Vorlesung (Besuch eingestellt)

Pathologie
www.uni-wuerzburg.de/Pathologie/
Prüfungsgrundlage: alle Inhalte der Veranstaltungen
Prüfungsfragenkatalog bald ?! im Internet
Grundmann: Allgemeine Pathologie, Urban & Fischer
qualitäsgeilbuch: Robbins Pathologic Basis of Disease
1. Vorlesung Mo-Do 1015-1100
2. Seminar : Ab nächster Woche: 2 Vorträge / 8 Wochen
Ätiologie (Ursache), Pathogenese (Molekularpathologie), Histopathologie,
Makropathologie, Klassifikation(en), Sonderformen (bei Tumoren auch TNM, -Grading),
Epidemiologie, Normaler Verlauf und Komplikationen (bei Tumoren Metastasierung),
Folgezustände bzw Prognose
Dauer: max. 7 minuten, Themenvergabe in der ersten Woche
Benotung in drei Stufen, max 35 punkte aus klausur, 15 aus vorträgen, ab 30 punkten
bestanden
3. Histokurs
4. Prüfung: Mi 8.6. 1015
wörtliche Übersetzung: Lehre vom Leiden
Lehre und Diagnostik der Krankheiten durch Untersuchung der Gewebe
Methoden der Pathologie
1. Der Paraffinschnitt
Fixation (3,5% Formaldehyd) 4-5mm Gewebdicke / 24h
Einbettung (Entwässerung) 12h
Schneiden (1-5 ym) + Färben 2-3h
Diagnostik 2-3 min
Schreiben + Versand 1-2 Tage
2. Der Schnellschnitt (Gefrierschnitt) 10-15min
3. Immunhistochemie zum Proteinnachweis
4. Molekularpathologie zum Nachweis von RNA oder DNA
5. Elektronenmikroskopie
6. Zytologie
Färbungen in der Pathologie wie Histo.... HE usw
Untersuchungs-“Materialien“
– Ausstriche, Tupfpräparate
– endoskopisch gewonnene Biopsie
Ohr, Nase+Nebenhöhlen, Mund-Pharynx-Larynx, Trachea, Ösophagus, Magen, Darm,
Urogenital
– Blindpunktionen
Jamshidi, Leber, ...
– gesteuerte Punktionen
Vakuum-PE Mamma, CT/Ultraschall-gesteuerte Feinnadelpunktion
– Op-“Material“
Kurettage (Prostata, Endometrium, ...)
Exstirpation
Makropathologie / Mikropathologie
Pathologie der Anpassungsreaktionen und der Zellschäden
Normale Homeostase ---“Reiz“---> Adaptation (->> Normale Homeostase) oder
Zellschaden
Adaptation
– Atrophie
einfach: Zellvolumen wird kleiner
numerisch: Zellzahl wird kleiner
– Hypertrophie
Zellvolumen wird größer
– Hyperplasie
Zellzahl wird größer
– Metaplasie
reversibler Zellschaden
– Ausfall der Funmktion für den Gesamtorganismus
– Hydropische Zellschwellung
– Verfettung
irreversibler Zellschaden
– Nekrose
– Apoptose
12.4.
Zelluläre Schädigung und Zelltod
Ursachen der zellulären Schäden
– Sauerstoffmangel:
Hypoxie
Ischämie
– Physikalisch
– Chemisch und medikamentös
– Infektiös
– Immunologisch
– Genetische Defekte
– Ernährungsstörungen
Zellschädigung
– Reversibel
Funktionsverlust
Zellhydrops
Verfettung
– Irreversibel
Zelltod durch Apoptose / Nekrose
Nekrose: intravitaler Zelltod
– Zellschädigung + Tod führt zur Lyse der Zelle
2
– Ursachen: Störung O -Versorgung (Ischämie aber auch Radikalbildung)
– Zellschädigung durch Störung Permeabilität Zellmembran (direkt oder O2 runter)
Zentrale Rolle Ca2+-Homöostase -> intrazelluläre Erhöhung aktiviert zahlreiche
Proteinsysteme
Zelluläre Schädigung ist abhängig
– von der Art der Schädigung
Dauer+Intensität
– von der Zellart
Zielstrukturen zellulärer Schäden
– Integrität der Zellmembranen
– Sauerstoffverfügbarkeit
– Proteinsynthese
– Genetische Integrität
Morphologische Veränderungen folgen der Schädigung (dem Zelltod), wenn kritische
biochemische Systeme der Zellen ausser Funktion sind.
