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FORTBILDUNG Screening bei Tuberkuloseverdacht Bedeutung der Interferon-Gamma-Tests am Te in der Praxis Interferon-Gamma-Bluttests (Interferon-gamma release assays, IGRA) haben sich in den letzten Jahren zunehmend als diagnostische Screeningmethode bei Patienten mit Tuberkulose-Verdacht etabliert. In diesem Artikel werden Indikationen und Limitationen der IGRA dem Tuberkulintest (Mantoux) gegenübergestellt und anhand von Fallbeispielen erläutert. ie IGRA wurden Ende der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts zune entwickelt und haben in den vergangenen Jahren zunehmend ildung 1 illusden Eingang in den klinischen Alltag gefunden. Abbildung Studie watriert dies anschaulich anhand der dazu publizierten Studien: ren es 1990 gerade mal zwei Artikel zu „IGRA und Tuberkulose“, liefert die online Datenbank Pubmed aktuell annähernd 500 Treffer; der stärkste Anstieg ist dabei in den letzten fünf Jahren zu ver-zeichnen. Der IGRA beruht auf der Messung des Zytokins Interferon- nach vorgängiger Stimulation von T-Lymphozyten mit drei verschiedenen Peptidantigenen von Mykobacterium tuberculosis [1,2]. Wenn der Patient bereits eine Tuberkulose durchgemacht erlaufen kann (lahat, welche klinisch auch oligosymptomatisch verlaufen nfektion oder eine tente Tuberkulose) bzw. aktuell eine Primärinfektion sezerniere die LymReaktivierung besteht (aktive Tuberkulose), sezernieren in vitro“- Assay Assa und phozyten Interferon-. Der IGRA ist ein „in hru ist einfach, der Test Te benötigt eine Blutprobe; seine Durchführung er Patien ht kein zweihat keine Untersucherabhängigkeit, der Patient braucht aufgebo zu werden. n. Antites Mal zum Ablesen des Resultats aufgeboten kobakterien führen – mit Aususgene von nichttuberkulösen Mykobakterien terien M. kansasii, M.szulgai M.s nahme der seltenen Mykobakterien und terferon-Freisetzung. Dasselbe gilt M.marinum – nicht zu einer Interferon-Freisetzung. on mit BCG (M. bovis bacille für eine vorausgegangene Vakzination Calmette-Guerin) [2]. Hat die Impfung in n der Kindheit stattgefunden, nden, so ist 10 Ja Jahre tion die Interaktion mit m einem Tuberkulintest Tuberkul nach BCG-Vakzination rscheinlichkeit für einen fals ive Manund damit die Wahrscheinlichkeit falsch-positiven touxtest allerdings ebenfalls gering [3,4]. b Ein IGRA ist teurer als ein Tuberkulintest und benötigt eine ische Aufarbeitung. Beide Methoden, de labortechnische der Tuberkulintest und die IGRA, zeigen eine Sensibilisierung der T-Lymphozyemory-T-cells“) nach einem Kontakt mit M. tuberculosis ten („memory-T-cells“) terscheiden aber nicht, ob diese Infektion latent oder ak– sie unterscheiden tiv vorliegt, ebenso kann keine Aussage zu zum Alter der Infektion kürzlich, lange vorbestehend) gemacht w (kürzlich, werden. Die wesentlichen erschiede von IGRA IG Unterschiede und Mantoux sind in Tabelle 1 dargestellt. wissmedic sind zwei IGRA registriert, der T-Spot.TB® Bei Swissmedic unotec) sowie der d QuantiFERON-TB Gold® (Celles(Oxford Immunotec) chiede dieser beiden Tests wird hier nicht eintis) [2]; auf Unterschiede gegangen. Hube Dr. med. Lars C. Huber achen Lachen Dr. med med. Thomas Bregenzer D der informierte arzt _ 08 _ 2011 Lachen Lach Interferon terferon Gamma Gam oder Mantoux? M Gemäss einer grossen MetaMeta-Analyse, welche in der renommierten ft „Chest“ im letzten Jahr erschienen ist [5], sind die Fachzeitschrift IG kulinte in der Diagnostik einer aktiven TuberIGRA dem Tuberkulintest kulos kulose überlegen; dies diese Unterschiede fielen bei Studien in Industrielände rin rieländern mit geringer Tuberkulose-Prävalenz signifikant grösser aus als in Entwicklungsländern mit hoher Prävalenzrate. Angaben zurr Sensit Sensitivität der IGRA bei der latenten Tuberkulose variieren [6]. sichtli Empfehlung zur Verwendung im Screening unterscheiHinsichtlich n sich die d offiziellen Richtlinien der USA, Kanada und Grossbriden tannien (zusammengefasst in [3]) deshalb teilweise und legen sich nicht eindeutig e fest, wann