Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions
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Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie zur Stadieneinteilung und Therapiekontrolle bei Keimzelltumoren (Interdisziplinäres Protokoll) Studienleitung Aus der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der DKG: Dr. med. Maike de Wit (Studienzentrale) Abt. Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr.52, 20246 Hamburg, Tel. 040-42803-4007 oder -3980 E-mail: [email protected] Studienzentrale: Tel. 040-42803-5940 Fax 040-42803-6784 Aus der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin: Prof. Dr. R. Bares Direktor der Abteilung und des Lehrstuhls für Nuklearmedizin Radiologische Universitätsklinik Röntgenweg 13, 72076 Tübingen Tel. 07071-2982179 Fax 07071-295869 E-mail: [email protected] Aus der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie der DKG: Prof. Dr. R. Heicappell Leitender Oberarzt der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Benjamin-Franklin Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Tel. 030-84452583 Fax 030-84454448 E-mail: [email protected] Stand 11/2000 Protokollversion 6.9 PET_STUD.DOC 1. Zusammenfassung Die Lokalisations- und Artdiagnostik der Raumforderungen bei malignen Keimzelltumoren ist von zentraler Bedeutung für die stadiengerechte Therapie vor einer retroperitonealen Lymphadenektomie bei der Primärdiagnose oder vor Resektion des Restgewebes nach Polychemotherapie. Dabei ist die Sensitivität und Spezifität der konventionellen bildgebenden Verfahren bei den frühen Stadien nicht ausreichend und es ist bisher nicht vorhersagbar, ob es sich bei dem verbleibenden Resttumor nach Polychemotherapie um vitales oder avitales Gewebe handelt. Diese Differenzierung scheint nach bisherigen Studien mit der Positronen-EmissionsTomographie (PET) bei Tumoren möglich zu sein. Auch eine höhere Spezifität und Sensitivität in den frühen Stadien scheint möglich zu sein. In dieser Studie werden einerseits Patienten untersucht, die an nicht-seminomatösen Keimzelltumoren im Stadium I, IIA und IIB leiden und primär retroperitoneal lymphadenektomiert werden, andererseits Patienten mit Keimzelltumoren im Stadium IIC oder III untersucht, die an einer retroperitonealen Manifestation (> 5 cm), an einer mediastinalen Manifestation chemotherapeutisch oder behandelt an werden. Fernmetastasen Sie sollen leiden und prospektiv primär vor der retroperitonealen Lymphadenektomie bzw. nach dem Ende der Polychemotherapie vor der Operation des Resttumors mittels PET, den konventionellen radiologischen Methoden und bzgl. des Tumormarkerprofils untersucht werden. Die Histologie des anschließend operierten Gewebes wird mit den Ergebnissen der Untersuchungen korreliert. Dabei erfolgt eine Auswertung getrennt für Patienten mit primärer Operation (Stadium I, IIA, IIB) bzw. mit primärer Chemotherapie. Ziel der Studie ist es, den klinischen Nutzen der PET für die Diagnose metastatischer Raumforderungen bei Keimzelltumoren zu untersuchen. Die Finanzierung der PET erfolgt in Teilen durch die Deutsche Krebshilfe. (Stand 11/00 Version 6.9) 14.12.00PET_STUD.DOC 2 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung 2 2 Teilnehmende Zentren PET-Zentren und Prüfärzte nach §41a Urologische und Onkologische Studienteilnehmer Weitere Adressen 5 5 6 9 3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.6 3.7 3.8 Einleitung Epidemiologie Klassifikation Tumormarker Stadieneinteilung Lugano-Klassifikation TNM- Klassifikation Stadieneinteilung der UICC IGCCCG-Klassifikation Testgenauigkeit der Stadieneinteilung Therapie Stadium I Stadium IIA/B Stadium IIC Fortgeschrittene Stadien Sekundäre Chirurgie Rolle der PET PET bei Keimzelltumoren 10 10 10 11 12 13 14 15 16 17 17 18 18 19 19 20 21 23 4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.5 4.5.1 4.5.2 Kalibrierung zur Vergleichbarkeit der PET Ziel der Qualitätssicherung Problemstellung Praktische Durchführung und Bedeutung Methode Phantom Meßzeit am PET-Scanner Ge-68 Standard Meßreihen Durchführung der Messungen Rekonstruktion Auswertung der Kalibrierung Auswertung Ergebnisse 24 24 24 24 25 25 25 25 26 26 27 28 28 28 5 5.1 5.2 Ziele Hauptziel Nebenziele 28 28 29 6 6.1 Statistik Fallzahlplanung 30 30 14.12.00PET_STUD.DOC 3 6.2 6.3 Biometrische Auswertung Studienabbruch 32 32 7 7.1 7.2 Patientenauswahl Einschlußkriterien Ausschlußkriterien 33 33 34 8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 Technik der Positronen-Emissions-Tomographie FDG-Herstellung und Prüfung Patientenvorbereitung Allgemeine Parameter PET bei der Stadieneinteilung Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren Dynamische Messungen 34 34 35 35 36 36 37 9 9.1 9.2 9.3 9.4 Patientenbezogene Durchführung Zeitpunkt der Positronen-Emissions-Tomographie Operation Pathologie Radiologische Stadieneinteilung und Referenzradiologie 37 37 38 39 40 10 Monitoring 41 11 Umgang mit Daten 41 12 Endauswertung 41 13 Abschlußbericht und Publikationen 42 14 Begründung der Studie 42 15 Ausblick 43 16 Literatur 44 17 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.9 17.10 17.11 17.12 17.13 Anhang Patientenaufklärung Prüfvereinbarung Erklärung Unterschriften Patientenversicherung Gutachten der Strahlenschutzbeauftragten Anzeige der Studie beim BfArM Votum der Ethikkommissionen Deklaration von Helsinki Arzneimittelgesetz Gütesiegel der deutschen Krebsgesellschaft Erhebungsbögen 52 53 59 60 61 62 14.12.00PET_STUD.DOC 4 1. PET-Zentren und teilnehmende Prüfärzte PET-Zentren Prüfärzte Aachen Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin RWTH Aachen Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen Prof Dr. med. U. Büll Priv. Doz. Dr. med. U. Cremerius Bad Berka PET-Zentrum, Zentralklinikum Bad Berka GmbH Robert-Koch-Allee 9, 99437 Bad Berka Prof. Dr. R.P.Baum Bonn Rheinische Friedrich-Wilhelm-Universität Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn Prof. Dr. Biersack Dr. Bender Berlin PET-Zentrum Berlin Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin 1 Campus Charité Mitte und Campus VirchowKlinikum Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin 2 Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Prof. Dr. R. Felix2 / Prof. Dr. D.L. Munz1 Priv. Doz. Dr. D. Sandrock1 Dr. V. Ivancevic1 Dr. Müller2 Dr. St. Venz2 Dresden Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Carl-Gustav-Carus Technische Universität Dresden Fetscherstr. 74, 01307 Dresden Priv. Doz. Dr. med. Dipl. Phys. J. Kropp Dr. B. Beutin-Baumann Essen Nuklearmedizinsche Klinik und Poliklinik Universität Essen Hufelandstr. 55, 45122 Essen Prof. Dr. A. Bockisch Dr. St. Müller Frankfurt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt Prof. Dr. F. Grünwald Dr. S. Adams Dr. A. Hertel Dr. C. Menzel Hamburg Abteilung für Nuklearmedizin Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg Prof. Dr. M. Clausen Dr. K.H. Bohuslavizki Dr. W. Beyer Dr. B. Schlüter 14.12.00PET_STUD.DOC 5 Hannover Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Straße 8 30625 Hannover Prof. Dr. W.H. Knapp Prof. Dr. F.K. Gratz Homburg Radiologische Universitätsklinik 66424 Homburg/ Saar Prof. Dr. C.M. Kirsch Dr. Hellwig Prof. Dr. H. Pees München Ludwig-Maximilians-Universität Klinikum Großhadern Marchioninistraße 15, 81377 München Prof. Dr. K. Tatsch Prof. Hahn Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität Ismaninger Str. 22, 81675 München Prof. Dr. M. Schwaiger Dr. C. Laubenbacher Nuklearmedizinische Praxis Dr. Mühling, Dr. B. Krauß, Dr. W. Abenhardt Elisenhof 6 (OG), Prielmayerstr. 1, 80335 München Dr. W. Abenhardt Stuttgart Katharinen-Hospital Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart Priv.-Doz. Dr. Dr. H. Bihl Dr. U. Lang Tübingen Eberhard-Karls-Universität Abteilung Nuklearmedizin Röntgenweg 13, 72076 Tübingen Prof. Dr. R. Bares Prof. Dr. Dr. W. MüllerSchauenburg Dr. B. Dohmen Dr. R. Lietzenmayer Ulm Klinikum der Universität Ulm Abteilung Nuklearmedizin Oberer Eselsberg, 89081 Ulm Prof. Dr. S.N. Reske Prof. Dr. J. Kotzerke 2. Urologische und Onkologische Studienteilnehmer (alphabetisch, innerhalb der Orte nach Postleitzahl) Aachen Prof. Dr. G. Jakse (Urologie) Prof. Dr. Osieka (Onkologie) RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen 14.12.00PET_STUD.DOC 6 Bonn Priv. Doz. Dr. P. Albers (Urologie) Rheinische Friedrich-Wilhelm-Universität, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn Berlin Prof. Dr. Loening, Prof. Dr. Schnorr, Dr. Türk (Urologie) Medizinische Fakultät Charité, Campus Charité Mitte, Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin Priv. Doz. Dr. H.H. Knispel, Dr. Thalau (Urologie) St. Hedwig-Krankenhaus, Große Hamburger Str. 5, 10117 Berlin Dozent Dr. H. Vogler (Urologie) Krankenhaus Friedrichshain, Landsberger Allee 49, 10249 Berlin Prof. Dr. P. Althaus (Urologie) Ev. Krankenhaus Königin Elisabeth Herzberge, Herzbergstr. 79, 10362 Berlin Prof. Dr. P.-G. Fabricius (Urologie) Krankenhaus Moabit, Turmstr. 21, 10559 Berlin Prof. Dr. M. Beer (Urologie) Franziskus-Krankenhaus, Budapester Straße 15-19, 10787 Berlin Prof. Dr. L. Weißbach, Dr. von Pokrzywinitzki (Urologie) Krankenhaus am Urban, Dieffenbachstr. 1, 10967 Berlin Prof. Dr. R. Kuntz (Urologie) Auguste-Viktoria-Krankenhaus, Rubensstr. 125, 12157 Berlin Prof. Dr. K. Miller, Prof. Dr. Heicappell, Dr. M. Müller (Urologie) Universitätsklinikum Benjamin-Franklin Freie Universität Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin Prof. Dr. W. Siegert Onkologie) Medizinische Klinik Charité Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Prof. Dr. R. Ranft (Urologie) Klinikum Buch, Wiltbergstr. 