Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege
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Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Akute Virushepatitis Zusammenfassung Bis heute sind 5 primär hepatotrope Hepatitisviren identifiziert: das Hepatitis-A-Virus (HAV), das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-C-Virus (HCV), das Hepatitis-Delta-Virus (HDV) und das Hepatitis-E-Virus (HEV). Weitere Non-A–E-Hepatitisviren (GBV-C, HGV, TTV, SENV u. a) sind bisher nicht als Ursache einer akuten oder chronischen Lebererkrankung gesichert und spielen in der Praxis keine Rolle. Im Folgenden werden die Klinik, Diagnostik, Therapie und Prävention der akuten Hepatitis A–E zusammenfassend dargestellt. Prof. Dr. R. Thimme Medizinische Klinik II Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg Schlüsselwörter Hepatitis-A-Virus | Hepatitis-B-Virus | Hepatitis-C-Virus | Hepatitis-Delta-Virus | Hepatitis-E-Virus | Klinik | Diagnostik | Therapie | Prävention Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Elektronenmikroskopisches Bild des Hepatitis-B-Virus 39 Akute Virushepatitis Hepatitis A Das Hepatitis-A-Virus (HAV) ist ein kleines RNA-Virus von etwa 27 nm Durchmesser, das zur Familie der Picornaviren gehört. HAV kommt weltweit vor. In Ländern mit ­hohem Hygienestandard kam es in den letzten Jahrzehnten zu einem erheblichen Rückgang der Erkrankungshäufigkeit. Der Mensch ist Hauptwirt und scheidet die ­Viren mit dem Stuhl aus. Die HAV-Infektion wird meist enteral (fäkal-oral) durch kontaminiertes Wasser, verunreinigte Nahrungsmittel oder Kontakt mit HAV-Infizierten übertragen. Die Hepatitis A gilt als eine typische Reisekrankheit, und doch werden heute die meisten Infektionen in Deutschland erworben (ca. 60%). Risikogruppen sind ferner intravenös Drogenabhängige und Homosexuelle. Zur Prävention stehen neben allgemeinen hygienischen Maßnahmen eine passive (Anti-HAV-Immunglobuline) und eine aktive Immunisierung (inaktiviertes HAV) zur Verfügung. Primär wird heutzutage die aktive Immunisierung durchgeführt. Die Ständige Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut (RKI) empfiehlt eine Impfung als Präexpositionsprophylaxe für Reisende in Endemiegebiete, als Postexpositionsprophylaxe sowie bei Kontakt mit HAV-infizierten Risikogruppen, wie z. B. homosexuell aktiven Männern, Personen, die an chronischen Leberkrankheiten oder einer substitutionspflichtigen Hämophilie leiden. Außerdem wird die Impfung für Hepatitis-A­gefährdetes Personal im Gesundheitsdienst, in Laboratorien, Kindertagesstätten, ­Kinderheimen oder psychiatrischen Einrichtungen, sowie für Kanalisations- und Klärwerksarbeiter mit direktem Kontakt zu Abwasser empfohlen. P Die HAV-Infektion wird meist enteral (fäkal-oral) durch kontaminiertes Wasser, verunreinigte Nahrungsmittel oder Kontakt mit HAV-Infizierten übertragen. Es gibt eine aktive und eine passive Immunisierung. Klinik Die HAV-Infektion ist eine akute, selten protrahiert verlaufende Erkrankung. Sie wird nie chronisch und führt nicht zur Leberzirrhose oder einem hepatozellulären Karzinom (HCC). Während etwa 70–80% der akut HAV-infizierten Erwachsenen Symptome einer akuten Virushepatitis zeigen, verläuft die Infektion bei Kindern unter 5 Jahren bei > 90% asymptomatisch. Die klinischen Symptome der HAV-Infektion beginnen meist abrupt nach einer In­kubationszeit von durchschnittlich 25 Tagen. Neben Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Brechreiz sind die ersten und häufigsten klinischen Zeichen eine Dunkelfärbung des Urins, Hellfärbung des Stuhls und das Auftreten eines Ikterus (Abb. 1). Abb. 1 Symptome Ikterus Anti-HAV total HAV-Infektion Anti-HAV-IgM Transaminasen 0 2 4 6 8 10 Wochen nach Infektion 12 14 Klinischer, biochemischer und serologischer Verlauf der akuten HAV-Infektion 40 Typischerweise dauert die ikterische Phase weniger als 2 Wochen. Eine komplette ­k linische und biochemische Normalisierung wird bei ca. 60% der Patienten innerhalb von 2 Monaten und bei nahezu 100% der Patienten innerhalb von 6 Monaten beobachtet. Nach Ausheilung der Infektion sind die Patienten