Immunmodulation in der Schwangerschaft

Bielefeld, 29.10.2016
Sebastian Pfeiffer, Berlin/ Düsseldorf/ Bad Salzuflen
• Therapeutische Ansätze
• Glukokortikoide
• Omega-3-Fettsäuren (EPA, DHA,
alpha-Linolensäure)
• Vitamin-D
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Therapeutische Ansätze zur
Immunmodulation
AZA: Azathioprin
CsA: Ciclosporin A
CTX: Cyclophosphamid
FTY720: Fingolimod
HC/CQ: HydroxyChloroquin
DSP: Desoxypergualin
LEF: Leflunomid
MMF: MycophenolatMofetil
SIR: Sirolimus/
Rapamycin
TAC: Tacrolimus
Cortison
 – Biochemie der Corticosteroide:
 - Synthetische Glukocorticoide
 - Wirkungsmechanismus
 - Nebenwirkungen
 - Interaktion im Toleranz-
/Rejektionsmodell
 - Dexamethason versus Prednisolon
4
Synthethische Glukocorticoide
 Geringe Bindung an Transcortin
 Hohe Bindung an Albumin
 Hohe Affinität zum zellulären Rezeptor
 Geringe Mineralkortikoidwirkung
 Stärkere antiphlogistische, antiallergische und
immunsupressive Effekte als Kortisol
5
Synthethische Glukocorticoide
und Cortisol im Vergleich
Präparat
HWZ
in min.
Rel. Glukocorticoide Potenz
Rel. Mineralocorticoide Potenz
Approx. Dosisäquivalenzen
CushingSchwelle
mg/die
Cortisol
90
1
1
30
Cortison
90
0,8
0,8
40
Prednison
>200
4
0,6
5 mg
7,5
Prednisolon
>200
4
0,6
5 mg
7,5
Cloprednol
120
2
?
2,5 – 5 mg
5
Methyl-Predn.
>200
5
0
4 mg
6
Dexamethason
>300
30
0
0,75 mg
1,5
Triamconolon
>200
5
0
4 mg
6
Betamathason
>300
30
0
0,75 mg
1
Hydorcortison wird darüber hinaus unterhalb der Cushing-Schwelle bei M.
Addison eingesetzt
6
Angriffspunkt Glukocorticoide
7
Angriffspunkt Glukocorticoide
8
Wirkungen der Glukocorticoide
Steroide blockieren
NFkB Aktivierung
IL-2R-Expression
CD4+-TZellproliferation
9
Wirkungen der Glukocorticoide
 Antiphologistisch
 Antiallergisch
 Immunsupressiv
 *Reduktion der Synthese von TNF-alpha und Il-6 im
Placentagwebe
 *Keine Beeinflußung von Il-10 im Placentagewebe
*Placenta. 2005 Sep-Oct;26(8-9):654-60. Epub 2004 Nov 13
Glucocorticoids inhibit placental cytokines from cultured normal and preeclamptic placental
explants.
Xu B1, Makris A, Thornton C, Hennessy A.
10
Unerwünschte Wirkungen der
Glukocorticoide
 Cushing-Syndrom mit Wasserretention, Vollmondgesicht,
Stammfettsucht, Störungen des Elektrolythaushaltes
 Hypertonie
 Diabetes: Hyperglykämie, Polyurie, Glukoseintoleranz
 Osteoporose
 Muskel-/Hautatrophie
 Infektionskrankheiten
 Schlafstörungen
 Thromboseneigung
11
Unerwünschte Wirkungen von
Glukocorticoiden
Ergebnisse aus Fallstudien und prospektiven Studien lieferten bisher
Hinweise, dass Hydrocortison und Prednison während des ersten
Trimenon zu einem geringfügig vermehrten Auftreten von Gaumen- und
Lippenspalten führen können.
Daten einer prospektiven Studie mit Prednison und anschließender
Metaanalyse ergaben eine Odds Ratio von 3,4 für diese Form der
Fehlbildung. Da Gaumenspalten in der Bevölkerung generell mit einer
Häufigkeit von 1:1000 gesehen werden, wird der mögliche Anstieg auf
3:1000 bis 4:1000 von den Autoren als minimal erachtet.
Insgesamt betrachtet, scheinen Corticosteroide das Risiko für
Fehlbildungen beim Menschen nicht wesentlich zu erhöhen.
Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction.
Arthritis Res Ther. 2006;8(3):209. Epub 2006 May 11.
Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen
R, Branch W, Motta M, Gordon C, Ruiz-Irastorza G, Spinillo A, Friedman D, Cimaz R, Czeizel A, Piette JC,
Cervera R, Levy RA, Clementi M, De Carolis S, Petri M, Shoenfeld Y, Faden D, Valesini G, Tincani A.
