNab et al. 1997) (s. 5.23., S. 105). Bowyer et al. (2003) sind der Ansicht, dass auch
durch eine chirurgische Exzision in der Regel keine Heilung möglich ist, sondern eine
Exenteratio vielmehr aus palliativen Gründen durchgeführt wird.
Da klinisch symptomatische Patienten mit einer perineuralen Invasion eine signifikant
schlechtere Prognose aufweisen als klinisch asymptomatische Patienten (Williams et al.
2001; McNab et al. 1997), wird die postoperative Radiotherapie bereits bei allen
asymptomatischen
Patienten
mit
mikroskopisch
nachgewiesener
extratumoraler
perineuraler Ausbreitung empfohlen. Die Radiotherapie ist in diesen Fällen selbst bei
negativem Befund der Bildgebung indiziert (Williams et al. 2001, Goepfert et al. 1984). Bei
positivem histologischem Befund sollte jedoch zunächst so früh wie möglich radikal
chirurgisch behandelt werden (de Keizer et al. 1997).
Aufgrund der aggressiven Natur von Tumoren mit perineuraler Invasion halten
Limawararut et al. (2007) eine engmaschige Nachsorge über wenigstens fünf Jahre für
sinnvoll. Diese engen klinischen Nachkontrollen sind schon alleine deshalb zwingend
notwendig, weil bei einer Tumorausbreitung entlang der Nerven auch karzinomfreie Zonen
auftreten können. Diese sog. „skip areas“ können eine Länge von bis zu 14 cm aufweisen
und bei der Beurteilung der Schnitträndern fälschlicherweise eine vollständige Entfernung
des Tumors vortäuschen (Staender et al. 2003).
Ergebnisse
105
________________________________________________________________________________________________
5.23. Therapie bei Orbitabefall
Besteht der Verdacht auf eine orbitale Invasion des Plattenepithelkarzinoms müssen
präoperativ zunächst eine Bildgebung durch eine Magnetresonanztomografie und eine
Computertomografie durchgeführt werden, um Ausdehnung und Knochenbeteiligung zu
beurteilen (Abb. 26).
Abb. 26: Die Computertomografie zeigt eine irreguläre Masse in der linken medialen Orbita,
die sich nach posterior ausdehnt und den N. opticus umschließt. Die knöcherne Orbita
erscheint intakt (Amoaku et al. 1990).
Allerdings erschwert dabei die große Anzahl falsch-negativer Befunde eine Beurteilung
erheblich (Glover, Grove 1989; Tyers 2006). Wie schon bei der Fernmetastasendiagnostik
beschrieben,
sind
in
diesen
Fällen
vor
der
Operationsplanung
weitere
Staginguntersuchungen zur Suche nach Fernmetastasen sinnvoll. Von Csaky und Custer
(1990) wurden als Staginguntersuchungen neben der Computertomografie des Kopfes
auch eine Computertomografie des Thorax, eine Skelettszintigrafie und ein HNO-Konsil
empfohlen.
Die Behandlung einer Knochen- oder Orbitainfiltration erfolgt am besten multidisziplinär.
Ophthalmologen,
Neurochirurgen
Mund-Kiefersowie
und
Onkologen
Gesichtschirurgen,
sollten
je
nach
Plastische-,
Ausmaß
und
HNO-
und
Richtung
der
Tumorausbreitung beteiligt werden (Tyers 2006; Amoaku et al. 1990). Beschränkt sich die
Tumorausbreitung auf die Orbita, kann eine lokale Exzision durchgeführt werden. Wenn
Ergebnisse
106
________________________________________________________________________________________________
diese nicht möglich ist, besteht die Therapie in einer Exenteratio orbitae (Csaky und
Custer 1990).
Sobald sich das Plattenepithelkarzinom über die Orbitaspitze hinaus ausbreitet und die
Schädelbasis oder den Sinus cavernous befällt, ist die Krankheit inkurabel und die
Therapie in der Regel nur noch palliativ (Veness 2005; McNab et al. 1997). Eine radikale
chirurgische Entfernung ist nicht mehr indiziert (Smith et al. 1990; Veness, Biankin 2000;
McNab et al. 1997; Soparkar, Patrinely 1998; Amoaku et al. 1990). In diesen
fortgeschrittenen Fällen wird eine palliative Radiotherapie empfohlen (Smith et al. 1990;
Csaky, Custer 1990). Ziel der Bestrahlungsbehandlung ist eine Hemmung des
Tumorwachstums und eine Reduktion der lokal verursachten Morbidität (Veness, Biankin
2000). Das gleiche Procedere gilt, wenn eine perineurale Tumorausbreitung zur
Entwicklung einer Ophthalmoplegie oder einer zentralnervösen Dysfunktion geführt hat
(Clouston et al. 1990).
Bei Hochrisiko-Patienten mit orbitaler Ausbreitung des Plattenepithelkarzinoms wird von
einigen Autoren nach einer Exenteratio eine adjuvante Radiotherapie empfohlen, um den
Therapieerfolg zu verbessern (Veness 2005; Donaldson et al. 2002; Tyers 2006). In einer
der größten Studien mit fortgeschrittenen Fällen von Plattenepithelkarzinomen, die nach
orbitaler Exenteratio postoperativ nachbestrahlt wurden, zeigte sich allerdings, dass die
meisten Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom in der Orbita refraktär gegenüber der
ergänzenden Radiotherapie waren und nur auf die radikale Exenteratio ansprachen
(Soysal, Markoc 2007). Nur wenige Daten belegen einen Benefit einer zusätzlichen
adjuvanten
Radiotherapie
bei
einer
ausgedehnten
Ausbreitung
des
Plattenepithelkarzinoms (Veness, Biankin 2000; Veness 2005). Dies ist unter anderem
darauf zurückzuführen, dass die Erkrankung in der Regel einen sehr langsamen
natürlichen Verlauf nimmt, der sich oft überJahre erstreckt (Clouston et al. 1990).
Zur Nachsorge nach orbitaler Exenteration finden sich nur wenige Daten in der Literatur. In
einem
Fallbericht
mit
allerdings
nur
zwei
Fällen
wurden
orbitale
Magnetresonanztomografien nach 5 und 7 Monaten durchgeführt (Csaky, Custer 1990).
Auf Grund der Literatur lassen sich keine wissenschaftlich fundierten Empfehlungen
ableiten.
Ergebnisse
107
________________________________________________________________________________________________
5.24. Immunsuppression
Bei immunsupprimierten organtransplantierten Patienten sollte die Therapie von
Plattenepithelkarzinomen durch Kliniker erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung dieser
Patienten haben. Sie sollte den für diese Patienten speziell akzeptierten Richtlinien folgen
(Veness 2006). Dabei stellen Karzinome an den Lidern per se Risikotumoren da. Bei einer
Größe von mehr als 0,6 Zentimetern sind dies sogar Hochrisikotumoren, die nach den
Empfehlungen von Stasko et al. (2004) und Otley und Pittelkow (2000) möglichst durch die
Mohs-Chirurgie behandelt werden sollten.
Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Hautmalignomen muss eine signifikante Reduktion
der immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden. Dies kann jedoch das
Risiko der Transplantatabstoßung erhöhen und damit schlimmstenfalls ebenfalls
lebensbedrohlich sein (Knapp et al. 2002; Stasko et al. 2004). Der Effekt einer
verminderten immunsuppressiven Therapie auf das lokale Tumorrisiko muss zunächst
allerdings noch durch weitere Arbeiten genauer eruiert werden (Bath-Hextall et al. 2007).
Um die Behandlungsergebnisse bei organtransplantierten Patienten zu verbessern, sollten
durchaus auch die Sentinellymphknotenbiopsie, eine adjuvante Radiotherapie und eine
Lymphknotendissektion in Betracht gezogen werden (Cooper, Brown 2006; Stasko et al.
2004).
5.25. Nachsorge
Die Tumornachsorge aller Hauttumorpatienten hat zwei wesenliche Ziele: erstens
Tumorrezidive und zweitens Zweittumoren rechtzeitig zu erkennen, um diese möglichst
frühzeitig behandeln zu können (Haas et al. 2001). Bei der Nachsorge ist zudem von
Bedeutung, diejenigen Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Metastasierungsrisiko
haben, um diese Patienten adäquat behandeln und überwachen zu können (Ugurel, Enk
2008; Wassberg et al. 1999).
Die Mehrzahl aller parotidealen Metastasen von kutanen Plattenepithelkarzinomen treten
innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Exzision des Primärtumors auf. Da jedoch auch
längere Intervalle von bis zu 5 Jahren beschrieben wurden, stellt sich die Frage, wie lange
Ergebnisse
108
________________________________________________________________________________________________
Nachsorgeuntersuchungen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Augenlider
sinnvoll sind. Für die Beantwortung dieser Frage, finden sich in der ophthalmologischen
Literatur nur wenige Angaben.
Nemet
et
al.
(2006)
empfehlen
im
ersten
Jahr
alle
1
-
3
Monate
eine
Nachsorgeuntersuchung und danach für weitere 5 Jahre alle 6 - 12 Monate, besonders für
Tumoren, die große horizontale und besonders tiefe Ausläufer aufweisen. Für diese
Empfehlung wurden von den Autoren jedoch keine Belege angegeben. Im Unterschied zu
Nemet et al. empfehlen Donaldson et al. (2002) bei diesen Patienten sogar eine
lebenslange Nachsorge durchzuführen.