lebenslang immun, vermittelt durch Anti-HAV-IgG-Antikörper. Bei 6–12% der Patienten mit Hepatitis A werden protrahierte oder rezidivierende Verläufe mit Wiederauftreten von Ikterus und Anstieg der Transaminasen 30–90 Tage nach initialer Besserung beobachtet. Auch diese ­Verläufe sind klinisch meist mild und heilen spontan aus. Bei Erwachsenen kann die Hepatitis A auch primär cholestatisch verlaufen mit über Monate anhaltendem Ikterus bei nur mäßig erhöhten Transaminasen, assoziiert mit Juckreiz, Abgeschlagenheit, ­Gewichtsverlust und extrahepatischen Manifestationen wie Arthritiden und Vaskulitiden. Die Prognose der cholestatischen Hepatitis A ist ebenfalls sehr gut. Fulminante Verläufe der Hepatitis A sind sehr selten, werden vor allem bei Drogenabhängigen und älteren Patienten beobachtet und haben eine relativ gute Prognose. P Diagnostik durch Anti-HAV-IgM. Die Prognose ist sehr gut. Normalisierung der Transaminasen bei fast 100% innerhalb von 6 Monaten. Diagnostik Die Diagnostik der HAV-Infektion basiert auf dem serologischen Nachweis von AntiHAV-Antikörpern (Tab. 1, Abb. 1). HAV HBV HCV HDV HEV Genom RNA(+) DNA RNA(+) RNA(+) RNA(–) Diagnose Anti-HAV- HBsAg IgM Anti-HBc Anti-HCV HCV-PCR Anti-HDV HBsAg Anti-HEV Übertragung enteral parenteral parenteral parenteral enteral Antivirale Therapie nein nein ja nein nein Immun­ prophylaxe + + – – + Koinfektion – Tab. 1 Anti-HAV-IgM beweist eine akute oder frisch abgelaufene HAV-Infektion. Ein negativer Anti-HAV-IgM-Test schließt bei immunkompetenten Personen eine akute HAV-Infek­ tion aus. Der Nachweis von HAV RNA im Stuhl oder Blut ist daher klinisch ohne Bedeutung. Therapie Die Therapie der akuten Hepatitis A ist symptomatisch. Lediglich bei der primär cholestatischen Hepatitis kann eine kurzzeitige Steroidtherapie indiziert sein (30 mg/Tag mit raschem Ausschleichen innerhalb von 3 Wochen). Eine Isolierung von akut infizierten Personen ist nicht notwendig, da die Ausscheidung des Virus über den Stuhl und damit die Infektiosität bereits vor Beginn der klinischen Symptome deutlich zurückgeht und das Transmissionsrisiko deshalb gering ist. Bei ausreichender oraler Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr ist eine Hospitalisation in der Regel nicht notwendig. Bei der sehr seltenen fulminanten Hepatitis A ist eine intensivmedizinische Betreuung indiziert, eine Lebertransplantation ist jedoch nur selten erforderlich. 41 Hepatitis B Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein DNA-Virus aus der Familie der Hepadnaviridae [2]. Es wird parenteral übertragen. Weltweit sind etwa 350 Millionen Menschen chronisch infiziert. Die Inzidenz neuer Infektionen konnte in den industrialisierten Ländern durch die HBV-Impfung, Screening von Blut und Blutprodukten, von Organspendern und Schwangeren in den letzten Jahren deutlich gesenkt werden. Zusammen mit HCV ist die HBV-Infektion die häufigste Ursache der chronischen Hepatitis, Leber­ zirrhose und des HCC. Bei etwa 5–8% der deutschen Bevölkerung finden sich sero­ logische Marker einer abgelaufenen HBV-Infektion (Anti-HBc, Anti-HBs) und etwa 0,4–0,7% sind Virusträger. Der Häufigkeitsgipfel liegt in der Altersgruppe der 25–29Jährigen. In Regionen mit hoher HBV-Prävalenz wird das Virus meist perinatal von infizierten Müttern auf Neugeborene oder im frühen Kindesalter übertragen. In Regionen mit niedriger HBV-Prävalenz, wie Nordamerika oder Westeuropa, wird die Infektion überwiegend im Erwachsenenalter parenteral oder sexuell übertragen. Besondere Risikogruppen sind intravenös Drogenabhängige, Homosexuelle sowie z. B. medizinisches Personal durch Kontakt mit Blut und Blutprodukten. Dabei wird HBV wesentlich effizienter übertragen als HIV oder HCV. Weitere Übertragungswege sind Haushaltskontakt zu HBV-Infizierten, Hämodialyse, Tätowierungen und Piercing, Bluttransfusionen, Organtransplantationen sowie zahnmedizinische oder medizinische Eingriffe, einschließlich künstlicher Befruchtung. Neben der Expositionsprophylaxe (z. B. vorsichtiger Umgang mit infektiösem Material, Testung von Blutspendern sowie Blutprodukten, Vermeidung von Promiskuität bzw. Benutzung von Präservativen, Vermeiden von „needle sharing“ etc.) steht eine aktive sowie eine passive Immunisierung gegen HBV zur Verfügung. Die aktive Immunisierung mit rekombinantem HBsAg wird von der STIKO am RKI seit einigen Jahren bei allen Säuglingen (im „Impfkalender“ im 3., 5. sowie 12.