50, 13125 Berlin Dr. J. Haßelmann (Urologie) Humboldt-Krankenhaus, Am Nordgraben 2, 13509 Berlin Dresden Prof. Dr. M. Wirth, Dr. T. Spiegel, Dr. P. Tsatalpas (Urologie) Dr. R. Naumann (Onkologie) Universitätsklinikum Carl-Gustav-Carus Technische Universität Dresden, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden 14.12.00PET_STUD.DOC 7 Essen Prof. Dr. Rübben, Dr. S. Krege (Urologie) Prof. Dr. S. Seeber (Onkologie) Universität Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen Frankfurt Prof. Dr. D. Jonas (Urologie) Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt Hamburg Prof. Dr. H. Huland, Dr. U. Michl (Urologie) Prof. Dr. D.K. Hossfeld, Dr. M. de Wit (Onkologie) Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Dr. M. Hartmann (Urologie) Bundeswehrkrankenhaus Wandsbek, Lesser Straße 180, 22049 Hamburg Hannover Prof. Dr. U. Jonas, Priv. Doz. Dr. M. Kuczyk (Urologie) Prof. Dr. A. Ganser, Dr. P. Schöffski (Onkologie) Medizinische Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-Straße 8, 30625 Hannover Homburg Prof. Dr. M. Ziegler (Urologie) Urologische Universitätsklinik 66424 Homburg Mannheim Frau Dr. Koderer (Urologie) Klinikum Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68135 Mannheim Marburg Prof. Dr. A. Neubauer, Dr. J. Beyer (Onkologie) Zentrum für Innere Medizin, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Immunologie Klinikum Lahnberge, Baldingerstraße, 35033 Marburg München Prof. Dr. A. Hofstetter, Prof. Dr. N. Schmeller (Urologie) Dr. A. Gerl (Onkologie) Ludwig-Maximilians-Universität Klinikum Großhadern, Marchioninistraße 15, 81377 München Frau Dr. Strasser (Urologie) Chirurgische Universitätsklinik, Bußbaumstr. 20, 80336 München Frau Dr. Müller-Lisse (Urologie) Ludwig-Maximilians-Universität, Klinikum Großhadern, Marchionistr. 15, 81377 München 14.12.00PET_STUD.DOC 8 Prof. Dr. R. Hartung (Urologie) Klinikum rechts der Isar Technische Universität, Ismaninger Str. 22, 81675 München Stade Dr. Gehring (Urologie) Krankenhaus Stade Urologische Klinik, Bremervörde Straße 111, 21680 Stade Stuttgart Prof. Dr. F. Eisenberger, Frau Dr. K. Willms, Dr. Siemers (Urologie) Dr. PD H.-G. Mergenthaler, Dr. J. Schleicher (Onkologie) Katharinen-Hospital, Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart Tübingen Prof. Dr. K.-H. Bichler (Urologie) Prof. Dr. C. Bokemeyer (Onkologie) Eberhard-Karls-Universität, Röntgenweg 13, 72076 Tübingen Ulm Prof. Dr. R. Hautmann (Urologie) Urologische Universitätsklinik, Prittwitzstr. 43, 89075 Ulm Prof. Dr. Pust (Urologie), Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg 40, 89091 Ulm Priv. Doz. Dr. Sparwasser (Urologie) Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg, 89091 Ulm 3. Kalibrierung der PET-Scanner Dr. L. Geworski, Prof. Dr. D.L. Munz Klinik für Nuklearmedizin Medizinische Fakultät Charité Campus Charité Mitte, Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin 4. Biometrie J. Hüsing, H.Hirche, Prof. Jöckel Insitut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universität Essen Hufelandstr. 55, 45122 Essen 14.12.00PET_STUD.DOC 9 5. Referenzradiologie Prof. Dr. Bücheler, Dr. D. Bumann Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg 6. Studienmonitor Dr. A. Pazsy Abt. Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr.52, 20246 Hamburg Tel. 040-42803-5940 Fax 040-42803-6784 14.12.00PET_STUD.DOC 10 Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie zur Stadieneinteilung und Therapiekontrolle bei Keimzelltumoren (Stand 11/00 Version 6.9) 3. Einleitung 3.1 Epidemiologie Die Inzidenz der Keimzelltumoren ist weltweit im Steigen begriffen. Sie ist lokal unterschiedlich, am höchsten in Skandinavien, Deutschland und Neuseeland, am geringsten in Asien. Keimzelltumoren treten in Deutschland mit einer Häufigkeit von ca. 6,5/100.000 Männer auf. Jährlich muß hier mit ca. 3.000 Neuerkrankungen gerechnet werden (Weißbach et al 1995). Keimzelltumoren sind potentiell kurativ therapierbar (ca. 90%). Sie können nicht nur im Bereich der Hoden zuerst auftreten, sondern auch primär retroperitoneal oder mediastinal (Gerl et al 1995) lokalisiert sein. Selbst wenn die Krankheit bereits bei der Diagnosestellung disseminiert ist, kann eine Heilung durch eine Polychemotherapie ggfs. mit anschließender Resektion von verbliebenem Restgewebe bei den meisten Patienten erzielt werden (Debono et al 1997). 3.2 Klassifikation Es existieren verschiedene histologische Subtypen der Keimzelltumoren. Als wesentliche Gruppierungen unterscheidet man die mit annähernd gleicher Häufigkeit auftretenden seminomatösen und nicht-seminomatöse Keimzelltumoren und für die genauere Histologie wird die WHO-Klassifikation verwendet (Mostofi und Sesterhenn 1998) (Tabelle 1). Dabei treten auch häufig Tumoren mit Anteilen unterschiedlicher histologischer Untergruppen auf, und die Metastasen müssen nicht alle Anteile des Primärtumors enthalten. 14.12.00PET_STUD.DOC 11 Tabelle 1 WHO-Klassifikation A. Tumoren eines einzigen histologischen Typs Seminomatöse Tumoren Seminom Spermatozytäres Seminom Nicht-seminomatöse Keimzelltumoren Teratom Reifes Teratom Unreifes Teratom Mit maligner Transformation Embryonales Karzinom (Erwachsenentyp) Trophoblastische Tumoren Chorionkarzinom Plazentaassoziierter trophoblastischer Tumor Dottersacktumor Polyembryom B. Tumoren mit mehr als einem histologischen Typ Embryonales Karzinom und Teratom Chorionkarzinom mit irgendeinem anderen Keimzelltumor Andere Kombinationen von Keimzelltumoren 3.3 Tumormarker Patienten mit nicht-seminomatösen Keimzelltumoren weisen in ca. 85% im Serum eine Erhöhung der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) (Johnson et al 1995) und ß-Untereinheit des humanen Choriongonadotropin (ß-HCG) (Bosl et al 1983) sowie häufig der Laktatdehydrogenase (LDH) (Munro et al 1991) auf. Solche mit seminomatösen Tumoren zeigen ß-HCG-Erhöhungen in ca. 20% und eine Erhöhung des Tumormarkers plazentaspezifische alkalische Phosphatase (PLAP) in ca. 50% (Koshida et al 1996). Es wird davon ausgegangen, daß die Serumspiegel der 14.12.00PET_STUD.DOC 12 Tumormarker bei den marker-positiven Tumoren in etwa die vitale Tumormasse reflektieren (Toner et al 1990). 3.4 Stadieneinteilung Für die Untersuchungen zur klinischen Stadieneinteilung wird derzeit routinemäßig nach der körperlichen Untersuchung ein Computertomogramm des Abdomens und des Thorax sowie bei exzessiver Markererhöhung und ausgeprägten pulmonalen Metastasen und/oder klinischen Beschwerden des ZNS durchgeführt. Außerdem wird der Tumormarkerstatus erhoben. Die Kernspintomographie hat sich bei dieser Fragestellung nicht durchgesetzt (Hogeboom et al 1993). Bei der Verlaufskontrolle nach einer Chemotherapie werden diese Untersuchungen wiederholt. Die Computertomographie kann jedoch zur Vitalität der vorhandenen Restbefunde keine verläßliche Aussage machen (Donohue et al 1987). Es gibt eine Reihe von häufig verwendeten Klassifikationen zur Stadieneinteilung und Risikoabschätzung bei Keimzelltumoren. In der Auswertung dieser Studie soll die 5. Auflage der TNM-Klassifikation der UICC von 1997 und die IGCCGKlassifikation in den metastasierten Stadien verwendet werden (Mead 1995, IGCCCG 1997). In den Richtlinien der Konsensuskonferenz zur Therapie der Hodentumoren werden noch nach der damals gültigen Lugano-Klassifikation Empfehlungen ausgesprochen. Zur Nachvollziehbarkeit führen wir noch eine Fassung der in unterschiedlichen Versionen verbreiteten Lugano-Klassifikation (Cavalli 1980) auf. Diese soll jedoch in dieser Studie 14.12.00PET_STUD.DOC nicht mehr zur Anwendung kommen. 13 3.4.1 Lugano-Klassifikation Tabelle 2 Lugano-Klassifikation (Cavalli 1980) Klinisches Stadium Definition I Keine Metastasen IA beschränkt auf den Hoden und die angrenzenden Organe IB Befall des Samenstrangs oder Tumor im nichtdeszendierten Hoden IC Befall des Skrotums oder Auftreten nach skrotaler oder transskrotaler Operation Die Ausdehnung des Primärtumors kann nicht beurteilt werden. IX II Metastasen nur in infradiaphragmatischen Lymphknoten IIA Alle Metastasen < = 2 cm IIB Mindestens eine Metastase 2-5 cm IIC Metastasen in retroperitonealen Lymphknoten > 5 cm II D Palpabler abdomineller Tumor oder fixierte inguinale Lymphknoten III III0 IIIA IIIB IIIC 14.12.00PET_STUD.DOC Fernmetastasen d.h. hämatogene und nichtregionäre z.B. mediastinale und supraclvikuläre Lymphknotenfiliae Erhöhung der Tumormarker ohne Metastasennachweis supraclavikuläre und mediastinale Lymphknoten ohne andere Fernmetastasen nur Lungenmetastasen minimal: < 5 Herde in jeder Lunge, keiner > 2cm fortgeschritten: > 5 Herde in jeder Lunge oder einer > 2cm oder Pleuraerguß andere Organmetastasen 14 3.4.3 TNM-Klassifikation der UICC T - Primärtumor pTX pT3 pT4 Primärtumor kann nicht beurteilt werden (wenn keine radikale Orchiektomie durchgeführt wurde) Kein Anhalt für Primärtumor (z.B. histologisch nachgewiesene Narbe im Hoden) intratubulärer Keimzelltumor (Carcinoma in situ) Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, ohne Blut/Lymphgefäßinvasion (der Tumor kann die Tunica albugina infiltrieren, nicht aber die Tunica vaginalis) Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, mit Blut/Lymphgefäßinvasion, oder Tumor mit Ausdehnung durch die Tunica albugina in die Tunica vaginalis Tumor infiltriert den Samenstrang Tumor infiltriert Skrotum (mit/ohne Blut/Lymphgefäßinvasion) N Regionäre Lymphknoten (klinisch) bzw. pN (pathologisch) Nx N0 N1 Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in (solitären und multiplen) Lymphknoten, jeweils nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung (pathologisch zusätzlich nicht mehr als 5 befallene Lymphknoten). Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in multiplen Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung) Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats mehr als 5 cm in größter Ausdehnung pT0 pTis pT1 pT2 N2 N3 M Fernmetastasen MX M0 M1 Fernmetastasen können nicht beurteilt werden keine Fernmetastasen Fernmetastasen M1a Nichtregionäre Lymphknoten- oder Lungenmetastasen M1b Andere Fernmetastasen 14.12.00PET_STUD.DOC 15 S Serumtumormarker SX Werte der Serumtumormarker nicht verfügbar Untersuchungen nicht vorgenommen S0 Serumtumormarker in normalen Grenzen S1-S3 Wenigstens einer der Serumtumormarker erhöht LDH HCG( ng/ml) [mIU/ml] < 1000 oder entsprechende AFP (ng/ml) S1 < 1,5 x N und [<5.000] und S2 1,5-10 x N oder 1.000 - 10.000 [5.000 - 50.000] oder 1.000-10.000 S3 > 10 x N oder > 10.000 [>50.000] oder < 1.000 > 10,000 (N= obere Grenze des Normwertes für LDH) 3.4.3 Stadieneinteilung der UICC 0 pTis N0 M0 S0,SX I IA IB pT1-4 pT1 pT2 PT3 PT4 jedes pT/TX N0 N0 N0 N0 N0 N0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 SX S0 S0 S0 S0 S1,S2,S3 jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX N1,N2,N3 N1 N1 N2 N2 N3 N3 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 SX S0 S1 S0 S1 S0 S1 jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes pT/TX jedes N jedes N jedes N N1,N2,N3 jedes N N1,N2,N3 jedes N jedes N M1,M1a M1,M1a M1,M1a M0 M1,M1a M0 M1,M1a M1b SX S0 S1 S2 S2 S3 S3 jedes S IS II IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC 14.12.00PET_STUD.DOC 16 3.4.4 IGCCCG-Klassifikation Gute Prognose (Überlebensrate 95%) Nicht-Seminom testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und niedrige Marker (AFP < 1000 ng/ml und ß-HCG < 1000 ng/ml (5000 IU/l) und LDH < 1,5facher Normalwert) und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen Seminom jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen Intermediäre Prognose (Überlebensrate 70%) Nicht-Seminom testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und intermediäre Marker (AFP 1000 -10000 ng/ml oder ß-HCG 1000 -10000 ng/ml (5000 - 50000 IU/l) oder LDH 1,5 - 10fache Normalwert) und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen Seminom jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und nicht-pulmonale viszerale Metastasen Schlechte Prognose (Überlebensrate 50%) Nicht-Seminom primär mediastinaler Keimzelltumor oder testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor hohe Marker (AFP > 10000 ng/ml oder ß-HCG > 10000 ng/ml (50000 IU/l) oder LDH > 10facher Normalwert) oder nicht-pulmonale viszerale Metastasen 14.12.00PET_STUD.DOC 17 3.4.5 Testgenauigkeit der Stadieneinteilung Bei bis zu 30% der Patienten im klinischen Stadium I werden bei der retroperitonealen Lymphadenektomie Metastasen gefunden, die in der CT nicht zu sehen waren, obwohl es sich nicht nur um Mikrometastasen handelte, sondern um theoretisch computertomographisch sichtbare Lymphknoten (Fernandez et al 1994). Andererseits werden ein Viertel der Patienten im Stadium IIA/B fälschlicherweise in dieses Stadium gruppiert, obwohl histologisch keine Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden können. Diese Befunde sind also falsch positiv (Schmoll et al 1997). In einer prospektiven Multicenterstudie betrug die Sensitivität für retroperitoneale Lymphknotenmetastasen in der CT sogar nur 41%, für die Sonographie 31%, für AFP und ßHCG 37%, für die bipedale Lymphographie 71%, bei einer Spezifität von 94%, 87%, 93% und 60%. Wenn die Methoden kombiniert wurden, war eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 48% zu erreichen (Bussar-Maatz, Weißbach 1993). Ein Grenzwert für die retroperitionealen Lymphknoten von 3 mm kann die Sensitivität und den negativen Vorhersagewert im frühen Stadium der Keimzelltumoren möglicherweise auf 90% erhöhen (Leibovitch 1995). Zur Verlaufskontrolle nach der Chemotherapie hat die Computertomographie- wie bereits erwähnt - keine Aussagekraft in Bezug auf die Art des verbliebenen Gewebes. Es kann eine Aussage über den Tumor in bisher vorhandenen Lymphknoten gemacht werden, eine Klassifikation der Restraumforderungen in vitalen undifferenzierten Tumor, Teratom (reif, unreif oder maligne transformiert), Nekrose oder sonstiges ist nicht möglich. Lediglich in Verbindung mit anderen klinischen Daten wie Histologie, Tumormarkerhöhe vor Therapie, Größenveränderung unter Therapie und Kenntnis der retroperitonealen Histologie kann bei pulmonalen Restraumforderungen eine Nekrose genauer vorhergesagt werden (89%) (Steyerberg 1997). 3.5. Therapie Die Therapie der Keimzelltumoren erfolgt stadienabhängig. Für Deutschland wurde der derzeitige Stand der Wissenschaft in dem Konsensusprotokoll von der Interdisziplinären Arbeitsgruppe der AIO, ARO und AUO zusammengefaßt. (Schmoll 14.12.00PET_STUD.DOC 18 et al 1997). Bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren besteht kein Konsens bei der Behandlung der klinischen Stadien I, IIA und IIB, während ab dem Stadium IIC Konsens über eine primäre Chemotherapie besteht. 3.5.1 Stadium I Die Standardtherapie für Seminome im Stadium I ist nach Ablatio testis die adjuvante Bestrahlung der infradiaphragmalen paraaortalen Lymphknotenstationen. Diese Patienten kommen für die geplante Studie nicht in Betracht, da keine histologische Sicherung der PET-Ergebnisse erfolgen würde. Für die nichtseminomatösen Keimzelltumoren wurde kein Konsens gefunden. 30% dieser Patienten haben klinisch okkulte Metastasen. Im Anschluß an die Ablatio testis existieren 4 alternative Vorgehensweise mit gleicher Heilungsrate, jedoch unterschiedlicher Morbidität: 1. Ejakulationsprotektive,retroperitioneale Lymphadenektomie 2. Überwachungsstrategie mit intensiver Nachsorge des Patienten (Watch and wait) 3. Adjuvante Chemotherapie (2 x PEB) 4. Risikoadaptiertes Vorgehen Bei Nachweis von Gefäßeinbrüchen besteht ein Rezidivrisiko von ca. 50 %. Empfehlung: 2 Zyklen adjuvante Chemotherapie (2 x PEB). Bei fehlendem Nachweis von Gefäßeinbrüchen Rezidivrisiko ca. 15 %. Empfehlung: Watch and wait. (Schmoll et al. 1997) In diese Studie können nur diejenigen Patienten eingeschleust werden, die primär in diesem Stadium operiert werden. 3.5.2 Stadium IIA/B Standardtherapie beim Seminom ist in diesem Stadium die Bestrahlung ohne anschließende Operation (Schmoll et al 1997). Daher sind auch diese Patienten nicht in diese Studie aufzunehmen. 14.12.00PET_STUD.DOC 19 Bei den nichtseminomatösen Keimzelltumoren werden 25% der Patienten fälschlicherweise dieser Gruppe zugeordnet und haben trotz computertomographisch nachgewiesener Lymphknoten histologisch keine Metastasierung. Diese Patienten werden also übertherapiert. Für die Therapie in diesen Stadien wurde kein Konsens gefunden. Es existieren 3 Behandlungsstrategien mit gleichen Heilungsraten, jedoch unterschiedlichen Rezidivraten und unterschiedlicher Morbidität. 1. Primär nervschonende Lymphadenektomie und adjuvante Chemotherapie (2 Zyklen PEB). 2. Primäre nervschonende Lymphadenektomie ohne adjuvante Chemotherapie 3. Primäre Chemotherapie und Residualtumor-Resektion ( Schmoll et al 1997). Für die PET-Studie kommen alle Patienten in diesem Stadium als Probanden in Betracht, wenn sie operiert werden. 3.5.3 Stadium IIC Im pathologischen Stadium IIC oder nach R1/R2 - Resektion wird eine Chemotherapie mit 2 oder 3 Zyklen PEB angeschlossen. 3.5.4 Fortgeschrittene Stadien Für Patienten mit ”guter Prognose” (IGCCCG-Klassifikation) besteht die Standardtherapie in 3 Zyklen PEB oder - bei Kontraindikationen gegen Bleomycin - in 4 Zyklen PE. Die Therapie sollte ohne Dosisreduktion in 22tägigen Intervallen verabreicht werden; eine Verzögerung des nachfolgenden Chemotherapiezyklus ist nur bei Fieber mit Granulozytopenie gerechtfertigt. Mit der Einführung einer intermediären Prognosegruppe in der neuen IGCCCGKlassifikation wird eine neue Gruppe von Patienten definiert, die eine 5-JahresÜberlebensrate von ca. 80 % erreichen. Ein Teil dieser Patienten erfüllt die Kriterien der Indiana-University-Klassifikation ”moderate disease”. Für diese Patienten gelten 14.12.00PET_STUD.DOC 20 derzeit 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE als Standard. Wegen der insgesamt ungünstigeren Prognose dieser neu definierten Patientengruppe sollte deren Therapie prinzipiell immer in prospektiven Studien erfolgen. Bei Patienten mit ”schlechter Prognose” sind 4 Zyklen PEI oder 4 Zyklen PEB äquieffektiv; das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren liegt zwischen 45 und 50 %. Therapiemodifikationen sind notwendig bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky < 50 %), ausgedehnter Leberinfiltration (>50 %) und ausgedehnter pulmonaler Infiltration (Dosisreduktion des 1 Zyklus auf 50%). Für diese Patienten wird in Studien eine primäre Hochdosistherapie durchgeführt. Üblicherweise werden zunächst obligat 2 Zyklen Chemotherapie gegeben. Danach erfolgt die Reevaluation mit bildgebenden Verfahren und die Bestimmung der Tumormarker. Bei Markerabfall und stabiler oder regredienter Tumormanifestation wird die Chemotherapie komplettiert. Im seltenen Fall eines diskordanten Ansprechens (Markerabfall, aber Progreß im bildgebenden Verfahren) liegt wahrscheinlich ein ”growing teratoma” vor; hier erfolgt ebenfalls eine Fortsetzung der Chemotherapie außer in Einzelfällen bei drohenden lokalen Komplikationen aufgrund des Tumorwachstums mit einer gegebenfalls vorzeitigen Operation. Nur bei dokumentiertem Markeranstieg nach 2 Zyklen Chemotherapie ist ein frühzeitiger Wechsel der Therapie indiziert. Bei Resttumor nach Abschluß der 3 bzw. 4 Zyklen und Markernormalisierung erfolgt die Resektion des Residualtumors. 3.6 Sekundäre Chirurgie Wenn nach Beendigung der Chemotherapie im Computertomogramm oder in der Kernspintomographie nach Abfall der Tumormarker in den Referenzbereich weiterhin eine Raumforderung nachweisbar ist, handelt es sich um avitales, nekrotisches oder fibrotisches Gewebe (40%), um vitales reifes teratoides Gewebe (40%) oder um vitales undifferenziertes Tumorgewebe (20%). Aus der Größe der Raumforderung ergeben sich keine sicheren Rückschlüsse auf die Histologie (Steyerberg et al 1994). Bei allen Patienten mit nicht-seminomatösen Keinzelltumoren, die nach einer Chemotherapie einen markernegativen Status erreicht haben und in den bildgebenden Verfahren Residuen in Lymphknoten, Leber oder Lunge über 1 cm aufweisen, soll eine Residualtumorresektion angestrebt werden. Bei grenzwertigen bzw. unklaren Befunden soll 6-8 Wochen zugewartet und dann eine erneute CT14.12.00PET_STUD.DOC 21 Kontrolle durchgeführt werden. Auch bei markerpositiven Resttumoren mit einem Plateau oder einem Anstieg der Tumormarker ist eine Resttumorresektion indiziert, da bis zu 40% der Patienten von dieser Operation profitieren. Bei ZNS-Metastasen liegen für die Indikation zur Resektion auffälliger Restherde im Hirn nach abgeschlossener Chemo- und hier anschließend durchgeführter Strahlentherapie keine Daten vor; diese sollte nur in individuellen Fällen erwogen werden (Schmoll et al 1997). Bei Seminomen wird eine Resektion der Resttumoren ab 3 cm Größe empfohlen. Auch diese Patienten können im Rahmen dieser Studie präoperativ mit PET untersucht werden. 