Auch in der dermatologischen Literatur finden sich zur Nachsorge des kutanen
Plattenepithelkarzinoms keine aussagekräftigen Daten. In den interdisziplinären Leitlinien
der British Association of Dermatologists, der British Association of Plastic Surgeons, dem
Royal College of Radiologists und der Faculty of Clinical Oncology wird ein Zeitraum von 5
Jahren für die Nachsorge von Hochrisikokarzinomen empfohlen (Motley et al. 2002). Nach
einer anderen Quelle sogar eine lebenslange Nachsorge, um dabei auch neue primäre
Hauttumoren zu entdecken (Rowe et al. 1992). Anderen Autoren zufolge sollten die
Patienten in 2 - 3 monatigen Abständen für wenigstens 3 - 4 Jahre, bzw. 4 - 5 Jahre
nachuntersucht werden, da, wie bereits erwähnt, auch ein späteres Auftreten von
Metastasen bekannt ist (Veness 2006; Netterville et al. 1998; Veness 2005). Diese spät
auftretenden Metastasen, die auch mehr als drei Jahren nach der Resektion des
Hauttumors nicht selten sind, rechtfertigt diesen Autoren zufolge eine verlängerte
Nachsorgedauer (Veness 2006; Netterville et al. 1998), wobei jedoch keine genaueren
Zeitangaben gemacht werden (Talmi et al. 1999; Jol et al. 2003).
Beim mukosalen Plattenepithelkarzinom hält Johnson (2001) in den ersten drei Jahren
eine Nachsorge in 1-3 Monatsintervallen und danach in 6-12 Monatsintervallen für
sinnvoll.
Aufgrund
der
hohen
Inzidenz
von
sekundären
Tumoren
sollten
die
Kontrollintervalle bei mukosalen Tumoren lebenslang beibehalten werden (Johnson 2001).
Andere Autoren empfehlen die Nachsorgeuntersuchungen für wenigstens 5 Jahre
regelmäßig durchzuführen (Leemans et al. 1993).
Im Gegensatz zu diesen Vorschlägen empfiehlt die European Society for Medical
Oncology (ESMO) für das mukosale Plattenepithelkarzinom keine standardisierte
Nachsorge. Vielmehr sollten die Ergebnisse einer klinischen Untersuchung die weitere
Ergebnisse
109
________________________________________________________________________________________________
Notwendigkeit zusätzlicher Untersuchungen wie Sonografie und Computertomografie
bestimmen (Pivot, Villanueva 2007).
Zusammenfassend lässt sich anhand der Literatur derzeit keine allgemeingültige
Empfehlung für die Nachsorge von Patienten mit Tumoren im Kopf- und Halsbereich
geben. Auch für die Nachsorge des kutanen Plattenepithelkarzinoms gibt es in der
dermatologischen Literatur keine gesicherten Studienergebnisse (Ugurel, Enk 2008).
Trotzdem wurde 1998 von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft auf der Basis
der zum damaligen Zeitpunkt verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse eine Leitlinie
zur Nachsorge des Plattenepithelkarzinoms der Haut entwickelt, die im Übrigen auch auf
die Plattenepithelkarzinome der Augenlider und Lippen ausgedehnt wurde. Nach dieser
offiziellen Leitlinie wird eine Risiko-adaptierte 5-jährige Nachsorge in Abhängigkeit von der
Tumordicke empfohlen (Breuninger et al. 1998). Seither sind keine randomisierten Studien
zur Nachsorge der Plattenepithelkarzinome im Bereich der Haut publiziert worden.
Entsprechend dieser Leitlinie sind die Nachsorgeuntersuchungen von Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen im Bereich der Lider und Kopfhaut vorwiegend klinische
Untersuchungen und dienen zur Beurteilung des lokoregionären Befundes. Bei invasiven
Plattenepithelkarzinomen (ab T2) wird die Durchführung eines bildgebenden Verfahrens
wie der Sonografie zur Abklärung einer Lymphknotenmetastasierung empfohlen
(Breuninger et al. 1998).
Die risiko-adaptierte 5-jährige Nachsorge wird in folgenden Intervallen empfohlen: Bei ``no
risk Tumoren" (bis 2 mm Tumordicke) wird eine jährliche klinische Nachkontrolle bis zum
fünften postoperativen Jahr empfohlen. Bei Tumoren mit niedrigem Metastasierungsrisiko
(2,1 - 5 mm Tumordicke) werden halbjährliche Nachsorgeuntersuchungen bis zum 5.
postoperativen Jahr empfohlen. In den ersten zwei Jahren können diese mit einer
halbjährlichen Sonographie der regionären Lymphknoten kombiniert werden. Bei Tumoren
mit
hohem
Metastasierungsrisiko
(>
5
mm
Tumordicke)
und
Patienten
mit
Immunsuppression, Organtransplantation oder Mehrfachtumoren sollten in den ersten
zwei Jahren alle drei Monate klinische Untersuchungen gegebenenfalls mit einer
Sonographie der regionären Lymphknoten kombiniert werden. Anschließend sollten bis
zum 3. Jahr halbjährliche und ab dem 4. Jahr halbjährliche allerdings nur noch klinische
Kontrollen erfolgen (Breuninger et al. 1998).
Ergebnisse
110
________________________________________________________________________________________________
In der Literatur der HNO empfehlen Teymoortash et al. (2002) für mindestens 18 Monate
eine klinische und sonografische Kontrolluntersuchung der parotidealen und zervikalen
Lymphknoten in drei bis sechsmonatigen Intervallen. In einer aktuelleren Arbeit von
Teymoortash (2007) empfiehlt dieser bei bestimmten Risikopatienten, nämlich bei
Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom mit mehr als zwei Zentimeter in der
Ausdehnung und mit mehr als vier Millimeter an Tumordicke eine besonders engmaschige
sonographische Untersuchung der Lymphknoten im Bereich der Glandula parotis und der
Halsweichteile. Die Sonografie soll, insbesondere in den ersten 2 Jahren nach
Diagnosestellung des Hautkarzinoms, zu einer rechtzeitigen Diagnose von Metastasen
beitragen. Diese Tumornachsorge wird selbst bei fehlendem Nachweis von Metastasen
bei der initialen Untersuchung empfohlen (Teymoortash et al. 2007; Faustina et al. 2004;
Teymoortash 2007).
Bier et al. (1993) gehen noch weiter. Sie halten bei allen Patienten mit Kopf- und
Halskarzinomen in den ersten zwei Jahren engmaschige Kontrolluntersuchungen und eine
regelmäßige Sonografie des Halses für erforderlich. Bei sonografischem Verdacht auf
Vorliegen parotidealer und zervikaler Metastasen sollte die Staging-Untersuchung durch
eine Feinnadelzytologie der suspekten Lymphknoten, eine Computertomografie von Hals
und Thorax sowie eine Magnet-resonanztomografie der Glandula parotis ergänzt werden
(Teymoortash 2007).
Organtransplantierte
und
immunsupprimierte
Patienten
benötigen
normalerweise
häufigere dermatologische Nachsorgeuntersuchungen als Nicht-organtransplantierte
Patienten. Die Nachsorgeuntersuchungen sollten möglichst in einem interdisziplinären
Rahmen erfolgen (Carucci 2004; Martinez et al. 2003; Cooper, Brown 2006). Während
organtransplantierte Patienten mit multiplen oder mit lebensbedrohenden Karzinomen alle
1-2 Monate eine Nachsorgeuntersuchung benötigen, müssen Patienten mit einem
niedrigen Hautrisikotyp (> III; s. S. 3, Tab. 1) oder Patienten ohne Hauttumoren in der
Vorgeschichte lediglich einmal jährlich evaluiert werden (Carucci 2004). Aufgrund des im
Laufe der Jahre ansteigenden Risikos für die Entwicklung von Hauttumoren bei
immunsupprimierten Patienten wird bei organtransplantierten Patienten eine lebenslange
Nachsorge empfohlen. Dies gilt ebenso bei aus anderen Gründen immunsupprimierten
Patienten (Stasko et al. 2004). Da das Plattenepithelkarzinom des Augenlides ein
Hochrisiko-Tumor ist, sollte es bei immunsupprimierten Patienten entsprechend der
Empfehlungen von Stasko et al. (2004) und Otley und Pittelkow (2000) im Abstand
Ergebnisse
111
________________________________________________________________________________________________
von 3 Monaten nachuntersucht werden (Tab. 23). Bei einem metastasierten Tumor sollte
die Nachsorge sogar alle 1-3 Monate erfolgen (Stasko et al. 2004). Außerdem sollte der
Blutspiegel der Immunsuppressiva bei Hochrisikopatienten so niedrig wie möglich
gehalten werden (Fortina, Piaserico et al. 2004).
Tab. 23: Dermatologische Nachsorge bei Organtransplantatempfängern
Patienten-Charakteristika
Dermatologische
Untersuchuchungsintervalle
(Otley, Pittelkow
(Stasko et al. 2004)
2000)
Keine Hauttumoren oder aktinische
Alle 12 Monate
Alle 12–24 Monate
Keratose; nur Immunsuppression
Risikofaktoren, keine maligne
keine Angabe
Alle 6–12 Monate
Läsionen
Anamnestisch aktinische Keratose
Alle 6 Monate
Alle 3–6 Monate
Anamnestisch ein Basaliom oder
Spinaliom
Anamnestisch multiple nichtmelanozytäre Hauttumoren
Anamnestisch HochrisikoPlattenepithelkarzinom
Anamnestisch metastasiertes
Plattenepithelkarzinom
Alle 6 Monate
Alle 3–6 Monate
Alle 4 Monate
Alle 3 Monate
Alle 3 Monate
Alle 3 Monate
Alle 2 Monate
Alle 1–3 Monate
5.25.1. Zur Rolle der Bildgebung in der Nachsorge
Herde et al. (2006) haben für die postoperative Nachsorge von Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom der Lidregion eine jährliche Röntgenaufnahme des Thorax und
eine halbjährliche Oberbauchsonografie gefordert. Die klinische Nachsorge sollte im
ersten Jahr 1/4-jährlich, ab dem zweiten Jahr halbjährlich erfolgen. Es gibt jedoch keine
Belege dafür, dass die Prognose der Patienten durch dieses Vorgehen verbessert und ein
längeres tumorfreies Überleben erreicht werden kann (Herde et al. 2006).