ein IGRA dem Tuberkulintest (oder umgeke gekehrt) vorzuziehen ist. Generell können vereinfacht aber folgende Punkte festgehalten werden: ABB. 1 Anzahl publizierter Studien (Pubmed) unter dem Suchbegriff „interferon gamma release assay and tuberculosis“ 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 25 FORTBILDUNG TAB. 1 Wesentliche Unterschiede von IGRA und Mantoux-Test in der TB-Diagnostik IGRA Tuberkulintest Prinzip Bluttest („in vitro“) Hauttest (intracutan) Wirkmechanismus Messung von IFN-g nach Lymphozytenstimulation mit drei spezifischen Peptidantigenen von M. tuberculosis „delayed type hypersensitivity“Ausmass der intrakutanen Lymphozyteninfiltration 48–72h nach PPD-Applikation Sensitivität 78–83% (QuantiFERON) 85–90% (T-Spot) 67–72% (bei cut-off 15 mm) Spezifität 98–100% (QuantiFERON) 81–90% (T-Spot) Falsch-positive Befunde bei BCG-Impfung (v.a. bei Intervall <10 Jahre bzw. Impfung nach der Kindheit), oder Infektion mit nichttuberkulösen Mykobakterien >100.- Preis PD ca. 45.45 Tuberkulin PPD dene StuDie Angaben zur Sensitivität und Spezifität sind aus verschiedenen dien gepoolt und beziehen sich auf die Meta-Analyse zur Diagnostik einer aktiven Tuberkulose von Diel et. al. [5]. TAB. 2 Patientengruppen, die von Screening und Behandlung am meisten profitieren [3] l Immundefizienz - HIV - medikamentöse Immunsuppression l Einwanderer aus Endemiegebiet l Kontakt mit offener Tuberkulose kulintest in den letzten l Konversion eines bisher negativen Tuberkulintests 2 Jahren l Intravenöser Drogenabusus 1. Die Spezifität der IGRA ist höher als beim im Tuberkulintest; auch eiden nicht zw tenter und aktiv die IGRA unterscheiden zwischen latenter aktiver vierter) Infektion; (neuer bzw. reaktivierter) ituationen kann anstelle ein ku 2. in den meisten Situationen eines Tuberkulintests det w ein IGRA verwendet werden; 3. aufgrund derr Studienlage bzw. des Trends über die le letzten Jahre ist davon auszugehen, dass die IGRA den Tuberkuli Tuberkulintest aus dem hen Alltag verdrängen w klinischen werden. Screen verwendet –mehr „falsch Da beide Methoden – als breites Screening ve“ als „richtig positive“ Resultate liefern li positive“ würden (d.h. dass h ältere, latente Infektionen ohne Progression Progres auch in eine aktive Turkulose erkannt und möglicherweise au berkulose auch bei niedrigem Risiko nötigen Behandl zu unnötigen Behandlung führen würden), gilt es, die IGRA klinisch nzusetzen. Tabelle Tabel 2 listet die Patientengruppen auf, welsinnvoll einzusetzen. che am meisten von Screening u und Behandlung profitieren würden [3]. Im Folgenden möchten wir anhand von Fallbeispielen einige xis auf Implikationen für die Praxis aufzeigen. 26 Fallbeispiel 1: „Vortestwahrscheinlichkeit“ hkeit“ Ein 78-jähriger Raucher wird zugewiesen mitt B-Symptomatik, Dyspnoe und Heiserkeit bei Recu Recurrensparese; tho thoraxradiologisch finger Pleuraerguss. Pleurae unkt det sich ein einseitiger Die Punktion ergibt ein Exsudm dat mit vorwiegend mononukleären Zellen,, Myko Mykobakterien können unktates nicht nach esen werden. werd Bringt uns in der Kultur des Punktates nachgewiesen we die Durchführung eines IGRA hier weiter? Nein. Die Wahrscheinlichkeit, scheinlichkeit, dass der ältere tere Patient bereits napperzepte IInfektion mit M. tuberculosis früher eine klinisch inapperzepte berkulintest wie IGRA würden in diesem hatte, ist gross; sowohl Tuberkulintest ein hohe VortestwahrFall positiv ausfallen. Es besteht somit zwar eine tives Testresultat, aber unabhängig da scheinlichkeit für ein positives davon, ob der aktuelle Erguss eine maligne oderr eine infektiöse U Ursache ewert des T h Differentialdiagnoerentia hat – der Aussagewert Tests ist hinsichtlich gut Sensitivität würde de un se also gering; aufgrund der guten uns lediglich ein negatives Ergebnis weiterhelfen. Fallbeispiel spiel 2: „Umgebungsuntersuchung“ „Umgebungsuntersuchun Eine Assistenzärztin sistenzärztin sieht in der pneumologisch pneumologischen Ambulanz wiederholtt einen hustenden Patienten, bei dem iim