Moderne Tuberkulosetests im Fokus: QuantiFERON®

Moderne Tuberkulosetests im Fokus:
QuantiFERON®-TB Gold
Warum & Wie sollte er zur LTBI-Diagnostik eingesetzt werden
Cellestis GmbH, a Qiagen Company
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
-1-
Sample & Assay Technologies
Tuberkulose
• Infektion mit Mycobacterium tuberculosis
Komplex Organismen
 M. tuberculosis
 M. bovis
 M. africanum
• Infizierte Person kann:
 erkranken (aktive TB)
 sich wohlbefinden (latente TB)
• Latente TB Infektion (LTBI)
 geht bei ca. 10 % innerhalb
von 5 Jahren in aktive TB über
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
-2-
Sample & Assay Technologies
TB-Inzidenz weltweit (2010)
WHO:
Global Tuberculosis
Control 2011
2010:
ca. 8,8 Mio. Neuerkrankungen (Inzidenz = 128),
davon ca. 1,1 Mio. unter HIV-positiven Patienten
ca. 1,4 Mio. Todesfälle, davon 350.000 mit HIV
>>> 3.800 Tote pro Tag
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
-3-
Sample & Assay Technologies
TB-Inzidenz WHO European Region (2010)
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
-4-
Sample & Assay Technologies
Tuberkulose-Notifikationsrate in Deutschland
TB-Fälle und Inzidenzen in Deutschland 1995-2009
12000
50
12198
45
11814
11463
10000
10440
40
9974
35
Fälle
9064
7570
8000
7677
7173
30
6542
6000
4000
15
14,4
25
6020
5382
13,6
12,7
12,1
11
9
9,3
8,7
7,9
7,4
2000
6,6
4998
6,1
20
4543
4432
10
5,5
5,4
5
0
1994
15
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Inzidenzen pro 100.000 Einwohner
14000
2010
Quelle: RKI-Bericht 2010
2009: 4.419 Neuerkrankungen (Inzidenz = 5,4), 154 Todesfälle
2010: 4.330 Neuerkrankungen (Inzidenz = 5,3), 136 Todesfälle
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
-5-
Sample & Assay Technologies
Tuberkulose in Deutschland: Stand 2010
QuantiFERON
TB
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Internal Use Only
-6-
Sample & Assay Technologies
Tuberkulose in Deutschland: Stand 2010
QuantiFERON
TB
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-7-
Sample & Assay Technologies
LTBI ist die Hauptquelle für aktive TB
Aktive TB Krankheit 5-10 %
Latente TB Infektion 90-95 %
QuantiFERON
TB
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Internal Use Only
-8-
Sample & Assay Technologies
Warum ist ein Test für LTBI wichtig?
Gemäß dem WHO-Modell besteht der beste Ansatz zur Verringerung der TB-Rate in
der Erkennung und Behandlung aktiver TB-Fälle und in der Identifikation latenter
TB-Infektionen bei Menschen, die mit der Erkrankung in Kontakt kommen.
Wenn wir das Ziel der weitgehenden Elimination von TB im Auge behalten wollen,
sind fortlaufende Überwachung sowie bessere Methoden der TB-Kontrolle und
Prävention insbesondere bei diesen so unterschiedlich betroffenen Populationen
von größter Bedeutung.
Theoretische Darstellung zur Illustration, wie die
Behandlung der latenten und aktiven TB bei der
Bekämpfung der weltweiten TB-Belastung
beitragen kann.
Modell nach Daten von Dye & Williams
(JR Soc Interface 2008).
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 10 -
Sample & Assay Technologies
Diagnose einer latenten TB-Infektion (LTBI)
Zell-vermittelte Immunantwort
Messung der Induration
Präsentation des
mykobakteriellen
Antigens
Hauttest
Antigenpräsentierende
Zelle
T-Zelle
Bluttest
Messung der INF--Produktion
Modifiziert nach Lancet Infect Dis 2004;Vol.4:761-767
QuantiFERON
TB
For
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- 12 -
Sample & Assay Technologies
Limitationen des Tuberkulin-Hauttestes
• Personen ohne TB sind oft falsch positiv durch:
 BCG Impfung, andere Mykobakterien
• Mit TB infizierte Personen sind oft falsch negativ
• Die Notwendigkeit den Test zu platzieren und 2-3 Tage
später abzulesen (2 Arzt-Besuche)
 Oft kommen die Personen nicht zum Ablesen
• Subjektiv
 zwei verschiedene Ableser, zwei Antworten
• Keine Negativ- und Positiv-Kontrolle
• Booster Effekte
• 100-Jahre alt, etc.