In der Hals-Nasen-Ohren-ärztlichen-Literatur wird die Frage der Notwendigkeit einer
Bildgebung
der
Lungen
mittels
einer
Röntgenthoraxübersicht
oder
Computertomografie in der Nachsorge von Patienten mit mukosalen Plattenepithel-
einer
Ergebnisse
112
________________________________________________________________________________________________
karzinomen kontrovers diskutiert (Pivot, Villanueva, 2007; Ferlito et al. 2001). Zwar wird
bei diesen Patienten allgemein eine sorgfältige Untersuchung des Thorax und ein
Ausschluss
von
Metastasen
als essentiell angesehen,
doch
selbst
nach
den
Empfehlungen der European Medical Society of Oncology (ESMO) gibt es keinen
Konsensus
über
die
am
besten
geeignete
Methode,
mit
der
Patienten
mit
Plattenepithelkarzinomen der Mukosa überwacht werden sollten (Pivot, Villanueva, 2007;
Marchant et al. 1993; Ferlito et al. 2001).
So empfehlen beispielsweise Leon et al. (2002) in den ersten zwei bis drei Jahren nach
der Entfernung von mukosalen Plattenepithelkarzinomen in 4 bis 6-Monatsintervallen
Röntgen-Thoraxaufnahmen durchführen zu lassen (Leon et al. 2002). Auch nach Ferlito et
al. (2001) können Röntgenuntersuchungen des Thorax in Hochrisiko-Situationen im
Abstand von 3-6 Monaten von Nutzen sein. Übereinstimmend empfehlen andere Autoren
für
mukosale
Plattenepithelkarzinome
ebenfalls
routinemäßige
Thoraxröntgenuntersuchungen, allerdings diese nur einmal jährlich durchzuführen
(Johnson 2001; Ferlito et al. 2001; Leemans et al. 1993; Marchant et al. 1993; Bier et al.
1993).
Boysen et al. (1992) und Haas et al. (2001) führen im Unterschied dazu keine
regelmäßigen Röntgenuntersuchungen bei der Nachsorge durch. Einer Umfrage in der
American Society for Head and Neck Surgery zufolge wird von 60,7 % der Befragten im
ersten postoperativen Jahr einmalig eine Röntgenuntersuchung des Thorax, von 25,0 % 6monatlich und von 14,3 % nur bei symptomatischen Patienten durchgeführt (Marchant et
al. 1993). Nach den aktuellen Empfehlungen der European Society for Medical Oncology
(ESMO) kann eine Röntgenuntersuchung des Thorax bei der Nachsorge der mukosalen
Plattenepithelkarzinome fakultativ durchaus durchgeführt werden. Sie wird aber nicht
routinemäßig empfohlen (Pivot, Villaneuva 2007).
Eine Studie zum Screening von Patienten mit hohem Risiko für ein Lungenkarzinom, bei
denen ein jährliches Röntgenbild des Thorax durchgeführt wurde, konnte keine
überzeugende Verbesserung der Überlebensrate zeigen (Shah et Applebaum 2000). Die
Röntgen-Thoraxuntersuchung kann deshalb die Prognose der Patienten wahrscheinlich
nicht verbessern, da pulmonale Metastasen mit diesem Verfahren in der Regel erst in
einem späten Stadium diagnostiziert werden (Mercader et al. 1997).
Ergebnisse
113
________________________________________________________________________________________________
Einige der häufig angewandten Nachsorgeprotokolle sind nach Mercader et al. (1997)
inadäquat, um ein Rezidiv oder einen Zweittumor in einem frühen und noch kurablen
Stadium zu entdecken. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass Patienten mit
einem primären mukosalen Plattenepithelkarzinom des Kopfs oder des Halses weniger
häufig an der lokal unkontrollierbaren Erkrankung selber sterben, als sehr viel häufiger an
assoziierten sekundären Tumoren oder an einer Metastasierung (Mercader et al. 1997).
Die Computertomografie oder eine Magnetresonanzttomografie sind nach Johnson (2001)
als Screeningverfahren in der Nachsorge nur in speziellen Fällen indiziert. Diese
Untersuchungen werden aber nach Leemans et al. (1993) als Ergänzung zu den RoutineRöntgenbildern wegen ihrer höheren Sensitivität durchaus empfohlen. Einer Umfrage
unter den 400 Mitgliedern der American Society for Head and Neck Surgery zufolge wird
die Computertomografie des Thorax in 81 % nur bei symptomatischen Patienten
durchgeführt, in 5 % jährlich und in 4,2 % in 6-monatlichen Abständen (Marchant et al.
1993).
Mercader et al. (1997) entdeckten bei Patienten mit fortgeschrittenen (T3/T4) mukosalen
Plattenepithelkarzinomen des Kopfs und Halses im Rahmen der prä- und postoperativen
Abklärung mit der Thorax-Computertomografie eine große Anzahl von pathologischen
Veränderungen (Abb. 27). Den Autoren zufolge rechtfertigt dies weitere Outcome-AnalyseStudien
in
Patienten
mit
T3-
oder
T4-Tumoren,
genauso
wie
für
weitere
Hochrisikopatienten (Mercader et al. 1997).
a)
b)
Abb. 27: T4-Plattenepithelkarzinom der Lunge, das sich als linke apikale Masse mit
Hohlraum (a) und mediastinaler Adenopathie (b) in der CT darstellt. Die
Computertomografie wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs in den Hals 3,5 Jahre nach der
Diagnose und Behandlung eines T4-Plattenepithelkarzinoms des Mundes durchgeführt
(Mercader et al. 1997).
Ergebnisse
114
________________________________________________________________________________________________
Aufgrund
der
oben
Thoraxröntgenuntersuchung
gemachten
bei
der
Ausführungen
Nachsorge
des
ist
eine
routinemäßige
Plattenepithelkarzinoms
der
Augenlider nicht gerechtfertigt. Ebensowenig ist eine routinemäßige Computertomografie
des Thorax indiziert. Diese Indikation scheint nur für Risikopatienten, wie bei T3/T4Tumoren sinnvoll.
6.
Diskussion
Bei der Abklärung von Plattenepithelkarzinomen der Lider sollte bereits vor dem ersten
operativen Eingriff eine Untersuchung der lokoregionalen Lymphknotenstationen erfolgen.
Dadurch
soll
eine
Fehlinterpretation
der
Untersuchungsergebnisse
und
eine
Fehleinschätzung des Tumorstagings durch die regelmäßig schon bei einer ersten Biopsie
auftretenden
operationsbedingten
reaktiven
Lymphknotenschwellungen
vermieden
werden. Bei jedem Verdacht auf ein Lidplattenepithelkarzinom sollten deshalb zunächst
die regionären Lymphknoten (s. Abb. 13, S. 50) palpiert werden. Im Anschluß daran sollte
eine Sonografie der Lymphknotenstationen durch einen darin erfahrenen Untersucher
erfolgen. Wenn schon vor der ersten Operation des Tumors vergrößerte Lymphknoten
nachweisbar sind, kommt differentialdiagnostisch neben einer entzündlichen Schwellung
auch eine bereits erfolgte lokoregionale Metastasierung des Lidtumors in Betracht. Zur
Klärung,
ob
es
sich
um
Lymphknotenmetastasen
handelt,
muss
eine
Verlaufsuntersuchung mit zwei klinischen Nachkontrollen in ¼-jährlichen Abständen
erfolgen,
um
eine
Verwechslung
mit
reaktiven
Lymphknotenschwellungen,
die
operationsbedingt sind zu vermeiden. Bis zur ersten Nachkontrolle sollten die Patienten für
7 – 10 Tage mit einem systemischen Antibiotikum, z. B. einem Cephalosporin behandelt
werden, um eine mögliche infektiöse Ursache der Lymphknotenschwellung zu behandeln.
Bei
persistierender
morphologisch
oder
sogar
verdächtigen,
progredienter
kugelig
Lymphknotenschwellung
abgerundeten
Lymphknoten
und
muss
bei
eine
Lymphknotenbiopsie durchgeführt werden.
Auch eine Feinnadelbiopsie kann bei der Differentialdiagnose helfen. Voraussetzung ist
aber, dass die Untersuchung und Befundinterpretation durch einen in der Tumorzytologie
hochqualifizierten Pathologen erfolgt. Die Feinnadelbiopsie hat sich aufgrund ihrer
schlechten Verlässlichkeit bei der Beurteilung von Lymphknotenschwellungen bei
Diskussion
115
________________________________________________________________________________________________
Plattenepithelkarzinomen
der
Lider,
das
trifft
im
Übrigen
auch
bei
Plattenepithelkarzinomen der Kopf- und Halsregion zu, im klinischen Alltag nicht bewährt.
Ein
gravierender
Nachteil
ist
die
Abhängigkeit
von
einem
hochspezialisierten
Zytopathologen, dessen Anwesenheit im Operationssaal nicht praktikabel ist.
Ein noch weiter gehendes onkologisches Screening der Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom der Lider macht nur Sinn, wenn die regionalen Lymphknoten
tatsächlich Metastasen aufweisen, da dann auch die Wahrscheinlichkeit, dass
Fernmetastasen vorliegen erhöht ist und da bei Vorliegen von Fernmetastasen nur noch
eine palliative Therapie möglich ist. Bei einem positiven regionalen Lymphknotenbefall
sollte als Fernmetastasendiagnostik eine Röntgen-Thoraxuntersuchung oder, wegen der
höheren Sensitivität, besser eine Computertomografie des Thorax durchgeführt werden
(Brouwer et al. 2005b; Johnson 2001; Tesche et al. 2006). Dieses Vorgehen leitet sich aus
der Tatsache ab, dass die Lunge der häufigste Ort für Fernmetastasen von kutanen
Plattenepithelkarzinomen des Kopfs ist (Veness et al. 2003; Chu, Osguthorpe 2003; Taylor
et al. 1991; Moore et al. 2005; Faustina et al. 2004). Selbst wenn die regionalen
Lymphknoten bereits befallen sind, besteht für eine routinemäßige Sonografie des
Abdomens keine Indikation, da abdominelle Metastasen in der Literatur überhaupt nur in
Ausnahmefällen beschrieben wurden (Dost et al. 1994; Keski-Säntti et al. 2005; Nilssen et
al. 1999b).
Der
in
dieser
Arbeit
vorgeschlagene
Algorithmus
für
eine
standardisierte
Fernmetastasendiagnostik bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lider muss wie
jeder andere diagnostische Algorithmus flexibel angelegt sein, da die für die einzelnen
Entscheidungen relevanten Kriterien noch nicht adäquat untersucht worden sind, um
bereits evidenzbasierte Empfehlungen zu erlauben.