3.7 Rolle der PET Die Positronen-Emissions-Tomographie ist eine Methode, die die Entdeckung stoffwechselaktiver Bezirke im Körper erlaubt, wobei zum einen unterschiedliche Stoffwechselprozesse untersucht werden können und zum anderen auch eine Quantifizierung möglich ist. Die Rolle, die diese Methode in der Klinik übernehmen kann, ist insgesamt noch nicht klar, bedarf jedoch dringlich einer genaueren Überprüfung (Hawkins et al 1988, Shtern et al 1992, Kubota et al 1993, Lamki et al 1996). Bisher kann mit bildgebenden Verfahren zwischen Narbe und vitalem Tumorgewebe nicht unterschieden werden. Mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann zwischen stoffwechselaktivem Gewebe und weniger aktivem Gewebe unterschieden werden. So besteht die Möglichkeit, nekrotisches und noch vitales Gewebe bzw. Tumorrezidiv ausreichend sicher abzugrenzen. In unserem Projekt wird die Anreicherung von Glukose als Maß für die Vitalität des Gewebes gewählt. Bei den meisten bisher durchgeführten Untersuchungen mit Tumoren wird das Glukoseanalogon 2-Fluoro-2-deoxy-D-Glukose ( 2-18FDG) als markierte Substanz verwendet, die durch Dehydroxylierung und anschließende Markierung mit 18Fluor gewonnen wird. Dies ist ein bei anderen Tumoren gut untersuchtes Substrat, welches nunmehr im Routinebetrieb verfügbar und klinisch einsetzbar ist. (Coleman 1993, Deutsch 1993). Nach intravenöser Injektion wird 2-18FDG über Glukosetransporter in die Zelle aufgenommen und im Zytoplasma phosphoryliert. Da 14.12.00PET_STUD.DOC 22 eine nennenswerte Metabolisierung von FDG-6-Phosphat innerhalb der für die PETMessung relevanten Zeitraumes von 3 Stunden nicht stattfindet und es die Zelle nicht verlassen kann, kommt es zu einer Akkumulation von 2-18FDG-Phosphats in der Zelle. Die nach 60 Minuten mittels PET gemessene FDG-Konzentration im Gewebe ist somit der verstoffwechselten Glukose direkt proportional. Da sich die meisten Tumorzellen in einer anaeroben Stoffwechsellage mit Energiegewinnung durch Glykolyse befinden (Warburg 1931), sind sowohl Hexokinase als auch Glukosetransportproteine aktiviert, so daß FDG stark angereichert wird (Som et al 1980). Damit können z.T. selbst Tumoren mit einer Größe unter 1 cm3 erkannt werden. Zu vielen Tumoren liegen PET-Daten mit kleinen Untersuchungszahlen vor, die auf eine sinnvolle Einsatzmöglichkeit dieser Methode hinweisen. Auch für Keimzelltumoren liegen mittlerweile mehrere z.T. als Abstracts veröffentliche kleine Serien vor. Es ist jedoch noch offen, wie zuverlässig die PET ist und ob sie bezüglich Vitalität und Lokalisierbarkeit einer Raumforderung die Sensitivität und Spezifität von CT, MRT und Tumormarkern bei Keimzelltumoren erreichen oder sogar übertreffen kann. Es gibt unterschiedliche Auswertungsmöglichkeiten für die PET. Einerseits ist ähnlich wie bei anderen nuklearmedizinischen Methoden eine rein visuelle Auswertung möglich, andererseits kann man eine quantitative Auswertung in absoluter oder relativer Form unter Zugrundelegung statisch oder dynamisch akquirierter Daten vornehmen (Fischman et al 1993, Lowe et al 1994, Keyes 1995, Lapela et al 1995, Weber et al 1995). Bisher ist eine ausreichende Vergleichbarkeit der verschiedenen PET-Geräte und der mit ihnen erhobenen Daten nicht sicher gewährleistet. Um eine Vergleichbarkeit zu erreichen, muß eine Qualitätskontrolle zur Standardisierung durchgeführt werden, ehe das PET-Zentrum an der Studie teilnehmen kann. 14.12.00PET_STUD.DOC 23 3.8 PET bei Keimzelltumoren Es ist noch offen, wie zuverlässig die Aussagekraft der PET-Untersuchung ist und ob sie bezüglich der Vitalität und Lokalisierbarkeit der Raumforderung die Sensitivität und Spezifität von CT, MR und Tumormarkern bei Keimzelltumoren erreichen oder übertreffen kann. Erste Ergebnisse aus der visuellen Auswertung der Pilotphase dieser Multicenterstudie (de Wit et al 1997), aus in Abstraktform veröffentlichten weiteren Ergebnisse aus kleinen Gruppen (Wahl et al 1992, Heicappell et al 1992, Ott et al 1993, Harms et al 1995, Lassen et al 1997) sowie aus den Arbeiten von Wilson 1995 und Nuutinen 1997 sowie der hier zitierten Arbeit von Stephens (Stephens et al 1994,1996) aus der Indianapolis-Gruppe an 30 Patienten weisen jedoch auf eine recht gute Testgenauigkeit hin, wie die folgende Tabelle zeigt. Vorhersagewerte Test- Pos. Vor- Neg. Vor- genauigkeit hersagewert hersagewert Sensitivität Spezifität PET Pilotphase 84,0% 82,4% 87,5% 93,3% 70,0% PET - JCO (SUV 3) 66,7% 73,7% 54,8% 73,7% 54,5% PET - JCO (SUV 5) 43,3% 75,0% 38,5% 15,8 % 90,9% Tumormarker 52,6% 100% 40,0% 30,8% 100% JCO = Journal of Clinical Oncology Veröffentlichung von Stephens 1996 SUV = Standardized Uptake Value 14.12.00PET_STUD.DOC 24 4 Kalibrierung zur Vergleichbarkeit der PET 4.1 Ziel der Qualitätssicherung Geräteunabhängige Kalibrierung der PET-Scanner: 1. Überprüfung der Vergleichbarkeit von erzielten Ergebnissen an verschiedenen Geräten mittels eines Phantoms. 2. Bestimmung von Kalibrierfaktoren zur Korrektur differierender Ergebnisse. 4.2 Problemstellung Die Quantifizierung nuklearmedizinischer Untersuchungen bedeutet die Ermittlung der absoluten Aktivitätskonzentration im Gewebe. Unter der Voraussetzung der korrekten Funktion des Gerätes (Qualitätskontrolle, Normalisierung, Kalibrierung) ist dazu die Anwendung bestimmter Korrekturen notwendig. Zu den wichtigen Korrekturen zählen Absorptions-, Streustrahlungs- und Recovery-Korrektur. Diese Korrekturen lassen sich mit Hilfe unterschiedlicher Näherungsverfahren durchführen. Dabei können Abweichungen vom tatsächlichen Wert vorliegen. Bei PET-Untersuchungen im Rahmen multizentrischer Studien können die Untersuchungsergebnisse nur dann verglichen werden, wenn die unter gleichen Bedingungen an verschiedenen Geräten durchgeführten Messungen gleiche Absolutergebnisse liefern. Hierzu ist die Kalibrierung der PET-Scanner erforderlich. Diese beinhaltet die Überprüfung des Gerätezustandes und der an dem Gerät benutzten Korrekturfaktoren anhand von Phantommessungen und, falls notwendig, die Ermittlung der zugehörigen Kalibrierfaktoren. 4.3 Praktische Durchführung und Bedeutung Für diesen Teil der Studie wird Frau Dr. L. Geworski die PET-Zentren persönlich aufsuchen. Diese Messungen sind pro Scanner nur einmal erforderlich. Die vom Hersteller vorgeschriebenen Qualitätskontrollen müssen an jedem Messtag durchgeführt werden. Eine Aufnahme des PET-Zentrums als Studienzentrum ist lediglich nach 14.12.00PET_STUD.DOC 25 stattgehabter mit Erfolg durchgeführter Kalibrierung sowie nach zusätzlicher lokaler Genehmigung des Antrages zum §41a StrschV möglich. 4.4 Methode 4.4.1 Phantom Die Messungen sollen mit einem füllbaren Zylinderphantom, das drei Kugelsätze mit jeweils vier Kugeln von 5, 10, 20 und 30 mm Durchmesser enthält, durchgeführt werden. Jeder der drei Kugelsätze kann mit verschiedenen Aktivitätskonzentrationen zur Darstellung kalter, warmer und heißer Läsionen (im Sinne von keiner, geringerer, höherer und deutlich höherer Aktivitätsanreicherung im Vergleich zum Untergrund) gefüllt werden. Die verschiedenen Kugeldurchmesser und die unterschiedlichen Verhältnisse Kugeln zu Untergrund erlauben eine Beurteilung der Recovery als Funktion von Kontrast und Läsionsgröße. Zusätzlich läßt sich mit diesem Phantom die Güte der Streustrahlungskorrektur überprüfen. 4.4.2 Meßzeit am PET-Scanner Für jeden Akquisitionsmodus (2D bzw. 3D) wird jeweils ein Tag für die Messungen benötigt. Untersucht werden - in der Multicenter-Studie vorgesehene Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter - zusätzliche standardisierte Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter 4.4.3 Ge-68-Standard Die Aktivität in den Kugeln und im Phantom wird gegen drei Ge-68-Standards bekannter Aktivität im Aktivimeter gemessen und anschließend mit dem PETScanner bestimmt. Damit wird sowohl das Aktivimeter als auch die absolute Kalibrierung des PET-Scanners überprüft. 14.12.00PET_STUD.DOC 26 Der Transport der Standards wird von der Firma Amersham organisiert. Eine Umgangsgenehmigung für Ge-68 (ca. 40 MBq) ist erforderlich und muß vor dem Transport der Firma Amersham zugestellt werden. Ansprechpartner: Herr Scheibe (Tel.: 05307-930281, FAX: 05307-930272) 4.4.4 Meßreihen Meßreihe 1: Bestimmung der absoluten Aktivitätskonzentrationen Die für die Meßreihe 1 benötigte F-18-Gesamtaktivität von 800 MBq (ca. 22 mCi) soll eine Stunde vor Beginn der Messungen wie folgt verfügbar sein: 1 x 15 MBq (ca. 400 µCi) in 100 ml (roter Kugelsatz) 1 x 4,5 MBq (ca. 120 µCi) in 100 ml (grüner Kugelsatz) 1 x 390 MBq (ca. 10,5 mCi) in einer Spritze für den Untergrund der Messung 2 (BG1) 1 x 330 MBq (ca. 9 mCi) in einer Spritze für den Untergrund der Messung 3 (BG-2). Die erste Messung wird ohne Untergrundaktivität durchgeführt und daher mit ”Untergrund 0” (”BG-0”) benannt. Meßreihe 2: Ermittlung der Recovery-Koeffizienten Bei Verfügbarkeit von C-11: ca. 45 MBq (ca. 1,2 mCi) F-18 und ca. 800 MBq (ca. 22 mCi) C-11; sonst ca. 370 MBq (ca. 10 mCi) F-18. Die Produktion des kurzlebigen Nuklids C-11 soll so abgestimmt werden, daß zwischen Meßreihe 1 und 2 eine Zeitdifferenz von ca. 5 Stunden liegt. 4.4.5 Durchführung der Messungen Die Aktivitätskonzentrationen von F-18 bzw. C-11 werden bestimmt und auf die Ge68-Meßwerte normiert. 