–15. Monat vorgesehen) sowie bei allen bisher nicht geimpften Kindern und Jugendlichen bis zum vollendeten 17. Lebensjahr empfohlen. Darüber hinaus wird die aktive Immunisierung von Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko empfohlen, die in der Indikationsliste der STIKO aufgeführt sind, u. a. Personal, Auszubildende und Studenten in medizinischen Einrichtungen, Dialysepatienten, Hämophile, Homosexuelle, Prostituierte, Drogenabhängige, Häftlinge und enge Kontaktpersonen von HBV-Infizierten. Aufgrund der hohen Anti-HBs-Serokonversionsrate nach Impfung bei Gesunden und des lang andauernden Impfschutzes (auch nach Abfall des Anti-HBs unter die Nachweisgrenze) ist eine Kontrolle des Impferfolgs sowie eine Auffrischimpfung in der Allgemeinbevölkerung nicht erforderlich. Bei medizinischem Personal sowie Mitgliedern der Risikogruppen ist hingegen eine Impferfolgskontrolle indiziert. Eine aktiv-passive Simultanimmunisierung (aktive Immunisierung sowie Gabe von aus menschlichem Serum gewonnenem Hepatitis-B-Immunglobulin, HBIG) ist als Postexpositionsprophylaxe bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter sowie nach Nadelstichverletzungen mit HBsAg-positivem Material bei nicht-immunen Personen indiziert. P Die Hepatitis B wird parenteral übertragen. Nur in etwa 30% symptomatischer Verlauf. Bei Erwachsenen Chronifizierung der Hepatitis B in < 10% der Fälle. Weltweit sind etwa 350 Millionen Personen chronisch infiziert. Klinik Der klinische Verlauf der HBV-Infektion ist vor allem vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Infektion abhängig. Bei Neugeborenen oder Kindern verläuft die HBV-Infektion meist asymptomatisch und geht in > 90% in eine meist mild verlaufende chronische HBV-Infektion über. Bei Erwachsenen hingegen verläuft die Infektion nach einer Inkubationszeit von durchschnittlich 75 Tagen (25–160 Tage) häufig symptomatisch und heilt in > 90% aus (Abb. 2). 42 Abb. 2 Infektion Ikterus Symptome Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBV DNA HBeAg GPT (ALT) 0 1 2 3 4 5 Monate 6 12 24 Klinischer, biochemischer und serologischer Verlauf der akuten, selbstlimitierten HBV-Infektion Typische, aber unspezifische Symptome sind Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Muskelbzw. Gelenkbeschwerden, Übelkeit sowie Fieber. Etwa 30% der Erwachsenen zeigen einen ikterischen Verlauf. Die akute selbstlimitierte Hepatitis B dauert selten länger als 4 Monate, der Ikterus selten länger als 4 Wochen. Normalerweise sind die Symptome innerhalb von 3–6 Wochen regredient. Parallel dazu kommt es zu einer Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe und von HBsAg zu Anti-HBs (Abb. 2). Die Hepatitis B ist dann klinisch ausgeheilt und der Patient vor einer Reinfektion geschützt. Die akute Hepatitis B kann auch symptomarm oder sogar asymptomatisch verlaufen und hat dann eine erhöhte Chronifizierungsrate. Eine chronische HBV-Infektion ist als Persistenz von HBsAg über mehr als 6 Monate definiert (Abb. 3). Abb. 3 Infektion (Ikterus) (Symptome) HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBV DNA HBeAg GPT (ALT) 0 1 2 3 Monate 4 5 Jahre Klinischer, biochemischer und serologischer Verlauf der chronischen HBV-Infektion mit Übergang von der hoch-replikativen in die niedrig-replikative Phase Klinisch besondere Verlaufsformen sind die seltene fulminante (ca. 1%) oder subfulminante Hepatitis B und die fibrosierende cholestatische Hepatitis B (FCHB). Die fulminante Hepatitis B ist die häufigste virale Ursache des akuten Leberversagens. Etwa 50% der Patienten mit fulminanter Hepatitis B sind mit Hepatitis-Delta-Virus (HDV) koinfiziert und meist intravenös Drogenabhängige. Die FCHB ist eine besondere Form der Hepatitis B, die bei Patienten nach Lebertransplantation und HBV-Reinfektion des Transplantats auftritt; sie führt meist