Verlauf eine aktive kulose diagnostiziert wird. Die Ärztin hatte keine BCG-ImpTuberkulose eit, an die Resultate ihres ih letzten Mantoux-Tests fung in der Kindheit, kann sie sich aber nicht erinnern. Soll ein IGRA gemacht werden? Ja. Beide Be Tests (IGRA und nd Tube Tuberkulin) sind bei dieser Indika(Umgebun g na tion (Umgebungsuntersuchung nach Exposition mit aktiver Tuberse) sowie fehlender Anamnese Anam kulose) für eine BCG-Impfung korrekt. linien sind sich allerdings aller Die Richtlinien nicht einig, welcher der beiden Tests in dieser Situation zu präferieren ist; bei Mitarbeitern im Gesun ird vo sundheitswesen wird von einigen Experten die Durchführung eines Tu Tuberkulintests als primäre Screeningmethode empfohlen [3]. dies positiv aus, muss vor Beginn einer antituberkulösen Fällt dieser e Thoraxröntgen zum Ausschluss einer aktiven TuberTherapie ein ose durchgeführt durc kulose werden. d Ärztin als Kind eine BCG-Impfung gehabt, müsste ein Hätte die itiver Tuberkulintest T positiver durch einen IGRA kritisch überprüft weren: Ein negativer IGRA hiesse, dass der Tuberkulintest vermutden: lich weg wegen der früheren Impfung positiv ist, der positive IGRA bestätig den Kontakt mit M. tuberculosis und müsste als latente Tustätigte ber berkulose interpretiert werden, falls keine aktive Infektion diagnostiziert werden kann. Fallbeispiel 3: „extrapulmonale Tuberkulose“ Eine 76-jährige Bäuerin aus der Innerschweiz stellt sich mit Beinschmerzen im Rahmen einer tiefen Beinvenenthrombose vor; im klinischen Status finden sich zervikale Lymphknoten beidseits. Eine abdominale Computertomographie zeigt multiple Leberrundherde. Bei Verdacht auf ein Karzinom werden die Halslymphknoten biopsiert und, da sich prutrides Sekret entleert, mikrobiologisch untersucht. Ein IGRA ist – wiederholt – negativ. Eine BCG-Impfung wurde vor Jahrzehnten durchgeführt. Ist eine aktive Tuberkulose somit ausgeschlossen? Nein. Die Indikation für einen IGRA ist bei Verdacht auf eine extrapulmonale Tuberkulose korrekt; aufgrund der hohen Sensitivität ist bei negativem Testergebnis die Diagnose einer Tuberkulose zwar unwahrscheinlich, jedoch nicht ausgeschlossen. Im Unterschied zur latenten Tuberkulose ist hier der Goldstandard die mikrobiologische Kultur; in diesem Fall zeigte sich das Wachstum von säurefesten Stäbchen [7]. 08 _ 2011 _ der informierte arzt FORTBILDUNG Fallbeispiel 4: „Migration aus Hochprävalenzgebieten“ Ein 25-jähriger Asylbewerber aus dem Balkan stellt sich bei Ihnen in der Praxis vor; er hustet, sein Röntgenbild zeigt fleckige Transparenzminderungen in beiden Oberlappen. Wie ist Ihr Vorgehen? Hier besteht der Verdacht auf eine frühere Infektion mit M. tuberculosis, welche nicht oder ungenügend behandelt wurde und als narbige Veränderungen im Lungenparenchym verheilt ist. Aktuell könnte beim Patienten eine Progression in eine aktive Tuberkulose vorliegen. Die Durchführung eines IGRA ist empfohlen (Herkunft aus einer Region mit hoher Prävalenz sowie hohe Wahrscheinlichkeit einer Progression der latenten Tuberkulose in eine aktive Erkrankung [3]); dieser Patient sollte isoliert werden und eine Sputumuntersuchung auf säurefeste Stäbchen (Ziehl-Neelsen im Direktpräparat und mikrobiologische Kultur) bzw. eine Bronchoskopie durchgeführt werden. Fallbeispiel 5: „Immunsuppression“ Bei einem 45-jährigen Patienten mit rheumatoider Arthritis wird aufgrund fortschreitender Gelenksdestruktion unter Methotrexat gen. Ei eine Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten erwogen. Ein TuberStatus ist unklar. kulintest ist grenzwertig positiv (11mm), der BCG-Status Soll ein IGRA durchgeführt werden? Ja. Die Bestätigung eines positiven Tuberkulintests unklaren Ur-er sprungs mittels IGRA ist indiziert, insbesondere vor Beginn einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten, da eine Reaktivierung der Tuuf berkulose eine gefürchtete Komplikation dieser Medikation ist. Aufgrund der lymphozytären Anergie bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen unter