Bei Patienten, bei denen selbst bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Lider
noch keine lokoregionalen Lymphknotenmetastasen nachgewiesen sind, gilt das gleiche
wie für andere Tumoren des Kopfes und Halses. Bei diesen Patienten spielt die
Computertomografie des Thorax nach derzeitigem Kenntnisstand keine signifikante Rolle
(Tan et al. 1999). Selbst bei Lungenkarzinomen gibt es nämlich keine Evidenz, dass der
Nutzen der Computertomografie zum Screening von asymptomatischen Patienten die
Risiken
und
Kosten
der
Untersuchung
aufwiegt
(Lee,
Forman
2007).
Bei
Lidtumorpatienten sollte die Computertomografie deshalb nur in ausgesuchten Fällen
genutzt werden, zu denen thorakale Symptome, ein abnormes Röntgenbild oder lokal
Diskussion
116
________________________________________________________________________________________________
metastasierte Tumoren zählen (Brouwer et al. 2005a; Johnson 2001; Warner, Cox 2003;
Glynn et al. 2006; Tesche et al. 2006; Brouwer et al. 2005b; Johnson 2001; de Bree et al.
2000; Nilssen et al. 1999b; s. Tab. 20, S. 69).
Die Entscheidung, ob und welches bildgebende Verfahren eingesetzt wird, hängt aber
nicht nur davon ab, ob bereits lokoregionale Metastasen vorliegen. Sie hängt auch von der
Verfügbarkeit der diagnostischen Verfahren, den durch sie verursachten Kosten und von
der Akzeptanz der Untersuchung durch den Patienten ab (Nilssen et al. 1999). Unter
Berücksichtigung
der
Kosteneffektivität
stellt
die
Computertomografie
die
beste
diagnostische Technik dar (de Bree et al. 2000). Allerdings sind ihre Kosten per se und die
für die Untersuchung notwendige Logistik ein Nachteil (Loh et al. 2005). Die
Computertomografie ist zwar die sensitivste validierte Screening-Technik, dennoch
besteht Bedarf für eine noch sensitivere Technik, die möglichst gleich auch ein
Ganzkörper-Screening
ermöglicht.
Die
Tomografie wird als die am besten
Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissionsgeeignete Option für eine verlässlichere
Fernmetastasendiagnostik für Patienten mit Kopf- und Halstumoren favorisiert. Allerdings
entwickeln sich die bildgebenden Verfahren so rasant voran, dass schon in naher Zukunft
die jetzigen Verfahren durch eine noch fortgeschrittenere Technologie wie die simultane
Positronen-Emissions-Tomografie/Computertomografie ersetzt werden könnten (Brouwer
et al. 2005; Johnson 2001).
Auch wenn Leitlinien zunächst unabhängig von den durch sie verursachten Kosten
entwickelt werden sollten (Hart 2000; Ollenschläger 2008), muss der diagnostische
Algorithmus für die Fernmetastasendiagnostik der Plattenepithelkarzinome der Augenlider,
wie jeder andere diagnostische Algorithmus auch, unter dem Gesichtspunkt der ständig
ansteigenden Kosten im Gesundheitssystem betrachtet werden. Aus diesem Grund
müssen Patienten mit einem niedrigen Metastasierungsrisiko identifiziert werden.
Entstehende zusätzliche Kosten der diagnostischen Verfahren müssen gerade bei diesen
Patienten durch eine nachweisbare Verbesserung des Patienten-Outcomes gerechtfertigt
werden (Tan et al. 1999).
Voraussetzung für eine möglichst präzise Risikoabschätzung ist allerdings eine exakte
TNM-Klassifikation des jeweiligen Tumors. Es gibt jedoch zahlreiche und begründete
Hinweise in der Literatur, dass die aktuelle TNM-Klassifikation für die Einteilung kutaner
Plattenepithelkarzinome des Kopfs und des Halses inadäquat ist.
Diskussion
117
________________________________________________________________________________________________
Ziel muss deshalb die Einführung einer adäquaten Klassifikation sein, die es ermöglicht,
eine genauere Prognoseabschätzung und eine bessere Therapieplanung von Patienten
mit
kutanen
Plattenepithelkarzinomen
und
Plattenepithelkarzinomen
der
Lider
vorzunehmen. Ein prädiktiveres Staging-System würde zudem durch die Identifizierung
von Niedrig- und Hochrisiko-Patienten auch einen aussagekräftigeren Vergleich der
Behandlungsergebnisse zwischen den verschiedenen Kliniken erlauben (Palme et al.
2007).
Besteht bei einem Tumor unklarer Dignität der Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom der
Lider sollte der Tumor bereits im ersten Eingriff möglichst vollständig entfernt, also eine
exzisionale
Biopsie
durchgeführt
werden.
Bei
der
operativen
Behandlung
von
Plattenepithelkarzinomen der Lider kommt es nicht nur darauf an, den Tumor vollständig
und mit allseits ausreichenden Sicherheitsabständen zu entfernen. Darüberhinaus soll
auch die exakte Tumorklassifikation und die präzise Risikoabschätzung der Erkrankung
durch die operativen Maßnahmen nicht beeinflusst werden. Zur Risikoabschätzung sollte
nach der Operation anhand der histologischen Präparate die Tumordicke gemessen
werden. Anhand der Tumordicke kann dann die Einteilung der Patienten in verschiedene
Risikogruppen erfolgen: Kein Risiko (Tumordicke < 2 mm), niedriges Risiko (Tumordicke
2,1- 5 mm), hohes Risiko (Tumordicke > 4 mm, Tumordurchmesser > 2 cm). Eine weitere
Risikogruppe stellen die immunsupprimmierten und immuninkompetenten Patienten dar.
Das Risiko, dass ein Carcinoma in situ im Bereich der Lider in ein invasives Karzinom
übergeht, wird mit 8 – 19 % angegeben (Malhotra et al. 2004b; Sullivan et al. 2002),
während das Transformationsrisiko bei einem Carcinoma in situ an anderer Lokalisation
der Haut mit 3 % sehr viel geringer ist (Arlette, Trotter 2004). Das an sich noch gutartige
Tumorstadium des periokulären Carcinomas in situ birgt im Lidbereich ein vergleichsweise
hohes Risiko, dass es inkomplett exzidiert wird und geht folglich auch mit einem hohen
Risiko für Rezidive einher (5 % und 12 %). Gründe hierfür sind die Anatomie der
Augenlider (Malhotra et al. 2004a) und die von vielen Chirurgen wahrscheinlich zu
sparsam gewählten Sicherheitsabstände.
Rezidive eines kutanen Plattenepithelkarzinoms weisen selbst eine dreifach höhere
Rezidivrate und eine fünffach höhere Metastasierungsrate auf als primäre Tumoren (Rowe
et
al.
1992).
Nach
der
Analyse
der
publizierten
Studien
kann
für
das
Plattenepithelkarzinom der Lider eine Rezidivrate von weniger als 5 % erreicht und damit
als Qualitätsstandard gefordert werden (Nerad 2007). Für die adäquate Behandlung von
Diskussion
118
________________________________________________________________________________________________
Plattenepithelkarzinomen der Lider ist die bei dieser Lokalisation auftretende hohe
Metastasierungsrate von bis zu 20 % und auch die hohe Mortalitätsrate von bis zu 10 15 % von besonderer Bedeutung (Herde et al. 2006; Lommatzsch 1999). Diese im
Vergleich zu anderen Lokalisationen hohe Komplikationsrate ist sehr wahrscheinlich auf
die häufig viel zu geringen Sicherheitsabstände bei der Tumorentfernung zurückzuführen.
Um mit den konventionellen chirurgischen Techniken eine ausreichende Rezidivsicherheit
zu erreichen, müssen an anderen Regionen des Körpers selbst bei kleinen Tumoren oft
weit größere Sicherheitsabstände von einem Zentimeter und mehr eingeplant werden
(Garbe et al. 1997). Diese Sicherheitsabstände sind in der Lidchirurgie wegen der auf
engstem Raum liegenden wichtigen feinen Strukturen jedoch meist nicht ohne funktionelle
und ästhetische Verluste einzuhalten. Dies führt zwangsläufig dazu, dass die
Sicherheitsabstände so gering wie möglich gehalten werden.
Für die operative Behandlung der Plattenepithelkarzinome der Lider kommt deshalb neben
einer konventionellen exzisionalen Chirurgie auch die bereits beschriebene Gewebe
sparende Technik der Mohs-Chirurgie in Frage. In der ophthalmologischen Literatur finden
sich jedoch keine Hinweise auf signifikante Vorteile einer Anwendung der Mohs-Chirurgie
im Lidbereich. Deshalb sind bei der Entscheidung, welches Verfahren angewandt wird
auch die Kosten und der jeweilige Zeitaufwand zu berücksichtigen.
Die Mohs-Chirurgie kann nicht per se als zu teuer bezeichnet werden, da bei der
Beurteilung verschiedene Faktoren berücksichtigt werden müssen. In einer Kostenanalyse
zeigten sich überraschenderweise vergleichbare Kosten von Mohs-Chirurgie und
exzisionaler Chirurgie (Cook, Zitelli 1998). Die Kosten einer sequentiellen Exzision des
Plattenepithelkarzinoms können die Kosten der Mohs-Technik mit Rekonstruktion noch am
gleichen Tag durchaus übertreffen (Otley, Salasche 2004). Eine Kosten-Vergleichs-Studie
von Bialy et al. kommt zu dem Schluss, dass die Kosten der Mohs-Chirurgie vergleichbar
sind mit den Kosten, die bei einer sequentiellen Tumorexzision mit Paraffinschnitten
entstehen.
Sie
ist
darüber
hinaus
bei
der
routinemäßigen
Behandlung
von
nichtmelanozytären Hauttumoren des Gesichtes signifikant billiger als eine konventionelle
Exzision mit Gefrierschnitten (Bialy et al. 2004). Hinsichtlich der Kosten ist eine eindeutige
Aussage zur Präferenz einer der beiden Techniken daher nicht möglich (Thomas et al.