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 13 -
Sample & Assay Technologies
Was ist QuantiFERON-TB Gold ?
• Vollbluttest zur Detektion der latenten (LTBI)
und aktiven Tuberkulose
• ELISA-Test
detektiert eine zellulär-vermittelte Immunantwort der TB-Infektion
• Absolut spezifisch für TB
(Antigene: ESAT-6, CFP 10 und TB 7.7)
• Unbeeinflusst durch die BCG-Impfung
• Unbeeinflusst durch die meisten nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM)
• Keine Booster-Effekte
• Kontrollierter Test: enthält sowohl Negativ- als auch Positivkontrolle
• Objektiv: quantitative Interferon-γ Bestimmung
• Es ist nur ein einmaliger Arztbesuch für die Blutentnahme erforderlich
QuantiFERON
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For
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- 14 -
Sample & Assay Technologies
Mykobakterien teilen viele Antigene
MTB
BCG
Tuberkulin-Hauttest
TB spezifische Antigene
Atypische
Mykobakterien
(NTM)
QuantiFERON
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- 16 -
Sample & Assay Technologies
Spezies / Spezifität von ESAT-6 / CFP-10 / TB 7.7
Tuberculosis
Complex
M tuberculosis
M africanum
M bovis
BCG substrain
gothenburg
moreau
tice
tokyo
danish
glaxo
montreal
pasteur
QuantiFERON
TB
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ESAT-6
CFP-10
TB7.7
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
UmweltMykobakterien
M abcessus
M avium
M branderi
M celatum
M chelonae
M fortuitum
M gordonii
M intracellulare
M kansasii
M malmoense
M marinum
M oenavense
M scrofulaceum
M smegmatis
M szulgai
M terrae
M vaccae
M xenopi
- 18 -
ESAT-6
CFP-10
TB7.7
+
+
+
-
+
+
+
-
-
Sample & Assay Technologies
Immunantwort bei TB Infektion und Krankheit
Antwort
Zell-vermittelte
Immunantwort
(CMI)
Mykobakterielle
Ladung
Antikörper
Infektion
Latente TB
Krankheit
Zeit
Sensibilisierte CD4-T-Zellen produzieren nach Stimulation mit MTB-Antigenen IFN-
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 19 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Stufe 1 – Blutabnahme
QuantiFERON
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- 20 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Nullkontrollröhrchen (grauer Verschluss)
> Zur Detektion unspezifischer
Hintergrundreaktionen
TB-Antigen-Röhrchen (roter Verschluss)
> Probenröhrchen mit TB-spezifischen Antigenen
Mitogen-Kontrollröhrchen (lila Verschluss)
> Positiv-Kontrolle zur Überprüfung des Immunstatus
und der Prä-Analytik
Automatisierte ELISA-Test Systeme
QuantiFERON
TB
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- 21 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Stufe 1 – Blutabnahme und Sammlung
Nil
TB
Mitogen
3x1ml Blutabnahme
Zentrifugieren der
Röhrchen für 15 min
Inkubation bei 37ºC
für 16-24 Stunden
Die Plasmaproben
können bei 2-8°C
bis zu 4 Wochen
lang aufbewahrt
werden.
 Option 1: Vor Inkubation:
Versendung der Röhrchen zu einem Test-Labor innerhalb von 16 Stunden
> Raumtemperatur: 17°C – 27°C
 Option 2: Nach Inkubation:
Versendung der Röhrchen zu einem Test-Labor innerhalb von 3 Tagen
> Temperatur: 4°C – 27°C
 Möglichkeit der Probensammlung.