1. Folgende Messungen werden durchgeführt und unter den entsprechenden Datensatzbezeichnungen (Fettdruck) gespeichert: zy_bg0_em kalte Umgebung, heiße/warme Läsionen 14.12.00PET_STUD.DOC 27 zy_bg1_em warme Umgebung, heiße/warme/kalte Läsionen zy_bg2_em heiße Umgebung, heiße/warme/kalte Läsionen Die Transmissionsmessungen werden vor dem 1. Emissionsscan (zy_bg_tr) durchgeführt. 2. Um eine Recovery-Korrektur durchführen zu können, ist eine zusätzliche Messung mit einem Zylinderphantom, das 6 Kugeln enthält, erforderlich. Die Kugeln werden mit einer F-18-Lösung gefüllt. Die benötigte Aktivität beträgt eine Stunde vor Beginn der Messung 45 MBq (ca. 1,2 mCi) in 100 ml. Unmittelbar danach wird der Zylinder mit 800 MBq (ca. 22 mCi) C-11-Lösung gefüllt. Anschließend erfolgt eine dynamische Studie mit einer Bildfolge von 10 Bildern á 20 min. Anhand dieser Messungen lassen sich aufgrund der unterschiedlichen physikalischen Halbwertszeiten verschiedene Verhältnisse der Aktivitätskonzentrationen von Kugeln zu Untergrund erfassen. Ist C-11 nicht verfügbar, so werden die Recovery-Koeffizienten nur für kalte Läsionen bestimmt. Hierzu werden ca. 370 MBq (ca. 10 mCi) F-18-Lösung benötigt. 4.4.6 Rekonstruktion Alle Messungen werden mit den gleichen Rekonstruktionsparametern standardisiert für den gerätetechnischen Vergleich und wie in der klinischen Anwendung für den patientenbezogenen Vergleich rekonstruiert. Folgende Korrekturen werden verwendet: 1. Absorptionskorrektur: - gemessen - gerechnet 2. Streustrahlungskorrektur: - die jeweils implementierten und klinisch angewandten Methoden 3. Recovery-Korrektur: - gemessene Korrekturwerte 14.12.00PET_STUD.DOC 28 4.5 Auswertung der Kalibrierung 4.5.1 Auswertung Die Kontrast-Recovery-Koeffizienten werden aus der dynamischen Studie (Meßreihe 2) bestimmt. Nach der Rekonstruktion der Akquisitionsdaten unter Anwendung von Absorptions-, Streustrahlungs- und Recovery-Korrektur werden die Aktivitätskonzentrationen in den Kugeln und im Untergrund aus den tomographischen Schichten bestimmt und mit den im Aktivimeter ermittelten Werten verglichen. 4.4.2 Ergebnisse Die an verschiedenen PET-Scannern ermittelten Ergebnisse werden miteinander verglichen. Liegen Abweichungen vor, werden Kalibrierkurven erstellt, die einen Vergleich der Ergebnisse der klinischen Studien von verschiedenen Zentren erlauben. 5 Ziele 5.1 Hauptziel Bei Patienten mit frühen Stadien eines nicht-seminomatösen Keimzelltumors soll bei der Testgenauigkeit der stadieneinteilenden Untersuchungen im Stadium I von einem negativem Vorhersagewert von 70% auf 90% erhöht werden; im Stadium IIA/B soll der positive Vorhersagewert von 75% auf 90% erhöht werden. Bei Patienten mit Restbefunden in den bildgebenden Verfahren (Rö Thorax, CT, NMR) wird nach Normalisierung der Tumormarker unter einer Polychemotherapie eine PET-Untersuchung vor der Laparatomie bzw. Thorakotomie durchgeführt. Die Entnahmeherde sollen vom Operateur nach dem beiliegenden Dokumentationsbogen schematisch dokumentiert und an den Pathologen übermittelt werden. Das PET-Ergebnis wird mit dem pathologisch-anatomischen Befund des operativ entfernten Gewebes korreliert. Die Aussagekraft der verschiedenen Auswertungen der PET-Untersuchung wird mit den Befunden der Tumormarker, der computertomographischen und ggfs. der kernspintomographischen Untersuchung verglichen. Es soll ermittelt werden, ob die 14.12.00PET_STUD.DOC 29 PET-Untersuchung zwischen vitalem, undifferenzierten Tumorgewebe, reifem Teratom und avitalem Gewebe mit einer angestrebten Testgenauigkeit von 80% unterscheiden kann. Es soll festgestellt werden, ob die PET-Untersuchung eine größere Testgenauigkeit als die CT erreichen kann. 5.2 Nebenziele 1. Es soll analysiert werden, ob den histologischen Subtypen der Keimzelltumoren ein unterschiedliches Verhalten im Glukosestoffwechsel zugeordnet werden kann. 2. Die Anreicherung von FDG in Teratomen nach Chemotherapie soll analysiert werden, um Grenzwerte für die Klassifikation von Teratomen festzulegen. 3. An den Patienten, bei denen dynamische PET-Untersuchungen durchgeführt werden, soll überprüft werden, ob Teratome eine andere Anreicherungskinetik haben als die übrigen Keimzelltumoren. 4. Der Einfluß unterschiedlicher Rekonstruktionsverfahren zur Auswertung (gefilterte Rückprojektion versus iterativ) auf die diagnostische Aussagekraft der PET soll verglichen. 14.12.00PET_STUD.DOC 30 6 Statistik 6.1 Fallzahlplanung Bei der Fallzahlberechnung wird von drei zentralen Studienhypothesen ausgegangen: 1. PET hat einen höheren positiven Vorhersagewert als CT. 2. PET hat einen höheren negativen Vorhersagewert als CT. 3. Im Stadium IIC/III hat PET in der Abgrenzung von vitalem Tumorgewebe und Teratom gegenüber Nekrose eine Treffsicherheit (accuracy) von mehr als 70%. In die Hypothesen 1 und 2 gehen Patienten der klinischen Stadien I bis IIB ein. Positiv im Sinne der Hypothesen ist dabei das Stadium IIA/B, negativ das Stadium I. In diesem Kontext sind die Begriffe Sensitivität etc. zu verstehen. Alle drei Tests führen zu getrennten Entscheidungen (Einsatz von PET im klinischen Stadium I, im klinischen Stadium IIA/B und bei Patienten im klinischen Stadium IIC/III nach der Chemotherapie). Es wird daher nicht als nötig erachtet, das Niveau zu adjustieren. Für jede der drei Aussagen wird eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% angesetzt. Der positive Vorhersagewert wird für die CT für eine leicht unterschiedliche Gruppe ermittelt als für die PET, da sich die Werte auf die vom jeweiligen Verfahren als positiv bezeichneten Patienten beziehen. Es wird daher die Fallzahl für die beiden ersten Fragestellungen gemeinsam berechnet. Dabei wird von einem positiven Vorhersagewert der CT von 70% und einen negativen Vorhersagewert von 75% ausgegangen. Für die PET wird von einem positiven und negativen Vorhersagewert von jeweils 90% ausgegangen. Von den Patienten sollen 40% im Stadium IIA/B und 60% im pathologischen Stadium I sein. Somit erkennt das CT 22% aller Patienten als positiv und 78% aller Patienten als negativ an. Weiterhin wird die Annahme getroffen, daß fast alle Patienten,die vom CT als richtig positiv erkannt werden auch von der PET als richtig positiv erkannt werden, und ebenso diejenigen, die vom CT als richtig 14.12.00PET_STUD.DOC 31 negativ erkannt werden auch von der PET als richtig negativ erkannt werden. Der Anteil der Patienten, die vom CT aber nicht vom PET korrekt diagnostiziert werden, wird als ein Prozent angenommen, das sich zu gleichen Teilen auf falsch positiv und falsch negativ verteilt. Damit kommt man auf folgende Anteile: Stadium I Stadium I Stadium I Stadium II Stadium II Stadium II PET neg. PET pos. Gesamt PET neg. PET pos. Gesamt CT neg. 54,0% 0,5% 54,5% 5,7% 17,8% 23,5% CT pos. 2,2% 3,3% 5,5% 0,5% 16,0% 16,5% Ges. 56,2% 3,8% 60,0% 6,2% 33,8% 40,0% Zum Vergleich der positiven und negativen Vorhersagewerte soll die Formel nach Bennett (1972) zitiert nach Abel (1993) verwendet werden. Um unter den obigen Annahmen mit einer Wahrscheinlichkeit 1-ß=80% die Hypothesen 1 und 2 abzulehnen, benötigt man eine Fallzahl von 169 auswertbaren Patienten, von denen mindestens 37 im klinischen Stadium IIA/B sein müssen. Zur dritten Hypothese: Im Moment kann mit Hilfe von CT eine Abgrenzung zwischen den drei Ausprägungen (vitales Tumorgewebe mit 20% Inzidenz, Nekrose mit 40% Inzidenz und Teratom mit 40% Inzidenz) nicht getroffen werden. Von PET erwartet man sich eine Wahrscheinlichkeit von 80%, die Ausprägung richtig zu erkennen (Treffsicherheit, accuracy) unabhängig von der tatsächlichen Ausprägung. Von einer hinreichenden Vorhersagequalität ist auszugehen, wenn man zur Irrtumswahrscheinlichkeit alpha=5% eine Accuracy von mindestens 70% nachweisen kann. Wenn man eine Power von 1-ß=80% verlangt, liegt die benötigte Fallzahl von IIC/III Patienten bei 143 auswertbaren Patienten. 6.2 Biometrische Auswertung Die Hypothesen von 1 und 2 beziehen sich auf den positiven und negativen Vorhersagewert. Zu ihrem Test soll die Formel von Bennett (1972) zitiert in Abel 14.12.00PET_STUD.DOC 32 (1993) angewendet werden. Beide Hypothesen werden zum 95%-Niveau getestet. Sekundäre Fragestellungen betreffen Sensitivität und Spezifität der PET im Vergleich zur CT. Auf diesen Unterschied soll ebenfalls mit den o.a. Formeln getestet werden. Diese Tests sind explorativ zu verstehen, ein p-Wert wird explizit angegeben, dient aber nur der Hypothesengenerierung. Weiterhin können univariante Konfidenzintervalle für die Gütemaße der Diagnosen angegeben werden, um Literaturvergleiche zu vereinfachen. Diese erfolgt aufgrund der Binomialverteilung. Die Treffsicherheit für die Gruppe der Patienten im Stadium IIC/III wird als binomialverteilte Variable angenommen und mit einem 95%-Konfidenzintervall geschätzt. Vorher wird die Unabhängigkeit der Treffsicherheit vom tatsächlichen Befund geschätzt. (Likelihood-Quotienten-Test auf Unterschiede zwischen tatsächlichen Befunden). Sollte dieser Test zum Niveau 90% ablehnen, werden simultane Konfidenzintervalle für die Sensitivität bezüglich eines jeden der drei möglichen Diagnosen gebildet. 6.3 Studienabbruch Eine Rekrutierungsdauer von 3 - 4 Jahren erscheint realistisch. Wenn innerhalb des ersten Jahres nicht 20% der geplanten Patienten in die Studie eingeschleust werden können, wird die Studie wegen der voraussichtlich zu langen Laufzeit abgebrochen. Sollte ein Patient während der Untersuchung Beschwerden entwickeln, wird die Untersuchung sofort abgebrochen. 14.12.00PET_STUD.DOC 33 7 Patientenauswahl 7.1 Einschlußkriterien In einem Arm dieser Studie werden Patienten untersucht, die an einem nicht-seminomatösen Keimzelltumor im Stadium I, IIA oder IIB erkrankt sind und bei denen eine primäre retroperitoneale Lymphadenektomie geplant ist. In dem zweiten Arm dieser Studie werden die Patienten mit Keimzelltumoren ab einem Stadium IIC untersucht, d.h. die Patienten, die an einer primären oder metastischen retroperitonealen Manifestation von mehr als 5 cm Durchmesser oder an einer primären oder metastischen mediastinalen Manifestation oder an Fernmetastasen eines Keimzelltumors bei der Diagnose oder bei der Rezidivdiagnose eines Keimzelltumors leiden und bei denen eine Operation zur histologischen Sicherung nach Verbleib von Resttumoren geplant ist. Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten. Die Patienten werden vor der Untersuchung schriftlich und mündlich über die Risiken aufgeklärt. Der Allgemeinzustand muß die Lagerung in der PET ermöglichen, Altersgrenzen oder Vorerkrankungen sind keine Ausschlußkriterien. Bei einem Diabetes muß eine euglykämische Stoffwechsellage bei Untersuchung gesichert werden. 7.2 Ausschlußkriterien 14.12.00PET_STUD.DOC 34 Ausgeschlossen werden Patienten mit einem Seminom im Stadium I, IIA oder IIB, da bei diesen Patienten keine histologische Sicherung durchgeführt wird. Patienten, die einer Untersuchung im PET oder einer Operation nicht zustimmen, werden nicht in die Studie eingeschlossen. Das gleiche gilt für Personen, die auf gerichtliche oder behördliche Anordnung verwahrt sind, da nach §41 StrlSchV die Verwendung dieser Substanzen im Rahmen der Studie nicht zulässig ist. Überempfindlichkeiten gegen FDG sind nicht beschrieben. Bei einem Verdacht auf eine FDG-Unverträglichkeit darf der Patient nicht an der Studie teilnehmen Wenn bei Patienten eine PET-Untersuchung durchgeführt wurde, aber aus irgendwelchen Gründen Resttumorentfernung keine durchgeführt retroperitoneale wird, handelt Lymphadenektomie es sich nicht mehr oder um Studienpatienten. Die Patienten werden dennoch erfaßt und über diese Patienten wird kasuistisch berichtet werden. 8 Technik der Positronen-Emissions-Tomographie 8.1 FDG-Herstellung und -Prüfung FDG wird hier im Rahmen einer klinischen Studie eingesetzt. Da eine allgemeine Arzneimittelzulassung noch nicht vorliegt, wird die FDG entsprechend §13 AMG täglich hergestellt und auf ihre Qualität (Sterilität, Pyrogenfreiheit, Verunreinigung) überprüft. Die dazu erforderliche Herstellungserlaubnis muß vorliegen. 8.2 Patientenvorbereitung Es sollte eine 12stündige Nahrungskarenz vorliegen und stets durch Bestimmung der Serumspiegel für Glukose objektiviert werden. Bei Diabetikern ist ggfs. eine Insulininjektion vor Untersuchungsbeginn zum Erzielen einer Euglykämie durchzuführen. 8.3 Allgemeine Parameter 14.12.00PET_STUD.DOC 35 Die Untersuchung sollte als Teilkörper-PET geplant werden und Abdomen sowie ggfs. den kompletten Rumpf und Schädel beinhalten. Bei vorhandenen technischen Möglichkeiten ist selbstverständlich ein Ganzkörper-PET wünschenswert. Es erfolgt eine i.v. Injektion von 200 - 400 MBq FDG. Die Emissionsmessung wird 45 Minuten nach der Injektion von FDG gestartet. Eine Rekonstruktion erfolgt durch die gefilterte Rückprojektion. Jene Zentren, die über die Möglichkeit einer iterativen Rekonstruktion verfügen, sollten dieses Verfahren zusätzlich zum Standardverfahren der gefilterten Rückprojektion durchführen. Zumindest eine Referenzläsion, die im Zeitfenster 45-60 Minuten p.i. gemessen wird, soll durch Ermittlung des SUV (standardized uptake value) FDG-Gewebekonzentration in der Lymphknotenmetastase SUV = ----------------------------------------------------------------------------Applizierte FDG-Dosis/ kg Körpergewicht quantifiziert werden. Es soll jeweils die größte Läsion gemessen werden. Unter Benutzung aktueller Computertomographie-Bilder werden Tumor-ROIs (region of interest) definiert. Wenn möglich sollte eine Bildüberlagerung zwischen CT und PET stattfinden. Zur Berechnung der SUV sollte sowohl der Maximalwert der ROI als auch das Partialvolumen-korrigierte automatisierte Halbmaximum verwendet werden. Der Zeitbedarf ist abhängig vom verwendeten PET-Scanner und liegt für die Transmission bei 15-60 Minuten, für die Emission zwischen 30 und 75 Minuten mit ggfs. zusätzlichen 40 Minuten für eine dynamische Messung. Die Quantifizierung benötigt 10 bis 30 Minuten. 14.12.00PET_STUD.DOC 36 8.4 PET bei der Stadieneinteilung Das Meßfeld beinhaltet zur Stadieneinteilung bei der Stellung der Diagnose oder der Rezidivdiagnose den kompletten Körperstamm und den Schädel. Eine Transmissionsmessung zumindest der aus den konventionellen diagnostischen Verfahren bekannten Manifestationen ist vorgeschrieben. Die Emissionsmessung beginnt 45 Minuten post injectionen (p.i.) mit der Messung einer Referenzläsion in dem Zeitfenster 45-60 Minuten p.i. Es wird für die Referenzläsion der FDG-Uptake mittels SUV berechnet (s.o.). Optional ist dies auch für weitere erfaßte Herde wünschenswert. Sollte im Staging ein Nachweis bisher unbekannter Herde gelingen, wäre eine ergänzenden Transmissionsmessung nach Emission sehr wünschenswert, diese bleibt jedoch optional. 8.5 Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren Bei der Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren wird zunächst das Messfeld entsprechend der aus der Computertomographie bekannten Lokalisation der Resttumoren bestimmt. In diesen Bereichen wird eine Transmissionsmessung über mindestens 15 Minuten durchgeführt. Die Emissionsmessung sollte im Zeitfenster 45-60 Minuten post injectionem erfolgen, so daß eine Berechnung des FDG-Uptakes der Referenzläsion als SUV sowie optional weiterer abgrenzbarer Herde möglich ist. Der übrige Körperstamm und ggfs. Schädel wird ebenfalls in der Emission möglichst mit Schwächungskorrektur gemessen. Wenn in der Computertomographie oder mit der Kernspintomographie im Schädel Restraumforderungen bekannt sind, ist die Messung der Emission im Schädelbereich obligat. 8.6 Dynamische Messungen Die dynamische Messung ist optional und besonders bei dem Verdacht auf einen Teratomanteil zu empfehlen. Im Untersuchungsablauf wird zunächst eine Transmissionsmessung durchgeführt. Im Anschluß werden 250-350 MBq 2-18FDG intravenös appliziert. Eine dynamische Emissionsmessung ist bei paraaortalen oder mediastinalen Lymphomen optional 14.12.00PET_STUD.DOC 37 (z.B. 40 Minuten mit der Sequenz 8x15, 4x30, 6x60 und 10x180 Sekunden). Der Glukosespiegel im Serum sollte dreimal (10, 20 und 30 Minuten p.i.) gemessen werden. Die arterielle Input-Funktion kann durch eine definierte Region (ROI) über der Aorta abdominalis ermittelt werden. Die dynamische Auswertung erfolgt mit der Berechnung des FDG-Transports (ki) sowie der metabolischen Glukoserate (MRglu) nach der graphischen Patlak-Methode. Diese Messung ist besonders bei den Tumoren mit teratomatösen Anteilen im Primärtumor wünschenswert, um zu überprüfen, ob das Teratom durch eine unterschiedliche Anreicherungskinetik vom übrigen vitalen Tumorgewebe besser abgegrenzt werden kann. 9 Patientenbezogene Durchführung 9.1 Zeitpunkt der Positronen-Emissions-Tomographie Die Patienten sollten prospektiv ab Diagnosestellung 1. vor der primären retroperitonealen Lymphadenektomie 2. nach dem Ende der Polychemotherapie vor der Operation der Restbefunde mittels PET, CT, konventionellen radiologischen Methoden und bzgl. des Tumormarkerprofils untersucht werden. Die Untersuchung sollte möglichst unmittelbar vor der Operation durchgeführt werden. Dabei liegt der Zeitraum der Untersuchung nach dem Ende der Chemotherapie möglichst zwischen 3 und 4 Wochen nach der letzten Therapie. Der Verdacht auf ein Rezidiv wird zunächst primär klinisch, durch Tumormarkeranstieg oder konventionelle Verfahren in der Nachsorge geäußert. 14.12.00PET_STUD.DOC 38 Optional ist die PET-Untersuchung der Patienten vor Beginn der Polychemotherapie zur PET-Stadieneinteilung und dem Nachweis der FDG-Anreicherung im Tumor. Diese Untersuchung wird jedoch nicht im Rahmen der Studie finanziert. Falls unerwünschte Ereignisse nach der Applikation von FDG auftreten, müssen diese dem Studiensekretariat unverzüglich per Fax mitgeteilt werdend von wo sie an die Ethikkommissionen weitergeleitet werden. 9.2 Operation Die Patienten in den Stadien I, IIA und IIB werden innerhalb von 2 Wochen nach den stadieneinteilenden Untersuchungen retroperitoneal lymphadenektomiert. Bei den Patienten, die primär eine Chemotherapie erhalten haben, erfolgt die Operation nach der Beendigung der Chemotherapie und dem Abfall der Tumormarker in den Referenzbereich oder bei markerpositiven Resttumoren mit einem Plateau oder einem Anstieg der Tumormarker und den erneuten stadieneinteilenden Untersuchungen einschließlich PET. Die Operateure müssen präoperativ über den PETBefund informiert sein. Die Operationstechnik muß das Ziel haben, makroskopische Residualtumoren zu entfernen. Eine komplette retroperitoneale Lymphadenektomie ist nicht gefordert. (Albers 1997). Bei der retroperitonealen Lymphadenektomie werden die Lymphknoten in mehreren Portionen entsprechend dem beiliegenden Schema (Weißbach et al 1987) aufgeteilt, beschriftet und im Dokumentationsbogen dokumentiert. Das Ausmaß des Resektats wird vom Urologen anhand der schematischen Darstellung sowohl dem Pathologen als auch dem Studienzentrum übermittelt. Dabei sollten die entnommen und die vermutlichen befallenen Lymphknoten markiert werden. Es werden auch die Angaben aus der vorherigen Therapie auf einem 14.12.00PET_STUD.DOC 39 standardisierten Bogen an den Pathologen weitergeleitet. Die im PET vermutlich befallenen Lymphknoten werden kenntlich gemacht. 