2003).
Diskussion
119
________________________________________________________________________________________________
Allerdings müssen sowohl die Beurteilung des Zeitaufwandes als auch die Beurteilung der
Kosten bei der Behandlung von Gesichtshauttumoren stets sehr kritisch erfolgen. Die
Häufigkeit der Nachresektionen und die Wahl der für die anschließende plastische
Deckung verwendeten Technik beeinflussen beide sowohl den Zeitaufwand als auch die
Kosten in erheblichem Maße (Bialy et al. 2004).
Die Entscheidung, welche Technik der Tumorexzision gewählt wird, muss diesen
verschiedenen Punkten Rechnung tragen. Da die personellen Ressourcen in den meisten
europäischen Ländern sehr knapp sind und in der Regel auch nicht für ausreichend lange
Zeit Operationsraum zur Verfügung gestellt werden kann, wurden in Europa die
technischen Voraussetzungen für die Mohs-Technik erst gar nicht geschaffen. Dies hat
dazu geführt, dass in Europa nahezu ausschließlich der konventionellen chirurgischen
Exzision der Vorzug gegeben wird.
Nachsorge der Tumorpatienten
Die wesentlichsten Ziele der Tumornachsorge von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der Lider sind die frühzeitige Erkennung von Rezidiven und die rechtzeitige Identifikation
von Zweittumoren sowie einer regionalen oder systemischen Metastasierung. Weitere
Ziele sind die Überprüfung des Therapieerfolges und die psychologische Betreuung der
Patienten (Haas et al. 2001).
Um Rezidive nicht zu übersehen, ist für eine adäquate Nachuntersuchung im Bereich der
Augenlider eine spaltlampenmikroskopische Untersuchung erforderlich. Die Frage, von
wem die Nachsorge der Patienten durchgeführt wird, hängt aber prinzipiell vom
Erkrankungs- und Metastasierungsrisiko des Patienten und von der klinischen Erfahrung
und der apparativen Ausstattung des Untersuchers ab (Motley et al. 2002). Die
sonografische Nachuntersuchung erfordert geeignete Ultraschalluntersuchungseinheiten.
Darüberhinaus sollten die Patienten abhängig von ihren eigenen Fähigkeiten und ihrer
Compliance ausführlich in der Selbstuntersuchung der Lymphknotenstationen angeleitet
werden. Nach Breuninger et al. (1998) und Otley und Pittelkow (2000) können diese
Nachsorgeuntersuchungen sowohl durch den Spezialisten als auch durch den
differenzierten Patienten selbst erfolgen. Idealerweise sollte die Tumornachsorge durch
Diskussion
120
________________________________________________________________________________________________
den Operateur selber oder zumindest in der erstbehandelnden Klinik erfolgen (Bier et al.
1993). Für die Nachsorge sind ausreichende Kenntnisse in der Tumorchirurgie sowie die
Beherrschung der Halssonografie Voraussetzung. Wenn diese Voraussetzungen nicht
erfüllt sind, dann sollte nach Bier et al. (1993) die weitere Betreuung der Patienten in einer
spezialisierten Klinik stattfinden, nicht zuletzt um unnötige Kosten zu sparen. Eine
zusätzliche internistisch-onkologische Betreuung ist nur bei Patienten mit einem hohen
Risiko für eine Fernmetastasierung erforderlich (s. S. 45). Zur Verbesserung der
interdisziplinären Abstimmung zwischen niedergelassenen Ärzten und Klinikärzten haben
sich sogenannte Nachsorgepässe bewährt (Bier et al. 1993), die im Rahmen dieser
Dissertation auch an der Universitäts-Augenklinik Freiburg eingeführt wurden (s. Abb. 28,
S. 124).
Alle bis heute publizierten Empfehlungen zu den Nachsorgeintervallen bei Patienten mit
Kopf- und Halstumoren umfassen in der Regel einen Zeitraum von 5 Jahren. Dies trifft
sowohl für die in der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde publizierte Literatur als auch für die
Leitlinie der deutschen dermatologischen Gesellschaft zu, in die zudem Publikationen aus
dem Bereich der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie miteinbezogen wurden (Breuninger,
H.; Sebastian, G.; Kortmann, R. D.; Wolff, K.; Bootz, F.; Garbe, C. 1998). Bei diesen
Empfehlungen wurde stets berücksichtigt, dass mehr als 2/3 aller lokoregionären Rezidive
innerhalb der ersten zwei postoperativen Jahre auftreten (Haas et al. 2001; Breuninger et
al. 1998). Der Aufwand der jeweils notwendigen Nachsorgeuntersuchungen ist allerdings
enorm und kann in den meisten Fällen nicht konsequent umgesetzt werden (Haas et al.
2001).
Aufgrund der großen Diskrepanz zwischen Anspruch und Realität in der Tumornachsorge
haben deshalb einige Autoren (Bier et al. 1993; Boysen et al. 1992; Haas et al. 2001)
geprüft, ob eine Möglichkeit besteht, den Umfang der Nachsorgeuntersuchungen zu
reduzieren, ohne dass dadurch ein Verlust an Effektivität in Kauf genommen werden
muss. Aufgrund ihrer Untersuchungen schlagen die Autoren eine Reduzierung der
Nachsorgeperiode auf eine Gesamtzeit von drei Jahren vor (Boysen et al. 1992; Bier et al.
1993). Da nach drei Jahren nur noch ein Drittel und nach fünf Jahren sogar nur noch 10 %
aller Tumorneumanifestationen erwartet werden (Haas et al. 2001), scheint diese
Reduktion die Effizienz der Nachsorge nach Meinung dieser Autoren nicht gravierend zu
beeinträchtigen (Boysen et al. 1992; Bier et al. 1993). Eine ausgedehnte Suche nach
lokoregionären Rezidiven und Fernmetastasen sollte auf diejenigen Patienten begrenzt
Diskussion
121
________________________________________________________________________________________________
werden, für die auch kurative Therapieoptionen existieren (Boysen et al. 1992). Dadurch
könnten nach Einschätzung von Boysen et
al. (1992) etwa ein Drittel aller
Nachsorgeuntersuchungen eingespart werden, ohne die Anzahl an frühzeitig entdeckten
und auch kurablen Rezidiven zu vermindern. Dadurch würden Kosten
und Personal
eingespart werden (Boysen et al. 1992). Die Empfehlungen von Boysen et al. sind jedoch
nicht unumstritten. Haas et al. (2001) und Rivelli et al. (2011) halten eine Verkürzung der
Nachsorgezeit nicht für gerechtfertigt. Sie halten es vielmehr für wichtiger, dass das
Intervall zwischen der Primärtumorexzision und dem Rezidiv die Prognose der Patienten
ganz wesentlich bestimmt und negativ beeinflussen kann (Haas et al. 2001).
Unserer Meinung nach sollte die Nachsorgeperiode bei der Tumornachsorge von
Plattenepithelkarzinomen der Lider nicht unter 5 Jahre verkürzt werden. Dafür spricht,
dass die Sicherheitsabstände bei der Tumorexzision in dieser Region wegen der sehr
engen anatomischen Verhältnisse im Vergleich zu Tumoren anderer Regionen oft eher
relativ klein gewählt werden. Weiterhin auch die Tatsache, dass die Prognose der
Patienten ohnehin schlechter ist als bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Haut
an anderen Lokalisationen des Kopfes. Immunsupprimmierte und immuninkompetente
Patienten sollten sogar lebenslang nachuntersucht werden, da das Risiko einer
Tumormanifestation mit der Dauer der immunsupprimierenden Therapie noch steigt. Der
Nutzen weiterführender, zum Teil invasiver Nachsorgemaßnahmen für die Prognose der
Patienten, z. B. durch routinemäßige Röntgen-Thoraxuntersuchungen, muss erst
bewiesen werden (Haas et al. 2001). So wird im Falle des malignen Melanoms bei
Patienten mit geringer Tumordicke und niedrigem Rezidivrisiko der Einsatz bildgebender
Verfahren wie einer Röntgen-Thoraxuntersuchung aktuell hinterfragt (Ugurel, Enk 2008).
Angesichts eines bereits heute bestehenden Missverhältnisses zwischen Aufwand und
Nutzen bei der Tumornachsorge von Plattenepithelkarzinomen erscheint es deshalb nach
Bier (Bier et al. 1993) nicht praktikabel, die Effektivität der Früherkennung von
Tumorrezidiven und Metastasen durch einen noch größeren diagnostischen Einsatz zu
verbessern.
Darüberhinaus müssen bei allen Empfehlungen für Screening-Untersuchungen auch
mögliche Nebenwirkungen wie z. B. die Strahlenbelastung bei einer Computertomografie
berücksichtigt
werden.
So
schätzen
Brenner
et
al.
(2004),
dass
jährliche
Computertomografie-Untersuchungen des Thorax das strahleninduzierte Lungenkrebs-
Diskussion
122
________________________________________________________________________________________________
risiko
um
5,5
%
erhöhen.
Auch
wenn
die
Strahlendosis
einer
einzelnen
Computertomografieuntersuchung der Lunge mit 2,5 - 9,0 mGy relativ niedrig ist und nur
ein sehr geringes Strahlenrisiko für die Induktion eines Bronchialkarzinoms birgt, darf
dieses Risiko nicht vernachlässigt werden (Lee, Forman 2007; Brenner 2004).
Möglicherweise kann in Zukunft eine Weiterentwicklung der Technik mit einer niedrigeren
Strahlendosis das Risiko für die Patienten vermindern (Brenner 2004).
Aufgrund der in der vorliegenden Arbeit analysierten Literatur empfehlen wir für Patienten
mit Plattenepithelkarzinomen der Lider im ersten postoperativen Jahr zunächst ¼ jährliche und dann bis zum 5. postoperativen Jahr ½ - jährliche Kontrollen, die idealer
Weise im Wechsel zwischen niedergelassenen ophthalmo-onkologisch erfahrenen
Kollegen und dem Operationszentrum erfolgen sollten. Bei immunsupprimmierten und
immuninkompetenten Patienten sollten die ½ - jährlichen Kontrollen sogar lebenslang
beibehalten
werden.