Manifestationszeit:
– reversible Zellschäden: Minuten
– Zelltod:
Stunden – Tage
Autolyse: postnekrotischer Zellverdau durch Freisetzung zelleigener lysosomaler Enzyme
Heterolyse: postnekrotischer Zellverdau durch zellfremde Enzyme
Morphologische Erkennung der Nekrose
Zytoplasma:
– Eosinophilie
– Vakuolisierung
Kern:
Karyolyse
– Pyknose
– Karyorrhexis
– härmorrhagische Nekrosen
Sonderformen:
– Enzymatische Fettgewebsnekrose
– Käsige Nekrose
– Fibrinoide Nekrose
– Gangrän
–
Beispiel: Angina pectoris- Herzinfarkt
seit Jahren stenosierende Koronararteriensklerose
Deckplattenaufbruch
Koronarthrombose: partieller oder kompletter Lumenverschluss innerhalb von Minuten
reversible und / oder irreversible Schädigung des Myokard
Ischämie-> ATP-Mangel ->-> Zellverfettung (Ablösung der Ribosomen), metabolische
Azidose (Glykolyse hoch), Zell-Hydrops (Na+-pumpe runter)
Membranschäden, aktivierung lysosomaler Enzyme, Austreten zellulärer Enzyme
Bsp: Manifestationszeiten bei Herzinfarkt
Irreversible Schädigung
20-40 minuten
Erste morphologische Zeichen 3-4- Stunden
Koagulationsnekrose
6-12 Stunden
Neutrophilie
10-24 Stunden
Fibrolyse (Resorption)
3-7 Tage
Granulationsgewebe
3 Tage – 6 Wochen
Narbe
6 Wochen – 6 Monate
Formen der Nekrosen
– Koagulationsnekrose
Ausfällung der Eiweiße: homogenisiertes rotes Zytoplasma
Verlust der Zellhaften: Abrundung
Kerne: Hyperchromasie – Zerfall – komplette Auflösung
– Kolliquationsnekrose (Apoplex)
Erweichung (Kolliquationsnekrose)
Myelin-Abbau
(Koagulationsnekrose der Eiweiße)
– Kalkspritzernekrose (Pankreatitis)
– käsige Nekrose (Tbc)
– fibrinoide Nekrose (Rheumaknoten)
13.4.
Apoptose
Apoptose – physiologisch
– Programmierter Zelltod in der Embryogenese
– Hormonabhängige Involution:
Endometrium
Rückbildung der laktierenden Mamma
– Wechselgewebe
Proliferation – terminale Differenzierung – Apoptose
– Differenzierung + Selektionsprozesse im Immunsystem etc.
