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Jahrbuch 2004/2005 | Freudenberg, Marina A. | Die Rolle von Lipopolysaccharid im W echselspiel zw ischen
Bakterien und Immunsystem
Die Rolle von Lipopolysaccharid im Wechselspiel zwischen Bakterien
und Immunsystem
The role of lipopolysaccharid in the interplay between bacteria and
the immune system
Freudenberg, Marina A.
Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, Freiburg
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Die Interaktion von Krankheitserregern, einschließlich Bakterien, mit dem Immunsystem von Säugern ist
Gegenstand einer w eltw eiten intensiven Forschung. Die Arbeitsgruppe um Marina Freudenberg am MPI für
Immunbiologie befasst sich mit der Interaktion des bakteriellen Lipopolysaccharids (LPS, Endotoxin) mit dem
angeborenen Immunsystem. LPS ist ein Hauptbestandteil der äußeren Zellw and von Gram-negativen
Bakterien. Es spielt eine essentielle Rolle bei der bakteriellen Erkennung und ist hauptverantw ortlich für die
Aktivierung der angeborenen Immunität durch Gram-negative Bakterien. Die positiven und negativen Folgen
dieser Aktivierung, das heißt die Bildung einer adäquaten Infektionsabw ehr und die Entstehung von
krankhaften Symptomen sow ie die zugrunde liegenden Mechanismen, w erden hauptsächlich im Mausmodell
untersucht. Die Versuche sind von großer medizinischer Bedeutung, erhofft man sich doch, dass das
gew onnene W issen zu einer besseren Vorbeugung und Behandlung von Infektions- und Folgeerkrankungen
beitragen w ird.
Summary
The interaction of bacteria and other pathogenic microorganisms w ith the mammalian immune system has
been the subject of w orld-w ide investigations since more than a century now . The studies carried out in the
group of Marina A. Freudenberg at the MPI for Immune Biology are concerned mainly w ith the interaction of
lipopolysaccharide (endotoxin, LPS) w ith the innate immune system. LPS is a highly toxic component present in
the outer cell-w all of Gram-negative bacteria, inducing in animals and humans a large spectrum of
pathophysiological activities that can lead to shock and death. On the other hand LPS is a pow erful activator
of the innate immune system and plays a primary role in the early recognition of bacterial infections and in the
stimulation of antibacterial defense. The positive and negative consequences of LPS/host interaction during
bacterial infections, i.e. the induction of an early resistance to infection, the development of pathophysiological
effects, as w ell as their underlying mechanisms are investigated by the group in different mouse-models. The
objective of these studies is an improved diagnosis, prevention and treatment of infection and are therefore
important both from the scientific and clinical point of view .
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Bakterien und Immunsystem
Einleitung
Das Überleben jedes höher entw ickelten Organismus, auch das des Menschen, hängt entscheidend von
dessen Fähigkeit ab, eine enorme Vielzahl infektiöser Mikroorganismen – dies sind Bakterien, Viren, Pilze und
so genannte eukaryotische Parasiten – zu erkennen und zu vernichten. Die hierfür notw endigen Mechanismen
entw ickelten sich folgerichtig bereits w ährend einer sehr frühen Phase der Evolution. In ihrer Gesamtheit
w erden diese, unser Überleben sichernden Mechanismen heute als angeborene Immunität bezeichnet. Zellen,
w ie zum Beispiel Monozyten, Gew ebemakrophagen, Granulozyten und dendritische Zellen, spielen dabei eine
tragende Rolle. Sie erkennen infektiöse Keime und lösen bei Gefahr mithilfe von Zell-gebundenen und löslichen
Botenstoffen im W irtsorganismus eine rasche Alarmreaktion aus. Die Freiburger Arbeitsgruppe um Marina A.
Freudenberg erforscht diese Alarmreaktion – ihre Prozesse und Akteure sow ie deren Kommunikationsw ege
und Abw ehrmechanismen im Überlebenskampf.
Im Mittelpunkt: Lipopolysaccharid
Ein erheblicher Teil der Infektionskrankheiten, etw a Keuchhusten, Magengeschw ür, Typhus, Cholera oder
Ruhr, w ird durch so genannte Gram-negative Bakterien hervorgerufen. Im Mittelpunkt des Interesses steht
dabei
ein
spezieller,
großmolekularer
Bestandteil
der
Oberfläche
dieser
Bakterien:
das
bakterielle
Lipopolysaccharid, dessen Freisetzung w ährend einer Infektion zu Krankheitssymptomen w ie
Fieber,
Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen führt; oder bei ungünstigerem Verlauf der Krankheit zu einer
toxischen Schockreaktion, dem häufig tödlichen Endotoxinschock, einer in der Humanmedizin gefürchteten
Komplikation Gram-negativer Infektionen. Die Freisetzung des Lipopolysaccharids durch Bakterien, seine
Interaktion mit LPS-bindenden Plasmaproteinen und Zellen, dadurch ausgelöste biologische Aktivitäten sow ie
das metabolische Schicksal des LPS im W irtsorganismus w urden auch schon in der Vergangenheit durch
Marina A. Freudenberg, Chris Galanos und deren Mitarbeiter untersucht. Heute stehen für die Freiburger
W issenschaftler eine Reihe neuer Fragen und Aspekte der LPS-Forschung im Vordergrund, deren umfassende
Klärung und Erklärung eine direkte Ausw irkung auf Diagnostik und Therapie bakterieller Infektionen und somit
auf Überleben und Gesundheit einer Vielzahl von Patienten haben w erden: Schw erpunkt der Forschung sind
die LPS-spezifischen zellulären Rezeptoren sow ie Veränderungen der LPS-Empfindlichkeit im infizierten
Organismus und die Ausw irkungen auf dessen Funktionsfähigkeit.