Department of Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, University Hospital of Bern, Switzerland
12
Steroide erhöhen nicht Toleranz
Corticosteroid therapy in assisted
reproduction – immune suppression
is a faulty premise
Sarah A. Robertson 1,†,*,
Min Jin 1,2,†,
Danqing Yu 2,
Lachlan M. Moldenhauer 1,
Michael J. Davies 1,
M. Louise Hull 1 and
Robert J. Norman 1,3
Hum Reprod. (2016), 31 (10): 2164 - 2173
13
14
Funktion der Fette
Ω
Nahrungsfette sind Energieträger mit hoher
Nährstoffdichte und Lieferanten von
essentiellen Fettsäuren und fettlöslichen
Vitaminen
Ω
Das Fettgewebe ist die größte Energiereserve
Ω
Besondere funktionelle Eigenschaften erfüllen
Fettsäuren als Baubestandteile von Zellmembranen
und als Vorstufen der regulatorisch wirksamen
Eicosanoide
15
Bauplan von Nahrungsfetten
Der Aufbau aller Fette ist gleich:
Die Fettsäuren bestimmen, ob ein Fett flüssig
oder fest ist und ob es der Gesundheit zuträglich ist
oder nicht.
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Gesättigt oder ungesättigt…
…eine Frage des chemischen Aufbaus
Gesättigte Fettsäuren haben keine Doppelbindungen
CH3
Palmitinsäure (C16:0)
COOH
„Mehrfach ungesättigt" sind Fettsäuren mit zwei Doppelbindungen
und mehr
Omega-6
COOH
Linolsäure
(C18:2 Omega-6)
CH3
CH3
Omega-3
COOH
Docosahexaensäure/DHA (C 22:6 Omega-3)
17
Unterteilung der
Fettsäuren
Gesättigte Fettsäuren
z. B. in tierischen Fetten wie Butter,
Schmalz, Fett in Fleisch und Wurst
sowie in (teil-)gehärteten Pflanzenfetten und Kokosfett
Ungesättigte Fettsäuren
Mehrfach ungesättigte
Fettsäuren
Einfach ungesättigte
Fettsäuren
z. B. in Olivenöl, Rapsöl
Omega-3-Fettsäuren
Omega-6-Fettsäuren
z. B. Linolsäure und Arachidonsäure
Linolsäure z. B. in Sonnenblumen-,
Maiskeim-, Soja- und Distelöl
DHA + EPA
= biologisch aktiv
z. B. in fettreichen Kaltwasserfischen sowie in
Omega-3-Produkten
-Linolensäuren
= Vorstufe von EPA
z. B. in Raps-, Leinund Walnussöl
Arachidonsäure z. B. in tierischen Fetten
(Fleisch, Wurst, Eier, Milch und
Milchprodukte)
18
Die wichtigsten Omega-3Fettsäuren
 Eicosapentaensäure
(eicosapentaenoic acid – kurz EPA)
 Docosahexaensäure
(docosahexaenoic acid – kurz DHA)
Die langkettigen Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA sind die
biologisch aktiven Omega-3-Fettsäuren.
Sie kommen in speziellen Mikroalgen (z. B. Ulcenia) und fettreichen
Kaltwasserfischen sowie in Krill vor.
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Die wichtigsten Omega-3Fettsäuren
 -Linolensäure
(alpha linoleic acid – kurz ALA)
= Vorstufe von EPA
Sie kommt in Lein-, Raps- und Walnussöl vor.
 Die Umwandlungsrate von ALA in EPA ist unter
üblichen Kostbedingungen gering und liegt
wahrscheinlich bei ca. 2 Prozent.
20
Umwandlung von ALA in EPA
ist limitiert
Die Umwandlung beträgt max. 10 Prozent (6 % EPA, 4 % DHA).
Unter Linolsäure-reicher Diät liegt die Umwandlung wahrscheinlich
bei nur 2 Prozent!