zum Transplantatversagen innerhalb von etwa 1 Jahr. 43 Diagnostik Der wichtigste serologische Marker einer HBV-Infektion in der klinischen Praxis ist das HBsAg (Tab. 1) [14]. Der HBsAg-Nachweis allein sichert die Diagnose einer HBV-Infektion und ist der Screening-Test der Wahl bei Patienten mit klinischen oder laborchemischen Hinweisen auf eine Hepatitis. Bei der akuten symptomatischen Hepatitis B ist HBsAg kurz vor, während und kurz nach der klinischen Krankheitsphase und Erhöhung der Transaminasen nachweisbar bei gleichzeitig frühem Auftreten von AntiHBc-IgM und nachfolgend IgG-Antikörpern (Abb. 2). HBeAg als Hinweis auf hohe ­Virusreplikation und Infektiosität findet sich meist in der Frühphase der Erkrankung. Eine Leberbiopsie ist bei serologisch und klinisch sowie laborchemisch eindeutiger akuter Hepatitis B nicht indiziert. Mit Abklingen der klinischen Symptome und Normalisierungstendenz der Transaminasen kommt es zunächst zur Elimination von HBeAg und HBsAg und im weiteren Verlauf zur Serokonversion zu Anti-HBe und Anti-HBs. Die serologische Konstellation mit Anti-HBc-, Anti-HBe- und Anti-HBs-Antikörpern charakterisiert die abgelaufene Hepatitis B und zeigt Immunität gegen eine HBV-Reinfektion an. P HBs-Antigen ist der beste ScreeningMarker für eine Hepatitis B. Bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter und bei Nadelstichverletzung durch HBsAg-positives Blut bei nicht-immunen Personen: simultane aktiv-passive Immunisierung. Therapie Die Therapie der akuten HBV-Infektion ist symptomatisch. Eine antivirale Therapie ist aufgrund der hohen Spontanheilungsrate (bei Erwachsenen > 95%) nicht indiziert. Bei fulminantem Verlauf sollte frühzeitig eine Therapie eingeleitet werden und eine frühzeitige Verlegung in ein Lebertransplantationszentrum erfolgen. Dieses Vorgehen wurde in kleinen Studien für Lamivudin gezeigt, aktuell würde aber eine Therapie mit einer stärker wirksamen Substanz wie Tenofovir oder Entecavir empfohlen werden. Die Therapie sollte für 3 Monate nach HBsAg-Serokonversion und 6 Monate nach HBeAg-Serokonversion (ohne Verlust von HBsAg) fortgesetzt werden. Hepatitis C Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein RNA-Virus, das zur Familie der Flaviviren gehört. Die HCV-Infektion ist eine der häufigsten Ursachen der chronischen Hepatitis, Leberzirrhose und des HCC [8]. Die dekompensierte Leberzirrhose als Folge einer chronischen Hepatitis C stellt heute in den meisten Industrienationen die führende Indikation zur Lebertransplantation dar. Obwohl die Inzidenz neuer Infektionen seit Einführung des Anti-HCV-Screenings von Blut und Blutprodukten 1991/1992 deutlich zurückgegangen ist, wird für die nächsten 20–30 Jahre eine weitere Zunahme von Patienten mit Spätfolgen der chronischen Hepatitis C erwartet. Da 70–80% der Infektionen chronisch verlaufen, gibt es in Deutschland derzeit nach Schätzungen des RKI 400.000–500.000 Virusträger. Die Inzidenz lag 2003 bei 8,4 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Männer sind fast doppelt so häufig infiziert wie Frauen. Die höchste Inzidenz findet sich bei Männern im Alter von 20–29 Jahren. Die HCV-Infektion wird meist parenteral durch Blut oder Blutprodukte übertragen. Übertragung durch ­Nadelstichverletzung, Mutter-Kind-Übertragung und sexuelle Transmission sind möglich, aber selten und korrelieren mit der Höhe des Virustiters. Weitere Risikogruppen sind intravenös Drogenabhängige, Personen, die operative oder invasive Eingriffe (z. B. Piercing) erhalten oder durchführen, sowie Organtransplantatempfänger. In der klinischen Praxis lässt sich jedoch heute bei ca. 50% der HCV-Infizierten kein Risikofaktor eruieren („sporadische HCV-Infektion“). Außer allgemeinen hygienischen Maßnahmen und Expositionsprophylaxe, wie bereits bei der HBV-Infektion aufgeführt, steht zur Prävention einer HCV-Infektion bisher keine aktive oder passive Immunisierung zur Verfügung. Klinik Die akute HCV-Infektion verläuft in der Regel asymptomatisch und wird dann in 70–80% chronisch (Abb. 4 und 5). 