Apoptose – pathologisch
– Apoptose virusinfizierter Zellen
– Pathologische Atrophie bei Hormonmangel
– Organatrophie nach Gangliatur oder Obstruktion
- Speicheldrüsen, Pankreas, Niere
– Immunologischer Zelltod
– Neurodegeneration
– Apoptoseresistenz bei Tumoren
bei Apoptose bleibt Zellmembran erhalten, Zelle zerfällt in viele kleine apoptotische
Körperchen (Ggs: Nekrose Zielorgan Zellmembran)
molekulares Äquivalent der Apoptose: Vorgang der Kernzerstörung
Endonukleasen spalten Chromatin zwischen den Nukleosomen
Strickleiterphänomen bei DNA-Darstellung
exogener vs endogener Signalweg
exogener über Membranrezeptoren, wichtig: FAS – ligand
endogen an Mitochondrien gebunden: Cytochrom C-Freisetzung über äußere Membran ->
Caspasenaktivierung
Keimzentrumsreaktion
90% gehen zugrunde
Hypermutation, Selektion, Class switch
FAS wird über die Liganden zum Trimer zusammengelagert „Todesdomäne aktiviert über
FADD pro caspase 8 uswusf -> Apoptose
Die Schritte bei der Auslösung von Apoptose durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)
1. Erkennung von Fremdprotein auf körpereigenem HLA
2. Zell-Adhäsion
3. Perforin-Porenbildung (Todeskuss)
4. Entleerung des Inhalts der Granula der CTL in die Zielzelle (Granzym B, TIA-1)
5. Aktivierung von Caspasen
Pathologische Ablagerungen
– Stoffwechselprodukte
– Pigmente
– etc.
intrazellulär <-> extrazellulär
Typen intrazellulärer Ablagerungen
– Ablagerung von Fetten bei abnormalem Stoffwechsel
– Fehlproduktion von Proteinen (Proteinfaltung, Transport) -> Stauungsvorgänge,
Proteinablagerungen
– Fehlendes Enzym -> Lysosomale Speicherkrankheit: ansammlung endogener
Materialien
– Internalisierung unverdaulicher Materialien -> Akkumulation exogener Materialien
Leberverfettung:
Ursachen:
– Alkohol
– Fettsucht
– diabetes mellitusGröße normalerweise 1,5 kg
– histologisch lauter fettvakuolen überall
– diabetische fettleber: intranukleäre vakuolen
bei ischämie kann herz verfetten, arterielle kapillarstrecke hat noch genug O2
α1-Antitrypsin-Mangel -> Ablagerungen in Leberzellen -> Proteinasen werden nicht
inaktiviert -> führt idR zum Lungenemphysem, häufig auch Leberzirrhose
Alkoholisches Hyalin („'Hirschgeweih“): ansammlung zytoplasmatischer Proteine bei
starkem Alkoholgenuss
Milchglashepatozyten (HBs) bei Hepatitis B – Infektion
Pigmente
endogen:
– Lipofuscin
– Hämosiderin
– Malariapigment
– Melanin
– Bilirubin
exogen:
– Kohle
– Silikate
– Tätowierung
14.4.
Entzündung
Definition: Reaktion vaskularisierten Gewebes auf eine Zellschädigung
Tumor, Rubor, Calor , Dolor, Functio laesa
Kernpunkt: die Gefäßreaktion (Zellen: Monozyt, Granulozyt, Lymphozyt / Moleküle:
Komplement, Akut-Phase-Proteine)
im Gewebe eine Fülle von Zellen, die Übertrittsregulation betreibt
verschiedene Reaktionsmöglichkeiten z.B. auf Bakterien/Viren
Hyperämie (Weitstellung der Gefäße)
entzündliche Stase (Stromverlangsamung, große Teilchen nicht mehr gefäßzentral)
Leukozyten-Margination
Transmigration
Kapillargebiet bei Entzündung :
arteriolen normalerweise durch präkapilläre sphinkter eng gestellt
gehen bei Entzündung auf (Histamin -> gl. Muskulatur) : Kapillaren weiten sich
(Hyperämie), Öffnung des kompletten Kapillarbettes, Serum tritt ins interstitium aus
(Leukos speziell in postkapillären Venolen)
Histamin-empfindliches Endothel -> Permeabilitätssteigerung -> Ödem , Stase
Schritte der Leukozyten-Emigration
1. Rollen
Selektine und Selektin-Liganden vermitteln kurzzeitige Adhäsion
2. Chemokin-Kontakt
(7-fach Transmembran Rezeptor)
3. feste Adhäsion
Integrine (Ändert Konformation wird aktiviert durch G-Protein) , Adhäsions-Moelkül (z.B.