QuantiFERON
TB
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- 22 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Stufe 2 – Interferon-γ ELISA
Inkubation für 2h
bei Raumtemperatur
Zugabe von
Konjugat und
Plasma/Standard
6x Waschen und
Zugabe von
Substrat
Zugabe der
Stop-Lösung
und Auslesen
der Absorbtion
QC und
Ergebnisberechnung durch
QFT-Software
 Einfacher “Standard”-ELISA.
 Benutzerfreundliche Software kostenfrei von Cellestis.
 Keine neuen Anschaffungen.
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TB
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- 23 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Interpretations-Kriterien des QuantiFERON®-TB Gold In-Tube
Interpretation
Positiv
Negativ
Unschlüssig
TB-spezifische Antigen-Antwort
(IE/ml)*
NULL-Kontrolle
(IE/ml)
Mitogen-Kontrolle
(IE/ml)*
≥ 0,35
(und ≥ 25% der Null-Kontrolle)
≤ 8,0
beliebig
< 0,35
oder
≥ 0,35 und < 25% der Nullkontrolle
≤ 8,0
≥ 0,5
≤ 8,0
≥ 0,5
< 0,35
oder
≥ 0,35 und < 25% der Nullkontrolle
oder
beliebig
≤ 8,0
< 0,5
≤ 8,0
< 0,5
> 8,0
beliebig
* korrigiert um Null-Kontrolle (Hintergrund)
QuantiFERON
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- 26 -
Sample & Assay Technologies
Sensitivität/Spezifität eines Tests:
• Sensitivität & Spezifität beziehen sich auf die
Qualität eines Tests.
>
QuantiFERON
TB
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Kann der Test einen Infizierten bzw.
Nicht-Infizierten identifizieren ?
- 27 -
Sample & Assay Technologies
Definition von Sensitivität/Spezifität (2):
• Sensitivität:
 Ein 100 % sensitiver Test wird alle infizierten Personen (mit latenter oder aktiver TB )
identifizieren:
> Keine falsch-negativen Ergebnisse
• Spezifität:
 Ein 100% spezifischer Test wird alle nichtinfizierten Personen identifizieren:
> Keine falsch-positiven Ergebnisse
QuantiFERON
TB
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Internal Use Only
- 28 -
Sample & Assay Technologies
Wo liegt die Grenze zwischen positiv & negativ ?
[IFN]
Ausbalancieren
des cut-offs
+
Theorie
• Spezifität bei 100%
• IGRAs würden keine
negative Kontrolle
benötigen –
-
QuantiFERON
TB
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Internal Use Only
- 29 -
Sample & Assay Technologies
Wo liegt die Grenze zwischen positiv & negativ ?
[IFN]
Ausbalancieren
des cut-offs
Realität !!
+
• es gibt Überlappungen
• daher werden negative
Kontrollen benötigt !
QuantiFERON
TB
For
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-
- 30 -
Sample & Assay Technologies
Sensitivity %
Harada et al: Variieren des In Tube test cutoff
Cut-off
(IFN- IU/mL)
Sensitivität
(%)
Spezifität
(%)
Sensitivität +
Spezifität
100
0.05
98.94
88.13
187.1
80
0.075
97.87
91.88
189.8
60
0.10
96.81
93.75
190.6
0.15
94.68
95.00
189.7
0.20
94.68
96.25
190.9
0.25
92.55
96.88
189.4
0.35
92.55
98.75
191.3
0.40
91.49
98.75
190.2
0.45
90.43
99.38
189.8
40
20
0
0
20
40
60
100% - Specificity%
80
100
ROC Kurvenanalyse > beste Kombination aus Sensitivität & Spezifität!
QuantiFERON
TB
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- 31 -
Sample & Assay Technologies
Prädiktiver Wert des QuantiFERON®-Gold In Tube:
Positiv & Negativ Prädiktiver Wert (PPW / NPW) beziehen sich auf die
Infektionswirklichkeit
>
Wieviele der Test-Positiven / -Negativen sind
tatsächlich infiziert bzw. nichtinfiziert?