44 Abb. 4 Anti-HCV 800 7 HCV RNA ALT (U/l) ALT 400 5 4 3 200 HCV RNA (log IU/ml) 6 600 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1 Wochen nach Infektion Verlauf der akuten selbstlimitierten HCV-Infektion Abb. 5 Anti-HCV 800 7 HCV RNA ALT (U/l) ALT 400 5 4 3 200 HCV RNA (log IU/ml) 6 600 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1 Wochen nach Infektion Verlauf der akuten persistierenden HCV-Infektion Nur etwa 25% der Verläufe sind ikterisch. Patienten mit einem klinisch symptomatischen Verlauf eliminieren das Virus in ca. 50% spontan. Besondere klinische Verlaufsformen der Hepatitis C sind die fulminante oder subfulminante Hepatitis C und die cholestatische Hepatitis C. Bei Immunkompetenten bzw. sonst gesunden Personen sind fulminante oder subfulminante Verläufe der Hepatitis C vor allem in Japan beschrieben. In sehr seltenen Fällen kommt es zu einer primär cholestatischen Verlaufsform der Hepatitis C mit rascher Progression und Leberversagen. Diese Verlaufsform wird vor allem bei Patienten unter Immunsuppression nach Organtransplantation beobachtet. P Die HCV-Infektion wir parenteral übertragen. Nur ca. 25% verlaufen symptomatisch und können in bis zu 50% ausheilen. 70–80% der asymptomatischen HCV-Infektionen werden chronisch. Screening-Parameter ist Anti-HCV. HCV-PCR, wenn Anti-HCV positiv ist. 45 Diagnostik Die Primärdiagnostik ist der Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern durch sensitive und spezifische Enzymimmunoassays (EIAs, Tab. 1) [8]. Anti-HCV zeigt eine aktive (akute oder chronische) oder abgelaufene Infektion an. Anti-HCV wird durchschnittlich 7–8 Wochen nach Infektion positiv. Der rekombinante Immunoblotassay (RIBA) wird als Bestätigungstest nur noch in speziellen Situationen empfohlen, z. B. bei Anti-HCVpositiven Personen mit negativem HCV-RNA-Nachweis (DD: falsch-positiver EIA oder Status nach durchgemachter Hepatitis C). Der qualitative Nachweis von HCV RNA erfolgt mittels Reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR). Die Durchführung einer Leberbiopsie ist bei der akuten Hepatitis nicht indiziert. Therapie Für die akute Hepatitis C bestehen noch keine klaren Therapieempfehlungen. In einer prospektiven, allerdings nicht kontrollierten klinischen Studie an 44 akut HCV-infizierten Patienten konnte mit 5 Mio. Einheiten Interferon-α täglich für 4 Wochen und dann ­ dreimal pro Woche für weitere 20 Wochen bei 98% der Patienten ein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht werden [6]. Da symptomatische Patienten die HCV-­Infektion jedoch in etwa 50% der Fälle spontan eliminieren und auch bei späterem Therapiebeginn ein günstiges Ansprechen zeigen, wird aufgrund von neueren Stu­dien bei symptomatischen Patienten ein abwartendes Vorgehen empfohlen: Eliminieren die Patienten die HCV-Infektion nicht spontan innerhalb von 12–15 Wochen, so kann mit einer Peginterferon-α-Monotherapie über 12–24 Wochen in > 90% eine Ausheilung erreicht werden [3, 10, 11]. In einer aktuellen Studie von HEP-NET (Kompetenznetz Hepatitis) wird dieses Vorgehen derzeit untersucht. Bei ­akuter HCV-Infektion sollte daher ggf. mit einem hepatologischen Zentrum Kontakt aufgenommen werden. Hepatitis D Das Hepatitis-Delta-Virus (HDV) ist ein defektes RNA-Virus, das sich nur in Gegenwart von HBV propagieren kann [13]. In Deutschland ist die HDV-Infektion relativ selten. Weltweit lassen sich unterschiedliche epidemiologische Muster erkennen: 1.Endemische HDV-Infektionen mit besonders hoher Prävalenz im Mittelmeerraum, wie z. B. in Süditalien und Griechenland, wo 20–30% der HBsAg-positiven Personen Antikörper gegen HDAg (Anti-HDV) haben. 2.Epidemische HDV-Infektionen, wie z. B. in der Amazonasregion von Venezuela oder Ecuador. 