Haben
diese
Patienten
mehrere
Karzinome,
sehr
große
Hochrisikokarzinome (> 0,6 cm am Lid) oder bereits Metastasen entwickelt, so sollten die
Kontrollen sogar lebenslang in ¼-jährlichen Intervallen fortgeführt werden (Stasko et al.
2004). Die in folgendem Nachsorgeschema zugrunde gelegte Einteilung der Patienten in
Risikogruppen erfolgt anhand der bereits beschrieben Tumordicke und des Immunstatus
der Patienten (Tab. 24).
Tab. 24: Nachsorgeschema für Plattenepithelkarzinome der Augenlider
Immunstatus
Risikogruppe
Untersuchung
Klinisch
Immunkompetent
Minimales Risiko
(Tumordicke < 2 mm)
Niedriges Risiko
(Tumordicke 2,1 - 5
mm)
Hohes Risiko
(Tumorgröße > 2 cm,
Tumordicke > 4 mm)
Immuninkompetent
(HIV,
angeborener
Immundefekt,
Organtransplantierte
Patienten
(Stasko et al.
2004)
Karzinom < 0,6 cm
am Lid
Multiple Karzinome,
Hochrisikokarzinom
(> 0,6 cm am Lid)
Metastasierter Tumor
Klinisch und
Sonografie
der
Lymphknoten
1.
Jahr
4x
2.
Jahr
2x
3.
Jahr
2x
4.
Jahr
2x
5.
Jahr
2x
4x
2x
2x
2x
2x
4x
2x
2x
2x
2x
alle 3 - 6 Monate lebenslang
(Stasko et al. 2004)
Klinisch und
Sonografie
der
Lymphknoten
alle 3 Monate lebenslang
alle 1 - 3 Monate lebenslang
Diskussion
123
________________________________________________________________________________________________
Bei
den
postoperativen
Nachuntersuchungen
sollte
zunächst
eine
spaltlampenmikroskopische klinische Konrolle des Lokalbefundes, eine Palpation der
ableitenden Lymphknotenstationen durch den Ophthalmologen sowie eine Sonografie der
Parotis- und Halslymphknoten durch darin erfahrene Spezialisten erfolgen. Die
Lymphknotensonografie sollte im ersten Jahr zunächst ¼-jährlich, dann aber ab dem
zweiten bis zum fünften Jahr nur noch ½-jährlich durchgeführt werden. Allerdings sollten
klinische Kontrolluntersuchungen wegen einer möglichen Entwicklung von Zweittumoren
auch darüberhinaus beibehalten werden.
Das Ergebnis der sonografischen Untersuchung entscheidet über weitergehende
onkologische Untersuchungen. Nur bei einer nachgewiesenen Metastasierung in die
lokoregionalen Lympkhknotenstationen ist auch eine weitere Fernmetastasendiagnostik
durch eine Computertomografie des Thorax indiziert. Eine Sonografie des Abdomes ist
dagegen nicht indiziert, da anhand der vorliegenden Literatur kein Nutzen dieser
Untersuchung belegt werden kann.
Aus Qualitätsgründen sollten die halbjährlichen Tumornachsorgeuntersuchungen in
regelmäßigem Wechsel zwischen Operateur und niedergelassenen Ophthalmologen
erfolgen. Dabei empfiehlt es sich, dass die Jahres- und die 2-Jahreskontrollen beim
Operateur selber stattfinden. Um die Compliance der Patienten zu verbessern werden den
Patienten an der Universitäts-Augenklinik Freiburg Tumor-Nachsorgepässe ausgehändigt,
in denen die Nachsorgetermine vermerkt werden können (Abb. 28).
Diskussion
124
________________________________________________________________________________________________
Abb. 28: Neu etablierter Tumor-Nachsorgepass (Universitäts-Augenklinik Freiburg)
Diskussion
125
________________________________________________________________________________________________
Die Literaturanalyse hat gezeigt, dass die Prognose von Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom der Lider vor allem von einer adäquaten Erstbehandlung abhängig
ist. Gelingt es nicht den Tumor vollständig zu entfernen und kommt es zur Metastasierung,
dann ist selbst bei früher Erkennung der Fernmetastasen oft keine kurative Therapie mehr
möglich.
Fernmetastasen
sind
mit
Ausnahme
eines
chirurgisch
noch
selektiv
behandelbaren solitären Lungenrundherdes praktisch nicht mehr kurabel (Hsu et al. 2008;
Bier et al. 1993). Es stellt sich deshalb die Frage, in wie weit Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom
von
einer
ausgedehnten
Suche
nach
anderen
Tumormanifestationen überhaupt profitieren. Die Hypothese, dass eine frühe Diagnose
von Rezidiven und Metastasen den Patienten tatsächlich nützt, muss erst in zukünftigen
Studien belegt werden, da bisher nicht bewiesen ist, dass diese Früherkennung auch mit
einer verbesserten Überlebensrate einhergeht (Haas et al. 2001; Lee, Forman 2007; Flynn
et al. 2010). Die Nachsorge ist deshalb insbesondere bei den Patienten wichtig, bei denen
noch keine Metastasierung in die regionalen Lymphknotenstationen vorliegt. Diese
Patienten können bei rechtzeitiger Identifikation von regionalen Metastasen noch kurativ
durch eine Neck-dissection behandelt werden.
Die vermeintlichen Vorteile einer langjährigen Nachsorge wurden jedoch z. B. beim
Mammakarzinom (Bröyn, Fröyen 1982; Boysen et al. 1992; Queisser et al. 1990) als auch
bei mukosalen Plattenepithelkarzinomen des Kopfs und Halses in Frage gestellt (Cooney,
Poulsen 1999). Studien konnten zeigen, dass eine regelmäßige Nachsorge der Patienten
mit mukosalen Plattenepithelkarzinomen die Überlebensrate nicht erhöht (Cooney,
Poulsen 1999; Flynn et al. 2010). Deshalb ist eine Nachsorge, die mit der Intention
durchgeführt wird, behandelbare Rezidive zu entdecken, nur für diejenigen Patienten
sinnvoll, für die tatsächlich auch kurative Behandlungsoptionen bestehen (Boysen et al.
1992). Ein wesentliches Problem der Tumornachsorge liegt also darin, dass die
Nachsorgeuntersuchungen einerseits die Überlebensraten durch eine frühere Entdeckung
von Rezidiven und Metastasen möglicherweise gar nicht wesentlich verbessern können,
andererseits aber ihr Nutzen gegenüber den durch sie verursachten Kosten abgewogen
werden muss (Haas et al. 2001). Aus diesem Grund müssen auch die Ergebnisse des in
dieser Arbeit empfohlenen Nachsorgeschemas in Zukunft erst kritisch überprüft werden.
Da jedes neu entwickelte, mehr oder weniger rigide Nachsorgeschema für Patienten mit
einem Plattenepithelkarzinom der Lider zwangsläufig nicht allen Bedürfnissen der
Diskussion
126
________________________________________________________________________________________________
Patienten selber und der betreuenden Ärzte gerecht werden kann, sollten in zukünftigen
Untersuchungen die tumorspezifischen Parameter genauer identifiziert werden, anhand
derer das individuelle Risiko für Rezidive und für die Überlebenschance der Patienten
vorhergesagt
werden
können.
Nur
so
kann
eine
individuelle
Anpassung
des
Nachsorgeprogramms zu einer Verbesserung des Verhältnisses von Aufwand und
Effektivität beitragen. Dabei muss auch die oft mangelnde Compliance der Patienten
berücksichtigt werden. Gleichzeitig dürfen die ökonomischen Aspekte der Empfehlungen
nicht aus den Augen verloren werden.
Implementierung der Behandlungsempfehlungen
Die
in
dieser
Arbeit
entwickelten
und
auf
einer
Literaturanalyse
basierenden
Empfehlungen zur Therapie des Plattenepithelkarzinoms der Lider sollen zunächst
monozentrisch in der Universitäts-Augenklinik Freiburg umgesetzt und evaluiert werden.
Bei der Entwicklung der Behandlungsempfehlungen fand keine Konsensusfindung durch
eine Expertengruppe statt, wie dies für die nächste Stufe der Leitlinienentwicklung im
Leitlinienmanual der AWMF empfohlen wird. Nicht-ärztliche Berufsgruppen wie z. B.
Patienten oder Kostenträger waren bei der Entwicklung der Empfehlungen bisher nicht
repräsentiert.
Erfahrungen aus internationalen Projekten zeigen, dass der Einsatz von Empfehlungen
und Leitlinien im ärztlichen Alltag und ihr Einfluss auf die Versorgungsqualität der
Patienten noch begrenzt sind. Größeren Zentren ist es selten möglich, interne Leitlinien
auf der Basis eigener Daten, also aus Primärquellen, herzustellen, die gleichzeitig bereits
alle
Forderungen
nach
einer
Berücksichtigung
der
gesamten
in
der
Literatur
beschriebenen externen Evidenz erfüllen (Selbmann, Kopp 2005; FORUM Deutsche
Krebsgesellschaft 2006). Eine Lösung dieses Problems kann darin bestehen, dass die
Behandlungsempfehlung den lokalen Gegebenheiten angepasst und zunächst in eine
interne Leitlinie überführt wird. Dieses Prinzip kann in Form eines Patientenpfades
realisiert werden, der Ärzten und Pflegepersonal gleichermaßen als Handlungsanweisung
dient. Im Anschluß können die entwickelten Empfehlungen multizentrisch auch auf andere
Kliniken ausgedehnt werden.
Diskussion
127
________________________________________________________________________________________________
Schwieriger sind allerdings Maßnahmen, um diese Empfehlungen auch im Bereich der
niedergelassenen
Ophthalmologen
zu
implementieren.