ICAM)
4. Transmigration
Zeitverlauf und Pathogenese der Entzündungen
Minuten
perakute Entzündung
Stunden bis Tage
akute Entzündung
Natürliche Immunität: Komplement + Phagozytose
Wochen
subakute Entzündung
Wiederholt aktivierte natürliche Immunität
Adaptative Immunität: Lymphozyten, Plasmazellen
Monate; Jahre, Jahrzente
chronische Entzündung
bsp.: Appendizitis
akute Eitrige Entzündung
Ätiologie: Epithelschaden, Ulzeration (Barriere-Funktion)
(Terminologie nur im Magen:
Ulcus : Tiefreichend (bis submucosa und weiter)
Erosio: betrifft nur mucosa, ohne Zerstörung der M. Mucosae)
Pathogenese: Schleimhaut-Ischämie, Koprolith, Kirschkern, Zahnstocher, Würmer...
Verlauf: Ulzeration, Phlegmone (diffuse eitrige Entzündung eines Gewebes ), Gangrän
Komplikationen : Perforation (gedeckte Perforation: perityphlitischer Abszess, freie
Perforation: diffuse Peritonitis (Bauchhöhlen-Empyem)
Zeitablauf:
wenige Stunden
~18h
~2-3 Tage
~3-5 Tage
Do nachmittag Bauchweh (Ulzeration)
Fr früh erste Konsultation (Phlegmone)
Fr nachmittag 2te Konsultation (evtl schon Gangrän)
Fr abend Klinikeinweisung + Op
kann es zur Perforation kommen
18.4.
Mediatoren der Entzündung
Zeitablauf der Mediator-Wirkungen
Sofort-Reaktion (Sekunden bis Minuten)
– Hyperämie
– Vasodilatation
– Permeabilitätssteigerung
– Ödem
(makroskopisch sichtbare Folgen der Gefäßreaktion... Tumor, Rubor, Calor, Dolor..)
vermittelt durch Histamin, Komplement (C3a, C5a), Kinin-system
verzögerte Reaktion (Beginn nach 2-3 h , Dauer 2-3d)
– Leukozyten-Emigration
– Zell-Aktivierung
– Phagozytose
– respiratory burst (Bildung von Sauerstoffradikalen)
– Weiterführung der Gefäßreaktion
vermittelt durch Komplement (C5a), Leukotriene (LTB4), Prostaglandine, NO, PAF,
Interleukine und Chemokine
Spät-Reaktion (wenige Tage bis Monate)
Mediatoren der Sofort- und der verzögerten Reaktion werden rezidivierend aktiviert
Zusätzliche Aktivierung des adaptativen Immunsystems
Herkunft der Mediatoren
– Speichergranula -> Histamin (Serotonin)
– ER -> Zytokine (Interleukine, Chemokine)
– Lysosom -> Lysosomale Enzyme, Sauerstoffradikale
– Membranphospholipide -> Prostaglandine, Leukotriene, Lipoxine, PAF
– Leber -> Komplementsystem, Akut-Phase-Proteine, Kininsystem,
Blutgerinnungssystem
Mastzell-Degranulation
physikalischer Reiz
Ag-induzierte Kreuzvernetzung von Fcepsilon-Rezeptoren
C3a und C5a (anaphylatoxine)
Histamin-freisetzende Proteine von Leukozyten, Neuropeptide, Zytokine (Il-1, Il-8),...
Das Komplementsystem
Das natürliche Immunsystem steuert in den ersten Stunden und Tagen sowohl die
entzündliche Gefäßreaktion als auch die Abwehr der eingedrungenen Erreger
wie erkennt das natürliche Immunsystem die Erreger?
„Rezeptoren“: vererbt, hoch-spezifisch für ganze Erreger-Gruppen (z.B. LPS für alle
Gram-negativen Bakterien), hoch-konserviert
– lösliche „Rezeptoren“ (Komplement)
– membranständige „Rezeptoren“ (Phagozytose (Mannose, Lektine))
– Aktivierung proinflammatorischer Gene via NF-kappaB (Toll-like Rezeptoren (z.B. auf
NK-Zellen))
(Interferone, HLA, Chemokine, Zytokine...)