9.3 Pathologie Für die Auswertung der PET-Studie sind die Aussagen der Pathologie von zentraler Bedeutung. Die Aussagen sind umso valider, je enger die Kooperation zwischen den Nukearmedizinern (Anwender der PET), den operierenden Urologen und den Pathologen ist. Wenn die Möglichkeit besteht, sollte das PET-Bild dem Pathologen ebenfalls zu Verfügung gestellt werden, damit dieser die histologischen Schnittebenen genauer auswählen kann. Da für diese Auswertung vergleichbare histopathologische Befundergebnisse wesentlich sind, ist eine vollständige Einbettung des entnommenen Materials in Paraffin notwendig. Die histologische Aufarbeitung und die Befundung erfolgt durch den örtlichen Pathologen, der die Begutachtung entweder zusätzlich an den PET-Bildern orientiert oder eine möglichst rasterartige Aufarbeitung durchführt, bei der in einer Skizze die untersuchten Stellen markiert sind. Der Tumorstatus wird als avital oder vital mit der Unterscheidung in Karzinom, reifes Teratom, Fibrose, Nekrose und Entzündung festgelegt. Von besonderer Wichtigkeit ist in dieser Studie außerdem, daß die mit PET diagnostizierten Bezirke mit einer bestimmten Aussage vom Pathologen bzw. der Studienzentrale genau identifiziert werden können. Dazu ist eine aufwendigere Aufarbeitungstechnik des Lymphadenektomiepräparates notwendig, die eine genaue Zuordnung der gefundenen histologischen Veränderungen zu den PET-Befunden erlaubt. Bei Entnahmen der Gewebeproben aus dem Lymphadenektomiepräparat sind die Stellen, aus denen Gewebe für eine histologische Untersuchung entnommen wurde, möglichst genau zu markieren und in einer Zeichnung festzuhalten, so daß auch später eine genaue Zuordnung erfolgen kann. Eine Referenzpathologie ist nicht vorgesehen. Es ist jedoch möglich, daß Prof. Wittekind aus Leipzig und Prof. Loy aus Berlin bei Fragen, z.B. entweder bei pathologisch schwer zu beurteilenden Befunden oder bei Divergenzen zwischen PET-Befund und histologischem Ergebnis als Referenzpathologen tätig werden können. Für Berlin ist eine Befundung direkt bei Prof. Loy empfohlen. 14.12.00PET_STUD.DOC 40 9.4. Radiologische Stadieneinteilung und Referenzradiologie Die Computertomographie sollte nach möglichst standardisierten Kriterien in der Diagnostik möglichst in 2 Untersuchungsgängen durchgeführt werden. Für das Abdomen-CT sollte eine orale Kontrastmittelgabe (1 l) eine Stunde vor CT-Beginn erfolgen. Die Leber sollte zunächst nativ untersucht werden, anschließend wird ein Kontrastmittelbolus intravenös gegeben. Dieser sollte bei einem Spiral-CT 120 ml, bei einem konventionellen CT 150 ml beinhalten. Die Schichtdicke sollte möglichst 8, höchstens 10 mm betragen. Zusätzlich wird die Leber in einem engen Fenster dargestellt. Bei Einsatz eines Spiral-CT sollten in kraniokaudaler Schnittführung die Spiralparameter 8/12/8 mm (Kollimation/Tischvorschub/Inkrement) eingehalten werden. Das Thorax-CT wird mit 100 ml Kontrastmittel in der Spiraltechnik oder mit 120 ml Kontrastmittel in der konventionellen Technik bei einer Schichtdicke von max. 10 mm durchgeführt. Für die Spiral-CT im Thoraxbereich werden die Parameter 5/8/4 mm empfohlen. Es muß eine Darstellung im Weichteil- und zusätzlich im Lungenfenster erfolgen. Bei einem einzigen Untersuchungsgang sollte 120 - 150 ml Kontrastmittel direkt vor dem CT-Beginn gegeben werden und die Untersuchung in der Spiraltechnik soweit kaudal wie möglich gefahren werden. Wenn noch Areale fehlen, werden diese in konventioneller Technik angefügt. Pathologisch werden Lymphknoten gewertet, wenn sie größer als 1 cm sind oder wenn eine Häufung kleiner Lymphknoten an typischer Stelle auftritt. Bei den divergierenden Befunden zwischen PET und Computertomographie oder Problemen in der topographischen Zuordnung werden die CT-Bilder zusätzlich durch Prof. Bücheler aus Hamburg als Referenzradiologen nachbefundet. 10 Monitoring Die Qualität der PET-Untersuchung wird über die Kalibrierungsmessungen gesichert und über die regelmäßig durchgeführte Befundung der eingesandten dokumentierten Originaluntersuchungen verifiziert. 14.12.00PET_STUD.DOC 41 Die Überprüfung der Eintragungen in die Dokumentationsbögen anhand der Originaldaten erfolgt durch den Studienmonitor bei Besuchen in den teilnehmenden Zentren. 11 Umgang mit Daten Die Daten werden vor Ort erfasst, dort werden die jeweils untersuchten Patienten mit einem Kürzel versehen und dies dokumentiert; anschließend werden die Daten an das Studiensekretariat weitergegeben und ein Kopie der Dokumentation wird im jeweiligen Zentrum verbleiben. Alle Daten werden zentral im Studiensekretariat erfasst und in eine dafür erstellte Datenbank auf der Basis von MS Access eingegeben. 12 Endauswertung Die Datenerfassung, Dokumentation und Auswertung erfolgt im Studiensekretariat in Hamburg in Zusammenarbeit mit Prof. Jöckel aus Essen. 1. Zunächst werden die PET-Befunde entsprechend den Beurteilungen der einzelnen Zentren erstellt und in der Routine ausgewertet. Außerdem werden dort die klinischen Daten dokumentiert und weitergeleitet. 2. Von jedem Patienten werden 1-2 Hardcopies der PET-Befunde auf Film, Folie oder Papier an das Studiensekretariat zur Dokumentation der erhobenen Befunde geschickt. Diese Befunde werden einem ”blinded reading” durch ein Panel von 3-4 Untersuchern der teilnehmenden Zentren unterzogen. Die Untersucher, die das ”blinded reading” durchführen werden, werden von der Studienleitung gemeinsam mit der Studiengruppe - insbesondere den Nuklearmedizinern - ausgewählt. 3. Es erfolgt außerdem eine zentrale retrospektive Auswertung der Befunde nach Vorliegen der in den Zentren erhobenen Befunde. Diese Ergebnisse werden dann jeweils mit der Computertomographie und der Histologie verglichen. 14.12.00PET_STUD.DOC 42 Für die Endauswertung in Bezug auf die Zielkriterien wird primär auf die in den einzelnen Zentren erhobenen Befunde zurückgegriffen, damit die Ergebnisse die klinische Realität angemessen wiedergeben. Die Auswertungen durch die Experten werden gesondert betrachtet und lediglich als zusätzliche Auswertung zur Überprüfung der Abhängigkeit der Bewertung der PETBefunde von den übrigen Informationen. 13 Abschlußbericht und Publikationen Der Abschlußbericht wird von der Studienleitung in Zusammenarbeit mit dem Statistiker erstellt. Die Publikationen werden von der Studienleitung vorgenommen und die Zentren werden entsprechend der Anzahl der eingebrachten Patienten ab mehr als 10% der eingebrachten Studienpatienten berücksichtigt. Zwischenergebnisse werden jährlich als Abstrakts publiziert. Spätestens nach der Hälfte der zu untersuchenden Patienten erfolgt eine detaillierte Zwischenauswertung. Eigene Veröffentlichungen der einzelnen Zentrum sind nur nach vorheriger Absprache mit der Studienleitung möglich. 14 Begründung der Studie Von dieser Studie sind sinnvoll anwendbare klinische Ergebnisse zu erwarten, d.h. es kann sich erweisen, daß das histologische Ergebnis der Operation vorhersagbar ist, und damit diese großen Operationen - retroperitoneale Lymphadenektomie, Thorakotomie - mit nicht unbeträchtlicher akuter und chronischer Morbidität vermieden werden können. Selbst wenn ein Teratom nicht sicher von Nekrose oder vitalem Tumorgewebe abgrenzbar ist, könnte das Viertel der Patienten, die keine teratomatösen Anteile im Primärtumor aufweisen (Debono et al 1997), von der PETUntersuchung profitieren. 15 Ausblick Nachdem in der hier dargestellten Studie die Patienten zur Validierung des Verfahrens nach Beendigung der Chemotherapie präoperativ und die Patienten in den frühen Stadien lediglich präoperativ untersucht werden und das Restgewebe 14.12.00PET_STUD.DOC 43 anschließend operativ entfernt wird, wäre es in einer später folgenden Studie bei einer entsprechend hohen Testgenauigkeit für die Entdeckung vitaler Restbefunde z.B. denkbar, auf die Untersuchung bei Therapiebeginn von Patienten mit größeren Raumforderungen zu verzichten und lediglich bei Verbleiben eines Resttumors nach Abschluß der Therapie eine Positronen-Emissions-Tomographie durchzuführen. Dann sollte außer der Differenzierung zwischen vitalem, undifferenzierten Tumor und Nekrose auch das Teratom anhand der erarbeiteten Grenzwerte sicher eingestuft werden. Je nach erzielten Ergebnissen der vorherigen Untersuchungsphasen könnte eine Stratifizierung der Patienten erfolgen, wobei ein Teil weiterhin wie üblich operiert wird, ein anderer Teil ohne Tumornachweis einer engmaschigen Kontrolle unterzogen wird und der Teil mit aktivem, undifferenziertem Tumor z.B. nach weitere Chemotherapiezyklen ohne erneute Operation erhält. 14.12.00PET_STUD.DOC 44 16 Literatur Abel U. Die Bewertung diagnostischer Tests. Hippocrates Verlag. Stuttgart 1993: 168-169 Albers P., G.A. Miller, A. Orazi et al. Immunohistochemical assessment of tumor proliferation and volume of embryonal carcinoma identify patients with clinicalstage A nonseminomatous testicular germ cell cancer at low risk for occult metastasis. Cancer 1995. 75: 844-850 Albers P. Diagnose und Therapie der Hodentumoren. 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Eur J Nucl Med 1995 22:508-513 14.12.00PET_STUD.DOC 52 17 Anhang 52 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 17.9 17.10 17.11 17.12 Patientenaufklärung Prüfvereinbarung Erklärung Unterschriften Patientenversicherung Gutachten der Strahlenschutzbeauftragten Anzeige der Studie beim BfArM Votum der Ethikkommissionen Deklaration von Helsinki Arzneimittelgesetz Gütesiegel der deutschen Krebsgesellschaft Erhebungsbögen 53 59 60 61 62 14.12.00PET_STUD.DOC 53 UNTERSUCHUNG ZUR BEDEUTUNG DER POSITRONEN-EMISSIONSTOMOGRAPHIE (PET) IM THERAPIEMANAGEMENT VON KEIMZELLTUMOREN NIEDERSCHRIFT ÜBER DIE PATIENTENAUFKLÄRUNG UND BEFRAGUNG SOWIE EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG WARUM Wie Sie wissen, sollen Sie wegen eines bösartigen Tumors des Hodens oder Keimzellen anderen Ursprungs entweder operiert oder mit einer Chemotherapie behandelt werden bzw. haben eine solche Therapie bereits erhalten. Für die Planung der Behandlung ist es wichtig, die Ausbreitung und das Ansprechen des Tumors auf die Medikamente möglichst gut und früh zu erfassen. Ebenso ist es wichtig, häufig zurückbleibendes Restgewebe in Narbengewebe oder Tumorgewebe zu unterteilen. Letzteres ist mit keinem der bisher üblichen Verfahren möglich. Dabei werden bisher insbesondere die Größenveränderung der Tumorherde im Röntgen, Ultraschall, der Computertomographie und der Kernspintomographie und die Veränderungen der Tumormarker (Eiweißstoffe im Blut) zur Beurteilung verwendet. WIE Die PET ist eine Schnittbilduntersuchung, die den Zuckerverbrauch im Körper bildlich darstellt. Das dafür verwendete, schwach radioaktiv markierte Zuckerpräparat Fluordeoxyglukose (FDG) wird seit ca. 20 Jahren weltweit für klinische Studien am Menschen eingesetzt. Da eine allgemeine Arzneimittelzulassung noch nicht vorliegt, wird die FDG in Übereinstimmung mit dem Arzneimittelgesetz täglich vom untersuchenden Arzt selbst hergestellt und auf ihre Qualität überprüft. Aufgrund der meist sehr hohen FDG-Anreicherung im Tumorgewebe kann der ganze Körper mit hoher Empfindlichkeit auf Tumorabsiedelungen untersucht werden. 