Stoffwechselengpass
Delta-6-Desaturase
Enzymaktivität beeinflusst durch:
• Höheres Lebensalter
• Genetische Veranlagung
• Unzureichende Versorgung mit Co-Faktoren für
Enzymfunktion (Zink, Magnesium, evtl. Vitamin B6)
• Alkoholmissbrauch
• Diabetes Mellitus
• Hohe Aufnahme gesättigter Fettsäuren
ALA
EPA  DHA
21
Die Qualität unserer Nahrungsfette hat sich geändert
22
Prinzipielle Wirkmechanismen der
mehrfach ungesättigten Fettsäuren
 Synthese regulatorisch wirksamer Lipidmediatoren
(Eicosanoide, Lipoxine, Resolvine, Protektine), die eine
Vielzahl von Prozessen modulieren:
 Blutgerinnung
 Blutdruckregulation
 Immunantwort
 Entzündungen
 Integraler Bestandteil biologischer Membranen
 Beeinflussung von Membraneigenschaften wie
Membranfluidität/-viskosität
 Speziell für Docosahexaensäure (DHA):
im Gehirn und Nervengewebe  Intelligenzentwicklung in
der Retina  Sehfunktion
 Modulation der Ionenkanälchen  Stabilisierung des
Herzrhythmus
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Omega-3 ist wichtig von
Anfang an
Embryo
 DHA ist ein wesentlicher struktu-
reller und funktioneller Baustein
des Gehirns.
 DHA ist Bestandteil der Netzhaut,
fördert die Entwicklung der SehBaby
funktion beim Kind und dient der
Funktionserhaltung im höheren Alter
 EPA/DHA haben protektive Wirkungen auf Herz,
Kreislauf und Gefäße und damit bei Herz-KreislaufErkrankungen
Erwachsener
 EPA erhöht die Lebensqualität bei entzündlichen
Erkrankungen
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Unterschiedliche biologische Wirkung der Eicosanoide aus
Arachidonsäure (AA) und EPA
Thrombozyten
Endothelzellen
gefäßverengend
gefäßerweiternd
gerinnungsfördernd
gerinnungshemmend
Thromboxan A2
Prostaglandin I2
Leukozyten
Entzündungen
Immunreaktionen
Monozyten-Adhäsion
Leukotrien B4
Arachidonsäure Omega-6
Eicosapentaensäure Omega-3
Thromboxan A3
geringe Wirkung
Prostaglandin I3
gefäßerweiternd
gerinnungshemmend
Leukotrien B5
Entzündungen
Immunreaktionen
Monozyten-Adhäsion
Quelle:
Trautwein, A. (1999): Fette und Fettbegleitstoffe. Omega-3-Fettsäuren. In: Erbersdobler, H. F., Meyer, A. H. (Hrsg.): Praxishandbuch Functional Food, Behrs Verlag Hamburg 25
Die Versorgung mit Omega-3Fettsäuren ist unzureichend
Zufuhr von
EPA / DHA
in Milligramm
Schlecht versorgt sind
in Deutschland:
400
Empfehlung von Fachgesellschaften
380
300
200
200
100
150

Frauen, insbesondere junge
Frauen

Menschen, die keinen Fisch
essen (ca. 16 Prozent der
Bevölkerung essen weder
Fisch noch Fischgerichte)

Vegetarier, insbesondere
Veganer

Jugendliche (ca. 33 Prozent essen weder Fisch noch
Fischgerichte)
0
USA
Deutschland
Frankreich
Durchschnittliche Aufnahme pro Kopf
und Tag bei Erwachsenen
Quellen:
Ernährungsbericht der DGE (2004), Nationale Verzehrsstudie II (2008), Leipziger Lipid Studie
(Richter; V. et al. (2007): Cardiovascular risk factor profile on a population basis: Results
from the Lipid Study Leipzig. Exp Clin Cardiol; 12: 51-53)
26
Quellen für langkettige Omega3-Fettsäuren
Fettreiche Kaltwasserfische
Fischart
EPA-Gehalt
(in mg/100g)*
DHA-Gehalt
(in mg/100g)*
EPA/DHA gesamt
(in mg/100g) *
Fettreiche Kaltwasserfische
Thunfisch
1.385
2.082
3.467
Hering (Atlantik)
2.038
677
2.715
Lachs
749
1.860
2.609
Hering (Ostsee)
740
1.170
1.910
Makrele
640
1.138
1.778
Sardine
580
810
1.390
* Die Werte sind Durchschnittswerte und unterliegen natürlichen Schwankungen
Quelle:
Souci Fachmann Kraut (2008): Die Zusammensetzung der Lebensmittel – NährwertTabellen. 7. revidierte und ergänzte Aufl.. Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart
27
Prinzip der Induktion einer Immunantwort
Fremdantigen + „dangerous“ Signal
Gewebe
Autoantigen
Antigen-präs. Zelle (APC)
Lymphknoten
T-Lymphozyten
Effekte der Omega-3-Fettsäuren
 Effects of omega-3 fatty acids on serum levels of T-helper
cytokines in children with asthma, Cytokine, 2016 Sep;85:61-6:
After treatment, IL-17A and TNF-α levels decreased significantly (both
P=0.049)
 Role of fish oil in human health and possible mechanism to reduce
the inflammation, Inflammopharmacology. 2015 Jun;23(2-3):79-89:
In molecular studies, Omega-3 FAs have direct effects on reducing the
inflammatory state by reducing IL-6, TNF-α, CRP and many other
factors
 Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on Creactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor α: a metaanalysis, PLoS One. 2014 Feb 5;9(2):e88103:
Marine-derived n-3 PUFAs supplementation had a significant lowering
effect on CRP, IL-6 and TNF-α level. The lowering effect was most
effective in non-obese subjects and consecutive long-term
supplementation was recommended.