PPW = richtig-positive / (richtig-positive) + (falsch-positive)
NPW = richtig-negative / (richtig-negative) + (falsch-negative)
QuantiFERON
TB
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- 32 -
Sample & Assay Technologies
Prädiktiver Wert des QuantiFERON®-Gold In Tube:
Der Positiv Prädiktive Wert (PPW) ist abhängig von
2 Faktoren:
1. der Infektionsprävalenz der getesteten Population
 je höher die Prävalenz, desto höher der PPW
2. bei seltenen Erkrankungen wie der TB überwiegend von
der Spezifität des verwendeten Tests
QuantiFERON
TB
For
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- 33 -
Sample & Assay Technologies
Wo & warum ist eine hohe Spezifität das wichtigste Kriterium?
•
Die schwache Spezifität des THT führte zu:
 Überbehandlung in den USA.
 LTBI wurde in vielen anderen Industrieländern vernachlässigt
•
Selbst in hochempfindlichen Gruppen ist eine hohe Spezifität wichtig
 Das Nebenwirkungs-Risiko von INH steigt stark an bei Älteren, Personen unter
immunsuppressiver Therapie, Transplant-Patienten etc.
Die hohe Spezifität ist der wichtigste Vorteil von QFT gegenüber dem THT
 Ohne einen hochspezifischen Test ist die Behandlung der LTBI wenig sinnvoll!
QuantiFERON
TB
For
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- 35 -
Sample & Assay Technologies
Umfassende Meta-Analyse
Diel, Loddenkemper, Nienhaus ( CHEST 06.04.10)
Sensitivität der IGRA (Sensitivität für aktive TB % 95% CI):
• TST 10 mm:
70%
bzw.
71,5% in Industrie-Ländern
• QuantiFERON®-Gold In Tube: 81%
bzw. 84,5% in Industrie-Ländern
• T-SPOT.TB®:
87,5% bzw. 88,5% in Industrie-Ländern
Spezifität:
• TST:
• QFT:
• T-SPOT:
59%
99,2%
86,3%
Unschlüssige Ergebnisse:
• QFT:
2,14%
• T-Spot:
3,8%
Unschlüssige Ergebnisse bei Immunsupprimierten:
• QFT:
4,42%
• T-Spot:
6,12%
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 36 -
Sample & Assay Technologies
Hohe Spezifität übersetzt in hohen PPW
•
Spezifität ist für die
Therapieentscheidung der LTBI in
Niedrig-Prävalenzländern
entscheidend.
•
QFT weist den höchsten positiven
prädiktiven Wert (PPW) aller TBTests auf.
•
Weniger Falsch-Positive bedeutet
geringere TB-Programmkosten.
Einfluss von Spezifität auf
TB-Testprogramme
False-Positive/1000 Tests
500
410
400
300
200
137
100
8
T
TS
B
Sp
ot
.T
T-
Q
FT
In
-
Tu
be
0
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 37 -
Sample & Assay Technologies
QuantiFERON - Anwendungsgebiete
Anwendungsgebiete
•
•
•
•
•
TB-Screening vor immunsuppressiver Therapie
Identifikation einer latenten TB bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine
Progression zur aktiven TB
Patienten mit Symptomen einer Tuberkulose Erkrankung (aktive TB) als Ergänzung
des diagnostischen Repertoires (Kultur, Mikroskop, PCR)
Umgebungsuntersuchungen bei bestätigten Tuberkulosefällen
Arbeitsmedizinische Untersuchungen, z.B. Screening auf eine TB-Infektion bei
Mitarbeitern des Gesundheitswesens, Militärs bzw. vor Arbeits- oder
Studienaufenthalten im Ausland etc.
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 38 -
Sample & Assay Technologies
Negative and positive predictive value of a wholeblood IGRA for developing active TB - an update
Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, Meywald-Walter K, Nienhaus A
Am J Respir Crit Care Med 2010. [Epub Aug 27, 2010]
Am J Respir Crit Care Med 2011 Jan 1; 183(1): 88-95
Eine Analyse von 954 Tuberkulose-Kontakten
zum Vergleich von QuantiFERON® TB Gold (QFT)
und Tuberkulinhauttest (THT)
M31635074A
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 39 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Einleitung
• Der Hauptgrund latente TB zu diagnostizieren ist es, diejenigen zu
identifizieren, welche zur aktiven TB Erkrankung progressieren
• Der Autor verfolgte 1414 enge Kontakte über ~ 4 Jahre.