Bei
diesen
kann
die
Implementierung durch Qualitätszirkel, durch regionale Fortbildung, durch Verbreitung
durch den Arztbrief oder durch ein qualitätsorientiertes Ärztenetz wie dem Ärztenetz
Südbaden (http://www.augennetz-suedbaden.de) gefördert werden. An der UniversitätsAugenklinik Freiburg bietet sich gerade durch die Einbindung des Augennetztes Südbaden
eine rasche Implementierung in einem bereits seit 2008 bestehenden Netzwerk von
Augenärzten an.
Weitere geeignete Strategien für die Implementierung von Leitlinien, und dies gilt genauso
für Behandlungsempfehlungen sind Anwender- und Patientenversionen der Leitlinie,
Erinnerungshilfen durch verschiedene Informationstechnologien, interaktive Fortbildungen
und die Betreuung durch Qualitätszirkel. Verfahrensvorschläge hierzu wurden vom
Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) zusammengestellt (www.leitlinien.de;
Selbmann, Kopp 2005; Tab. 25). Selb
mann, Kopp
Tab. 25: Maßnahmen zur Erleichterung der Implementation von
Leitlinien (Selbmann, Kopp 2005)
Adaptierung einer überregionalen Leitlinie einer Fachgesellschaft an die
vorhandenen strukturellen und personellen Möglichkeiten
Einführungsplanung: Barrierenanalyse, Fortbildung, interner Qualitätszirkel,
Dokumentations- und Ablauferleichterungen, Patientenzentrierte Interventionen
(Laienversion, Schulungsangebote), Behandlungspfade, Qualitätsindikatoren,
Zeit- und Aktivitätenplan
Verfügbarkeit der Leitlinie sicherstellen: Öffentlichkeitskampagne, Erstellung
von verschiedenen Leiltlinien-Versionen (Kitteltaschenversionen,
Behandlungspfade, Aufnahme in Guideline Server)
Integration der Leitlinie in die medizinische Dokumentation und das lokale
Informationssystem
Überwachung der Einhaltung und der Wirksamkeit der Leitlinie: Monitoring
von Indikatoren der Prozess- und Ergebnisqualität
Unterstützung bei der Verwendung der Leitlinie: Rückmeldung an Einrichtung,
wiederholte Fortbildung
Konkret soll die Implementierung dieser Behandlungsempfehlung von Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der Lider durch die Aufnahme in das QM-Handbuch der
Universitäts-Augenklinik Freiburg, durch eine Verbreitung im Augennetz Südbaden, durch
eine Veröffentlichung auf der Internetseite der Universitäts-Augenklinik Freiburg sowie
Diskussion
128
________________________________________________________________________________________________
durch eine Präsentation in der Sektion Ophthalmoplastische und Rekonstruktive Chirurgie
der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (SORC-DOG) umgesetzt werden. Die
Fortschreibung der vorliegenden Empfehlungen sowie die Evaluation werden durch
wissenschaftliche Mitarbeiter der Universitäts-Augenklinik gewährleistet. Wegen des
ständigen medizinischen Fortschrittes muss jedoch jede Empfehlung und Leitlinie auch
regelmäßig aktualisiert werden, d. h. es muss bei jeder Leitlinie stets die Geltungsdauer
festgelegt werden, nach deren Ablauf sie nicht mehr zuverlässig angewendet werden kann
(Hartig 2006). Die in dieser Arbeit entwickelten Empfehlungen sollen zunächst bis 2014
gelten.
Ausblick
Aufgrund der stetig zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung und der damit
zwangsläufig einhergehenden höheren kummulativen UV – Exposition ist in Zukunft mit
einem weiteren Anstieg der Inzidenz von kutanen Plattenepithelkarzinomen und damit
auch des Plattenepithelkarzinoms der Lider zu rechnen. Als Folge wird auch die Zahl der
Patienten mit regionalen Lymphknoten- und mit Fernmetastasen ansteigen. In der Zukunft
wird der Ophthalmologe zunehmend Patienten mit periokulären Plattenepithelkarzinomen
über
das
Risiko
von
Metastasen
aufklären
und
zu
regelmäßigen
Nachsorgeuntersuchungen anhalten müssen.
Um ein Plattenepithelkarzinom erfolgreich zu behandeln, ist eine frühzeitige Diagnose
entscheidend. Wünschenswert ist aber vor allem die Prävention des Tumors durch eine
Reduktion der Sonnenexposition, insbesondere in der Kindheit und Jugend der Patienten,
um dadurch die Morbidität und die Mortalität dieser Tumoren im Alter zu reduzieren
(Donaldson et al. 2002). Nach heutigem Kenntnisstand sollte eine ungeschützte
Sonnenexposition insbesondere zwischen 10 und 16 Uhr vermieden werden, da die
Sonnenenergie in dieser Zeit am intensivsten ist. Präventive Maßnahmen sollten bereits in
der Kindheit begonnen werden (Myers, Gurwood 2001). Der textile Lichtschutz (Tragen
von UV-dichten Kopfbedeckungen mit breiter Krempe und von UV-dichten Textilien zum
Schutz des übrigen Körpers) steht an zweiter Stelle. Lichtschutzpräparate mit einem
Lichtschutzfaktor von mindestens 15 und einer breiten Schutzwirkung sowohl im UV-B als
auch im UV-A-Bereich sollten zusätzlich und vor allem im besonders exponierten Gesicht
Diskussion
129
________________________________________________________________________________________________
eingesetzt werden (Elsner, Hölzle et al. 2005). Dies gilt insbesondere bei gefährdeten
Menschen wie etwa beruflich stark sonnenexponierten Personen, bei denen ein
suffizienter Schutz der Augenlider durch Sonnencreme sinnvoll ist (Nerad 2007).
Innovative prophylaktische Verfahren wie eine HPV-Impfung und frühe interventionelle
Therapieansätze
werden
vor
allem
für
die
Anwendung
in
der
Hochrisikopatientenpopulation der Organtransplantierten erforscht (Otley, Pittelkow 2000).
Patienten mit einem hohen Risiko können zukünftig möglicherweise mit topischen
Therapien, mit der photodynamischen Therapie sowie mit Retinoiden und Antioxidantien
präventiv behandelt werden, um das Risiko der Tumorentstehung zu verringern (BathHextall et al. 2007). Nach der Übersichtsarbeit von Bath-Hextall et al. (2007) ist bezüglich
des
Wertes
dieser
neuen
Schlussfolgerung möglich.
Therapieansätze
allerdings
bisher
keine
definitive
Zusammenfassung
130
________________________________________________________________________________________________
7. Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Therapieempfehlung für die Behandlung von
Plattenepithelkarzinomen
der
Augenlider zu
entwickeln.
Hierzu
wurde
in
einer
Literaturrecherche die derzeitig verfügbare Literatur in den elektronischen Datenbanken
Medline, Pubmed, Ovid, Embase sowie in den Referenzen der zitierten Arbeiten nach
Publikationen zum Plattenepithelkarzinom der Augenlider über einen Zeitraum von 1975
bis 2010 gesichtet. Anhand aktueller und älterer Therapievorschläge zur Behandlung des
Plattenepithelkarzinoms und der hierzu vorliegenden Evidenz in der Literatur wurden
Empfehlungen entwickelt, die in einem Algorithmus (s. S. 131) dargestellt sind.
Wegen des im Unterschied zu Tumoren der übrigen Körperoberfläche verhältnismäßig
großen Metastasierungsrisikos von Lidplattenepithelkarzinomen, und bisher fehlender
Evidenz, dass sehr dünne Tumoren davon ausgeschlossen sind, sollte bei jedem Verdacht
auf ein Plattenepithelkarzinom im Lidbereich eine Palpation und eine Sonografie der
regionären Lymphknoten zum Ausschluss von Metastasen durchgeführt werden. Die
Risikoeinschätzung
der
Patienten
erfolgt
anhand
von
tumorabhängigen
und
patientenabhängigen Risikofaktoren. Bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen ist die
Durchführung einer Computertomografie des Thorax indiziert. Die klinische Nachsorge
sollte bei Normalrisikopatienten über 5 Jahre erfolgen. Hochrisikopatienten müssen wegen
der Gefahr von Zweittumoren sogar lebenslang überwacht werden.
Die vorgelegten Empfehlungen gelten für Standardsituationen und berücksichtigen
ausschließlich die aktuellen, bisher zu den entsprechenden Fragestellungen zur
Verfügung stehenden wissenschaftlichen Erkenntnisse. Die Behandlungsfreiheit des
Arztes soll durch diese Behandlungsempfehlungen nicht eingeschränkt werden. Deshalb
liegt die Entscheidung über die angewandten Maßnahmen, unter Berücksichtigung
individueller Besonderheiten des jeweiligen Falls, stets beim behandelnden Arzt. Die
Beachtung dieser Empfehlung kann nicht in jedem Fall den diagnostischen oder
therapeutischen Erfolg garantieren. Zudem erhebt sie keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Für
Ärzte
ist
sie
unverbindlich
haftungsbefreiende Wirkung.
und
hat
weder
haftungsbegründende
noch
Anhang: Algorithmus
131
_______________________________________________________________________________________________
Klinisch
V. a. Plattenepithelkarzinom
des Augenlides
Lidtumor
unklarer
Dignität
< 2 cm exzisionale
Biopsie mit 3-4 mm
Sicherheitsabstand
Keine
Lymphadenopathie
Histologisch gesichertes
Plattenepithelkarzinom:
Risikobeurteilung nach
Tumordicke,
Tumorgrad,
Begleiterkrankungen
Tumorentfernung
mit ausreichendem
Sicherheitsabstand
Palpation und
Sonographie
der
parotidealen
und zervikalen
Lymphknoten
> 2 cm exzisionale
Biopsie mit 6 mm
Sicherheitsabstand
Histologische
Untersuchung
Wenn keine
präoperative
Sonographie
erfolgt ist
Ausgedehnte
Tumoren,
knöcherne
Fixation,
perineurale
oder orbitale
Infiltration:
CT Thorax,
ggf. invasive
Therapie
Lymphadenopathie
Klinische
Kontrolle und
Sonographie
nach 3
Monaten
Tumornachsor
ge
Lymphknoten
< 1 cm
Unverdächtige
Konfiguration
Tumorentfernung
randbildend
Lymphknoten
> 1 cm
Tumorverdächtige
Konfiguration
10 Tage
systemisch
2 x 500 mg
Cephaclor p.o
Nachresektion
Defektdeckung
Tumor < 2 cm
Duchmesser
oder
< 4 mm Dicke
Klinische
Kontrolle
Normalrisikopatienten
5 Jahre lang,
Hochrisikopatienten
zeitlebens
Tumorrezidiv
Normalrisikotumoren:
Klinische
Kontrollen
über 5 Jahre
Tumor ≥ 2 cm
Duchmesser
oder
≥ 4 mm Dicke
Klinische
Kontrolle und
Sonographie
alle 3 Monate
Normalrisikopatienten 5
Jahre lang,
Hochrisikopatienten
zeitlebens
Klinische Kontrolle
und Sonographie
nach 1 - 3 Monaten
Bei
Vergrößerung,
Zunahme der
Lymphknotenzahl
oder
Tumorverdacht
Normalrisikopatienten
Lymphknotenbiopsie
Normalrisikopatie
nten 5 Jahre lang
Hochrisikopatient
Positiv
Negativ
en zeitlebens
Klinische
Kontrolle und
Sonographie
alle 3 Monate
Neck
Dissection
Hochrisikotumoren,
-patienten:
Klinische Kontrollen
zeitlebens
Nach 2 Wochen
KontrollSonographie
Bei
Verkleinerung
oder Persistenz
der
Lymphknoten
Hochrisikopatienten
CT Thorax
negativ
Klinische
Kontrolle und
Sonographie
nach 3 Monaten.