3.HDV-Infektionen in Hochrisikogruppen, wie intravenös Drogenabhängigen und Hämophilen, die in 10–75% Anti-HDV-positiv sind. Im Vergleich zu HBsAg unerwartet hohe HDV-Prävalenzen wurden in Rumänien (> 80%) und auf einigen Pazifikinseln (23–69%), unerwartet niedrige HDV-Prävalenzen in Südafrika (< 1%) registriert. Klinik Die HDV-Infektion kann sich klinisch als breites Spektrum von der akuten, fulminanten Hepatitis D bis zum asymptomatischen HDV-Trägerstatus präsentieren. Die akute Hepatitis D wird klinisch-epidemiologisch entweder durch eine Koinfektion, bei der das Inokulum HBV und HDV enthält, oder durch eine Superinfektion, bei in der Regel vorbestehender chronischer HBV-Infektion, mit HDV verursacht und verläuft in 2–20% fulminant oder subfulminant. Nach der akuten HBV-HDV-Koinfektion sind die klinischen Zeichen und Symptome bei 90–95% der Patienten innerhalb von 2–10 Wochen regredient. Bei 20–30% der Patienten ist der klinische Verlauf jedoch biphasisch mit nochmaligem Anstieg der Transaminasen 2–4 Wochen nach Beginn der Erkrankung. Die zweite Phase kann im Einzelfall sehr schwer verlaufen und in eine fulminante Hepatitis D übergehen. P HDV wird parenteral übertragen. HBV-HDV-Koinfektion oder HDVSuperinfektion bei chronischer Hepatitis B. Diagnose durch AntiHDV-Antikörper bei gleichzeitigem Vorliegen von HBsAg. 46 Die akute HBV-HDV-Superinfektion verläuft ebenfalls bei 10–20% der Patienten fulminant oder subfulminant. So sind etwa 50% der Patienten, die sich mit fulminanter Hepatitis B präsentieren, auch mit HDV infiziert. Ein asymptomatischer HDV-Trägerstatus ist beschrieben, jedoch selten. Klinisch-epidemiologische Studien machen es wahrscheinlich, dass dieser Status am ehesten bei Superinfektion von HBV-Infizierten entsteht, die keine Hinweise auf eine HBV-Replikation haben (HBeAg und HBV DNA negativ). Die Prognose dieser seltenen Verlaufsform ist günstig. Die chronische ­Hepatitis D entwickelt sich vor allem bei Superinfektion von HBV-Infizierten, besonders bei den Patienten mit Hinweisen auf eine HBV-Replikation. Diagnose Die Diagnose der HDV-Infektion basiert auf dem Nachweis von Antikörpern gegen HDAg (Anti-HDV) im Serum bei gleichzeitiger Positivität für HBsAg (Tab. 1). AntiHDV wird bei etwa 90% der Patienten mit akuter Hepatitis D innerhalb von 1–2 Monaten positiv. Nachfolgend variiert der Anti-HDV-Titer je nach klinisch-epidemiologischer Situation. Bei der akuten HBV-HDV-Koinfektion ist der Anti-HDV-Titer in der Regel niedrig (< 1:100) oder manchmal erst bei wiederholter Untersuchung eben nachweisbar und nimmt mit Ausheilung der Hepatitis dann weiter ab. Bei der akuten HBV-HDVSuperinfektion hingegen ist Anti-HDV früher und hochtitrig nachweisbar. Bei der sich daraus meist entwickelnden chronischen Hepatitis D können die Anti-HDV-Titer > 1:1.000.000 sein; Titer von > 1:1000 sind diagnostisch für eine chronische Hepatitis D. Da die HDV-Infektion nur zusammen mit einer HBV-Infektion auftreten kann, sollte vor der Suche nach HDV die HBV-Infektion diagnostiziert werden. Praktisch alle Patienten mit Hepatitis D sind HBsAg-positiv. Die einzige wichtige Ausnahme ist die akute oder fulminante Hepatitis D, bei der 10–15% der Patienten HBsAg-negativ sind. Alle diese Patienten sind jedoch Anti-HBc-IgM-positiv. HDV RNA kann durch molekulare Hybridisierungsanalysen oder PCR-Amplifikation im Serum oder Lebergewebe von HDV-Infizierten nachgewiesen werden. Diese Analysen sind jedoch nur in ganz speziellen ­Situationen indiziert, z. B. bei Patienten, die aufgrund einer Immundefizienz keine Anti-HDV-Antikörper bilden können sowie zum Nachweis einer akuten HDV-Infektion vor Serokonversion zu Anti-HDAg. Therapie Bei fulminanten Verläufen können eine Intensivtherapie und eine Lebertransplantation indiziert sein. Die Reinfektion des Lebertransplantats ist bei der Hepatitis D weniger häufig als bei der Hepatitis B ohne HDV. Das Reinfektionsrisiko kann durch die Gabe von HBIG weiter gesenkt werden. Hepatitis E Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist ein kleines RNA-Virus von 32–34 nm Durchmesser, das der Familie der Caliciviren nahe steht. Die HEV-Infektion wird ähnlich wie die HAV-Infektion meist enteral (fäkal-oral) übertragen und tritt daher gehäuft in Ländern mit niedrigem sozioökonomischem Standard auf [1]. Im Unterschied zu HAV ist HEV sehr instabil und nur sehr schwer aus dem Stuhl zu isolieren. Die Viruskonzentration ist ebenfalls sehr niedrig, weshalb die HEV-Infektion deutlich seltener auftritt als die HAV-Infektion. So lag die Inzidenz von HEV in Deutschland im Jahr 2003 bei 0,04 pro 100.000 Einwohner. Außer allgemeinen hygienischen Maßnahmen steht zur Prävention einer HEV-Infektion keine aktive oder passive Immunprophylaxe zur Verfügung. Schwangere Frauen sollten nicht in Endemiegebiete reisen. Eine neuere Phase-II-Studie aus Nepal konnte zeigen, dass eine rekombinante HEV-Vakzine bei überwiegend freiwilligen Männern (Armeeangehörigen), die zur Hochrisikogruppe gezählt werden, effektiv eine klinische Hepatitis E verhindern kann [12]. Die Dauer der induzierten Immunität und die Effizienz in der Verhinderung einer asymptomatischen HEV-Infektion bleiben derzeit aber noch unklar. 