• Von den 1414 engen Kontakten hatten 954 ein Resultat für QFT und
THT und standen für die Verlaufsuntersuchung zur Verfügung.
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 40 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Kontakte nach Exposition
• 954 Kontakte mit bekanntem
QFT und THT Ergebnis in der
Studie eingeschlossen.
• Durchschnittliche
Nachverfolgungszeit für die
nichtbehandelten Kontakte war
>3.5 Jahre.
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 41 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Umgebungsuntersuchung–Überblick
954 enge Kontakte
198 QFT-positive
756 QFT-negative
142 QFT-positive/
THT-positive
5 QFT-positive
THT-negative
51 QFT-positive
(49 THT-positive)
413 THT
positive
343 THT
negative
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
Chemoprophylaxe
RIF und/oder INH
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
17
entwickelten
aktive TB
2
entwickelten
aktive TB
Keine aktive
TB
Keine aktive
TB
Keine aktive
TB
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
Durchschnittliche Nachverfolgung
>3.5 Jahre
- 42 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Umgebungsuntersuchung–Resultate
QFT-negative Kontakte
198 QFT-positive
Not treated
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
756 QFT-negative
5 QFT-positive
TST-negative
51 QFT-positive
(49 TST-positive)
413 THT
positive
343 THT
negative
Not treated
Chemoprophylaxis
RIF and/or INH
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
2 developed
active TB
No active TB
Keine aktive
TB
Keine aktive
TB
- 43 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Umgebungsuntersuchung–Resultate
QFT-negative Kontakte
756 QFT-negative
• 55% von den QFT-Negativen waren THTpositiv
• Keine Progression zur aktiven TB in >3.5
Jahren
• In dieser Studie demonstriert QFT einen
100%igen NPW*
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 44 -
413 THT
positive
343 THT
negative
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
Keine aktive
TB
Keine aktive
TB
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Umgebungsuntersuchung–Resultate
QFT-positive Kontakte
198 QFT-positive
756 QFT-negative
142 QFT-positive/
THT-positive
5 QFT-positive
THT-negative
51 QFT-positive
(49 THT-positive)
413 TST
positive
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
Chemoprophylaxe
RIF und/oder INH
Not treated
17
entwickelten
aktive TB
2
entwickelten
aktive TB
Keine aktive TB
No active TB
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 45 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Umgebungsuntersuchung–Resultate
QFT-positive Kontakte
198 QFT-positive
• 12.9% progressierten zu
aktiver TB
142 QFT-positive/
THT-positive
5 QFT-positive
THT-negative
51 QFT-positive
(49 THT-positive)
Nicht
behandelt
Nicht
behandelt
Chemoprophylaxe
RIF und/oder INH
• Alle 19 unbehandelten
Kontakte, welche zur aktiven
TB progressierten waren
QFT-positiv.
• THT verpasst Progressierte;
• 11% verpasst Ø >5mm
17
entwickelten
aktive TB
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
2
entwickelten
aktive TB
Keine aktive TB
• 47% verpasst Ø >10mm
• 89% verpasst Ø >15mm
- 46 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
TB-Progressionsraten
zur aktiven TB
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 47 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
Anzahl der Kontakte welche eine Behandlung brauchen
um die Progression zur aktiven TB zu verhindern
• QFT identifiziert 100%
(19/19) von den
Kontakten, welche zur
aktiven TB
progressierten
• THT @ >5mm cut-off
verpasste 11% (2/19)
• TST @ 10mm cut-off
verpasste 52%
(10/19)
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 48 -
Sample & Assay Technologies
Predictive Value of QFT
(Diel et al AJRCCM Jan 2011)
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 49 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
05/2011
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1256439
Diel R et al. Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose… Pneumologie 2011; 65: 359–378
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 58 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
Wer soll untersucht werden?
>Enge Kontakte!