Tumornachsorge
positiv
Evt.
Tumorbiopsie
und
Tumorexzision
Palliative RadioChemotherapie.
Evt. Tumordebulging
Anhang
132
________________________________________________________________________________________________
„State of the art“ in der Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Augenlider
Erklärung über mögliche Interessenskonflikte (www.awmf.org)
Die Entwicklung von Leitlinien für die medizinische Versorgung verlangt über die fachliche
Expertise hinaus auch eine strikte Vermeidung kommerzieller Abhängigkeiten und
sonstiger Interessenskonflikte, die Leitlinieninhalte systematisch beeinflussen könnten. Es
gibt eine Vielzahl von finanziellen, politischen, akademischen oder privaten Beziehungen,
deren Ausprägungsgrad und Bedeutung variieren kann und die mögliche
Interessenskonflikte begründen können. Ob davon die erforderliche Neutralität für die
Tätigkeit als Experte in Frage gestellt ist, soll nicht aufgrund von detaillierten Vorschriften
geklärt werden, sondern im Rahmen einer Selbsterklärung der Experten erfolgen. Die
Erklärung der Autoren und Teilnehmer am Konsensusverfahren ist für die
Qualitätsbeurteilung von Leitlinien, aber auch für ihre allgemeine Legitimation und
Glaubwürdigkeit in der Wahrnehmung durch Öffentlichkeit und Politik entscheidend. Wir
möchten Sie daher bitten, untenstehende Erklärung auszufüllen und zu unterzeichnen.
Die Erklärung der Unabhängigkeit betrifft finanzielle und kommerzielle Tatbestände sowie
Interessen der Mitglieder selbst und/oder ihrer persönlichen/professionellen Partner. Bitte machen
Sie konkrete Angaben unter Berücksichtigung folgender Punkte:
1. Berater- bzw. Gutachtertätigkeit für Industrieunternehmen, bezahlte Mitarbeit in einem
wissenschaftlichen Beirat eines pharmazeutischen, biotechnologischen bzw. medizintechnischen
Unternehmens
2. Finanzielle Zuwendungen pharmazeutischer, biotechnologischer bzw. medizintechnischer
Unternehmen bzw. kommerziell orientierter Auftragsinstitute, die über eine angemessene
Aufwandsentschädigung für die Planung, Durchführung und Dokumentation klinischer oder
experimenteller Studien hinausgehen
3. Eigentümerinteresse an Arzneimitteln/Medizinprodukten (z. B. Patent, Urheberrecht,
Verkaufslizenz)
4. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktienkapital, Fonds der pharmazeutischen oder
biotechnologischen Industrie
5. Bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaft bei Artikeln und/oder Vorträgen im Auftrag
pharmazeutischer, biotechnologischer, medizintechnischer Unternehmen in den zurückliegenden 5
Jahren
Existieren finanzielle oder sonstige Beziehungen mit möglicherweise an den Leitlinieninhalten
interessierten Dritten?
Nein
Erlangen, 30.8.2011
Michaela Moelle
Deutsches Instrument zur methodischen
Leitlinien-Bewertung (DELBI) – Fassung 2005/2006
Deutsches Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung
(DELBI) Fassung Juni 2005 - Kurzversion, Teil 1 von 2 –
Domäne 1: Geltungsbereich und Zweck
1
2
3
Das Gesamtziel der Leitlinie ist differenziert beschrieben.
Die in der Leitlinie behandelten medizinischen Fragen / Probleme sind
differenziert beschrieben.
Die Patienten, für die die Leitlinie gelten soll, sind eindeutig beschrieben.
Domäne 2: Beteiligung von Interessengruppen
4
5
6
7
Die Entwicklergruppe der Leitlinie schließt Mitglieder aller relevanten
Berufsgruppen ein.
Die Ansichten und Präferenzen der Patienten wurden ermittelt.
Die Anwenderzielgruppe der Leitlinie ist definiert.
Die Leitlinie wurde in einer Pilotstudie von Mitgliedern der
Anwenderzielgruppe getestet.
Domäne 3: Methodologische Exaktheit der LeitlinienEntwicklung
8
9
Bei der Suche nach der Evidenz wurden systematische Methoden
angewandt.
Die Kriterien für die Auswahl der Evidenz sind klar beschrieben.
1
2
3
4
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
2
3
4
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1
1
10
Die zur Formulierung der Empfehlungen verwendeten Methoden sind klar
beschrieben.
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11
Bei der Formulierung der Empfehlungen wurden gesundheitlicher Nutzen,
Nebenwirkungen und Risiken berücksichtigt.
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12
Die Verbindung zwischen Empfehlungen und der zugrunde liegenden
Evidenz ist explizit dargestellt.
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13
Die Leitlinie ist vor ihrer Veröffentlichung durch externe Experten
begutachtet worden.
Ein Verfahren zur Aktualisierung der Leitlinie ist angegeben.
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14
Bewertung 1: Trifft überhaupt nicht zu
Bewertung 4: Trifft uneingeschränkt zu
Deutsches Instrument zur methodischen
Leitlinien-Bewertung (DELBI) – Fassung 2005/2006
Deutsches Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung
(DELBI)Fassung Juni 2005 - Kurzversion, Teil 2 von 2
Domäne 4: Klarheit und Gestaltung
1
2
3
4
15
Die Empfehlungen der Leitlinie sind spezifisch und eindeutig.
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Die verschiedenen Handlungsoptionen für das Versorgungsproblem sind
dargestellt.
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Schlüsselempfehlungen der Leitlinie sind leicht zu identifizieren.
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Es existieren Instrumente bzw. Materialien, die die Anwendung der
Leitlinie unterstützen.
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Domäne 5: Generelle Anwendbarkeit
1
19
Die möglichen organisatorischen Barrieren gegenüber der Anwendung der
Empfehlungen werden diskutiert.
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20
Die durch die Anwendung der Empfehlungen der Leitlinie möglicherweise
entstehenden finanziellen Auswirkungen werden berücksichtigt.
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Die Leitlinie benennt wesentliche Messgrößen für das Monitoring und /
oder die Überprüfungskriterien.
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Domäne 6: Redaktionelle Unabhängigkeit
1
22
Die Leitlinie ist redaktionell von der (den) finanzierenden Organisation(en)
unabhängig.
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Interessenkonflikte von Mitgliedern der Leitlinienentwicklungsgruppe
wurden dokumentiert.
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Domäne 7: Anwendbarkeit im deutschen Gesundheitssystem
24
25
26
Es liegen Empfehlungen zu präventiven, diagnostischen, therapeutischen
und rehabilitativen Maßnahmen in den verschiedenen
Versorgungsbereichen vor.
Es existieren Angaben, welche Maßnahmen unzweckmäßig, überflüssig
oder obsolet erscheinen.
Die klinische Information der Leitlinie ist so organisiert, dass der Ablauf
des medizinischen Entscheidungsprozesses systematisch nachvollzogen
wird und schnell erfassbar ist.
1
27
Es ist eine Strategie / ein Konzept für die einfache Zugänglichkeit und für
die Verbreitung der Leitlinie dargelegt.
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Ein Konzept zur Implementierung der Leitlinie wird beschrieben.
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29
Der Leitlinie ist eine Beschreibung zum methodischen Vorgehen
(Leitlinien-Report) hinterlegt.
Bewertung 1: Trifft überhaupt nicht zu
Bewertung 4: Trifft uneingeschränkt zu
© AWMF, ÄZQ 2005
www.delbi.de
Plattenepithelkarzinom bei einer 73-jährigen Patientin, bei der sich innerhalb von 3 Wochen
ein wenig erhabener Tumor mit zentraler Ulceration aber ohne Wimpernverlust entwickelte.
Plattenepithelkarzinom bei einer 87-jährigen Patientin, bei der innerhalb von 2 Monaten ein 8
mm durchmessender erhabener Tumor mit zentraler Ulceration entstand.
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Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei all denen bedanken, die mich auf vielfältige
Weise bei dieser Arbeit unterstützt haben:
Mein herzlicher Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Mittelviefhaus für die
Überlassung dieses interessanten Themas. Zudem danke ich ihm für die konstruktiven
Kritiken und für die Betreuung und Korrektur meiner Arbeit.
Für die Übernahme des Zweitgutachtens bin ich Frau Prof. Dr. med. Nashan sehr
dankbar.
Herzlichen Dank meinem Zwillingsbruder Moritz, der mir bei Bedarf einige Artikel
zukommen ließ.
Meinen Eltern gilt mein ganz besonderer Dank: Dafür, dass sie mir das Studium
ermöglicht haben und mir immer mit Rat und Tat zur Seite standen.
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