Aktivierung der APC (antigen-präsenter-Zellen) und damit des adaptativen Immunsystems
Aktivierung: selbst-verstärkende Protein-Kaskade
„klassischer Aktivierungsweg“ (eigentlich unphysiologisch): Ag-Ak-> C1-> C2-> C4-> C3
– Lektin-Aktivierungsweg: Mannose/Fukose-bindendes Protein-> C2-> C4-> C3
– Alternativer Aktivierungsweg: B-> D-> C3
C3 ->
– Opsonisierung + Phagozytose
– Membran-Poren bildender Komplex
– Mediatoren der entzündlichen Gefäßreaktion und Chemokine für Neutrophile und
Makrophagen
–
die Wirkung des Komplementsystems ist räumlich stets begrenzt
extrem kurze Halbwertszeit aller Komponenten (ms)
Wirkung ausschließlihc in kovalenter Bindung (C4) an Zellmembran
Phagozytose
intra- und extrazellulärer Verdau sind gekoppelt
„respiratory burst“ : Bildung von Sauerstoffradikalen
ausserdem brauchen wir Fe2+, MPO, Cl- -> Bildung von Hypochlorsäure
(Hauptabwehrprodukt gegen Bakterien)
Das Kinin-System
1. Mediatoren der Sofortreaktion
2. Verknüpfung von Blutgerinnung mit
- Entzündung
- Schmerz
- Komplementsystem
- Fibrinolyse
- Verdau der extrazellulären Matrix
HMW-Kininogen ---Kallikrein---> Bradykinin
Permeabilität
Vasodilatation
usw...
Kontakt-Aktivierung des Kininsystems
negativ geladene Oberfläche (Kollagen, Bakterien, aktivierte Thrombozyten
es checken ein HMW-Kininogen, Prä-Kallikrein, XII
XII-> XIIa, Prä-Kallikrein -> Kallikrein, die aktivieren sich gegenseitig
Kallikrein aktiviert
– HMW-Kininogen zu Bradykinin
– Plasminogen zu Plasmin -> Matrix-Metalloproteasen
kann zur beinvenenthrombose u.a. führen (Möglichkeit der Entzündungsauslösung ohne
einen Erreger
Prostaglandine und Leukotriene
Ausgangspunkt: Membranphopholipide.... Arachidonsäurefreisetzung (z.B. Phospholipase
a2)... daraus
– Leukotriene (LTx)
– Thromboxane (TXx)
– Prostaglandine (PGx)
– Prostacycline (PgI2 u.a.)
Vasokonstriktion , Vasodilatation, Permeabilität, Chemokin....
19.4.
Wirkungsradius der Mediatoren
autokrin parakrin endokrin
NO
• autokrin/parakrin
• wirkt vasodilatatorisch (anti-hypertensiv)
• hemmt Thrombozytenaggregation
• hemmt die Leukozyten-Extravasation
• hemmt die Mastzell-Aktivierung
-> antiinflammatorisch
Chemokine
sind zumeist von Makrophagen gebildete Zytokine mit zwei wesentlichen
Wirkungscharakteristika:
– Aktivierung anderer Zellen, und
– Chemotaxie (Rollen, Chemokin-kontakt, feste Adhäsion, Transmigration)
Klassen: (X beliebiges Molekül, L Ligand)
– CXCL1-15
– CCL1-28
– XCL
Klasse
Rezeptoren
Liganden (bsp)
Zielzellen (bsp
CXCL1-15
CXCR1-5
CXCL1 (Gro alpha)
CXCL8 (IL-8)
Neutrophile
CCL1-28
CCR1-10
CCL2 (MCP1)
CCL5 (RANTES)
CCL11 (Eotaxin)
Makrophagen
Makrophagen
Eosinophile
XCL1-2
XCR1-2
CX3CL1
CX3CR1
Komplexes Regulationsnetz, in das medikamentös fast nicht eingegriffen werden kann
Die Allgemeinreaktionen der Entzündung
Fieber
„schlechter“ Schlaf
Leukozytose
CRP, BSG,...