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Sche m a tische Da rste llung de s Ze llwa nda ufba us Gra m ne ga tive r Ba k te rie n m it typische n Be sta ndte ile n.
© Ma x -P la nck -Institut für Im m unbiologie
Lipopolysaccharid-Erkennung
Säugetiere stellen für die LPS-Forschung w ichtige Modelle dar, insbesondere da es oft möglich ist, die
gew onnenen Kenntnisse direkt auf den Menschen zu übertragen. Dabei ist vor allem das Mausmodell von
Bedeutung. In der Spezies Maus sind natürliche Mutanten bekannt, die nicht auf LPS reagieren und keinen
Endotoxinschock entw ickeln. Mithilfe dieser Mutanten konnte die Freiburger Arbeitsgruppe die zentrale Rolle
von Makrophagen in der LPS-Erkennung bei der Entstehung eines Endotoxinschocks bew eisen. Des Weiteren
führten Untersuchungen an LPS-resistenten Mutanten, unter Beteiligung der Freiburger W issenschaftler, zu
der Erkenntnis, dass das Oberflächenprotein Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) den zentralen Bestandteil des LPSRezeptors darstellt [1]. TLR4 ist ein Mitglied der Familie der Toll-like-Rezeptoren, w elchen generell eine
bedeutende Rolle bei der Erkennung von Krankheitserregern durch das Immunsystem zukommt. Die
W issenschaftler konnten zeigen, dass dieser Rezeptor für die Aktivierung von Zellen durch LPS unentbehrlich
ist und dass die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber LPS von der Anzahl der TLR4-Moleküle auf der
Zelloberfläche abhängt.
Die Lipopolysaccharid-Erkennung durch Zellen w ird durch die LPS-bindenden Plasmaproteine LBP und lösliches
sCD14 sow ie durch das Oberflächenprotein mCD14 unterstützt. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass die
Notw endigkeit dieser Erkennungshilfe stark von der LPS-Struktur abhängt. Das LPS-Molekül besteht aus einem
Lipid- und einem Zuckerteil. Der hydrophobe Lipidteil, das so genannte Lipid A, ist bei allen biologisch-aktiven
Lipopolysacchariden strukturell sehr ähnlich. Der hydrophile Zuckerteil dagegen variiert stark bei den
verschiedenen Bakterienarten; dies sow ohl in der Größe als auch in der Zusammensetzung. In einer
Kooperation mit Forschern der Universität Freiburg um Michael Huber und amerikanischen Kollegen um Bruce
Beutler konnten die Max-Planck-W isssenschaftler nachw eisen, dass die Abhängigkeit von einer LBP/CD14Unterstützung bei der Aktivierung von Zellen durch LPS je nach LPS-Struktur von total abhängig bis hin zu
w eitgehend unabhängig schw ankt [2]. Es w ird erw artet, dass die letzteren Lipopolysaccharide ein größeres
Repertoire an Zielzellen aufw eisen und ihre Aktivität w eitgehend von LBP- und CD14-Mutationen unabhängig
ist.
LPS-Überempfindlichkeit durch Infektion
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Untersuchungen
im
Mausmodell
zeigten
außerdem,
dass
die
LPS-Empfindlichkeit
w ährend
vieler
experimenteller Infektionen stark ansteigt. Man spricht dann von einer Überempfindlichkeit [3]. LPSüberempfindliche Tiere produzieren als Antw ort auf einen LPS-Stimulus stark erhöhte Mengen an Botenstoffen,
inklusive Zytokinen. Die für die Erzeugung eines Endotoxinschocks benötigte Dosis an LPS nimmt in
überempfindlichen Tieren drastisch ab. Gleichzeitig w erden diese auch überempfindlich gegenüber der
toxischen W irkung des LPS-erzeugten Zytokins Tumor necrosis factor-α. Die W issenschaftler zeigten, dass die
Bildung des Zytokins Interferon-γ im infizierten Organismus für die Entstehung einer LPS-Überempfindlichkeit
verantw ortlich ist. Diese Entstehung w ird durch das Freiburger Forscherteam gegenw ärtig in verschiedenen
Infektionsmodellen sow ohl mit Gram-negativen als auch mit Gram-positiven Bakterien untersucht. Ein
besonders gut geeignetes und etabliertes Modell zur Untersuchung der LPS-Überempfindlichkeit ist hierbei die
Behandlung von Mäusen mit hitze-abgetöteten Gram-positiven Bakterien der Spezies Propionibakterium acnes.