• Intim- oder Haushaltskontakte
• einmalige intensive Kontakte
 Körperpflege
 Absaugung
 Bronchoskopie
• 8 Stunden Kontakt zu mikroskopisch Sputum positiven
Indexpersonen
• 40 Stunden Kontakt zu kulturell oder molekularbiologisch
gesicherter Lungen-TB
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 59 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
Erkrankungsrisiko
der infizierten Person
bei Tuberkulose
Erkrankungsrisiko der infizierten Personen
Da die Empfänglichkeit bzw. Verteidigungsfähigkeit (Immunstatus) der infizierten Kontaktpersonen ebenfalls eine Rolle spielt, haben Kinder, insbesondere diejenigen unter 5 Jahren,
und Immuninkompetente ein höheres Erkrankungsrisiko als Menschen mit normalen
Abwehrkräften.
Ein besonders hohes Risiko (Relatives Risiko -RR- im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
bzw. Tuberkulosekranke pro 1000 untersuchte Personen und Jahr in Klammern) besteht z.B.
für:
•
•
•
•
•
•
•
•
HIV-Infizierte
(35–162 TB-Kranke pro 1000 Personenjahre)
i.v.-Drogenabhängige, HIV-negativ (10 TB-Kranke pro 1000 Personenjahre)
Organtransplantierte
(RR 37–74)
Silikose-Patienten
(RR 30)
Patienten mit chronischem Nierenversagen
(RR 10–25)
Diabetiker
(RR 2–4)
Gastrektomierte
(RR 2–5)
Personen unter Therapie mit TNF-α-Inhibitoren
(> 5)
bzw. mit Kortikoiden, Zytostatika
u. ä. immunsupprimierenden Medikamenten
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 60 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
Die wesentlichen Änderungen:
-Keine Zweischritt-Testung mehr
(THT > IGRA)
-bei Kindern < 5 J.: primär MM (RT 23)
-bei Kindern 5 – 15 J: MM oder IGRA
-bei Personen > 15 J.: ausschließlich IGRA
>>> (bessere Sensitivität und Spezifität)
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 61 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 62 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 63 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
QuantiFERON
TB
For
Internal Use Only
- 64 -
Sample & Assay Technologies
DZK-Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen
bei Tuberkulose
Nachträgliche Zuordnung von Evidenzkategorien zu den neuen Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose des Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose
Empfehlung
Es sollen lediglich enge
Kontaktpersonen untersucht werden, da
bei ihnen das Infektionsrisiko am
höchsten ist und sie damit auch ein
erhöhtes Progressionsrisiko bei einem
positiven Test haben.
Bei der Untersuchung von erwachsenen,
engen Kontaktpersonen soll der
Interferon-Gamma Release Assay
(IGRA) verwendet werden. Ein
zweistufiges Verfahren mit einem IGRA
bei einem positiven Tuberkulin-Hauttest
(THT) wird nicht mehr empfohlen.
Bei engen Kontaktpersonen mit einem
positiven IGRA und einem unauffälligen
Röntgenbild wird die Durchführung einer
Chemoprävention empfohlen.
Bei positivem IGRA werden nur noch
zwei Röntgenkontrollen empfohlen: 3
Monate nach letztem Kontakt und
weiteren 9 Monate später. Die
Röntgenkontrolle nach 24 Monaten
entfällt.
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Evidenzkategorie
Referenzen
IIb
Diel R, Loddenkemper R, Niemann S,
Meywald-Walter K, Nienhaus A.
Negative and Positive Predictive Value
of a Whole-Blood IGRA for Developing
Active TB - An Update. Am J Respir Crit
Care Med 2011; 183 (1): 88-95
Ia
Diel R, Goletti D, Ferrara G, Bothamley
G, Cirillo D, Kampmann B, Lange C,
Losi M, Markova R, Migliori GB,
Nienhaus A, Ruhwald M, Wagner D,
Zellweger JP, Huitric E, Sandgren A,
Manissero D. Interferon-{gamma}
release assays for the diagnosis of latent
M. tuberculosis infection: A systematic
review and meta-analysis. Eur Respir J
2011; 37 (1): 88-99
IIb
Diel R, Loddenkemper R, Niemann S,
Meywald-Walter K, Nienhaus A.