Kreislauf-Depression
Wirkungen von Interleukin 1 und TNF alpha
Systemische Wirkungen
Leber
Akut-Phase-Reaktion (Sekretion von CRP,SAA,Fibrinogen, etc)
Knochenmark
gesteigerte Bildung von Neutrophilen, Monozyten und Thrombozyten
ZNS
Veränderung von Schlaf, Appetit und Thermoregulation
Lokale Wirkungen
Endothel
Leukozyten-Emigration, „Sensibilisierung“ für Chemokine
Fibroblasten
Proliferation, Kollagen-Bildung, Prostaglandin-Synthese
Leukozyten
Zytokin-Synthese, „Priming“ für andere Mediatoren
Klassifikation der Entzündungen nach der Zusammensetzung des Exsudates
Transsudat: Extravasal mit geringer Eiweißkonzentration (Serum)
Exsudat: Extravasal mit hoher Eiweißkonzentration (Serum, Komplement, Fibrin, u.a.)
höheres spezifisches Gewicht
Typen:
serös, serös-schleimig, hämorrhagisch, fibrinös, fibrinös-eitrig, eitrig, chronisch
Seröse Entzündungen
Pathogenese: akute Gefäßreaktion (Histamin, C3a, C5a, PgD, LTC+D+E)
Vorkommen: Randbereich jeder Entzündung
kann zu serösen Ergüssen der Körperhöhlen führen
allergische Rhinitis/Sinusitis/Konjuktivitis (rein seröse Entzündungen)
Quincke-Ödem des Larynx
Quaddel-Bildung, Urticaria
serös-schleimige Entzündung
Der „Schnupfen“
Virusinfektion
„Inkubations-Zeit“
Ausbildung der adaptiven Immunantwort
CTL-induzierte Zerstörung infizierter Zellen
evtl. bakterielle Superinfektion
über Prostaglandinsystem massive Schleimbildung in den Mucosae ->
Bakterien“ausspülung“
hämorrhagische Entzündung
es kommt zur Blutungen... immer wenn das Endothel zerstört wird
zytopathogene (zum Untergang der infizierten Zellen führende) Viren, die Endothelzellen
befallen
• Grippe (Influenza)
• typische hämorrhagische Fieber: Dengue, Gelbfieber, Lassa, Ebola, Marburg-Virus...
Pankreatitis
Pathologie
– Ödem- (Serum-Lipase): akute interstitielle Pankreatitis (im Prinzip harmlos)
– tryptische Nekrose: akute tryptische Pankreatitis (die Enzyme fangen an aktiviert zu
werden, Verdau setzt ein -> Kalkspritzernekrosen, Fettseifenbildung)
– Gefäßzerstörung: hämorrhagisch-nekrotische Pankreatitis (quantitative Steigerung,
gefäßverdauung, Letalität extrem hoch)
– rezidivierende akute Pankreatitis: „chronische“ Pankreatitis
systemische aktivierung der Entzündung über Trypsin ->-> Komplement
Ätiologie
• 80% sind mit Gallensteinen und/oder Alkoholkrankheit assoziiert
• 10-20% der aktuen Pankreatitis sind „idiopathisch“
Pathogenese
enzymatische Selbstverdauung
Komplikationen
• tryptische Peritonitis
• bakterielle superinfektion
• Sepsis
• exokrine (selten später auch endokrine) Pankreasinsuffizienz
fibrinöse Entzündung
alle Entzündungen an Organ-/Körperoberflächen
z.B. „trockene“ Pleuritis mit Crepitationen, „feuchte“ ohne
-> führt zur Verklebung der serösen Häute
-> Narbengewebe
-> Pleura-/Perikardschwiele , im Darm: Bride
(dozentenform)
Folgen der fibrinösen „Serositis“:
– Resorption des Fibrin, Regeneration des Mesothel -> restitutio ad integrum
– Verklebungen
– Verwachsungen
nach 2-3 Wochen Ausbildungen von Granulationsgewebe
nach 4-8 Wochen Ausbildung von Narben („schwielen“, „briden“)
Massive Schwielen bei Kriegsverletzungen
Komplikationen der Serosa-Schwielen
– Herz: Perikarditis konstriktiva
– Lunge: erhöhte Atemarbeit, Skoliosen, Dystelektasen, rezidivierende Pneumonien,
Pneumothorax
– Darm: Motilitätsstörungen, Briden-Ileus, Verwachsungs-Bauch
20.4.
