Metabolische Myopathien
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Metabolische Myopathien Kurs Muskelerkrankungen: Leitpfade für Diagnostik und Therapie Marcus Deschauer Was sind metabolische Myopathien? Hereditäre Myopathien durch Defekte im Energiestoffwechsel des Muskels Glykogenstoffwechsel/ Glykolyse (Glykogenosen) Fettstoffwechsel Atmungskette (Lipidspeichermyopathien) (Mitochondriale Myopathien) Biochemie des Muskels O2 CK Kreatin-Phosphat + ADP Myo Glykogen ATP Mitochondrium glob in Glukose Atmungskette Aerobe Glykolyse NADH Pyruvat Fettsäureoxidation Zitratzyklus Anaerobe Glykolyse Laktat ATP Glukose ATP ADP + ADP Myoadenylatkinase ATP + AMP Myoadenylatdeaminase IMP + Ammoniak in ste t i rn Sy a C i e rrr a C m Fettsäuren Energiequellen des arbeitenden Muskels Fettsäuren Glykogen Blutglukose 2ADP PCr ATP Zeit Klinische Erscheinungsbilder metabolischer Myopathien • Typisch: Belastungsabhängige Symptome (Myoglobinurie, Myalgien, Crampi) mit unterschiedlicher zeitlicher Latenz • Permanenter Muskelschwäche • Multisystembeteiligung: Herz, Leber, Gehirn … Glykogenolyse und Glykolyse Glykogen Phosphorylase b-Kinase VIII Glykogensynthase 0 Phosphorylase a V Branching-Enzym IV Debranching-Enzym III Lysosom Phosphorylase b Glukose 1-P Phosphoglukomutase XIV Glukose 6-P Glykogen AlphaGlukosidase II Glukose Fruktose 6-P Phosphofruktokinase VII Fruktose 1,6-P Aldola s e A XI Glyzerinaldehyd 3-P I Dihydroxyazeton-P 1, 3-Biphosphoglyzerat Phosphoglyzeratkinase IX 3-Phosphoglyzerat Phosphoglyzeratmutase X 2-Phosphoglyzerat Beta-Enolase XIII Phosphoenol-Pyruvat Pyruvat Laktatdehydrogenase XI Laktat Unterarm –Belastungstest (Laktat-Ischämie-Test) MyoadenylatdeaminaseMangel Laktatanstieg [mmol/l] 6 4 2 Glykogenose Glykogenose 0 0 50 100 150 Ammoniakanstieg [µmol/l] 200 Glykogenosen mit muskulärer Manifestation Biochemischer Defekt Phänotyp Myohistologie BelasPerma- Leber tungsin- nente mitbetoleranz/ Muskel- teiligMyoglo- schwä- ung binurie Glykogen-Synthase (0) Alpha-Glukosidase (II) Debranching-Enzym (III) Branching-Enzym (IV) Myophosphorylase (V) Phosphofruktokinase (VII) Phosphorylase-B-Kinase (VIII) Phosphoglyzerat-Kinase (IX) Phosphoglyzerat-Mutase (X) Laktat-Dehydrogenase (XI) Aldolase-A (XII) Beta-Enolase (XIII) Phosphoglukomutase (XIV) che + + + + + + + + + + (+) + + + + + (+) + + + Glykogenmangel Vakuolen mit Glykogen Polyglukosankörperchen Polyglukosankörperchen Glykogenspeicherung subsarkolemmal Glykogenspeicherung + Polyglukosan Glykogenspeicherung subsarkolemmal Glykogenspeicherung diffus Kaum Glykogenspeich., tubuläre Aggregate Normal Normal Glykogenspeicherung subsarkolemmal Glykogenspeicherung diffus Myopathien durch Defekte im Fettstoffwechsel Biochemischer Defekt Phänotyp Charakteristische Veränderungen Acyl-CarnitinSpektrum Blut Myohistologie Carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangel Attacken Myoglobinurie C16:0- u. C18:1Carnitin erhöht Meist normal interiktal Sehrlangkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Attacken Myoglobinurie C14:1-Carnitin erhöht Meist normal interiktal Mangel trifunktionales Protein Attacken Myoglobinurie (Mangel langkettige 3-Hydroxyacyl-CoADehydrogenase, langkettige 2-Enoyl-CoA-Hydratase, und langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase) 3-hydroxy-C16- u. C18Acyl-Carnitin erhöht Meist normal interiktal Mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Attacken Myoglobinurie und permanente Muskelschwäche C8-Carnitin erhöht Lipidspeicherung Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (Glutarazidurie Typ 2) Permanente Muskelschwäche Multiple Acyl-Carnitine erhöht (C4 – C18:1) Lipidspeicherung Primärer Carnitin-Mangel (Carnitin-Transporter-Defekt) Permanente Muskelschwäche Carnitin vermindert Lipidspeicherung Neutralfettspeicher-Erkrankung mit Ichthyosis Permanente Muskelschwäche Normal Ausgeprägte Lipidspeicherung Neutralfettspeicher-Erkrankung ohne Ichthyosis Permanente Muskelschwäche Normal Ausgeprägte Lipidspeicherung Mitochondriale Myopathien Multisystemcharakter – CPEO plus Schlaganfälle Epilepsie Ataxie Migräne Neuropathie Demenz Innenohrschwerhörigkeit Belastungsintoleranz Myalgien Extremitätenschwäche Kardiomyopathie Reizleitungsstörung Erbrechen Pseudoobstruktion Externe Ophthalmoplegie Retinopathie Optikusatrophie Diabetes mellitus Kleinwuchs Glomerulosklerose Fahrradbelastungstest – Mitochondriale Myopathie Max. Werte [mmol/l] bei Gesunden: 3,1 Anderen Myopathien: 3,9 Lactat (mmol/l) 6 Sensitivität 70% Spezifität 92% 4 (Hanisch et al. J Neurol 2006) 2 30 Watt 0 0 5 10 15 20 Zeit (Minuten) 25 30 Metabolische Myopathien: Nicht-invasive Labordiagnostik Unterarmtest Fehlender Normal Laktatanstieg Molekulargenetik McArdle Fahrradtest Laktat anstieg Normal MolekularGenetik mtDNA/ POLG1 Acylcarnitin-Profil Spezifische Veränderungen Molekulargenetik Negativ Negativ Negativ Muskelbiopsie Normal oder unspezifisch