Negative and Positive Predictive Value
of a Whole-Blood IGRA for Developing
Active TB - An Update. Am J Respir Crit
Care Med 2011; 183 (1): 88-95
IV
Konsensbildung unter den Verfassern
der Empfehlung, da 24 Monate nach
Exposition nur wenige Personen mit
aktiver TB in den Untersuchungen
gefunden werden (Problem: geringe
Punktprävalenz).
- 65 -
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Update zur Tuberkulose im Kindesalter
F. Brinkmann1; S. Thee2, 3; K. Magdorf3
1Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover; 2Kinderklinik,
DRK Kliniken Berlin/Westend; 3Klinik für Pädiatrie m. S. Pädiatrische Pneumologie und Immunologie, Charité -Campus Virchow Klinikum, Berlin
Kinder- und Jugendmedizin 2/2012
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- 66 -
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Empfehlungen für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNFα-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen (DZK + DGRh)
06/2009
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1214673
Diel R et al. Empfehlungen für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNF-α-Inhibitoren… Pneumologie 2009; 63: 329–334
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- 67 -
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Tuberkulosescreening vor Gabe von TNF-alpha-Inhibitoren bei
rheumatischen Erkrankungen (Empfehlungen des DZK + DGRh)
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- 68 -
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DZK-Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und
Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter
NEU 02/2012
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1291619
Schaberg T et al. Empfehlungen zur Therapie… Pneumologie 2012; 66: 133–171
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- 69 -
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DZK-Empfehlungen zur Infektionsprävention bei Tuberkulose
NEU 01/2012
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1291582
Ziegler R et al. Infektionsprävention bei Tuberkulose… Pneumologie 2012
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- 70 -
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Mechanismen der Infektabwehr bei der Tbc
Mechanismen der Infektabwehr bei der Tbc
Wenn ein Patient mit offener Tbc hustet, sprüht er zahlreiche Mikrotröpfchen in die
Umgebung, die wenige Tuberkelbazillen einschließen. Werden die Tröpfchen
eingeatmet, gelangen sie in die tieferen Lungenbläschen, wo sie von Fresszellen
der Lunge – den sogenannten Alveolar-Makrophagen – aufgenommen werden. Die
Makrophagen wandern in das Lungengewebe, wo sich einige von ihnen ansiedeln
und eine lockere Läsion bilden.
Andere erreichen die Lymphknoten, in denen sie eine Immunantwort stimulieren.
Unter dem Einfluss der spezifischen Immunantwort entstehen am Ort der ErregerAnsiedlung strukturierte Granulome, in denen die Erreger eingemauert werden.
Dies ist allerdings kein statischer Prozess, sondern eine dynamische
Auseinandersetzung unterschiedlicher Immunzellen mit dem Erreger. Um die
Immunattacke zu überstehen, stellen die Tbc-Erreger ihren Stoffwechsel fast
vollständig ein. Sie verfallen in einen „Schlafzustand“, in dem sie schwer
angreifbar sind, sich aber auch nicht mehr vermehren.
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- 71 -
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Mechanismen der Infektabwehr bei der Tbc
Solange das Gleichgewicht zwischen Immunabwehr und Tbc-Erreger
austariert ist, bleibt die Infektion kontrolliert und der Krankheitsausbruch
wird verhindert.
Verändert sich dieses labile Gleichgewicht zu einem späteren Zeitpunkt zugunsten
des Erregers, werden die Keime „aufgeweckt“ und vermehren sich – eine aktive
Tbc bricht aus. Bei dem nun tobenden Kampf zwischen Immunabwehr und
Erregern sterben viele Zellen ab – es entsteht eine käsige Masse, in der riesige
Mengen an Tuberkelbazillen heranwachsen. Der Schutzwall bricht zusammen.
Erreger werden über die Atemwege nach außen abgehustet und gelangen über den
Blutkreislauf in andere Organe.
Die enorme Belastung von mehr als einer Billion (1012) Tbc-Bakterien in
diesem Stadium der Krankheit ist auch Grund für die Notwendigkeit zur
Behandlung mit mehreren Medikamenten. Bei einer angenommenen
Mutationsrate von eins zu einer Million (1/106) ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass
sich unter einer Billion Bakterien spontan Keime entwickeln, die gegen ein
Tuberkulotikum resistent sind. Bei Behandlung mit drei verschiedenen
Medikamenten reduziert sich dagegen das Risiko auf einen in einer Trillion (1/1018)
Keime, die gegen alle drei Medikamente resistent werden – praktisch ein Ding der
Unmöglichkeit.