29
30
Vitamin-D als Immunmodulator
Vitamin-D als Immunmodulator
UVB-Exposition stimuliert die
Vitamin-D Synthese
Latitude (° N)
60
Berlin 53° 30’ N
40
20
0
Feb. Mar. Apr. May Jun. Jul. Aug. Sep. Oct. Nov. Dec.
Vitamin D Daylength
80
Latitude (° N)
60
40
Berlin 53° 30’ N
Rome 41° 53’ N
20
0
Feb. Mar. Apr. May Jun. Jul. Aug. Sep. Oct. Nov. Dec.
Vitamin D Daylength
80
Effekt von Vitamin-D auf dem
zellulären Immunsystem
Vitamin-D führt zu einer
„Downregulation“ von MHCKlasse II Komplexen und
costimulatorischen Proteinen auf
der Zelloberfläche von APC
(Antigen presenting cells, Bsp.
Langerhans`schen Zellen), was
zu einer Reduktion der Effizienz
der Antigenpräsen-tation führt;
weiter wird die Produktion von
Interleukin-12, und den Th1Zytokinen IL-2 und IFN-gamma
zurück-gefahren, wodurch es zu
einer TH2-Antwort gegen
Fremd-antigen kommt mit einer
Induktion regulatorischer TZellen
Vitamin-D als Immunmodulator
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Vitamin-D
Fremdantigen
Gewebe
Autoantigen
Antigen-präs. Zelle (APC)
Lymphknoten
inkomplette Aktivierung
Vitamin-D
Treg
T-Lymphozyten
Omega-3-Fettsäuren/ Glukokrotikoide
Gewebe
Fremdantigen + „dangerous“ Signal
Omega-3
Autoantigen
Antigen-präs. Zelle (APC)
Lymphknoten
T-Lymphozyten
Expansion
von
Effektorzellen
Immunmodulation ist durch Einsatz von Vitamin-D und Omega-3-FettSäuren möglich. Empfehlung für Omega-3-Fettsäuren: min. 300 mg EPA
und 200 mg DHA pro Tag. Vitamin-D: min. 3000 I.E./ Tag, entspricht in
etwa der Dosierung von 1 x 20.000 I.E. (Dekristol) pro Woche
Durch eine Therapie mit Omega-3-Fettsäuren wird das Immunsystem
nicht kompromittiert, daher resultiert auch keine erhöhte InfektAnfälligkeit unter der o.g. Therapie.
Glukokortikoide haben keinen Benefit hinsichtlich der Toleranz, sie
können jedoch über die Hemmung von NfKappa-B Zellproliferation
herunterregeln und haben damit Ihre Einsatzberechtigung bei
drohender Rejektion.
Eine Anpassung der Prednisolondosis sollte in Abhängigkeit der Befunde
des zellulären Immunsysytems erfolgen. Eine Übersuppression führt zu
einer reduzierten Bildung regulatorischer T-Zellen.
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Eine Messung des Eisenspiegels im Blut erbringt keine Klärung
hinsichtlich der Versorgungslage, auch Ferritin alleine als „akutePhase-Protein“ oder/ und des Transferrins als „anti-akute-PhaseProtein“ erlaubt keine sichere Einschätzung insbesondere bei Vorliegen
entzündlicher/ infektiöser Geschehen
Ferritin und Transferrin
Eine zusätzliche Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors als
Marker für den „Eisenbedarf peripher Zellen“ und die Ermittlung der
Ratio löslicher Transferrinrezeptor/ log Ferritin erlaubt eine bessere
Entscheidung über eine Eisensupplementierung und damit Reduktion des
Zinkprotoporphyrins.
Eine Bestimmung des zellulären Immunstatus initial bei Frauen mit
Fertilitätsstörungen, aber auch als Monitoringpanel unter Schwangerschaft erlaubt eine Aufklärung über bereits vorliegende, speziell
zelluläre Immunologische Störungen, und kann ermöglicht unter
Schwangerschaft das gezielte Eingreifen bei Hinweisen auf beginnende
Rejektion.
42
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
43