47 Klinik Der klinische Verlauf der HEV-Infektion ist in der Regel akut und selbstlimitierend. Nach einer Inkubationszeit von etwa 40 Tagen (10–56 Tage) kommt es meist zu einer symptomatischen akuten Hepatitis mit Dunkelfärbung des Urins, Hellfärbung des Stuhls und Ikterus [9]. Die klinischen Zeichen und Symptome sind meist innerhalb von 2–3 Wochen regredient. Die HEV-Infektion kann jedoch insbesondere bei schwangeren Frauen im dritten Trimenon fulminant verlaufen und ist dann mit einer Mortalität von 10–20% assoziiert. Wie bei der HAV-Infektion ist auch bei der HEV-Infektion ein primär cholestatischer Verlauf mit guter Prognose beschrieben. Chronische Verläufe oder ein HEV-Carrierstatus sind bei Immunkompetenten unbekannt. Aktuelle Arbeiten zeigten jedoch, dass eine HEV-Infektion bei transplantierten Patienten einen chronischen Verlauf nehmen kann [4, 5, 7]. So wurde in einer Studie bei 14 Transplantatempfängern (3 Leber, 9 Nieren, 2 Niere und Pankreas) eine akute HEV-Infektion identifiziert. Eine chronische HEV-Infektion mit dauerhaft erhöhten Transaminasen, HEV RNA im Serum und histologischen Zeichen einer chronischen Hepatitis entwickelte sich bei 8 der 14 Patienten. Somit stellt die chronische HEV-Infektion in dieser besonderen Patientengruppe eine, wenn auch seltene, Ursache von erhöhten Leberwerten dar. P Die Hepatitis E wird enteral über­ tragen. In der Regel heilt sie aus, kann aber bei transplantierten Patienten einen chronischen Verlauf nehmen. Bei schwangeren Frauen im dritten Trimenon kann die HEV-Infektion fulminant verlaufen und ist dann mit einer Mortalität von 10–20% assoziiert. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis von anti-HEV. Diagnose Die Diagnose der HEV-Infektion beruht auf dem serologischen Nachweis von Anti-HEV (Tab. 1). Die IgM-Antikörper verschwinden nach wenigen Monaten, während IgG für einige Jahre persistiert. Der Nachweis von HEV RNA aus Stuhl oder Serum ist in der Regel nicht erforderlich. Therapie Die Therapie ist symptomatisch. Eine spezifische antivirale Therapie gegen Hepatitis E existiert nicht. Patienten mit einer fulminanten Hepatitis E sollten frühzeitig für eine Lebertransplantation evaluiert werden. 48 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Emerson SU, Purcell RH. Hepatitis E virus. Rev Med Virol 2003; 13: 145–154. 2 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118–1129. 3 Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, Schraut WW, Schirren CA, Waechtler M, Backmund M, Pape GR. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. 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Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J Hepatol 2008; 48: 494–503. 10 Santantonio T, Fasano M, Sinisi E, Guastadisegni A, Casalino C, Mazzola M, Francavilla R, Pastore G. Efficacy of a 24-week course of PEG-interferon alpha-2b monotherapy in patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance. J Hepatol 2005; 42: 329–333. 11 Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008; 49: 625–633. 12 Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP Jr, Thapa GB, Thapa N, Myint KS, Fourneau M, Kuschner RA, Shrestha SK, David MP, Seriwatana J, Vaughn DW, Safary A, Endy TP, Innis BL. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356: 895–903. 13 Taylor JM. Hepatitis delta virus. Virology 2006; 344: 71–76. 14 Thimme R, Spangenberg HC, Blum HE. Chronische Hepatitis B. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 135–138. 