14.12.00PET_STUD.DOC 54 WAS Die einzigen zusätzlichen Untersuchungen, die auf Sie zukommen, sind die Positronen-Emissions-Tomographien selbst. Es ist vorgesehen, bei Ihnen nach Abschluß der Behandlung bzw. vor der Lymphknotenentfernung eine PET durchzuführen. Hierzu erhalten Sie jeweils eine Injektion mit einer radioaktiven Substanz ([*18*Fluor] markierte Deoxyglukose, kurz FDG) Zur Vorbereitung auf die PET müssen Sie mindestens 12 Stunden nüchtern sein. Trinken dürfen Sie unbegrenzt, jedoch nur zuckerfreie Getränke wie ungesüßten Tee oder Mineralwasser. Auch Ihre Medikamente können Sie wie gewohnt einnehmen. Ihre sonstige Behandlung wird durch PET nicht verzögert. Vor bzw. während der Untersuchung wird Ihnen maximal sechsmal eine kleine Menge Blut (insgesamt weniger als 30 ml) zur Bestimmung von Blutwerten wie Blutzuckerspiegel und FDG-Gehalt abgenommen. Sofern Tumorherde im Bauchraum vermutet werden, ist es ratsam während der Wartezeit mindestens einen Liter Mineralwasser zu trinken, um die Bildqualität durch die beschleunigte Ausscheidung der Radioaktivität zu verbessern. Andernfalls erhalten Sie möglicherweise eine Infusion mit physiologischer Salzlösung vermischt mit einer geringen Menge eines harntreibenden Medikaments (Furosemid, Lasix), um die Beurteilung der Bauchaufnahmen zu verbessern. Dies alles geschieht über zwei Venenverweilkanülen, die Sie vor Beginn der Untersuchung erhalten, so daß nur diese beiden Venenpunktionen für die Untersuchung notwendig sind. Da die Messungen insgesamt bis zu 3 Stunden dauern können, ist es erforderlich, Ihren Harn für diese Zeit in einer Urinflasche aufzufangen. Falls Sie Probleme haben, so lange ruhig zu liegen, besteht die Möglichkeit, daß wir Ihnen eine geringe Menge eines Beruhigungsmittels (Diazepam, Valium) injizieren. In diesem Fall dürfen Sie jedoch nicht mehr mit dem eigenen Auto nach Hause fahren. In der Regel ist zunächst eine Vormessung über 15 bis 45 Minuten im Meßgerät notwendig. Danach wird die FDG über eine kleine Kanüle in ein Blutgefäß gespritzt. Nach einer Wartezeit von 45-60 Minuten erfolgt die eigentliche Messung, die etwa 90 Minuten dauern wird. Während der Dauer der Untersuchung sollten Sie sich nicht 14.12.00PET_STUD.DOC 55 bewegen. Vom Vorgang der eigentlichen Aufnahme merken Sie bis auf ein Geräusch des Tomographen nichts. UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN/RISIKEN [18Fluor] markierte Deoxyglukose wird bereits seit Jahren an Tausenden von Patienten ohne Nebenwirkungen oder Komplikationen zur Untersuchung des Herzmuskels und der verschiedensten Tumorerkrankungen eingesetzt. Ihr gesundheitlicher Zustand wird sich nach der Injektion nicht verändern. Nach der Untersuchung bestehen keine Einschränkungen. Sie können Ihren üblichen Tagesablauf wieder aufnehmen und sind nicht beeinträchtigt (Autofahren, Bedienen von Maschinen etc). •= Die Strahlenbelastung ist vergleichbar mit anderen nuklearmedizinischen oder radiologischen Untersuchungen und liegt in der Größenordnung von ca. der 34fachen natürlichen jährlichen Strahlenexposition. •= Extrem selten können Unverträglichkeiten oder Allergien auftreten. •= Das Risiko einer Blutung, Venenentzündung oder Nervenschädigung ist genau wie bei anderen intravenösen Injektionen extrem gering. Lediglich ein kleiner Bluterguß nach einer Fehlpunktion kann etwas häufiger auftreten. •= Das Risiko der Infusion beschränkt sich - sofern keine Herz-Kreislauf- oder Nierenerkrankungen vorliegen - auf extrem selten beobachtete allergische Reaktionen. Falls die Venenverweilkanüle verrutscht, kann es im Ausnahmefall zu einer lokalen Entzündung kommen. •= Für die harntreibende Substanz (Furosemid) und das Beruhigungsmittel (Diazepam) sind Nebenwirkungen bei einmaliger Gabe ebenfalls äußerst selten. Wir werden Ihnen zur genaueren Information jedoch auf Wunsch zusätzlich die zugehörigen Beipackzettel kopieren. 14.12.00PET_STUD.DOC 56 NUTZEN Da sich das Verfahren der PET noch in der Erprobungsphase befindet, wird Ihre Behandlung durch das Untersuchungsergebnis allein nicht verändert. Es besteht jedoch die Möglichkeit, Tumorherde zu entdecken, die den bisher bei Ihnen durchgeführten diagnostischen Verfahren entgangen sind. Sollte dieser Verdacht bestehen, werden solche Herde mit Standardverfahren weiter untersucht, so daß im Falle der Bestätigung Ihre Behandlung angepaßt werden kann. Wenn dies dann nicht der Fall ist, hätten Sie eine größere Sicherheit gewonnen, jedoch möglicherweise einige zusätzliche Untersuchungen in Kauf nehmen müssen. DATENERFASSUNG Die Daten, die wir bei Ihnen erheben, werden anonymisiert benutzt, um die Ergebnisse mit denen aus anderen deutschen Kliniken zu vergleichen. Zusätzlich sind wir verpflichtet, die Daten Ihrer Untersuchung und die erhobenen Befunde an die für den Strahlenschutz zuständige Behörde weiterzuleiten. Alle während der Studie erstellten Aufzeichnungen und Daten werden gemäß den Datenschutzrichtlinien vertraulich behandelt. Die Studie wurde der Ethikkommission vorgelegt und positiv begutachtet. Insgesamt sollen 312 Patienten in dieser Studie untersucht werden. 14.12.00PET_STUD.DOC 57 FRAGEN Bisherige Untersuchungen mit radioaktiv markierten Substanzen: Bisherige Röntgenuntersuchungen: Herz/Kreislauferkrankungen, Nieren/Blasenentzündungen, Harnabflußstörungen (z.B. Prostatahypertrophie): IHRE RECHTE: Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie haben jederzeit das recht, Ihre Einwilligung formlos zu widerrufen. Nach dem Abbruch der Studie wird Ihnen für die weitere Behandlung kein Nachteil entstehen. Bitte fragen Sie die betreuenden Ärzte zu allen Ihnen wichtigen Punkten in Bezug zur PET-Untersuchung und der Studie. Sie haben außerdem die Möglichkeit, sich bei Fragen an unsere Studienzentrale unter 040-42803-5940 zu wenden. 14.12.00PET_STUD.DOC 58 EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG Ich habe das Informationsblatt gelesen und bin durch Dr. ______________________________ über Wesen, Bedeutung, Tragweite, Nutzen und Risiken der Anwendung der schwach radioaktiven Fluor-Deoxyglukose und über die Möglichkeit des jederzeitigen formlosen Widerrufs meiner Einwilligung zur Teilnahme an der Studie: ”Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beim Therapiemanagement von Patienten mit Keimzelltumoren” in oben dokumentierter Art und Weise ausführlich aufgeklärt worden und bin mit ihrer Durchführung einverstanden. Eine Kopie dieses Aufklärungsbogens erhalte ich auf Wunsch. Ich hatte ausreichend Gelegenheit zusätzliche Fragen zu stellen, die ausführlich beantwortet wurden. Ich willige in die mit der Untersuchung verbundenen zusätzlichen Maßnahmen (Venenpunktion, Infusion, Blutabnahmen) ein. Ich bin über den Abschluß einer Patientenversicherung informiert worden. Ich bin damit einverstanden, daß meine Daten und die Untersuchungsergebnisse zur wissenschaftlichen Auswertung gespeichert und weitergegeben werden. Arzt Datum Name: ___.___._____ Patient Datum Unterschrift: ______________________ Name: ___.___._____ ______________________ ______________________ Unterschrift: ______________________ ggf. Zeuge/Dolmetscher Name: Datum Unterschrift: ______________________ ___.___._____ 14.12.00PET_STUD.DOC ______________________ 59 Prüfvereinbarung Ich habe das obige Protokoll Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie zur Stadieneinteilung und Therapiekontrolle bei Keimzelltumoren gelesen und bin davon überzeugt, daß es alle nötigen Informationen zur Studiendurchführung enthält. Ich werde die Studie wie darin angegeben durchführen und werde in den nächsten drei Jahren Patienten in die Studie einschließen. Ich werde mich verantwortlich an der endgültigen Veröffentlichung der Studie beteiligen. Ich erkläre mich verantwortlich, Kopien des Protokolls und benötigte Informationen für alle an der Studie beteiligten Ärzte in unserer Abteilung zur Verfügung zu stellen. Notwendige Fragen werde ich mit Ihnen diskutieren, um sicherzustellen, daß sie in Bezug auf Studienziel und Studiendurchführung voll informiert sind. Ich erkläre mich bereit, Unterlagen über die Patienten (Einverständniserklärung und Dokumentationsbögen) und alle anderen während der Studie erhobenen Informationen entsprechend den rechtlichen Bestimmungen zu archivieren. ___________________________ ___________________ Prüfarzt Datum 14.12.00PET_STUD.DOC 60 Erklärung Hiermit erkläre ich Für die Studie Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie zur Stadieneinteilung und Therapiekontrolle bei Keimzelltumoren daß ich jeden, der bei der Durchführung dieser klinischen Studie mitwirkt, über die gesetzlichen Bestimmungen, insbesondere über die §§ 40, 41, 42, 96 Nr. 10, § 97 Abs. 1,2 Nr. 7 und 9 sowie Abs. 3 und § 98 Arzneimittelgesetz sowie die „Allgemeinen Versicherungsbedingungen für klinische Prüfungen von Arzneimitteln (Probandenversicherung) (AVB/P)“ unterrichtet und zur Einhaltung der GCP Richtlinien verpflichtet habe. Dabei habe ich auch die beteiligten Ärzte darauf hingewiesen, daß die Nichtbeachtung der Empfehlungen in der Deklaration des Weltärztebundes (erweiterte Deklaration von Helsinki, beschlossen von der 41. Generalversammlung des Weltärztebundes 1989 in Hongkong) einen Verstoß gegen die Berufspflichten des Arztes darstellen kann. Stempel _______________________ __________________________ Ort und Datum Unterschrift 14.12.00PET_STUD.DOC 61 14.12.00PET_STUD.DOC 62