Die Klassifikation der Herzbeutel-Ergüsse (als Bsp. Für weitere Räume)
serös
Begleit-Reaktion bei Entzündung
Transsudat bei chronischer Rechtsherz-Insuffizienz
(chylös
bei Lymphabfluss-Störung)
fibrinös
bei eitriger und / oder hämorrhagischer Perikarditis
eitrig
bei Pneumonie
bei Septikopyämie
bei eitriger Myokarditis / Endokarditis
hämorrhagisch
bei Tuberkulose
bei Perikarditis karzinomatosa (die wiederum bsp Bronchialkarzinom)
eitrige Entzündung
Formen:
– Ulzeration
Epitheldefekt
– Abszess
abgegrenzt
– Phlegmone
diffus sich ausbreitend
– Empyem
Eiter in präformierter Körperhöhle (auch Gelenkhöhlen)
Divertikel: Ausstülpung der Mucosa durch die Muscularis hindurch in das pericolische
Fettgewebe
Gangrän: bakterielle Infektion nekrotischen Gewebes
Gallenblasengangrän
erst Gallenblasen-Hydrops, dann sekundäre (aszendierte
oder hämatogene) Infektion
gangränöse Appendizitis Entwicklung im Zeitverlauf der akuten eitrigen Appendizitis
Zehen-/Vorfuß-Gangrän
(des Diabetikers)
ischämische Gewebe-Nekrose („trockene“ Gangrän),
die dann bakteriell infiziert wird („feuchte“ Gangrän)
Gasgangrän
(Gasbrand)
Infektion durch Clostridium perfringens / C. Septicum, die
nekrotisches Gewebe besiedeln und / oder durch Toxine
(DNAsen, Phospholipasen, Kollagenasen) die GewebeNekrose induzieren
Angina Plaut-Vincent
Gemeinsame Infektion durch Fusobakterien (Fusobakterium
necrophorum oder Eubakterium Plautii) und Spirochäten
(Treponema Vincenti). Bei Befall der Gingiva „Stomatitis
aphtosa“. Bei Unterernährung (nach Masern) Mund-/Wangengangrän (Noma) mit perforierenden Gewebedefekten
nekrotisierende
Entzündungen
Spezialfall: bei KM-Aplasie (Agranulozytose), zB nach
Zytostatika-Therapie. Häufigste Komplikation sind die tiefen
Mykosen. Im Darm kann es zur neutropenischen Kolitis mit
endogener Infektion durch Darmbakterien (Gram-negative,
Clostridien) kommen
chronische Entzündung
– chronisch-granulierend
– chronisch-granulomatös
– chronisch-atrophisch
chronisch-atrophisch
– chronisch-atrophische Gastritis
– viele Autoimmunerkrankungen , z.B. lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto)
– Emphysem bei chronischer Bronchitis
Lungenemphysem: irreversible Zerstörung der Alveolarsepten (enzymatischer Verdau
durch Granulozyten/Makrophagen)(kein Lungenkollaps bei Eröffnung des Pleuraspaltes),
die meisten Patienten sterben am Rechtsherzversagen, 1/3 Alveolarsepten reicht unter
Ruhebedingungen aus deswegen spät symptomatisch
Formen: 95% zentro-azinär, 5% paraseptal/irregulär (Narben-E.), <1% pan-azinär
21.4.
