Vortrag
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COX-abhängige und COX-unabhängige Wirkungen von Coxiben Ellen Niederberger Celecoxib und Rofecoxib • COX-2 selektiv • zugelassen für Behandlung von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis • reduzierte gastro-intestinale Nebenwirkungen • mangelnde Dosis-Abhängigkeit • Auftreten von neuen Nebenwirkungen - potentielle kardiovaskuläre Risiken - erhöhte Inzidenz für Ödeme (Rofecoxib) → COX-2 unabhängige Wirkungen? Antiphlogistische Wirkung von Celecoxib Zymosan-induziertes Pfotenödem Regulation entzündungsrelevanter Proteine Antiphlogistische Wirkung (Rückenmark, 96h nach Zymosan) * * * * TNFα [pg/mg] 6000 170 AUC0-96h[%*h] 5000 4000 150 130 110 3000 90 70 50 2000 1000 COX-2 0 iNOS vehicle 10 50 100 200 mg/kg Celecoxib Ö Celecoxib verliert bei hohen Dosierungen seine antiphlogistische Wirksamkeit Zymosan Celecoxib [mg/kg] + + + + + 0 10 50 100 200 Ö Hochregulation von COX-2 und TNFα Ö Kein Effekt auf iNOS Expression Effekte auf den Transkriptionsfaktor NF-κB Inflammatorischer Stimulus z.B. LPS, Cytokine Rezeptor EMSA p65 p50 Kernmembran p50 p65 Inflammatorische Gene NF-κB (aktiv) IL-1β [1nM] - + + + + Celecoxib [µM] - - 1 10 50 Transkription TNFα, COX-2, iNOS Ö in hohen Dosen Aktivierung der NF-κBDNA Bindung Zusammenfassung Celecoxib p50 p65 Celecoxib Celecoxib Hohe Dosierung therap. Dosierung p50 p65 COX-2 Aktivität Entzündung ↓ COX-2 Aktivität NF-κB-regulierte Gene COX-2 ↓ Entzündung ↔ TNFα ↑, COX-2 ↑ Erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf? Antiphlogistische Wirkung von Rofecoxib Zymosan-induziertes Pfotenödem Antiphlogistische Wirkung Regulation entzündungsrelevanter Proteine 2400 140 * *** 2000 AUC0-24h [%*h] 120 TNFα [%] * 1600 100 80 60 40 20 1200 0 * COX-2 * 800 iNOS 0 vehicle 1 10 50 mg/kg Rofecoxib Ö Rofecoxib zeigt bei hohen Dosierungen eine verstärkte antiphlogistische Wirksamkeit Zymosan Rofecoxib [mg/kg] + 0 + 1 + 10 + 50 Ö Kein Effekt auf TNFα Ö Kein Effekt auf COX-2 Ö Hemmung der iNOS Expression Effekte auf den Transkriptionsfaktor NF-κB Inflammatorischer Stimulus z.B. LPS, Cytokine Rezeptor p65 p50 Kernmembran p50 p65 Inflammatorische Gene LPS [10 µg/ml] - + + + + Rofecoxib [µM] - - 1 10 100 NF-κB (aktiv) Transkription TNFα, COX-2, iNOS ÖHemmung der NF-κB-DNA Bindung Zusammenfassung Rofecoxib p50 p65 Rofecoxib Rofecoxib hohe Dosierung therap. Dosierung Kein Effekt p50 p65 COX-2 Aktivität Entzündung ↓ ↓ NF-κB-regulierte Gene iNOS ↓ COX-2 Aktivität Entzündung ↓