Die Arbeiten am MPI für Immunbiologie führten zu der Erkenntnis, dass ein w eiteres Protein der Toll-likeRezeptor-Familie, das TLR9, für die Entstehung einer LPS-Überempfindlichkeit durch Propionibakterium acnes
unentbehrlich ist [4]. Sow eit heute bekannt ist, ist dieser Rezeptor auf die Erkennung bakterieller Erbsubstanz
(DNA) spezialisiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung eines bestimmten TLR-Rezeptors, des TLR9,
die Aktivierbarkeit eines anderen Rezeptors, des LPS-spezifischen TLR4 enorm steigern kann. Dieser
Mechanismus ermöglicht es, dass der Kontakt des W irtsorganismus mit Propionibakterium acnes über die
Steigerung der LPS-Empfindlichkeit die Erkennung von Gram-negativen Bakterien allgemein verbessert. Beim
Menschen stellt das Propionibakterium acnes einen Teil der physiologischen Besiedlung der Haut und der
Schleimhäute mit Mikroorganismen dar. Die heutige Forschung geht davon aus, dass der enge Kontakt der
physiologischen Flora mit dem angeborenen Immunsystem zu einer Dauerstimulierung des Systems führt. Dies
ist für Menschen und andere Säugetiere sehr w ichtig, da es eine effiziente Erkennung und schnelle
Beseitigung von Infektionserregern fördert.
LPS-Empfindlichkeit: ein zweischneidiges Schwert
Untersuchungen an Lipopolysaccharid-resistenten Mäusen haben gezeigt, dass die LPS-Erkennung für die
erfolgreiche Abw ehr von Gram-negativen Infektionen unentbehrlich ist. Marina A. Freudenberg und andere
Forscher konnten demonstrieren, dass die Abw esenheit des LPS-Rezeptors TLR4 oder des LPS-bindenden
Plasmaproteins LBP, die mit einer LPS-Resistenz einhergehen, eine sehr hohe Empfindlichkeit gegenüber
Infektionen w ie dem Mäuse-Typhus verursachen. Freudenberg und ihre Mitarbeiter führten – zum Teil in
Zusammenarbeit mit Kollegen aus dem Freiburger MPI um Markus Simon – Untersuchungen zu der Frage
durch, w ie sich eine LPS-Überempfindlichkeit auf die Infektionsresistenz sow ie auf das Risiko der Entstehung
eines Endotoxinschocks ausw irkt. Die Forscher fanden in diversen Infektionsmodellen, dass, abhängig von der
Höhe der LPS-Empfindlichkeit und der Anzahl der Infektionserreger, eine bestehende LPS-Überempfindlichkeit
sow ohl die Infektionsresistenz als auch das Risiko eines Endotoxinschocks im Versuchstier um ein Vielfaches
steigern kann.
Am Freiburger Max-Planck-Institut w erden die Untersuchungen zur Interaktion zw ischen Mikroorganismen
beziehungsw eise ihren Bestandteilen auf der einen Seite und dem W irtsorganismus auf der anderen Seite
sow ie der Bedeutung dieser Wechselw irkung für den W irt auch künftig fortgeführt w erden. Die Humanmedizin
erw artet von den Erkenntnissen eine erheblich verbesserte Vorbeugung, Erkennung und Therapie von
Infektionen und ihren Folgekrankheiten sow ie des Endotoxinschocks.
Originalveröffentlichungen
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[1] Poltorak, A., X. He, I. Smirnova, M.-Y . Liu, C. van Huffel, X. Du, D. Birdwell, E. Alejos, M. Silva, C.
Galanos, M. Freudenberg, P. Ricciardi-Castagnoli, B. Layton and B. Beutler:
Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene
Science 282, 2085-2088 (1998).
[2] Jiang, Z., P. Georgel, X. Du, L. Shamel, S. Sovath, S. Mudd, M. Huber, C. Kalis, S. Keck, C. Galanos, M.
Freudenberg and B. Beutler:
CD14 is required for MyD88-independent LPS signaling
Nature Immunology 6, 565-570 (2005).
[3] Freudenberg, M.A., T. Merlin, M. Gumenscheimer, C. Kalis, R. Landmann and C. Galanos:
Role of lipopolysaccharide susceptibility in the innate immune response to Salmonella typhimurium
infection: LPS, a primary target for recognition of Gram-negative bacteria
Microbes and Infection 3, 1213-1222 (2001).
[4] Kalis, C., M. Gumenscheimer, N. Freudenberg, S. Tchaptchet, G. Féjer, S. Akira, C. Galanos and M. A.
Freudenberg:
Requirement for TLR9 in the immunomodulatory activity of Propionibacterium acnes
Journal of Immunology 174, 4295-4300 (2005).
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