entsprechender immunsuppressiver Theraät auch in diepie ist ein IGRA (bei höherer Sensitivität und Spezifität uberkulintest versem Patientenkollektiv) als Screeningtest dem Tuberkulintest rdings dünn [9]. Ob mutlich vorzuziehen [8], die Studienlage ist allerdings oiden Ar bereits bei Diagnosestellung einer rheumatoiden Arthritis – und nicht erst bei Umstellung der Therapie auf eines der n neuen Biologika – ein IGRA durchgeführt werden soll, ist unklar; vor dem Hinterrapie mit Steroi grund, dass auch die immunsuppressivee B Basistherapie Steroiden ultaten von Tuberkulintest rkulintest und oder Methotrexat zu veränderten Resultaten es jedoch empfehlen. IGRA führen kann, würden wir dies erer Immunsuppression bei PatientienVor hochdosierter oder längerer ko (z.B. Patientin aus dem Balkan mit ten mit entsprechendem Risiko chführung eines IGRA vor Therapieerapie Lupusnephritis) kann die Durchführung beginn hingegen immer empfohlen werden. Literatur: 1. Heuser RG, Osborne ML and Hall J. Update in Pulmonary onary and Critical Care: Evidence published in 2010. Ann Intern Med 2011;154(9):614-21 54(9):6 2. Erkennung der Tuberkuloseinfektion mittels Bluttest test (Interferon Gamma). Bull -23 BAG 2005;Nr 45:822-23 La sis in the United States. N Engl J 3. Horsburgh CR and Rubin EJ. Latent Tuberculosis 5:1441-48. Med 2011;364;15:1441-48. naw C, Pai M, Menzies D. False-positive se-positiv tuberculin skin tests: 4. Farhat M , Greenaway ute effect of BCG and non-tuberculous n rculous mycobacteria? myc what is the absolute Int J Tu006;10: berc Lung Dis 2006;10:1192-204. mper R, Nienhaus A. Evidence-based E sed comparison of commer5. Diel R, Loddenkemper ma release assays for f detecting active ve TB: a meta-analysis. cial interferon gamma 68 Chest 2010;137:952-68 nnet J, Banaei N. Clinical application and limitation of 6. Herrera V, Perry S, Parsonnet Interferon- release assayss for the diagnosis of latent tuberculosis infection. Clin 031-3 Infect Dis 2011;52(8):1031-37. üller NJ, Huber LC, Degen T. Tuberkulose: das Schaf im 7. Glutz von Blotzheim L, Müller 010. (Case report submitted) Wolfspelz. Fallvorstellung (Spital Lachen) 2010. chweizerische Gesellschaft Gesells 8. Empfehlungen Basistherapie (TNF-Hemmer); Schweizerische für 04/2011 www.rheuma-net.ch Rheumatologie; 04/2011. D, Reddy SM, Schloss Schlo SG, Kurucz OS, Bartlett tt SJ, Abramson Ab 9. Greenberg JD, SB, inte assa with delayed-tyBingham CO. Comparison of an interferon-gamma release assay ensitivity for detection of latent laten Mycobacterium tuberculosis ube pe hypersensitivity infection: a Rheum (5) pilot study in rheumatoid arthritis. J Rheumatol; 2008;35(5):770-75. Take-Home Message A ist höher aals beim Tuberkulintest, wobei auch ◆ Die Spezifität der IGRA die IGRA I lediglich eine Sensibilisierung ensibil der T-Lymphozyten anzeigen und nicht nich zwischen latenter er u und aktiver (neuer bzw. reaktivierter) Infektion unterscheiden unters [6]. E Ein negatives Resultat macht eine aktive Tuberkulose uberkulose unwahrscheinlich, unwahrsche schliesst sie aber nicht aus. Situatio kann anstelle eines Tuberkulintests ein ◆ In den meisten Situationen IGRA verwendet ndet werden. wer ppe (z.B. Immunsuppression, Patienten mit Migrati◆ Hochrisikogruppen onshintergrund) o nd sollten primär mittels IGRA untersucht werden [5]. Beim Screening von Personen im Gesundheitswesen wird von eini◆ Be gen Experten die Durchführung eines Tuberkulintests einem IGRA vorgezogen, vorg insbesondere weil die Konversion von einem negativen zu einem e positiven Resultat beim Tuberkulintest klarer definiert ist [3]. Gemäss dem Trend über die letzten Jahre und der aktuellen Studien◆ G lage ist davon auszugehen, dass der Tuberkulintest durch die IGRA aus dem klinischen Alltag verdrängt werden wird. Dr. med. Lars C. Huber er Oberarzt Innere Medizin izin Dr. med. Thomas Bregenzer regenzer Chefarzt Innere Medizin dizin Spital Lachen, Oberdorfstrasse dorfstrasse 41, 8853 Lachen SZ [email protected] pital-lachen.c der informierte arzt _ 08 _ 2011 27