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- 72 -
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Mechanismen der Infektabwehr bei der Tbc
In der Lunge eines Patienten mit aktiver Tbc finden wir nebeneinander so
genannte „verkäste Läsionen“ mit stoffwechselaktiven Tuberkelbazillen und
so genannte „produktive Granulome“, in denen die Erreger weiterhin im
Schlafzustand verbleiben.
Durch die Therapie werden die stoffwechselaktiven Keime abgetötet, die ruhenden
Keime dagegen nicht angegriffen. Nach Eliminierung der stoffwechselaktiven
Keime wachen die schlafenden Tuberkelbazillen auf und der Kampf zwischen
Immunabwehr und stoffwechselaktiven Erregern beginnt von neuem. Dieser
Zyklus kann sich mehrfach wiederholen.
Es ist anzunehmen, dass der wiederholte Übergang vom Schlafzustand, in
dem die Keime gegen Medikamente resistent sind, in den aktiven
Wachzustand, in dem die Keime Schaden anrichten aber auch behandelbar
sind, wesentlich für die lange Behandlungsdauer von 6 bis 9 Monaten
verantwortlich ist.
Neue Medikamente, die schlafende Tbc-Erreger abtöten, könnten daher die
Behandlungsdauer deutlich verkürzen. In mehreren Laboratorien wird derzeit an
solchen Medikamenten gearbeitet.
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- 73 -
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Reaktionen nach Infektion
Kontrolle gelingt nicht –
aktive TB >3 Monate
Transiente Infektion
Dormant state
Lokale Reaktion Lunge
– Primärkomplex
(oft unerkannt)
niedrige Replikation mit
Stimulierung Immunsystem
TNFα kontrolliert
ungehinderte
Replikation, fehlende
Immunantwort
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- 74 -
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Modell der Auswirkungen auf das IGRA-Ergebnis
IGRA
kontrollierte Replikation
pos
Schlafstörung
grau
CutOff
neg
Transient
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- 75 -
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Serielles Testen - Grauzone
• „Annahme einer Grauzone von 0,2-0,7 IU/ml sinnvoll“
Bei Personen mit Testergebnissen in der
Grauzone sollte vor der Chemoprävention der
QFT wiederholt werden
Einschränkung:
 gilt nur für serielles Testen bei BiG (Beschäftigte im Gesundheitsdienst)
 nicht vor Anti-TNF-alpha/Biologika-Therapie etc.
 nicht bei engen Kontakten im Rahmen von Umgebungsuntersuchungen
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- 76 -
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Prävalenz der LTBI bei Beschäftigten im Gesundheitsdienst
• Lungenfachklinik Großhansdorf
7,2%
– Schablon, …, Nienhaus JOMT 2009
• Bergmannsheil
10,4%
– Ringshausen, …, Nienhaus JOMT 2009
• BGW-Kohorte (n=2400)
9,9%
9,7%
Angebotsuntersuchung nach Kontakt
Pflichtuntersuchung
10,0%
1,6 %
Junge Beschäftigte (<25Jahre)
– Schablon,..., Nienhaus BMC Infectious Disease 2010
• Geriatrie
17,2%
– Nienhaus et al. Pneumologie 2007
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TB-Vorsorgeuntersuchungen BiGs
• Vorsorgeuntersuchung nur bei Exposition
(hoher Anteil frischer Infektionen)
• THT oder Röntgen ohne IGRA sind obsolet
• Progressionsrisiko bei BiG < als bei
Umgebungsuntersuchungen nach IfSG?
• Auch BiG mit positivem IGRA erneut testen
• Chemoprävention nur bei engem Kontakt zu Sputum positiven
Patienten (+ QFT>0,7 IU/mL)
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QuantiFERON®-TB Gold
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
Dr. Thomas Vogt, Dipl.-Biol.
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Cellestis, a QIAGEN company www.quantiferon.com
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