49 Fragen zur akuten Virushepatitis Frage 1: Welche Viren werden enteral übertragen? wHAV + HEV wHBV + HCV wHBV + HCV + HEV wHAV + HDV + HEV wHAV + HBV + HEV Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage 2: Welche Aussage zur Hepatitis-A-Virus-Infektion trifft nicht zu? wHAV wird fäkal-oral übertragen wDie aktive HAV-Immunisierung wird insbesondere für Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (z. B. chronische HBV- oder HCV-Infektion) empfohlen wDie akute HAV-Infektion geht in ca. 20% der Fälle in eine chronische Infektion mit dem Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose über wDie Therapie der HAV-Infektion ist supportiv wZur Diagnosestellung der HAV-Infektion ist in der Regel der Nachweis von anti-HAV-IgM ausreichend Frage 3: Welcher Marker ist allein zum Screening auf eine Hepatitis-BVirus-Infektion am besten geeignet? wAnti-HBc wHBeAg wHBV DNA wAnti-HBs wHBsAg Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 4: Welche Aussage über die Hepatitis-B-Virus-Infektion trifft zu? wDie akute Hepatitis B geht im Erwachsenenalter in ca. 50% der Fälle in eine chronische Infektion über. wDer wichtigste serologische Marker für das Vorliegen einer Hepatitis B ist das HBsAg. wEine Therapie mit Interferon ist Therapie der Wahl bei der akuten Hepatitis B. wDie HBV-Infektion verläuft immer symptomatisch. wAlle Aussagen sind richtig. Frage 5: Welche Aussage zur Diagnostik der Hepatitis-C-Virus-Infektion trifft nicht zu? wScreening-Parameter auf eine akute HCV-Infektion ist Anti-HCV wBei positivem Anti-HCV sollte die Diagnose einer HCV-Infektion durch eine HCV-PCR gesichert werden wEine symptomatische HCV-Infektion ist deutlich häufiger als eine asymptomatische wBei der symptomatischen akuten HCV-Infektion ist keine Leberbiopsie indiziert wBei der akuten, asymptomatischen HCV-Infektion muss in der Regel keine Leberbiopsie durchgeführt werden Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 50 Frage 6: Welche Aussage zur Hepatitis-Delta-Virus-Infektion ist falsch? wEine erfolgreiche aktive HBV-Immunisierung schützt auch effektiv vor der HDV-Infektion wEine HDV-Infektion ist nur bei vorbestehender chronischer HBV-Infektion möglich wDie Übertragungswege der HDV-Infektion entsprechen denen der HBV-Infektion wDie Prävalenz der HDV-Infektion unter chronisch HBV-Infizierten ist regional sehr variabel wBei zusätzlicher HDV-Infektion kann HBV in seiner Replikation supprimiert werden (niedrige HBV-Viruslast trotz hoher Transaminasen) Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage 7: Welche Aussage zur Hepatitis-E-Virus-Infektion trifft zu? wHEV wird parenteral übertragen wBei Schwangeren ist die HEV-Infektion häufig fulminant und in bis zu 20% der Fälle letal wZur Diagnosestellung der HEV-Infektion ist primär eine Bestimmung der HEV RNA angezeigt wFür die HEV-Infektion existieren eine aktive sowie eine passive Immunisierung, die als Reiseprophylaxe in Endemiegebiete angezeigt ist wHEV ist ein DNA Virus Frage 8: Welche Aussage trifft zu? wDie Diagnose einer HAV-Infektion basiert auf der Klinik und dem Antikörper­ nachweis wHBV ist die häufigste Ursache einer akuten Hepatitis wEine chronische HEV-Infektion kann nicht auftreten wDie akute HBV-Infektion nimmt häufiger einen chronischen Verlauf als die akute HCV-Infektion wDie HDV- Infektion kann nur bei gleichzeitigem Vorliegen einer HCV-Infektion auftreten Frage 9: Welche Aussage über die Hepatitis-C-Virus-Infektion trifft zu? wHCV ist ein DNA-Virus wDie akute HCV-Infektion muss immer behandelt werden wDie akute HCV-Infektion nimmt häufiger einen asymptomatischen als einen symptomatischen Verlauf wDie akute HCV-Infektion geht in 20% der Fälle in eine chronische Infektion über wDie akute HCV-Infektion nimmt in bis zu 20% der Fälle einen fulminanten Verlauf Frage 10: Welche Aussage trifft zu? wFür HAV steht keine Immunisierung zur Verfügung wFür HCV steht eine aktive Impfung zur Verfügung wFür die HDV-Infektion steht nur eine passive Immunisierung zur Verfügung wFür HBV stehen eine aktive wie passive Immunisierung zur Verfügung wFür HEV steht bereits eine Impfung zur Verfügung, die allen Neugeborenen verabreicht werden soll 51