Die chronisch-granulierende Entzündung
protrahiert verlaufende akute Entzündung, wenn der auslösende Reiz nicht beseitigt
werden kann
Cholecystolithiasis
Zusammensetzung der Galle :
– 80% Wasser
– Cholesterin
– Gallensäuren
– Lecithin
– Bilirubin
Steinarten:
– Cholesterin-Steine
– gemischte Stein (Ca2+-Oxalat, Cholesterin)
– Pigment Steine
Prinzip: Löslichkeitsprodukt wird überschritten
Klinik und Pathologie:
– Phospholipasen spalten luminales Lecithin zu Lysolecithin
– Lysolecithin + Gallensäuren zerstören die luminale Zellmembran
– Granulationsgewebe destruiert: lysosomale Enzyme, Radikale; MMPs
(Matrixmetalloproteasen)
die chronisch-granulierende Cholezystitis führt zur Pericholezystitis
Akuter Gallenblasenhydrops
– Steinverschluss des D. Zystikus
– Epithelischämie im D. Zystikus
– Entzündung im D. Zystikus (Tumor, Rubor, Calor, Dolor)
– evtl. Hydrops der Gallenblase
– „Kompartment-Syndrom“: Nekrose der gesamten Gallenblasenwand
– Bakterielle Superinfektion (Aszension)
– Gangrän
Matrix
– „Stützfunktion“
– Voraussetzung für Zell-Migration
– Die Zell-Matrix-Bindung durch Integrine reguliert u.a.:
Zellwachstum
Zelldifferenzierung
– Matrixmoleküle binden Wachstumsfaktoren (FGF's)
enzymatische Freisetzung der Wachstumsfaktoren (FGF's) zB durch MMPs oder
Plasmin
– Matrixmoleküle binden Wasser und Minerale
–
–
–
Abbau der Matrixmoleküle ist Voraussetzung der
Morphogenese
Wund-Heilung
Tumor-Wachstum und Metastasierung
Matrixmoleküle werden von Epithelzellen und Bindegewebszellen sezerniert
Matrixmoleküle werden kontinuierlich durch interstitielle Enzyme modifiziert
Störung der Sekretion und des Umbaus ist Voraussetzung z.B. der Arthrosis deformans
Häufige Matrix-Moleküle
– faserige Struktur-Proteine: Kollagen(e),...
– Vernetzung: Fibronektin, Laminin,...
– ...
Basalmembran: Kollagen Typ IV, Laminin, ...
„was der Granulozyt kann muss die Epithelzelle lernen wenn sie maligne werden will!“
Proteoglykane: Hyaluronsäure, Zentralprotein, Saccaride
Wundheilung
„per primam“:
– 24h Schorf
– 3-7d Granulationsgewebe
– 1-2 w Restitutio ad integrum
„per secundam“
– 1-2 w Narbe
Pathologie
– Infektion
– Fremdkörper-/Fadengranulome
Fisteln
– Narben-Dehiszenz (Narben-Bruch)
mechanischer Druck/Zug
Ischämie
Neuropathie (Diabetes mellitus)
Hämatom-Serom
– Granulations-Gewebs-Polyp
(pyogenes Granulom, „wildes Fleisch“)
– hyperplastische Narben
– Keloid
– Kontrakturen
„Reifung“ des Narbengewebes
– erst Neutrophile
– dann Makrophagen (½ Tag)
– Endothelzellen (ab Tag 5)
– Fibroblasten (1 Woche)
– Kollagen (2 Wochen)
25.4.
Angioneogenese
...gibt es beim Erwachsenen
– physiologisch
Ovar
Endometrium
– pathologisch
Granulationsgewebe (z.B. R.A., M.Chron)
Tumorstroma
diabetische Mikroangiopathie
- Retinopathie
- diabetische Beingangrän
könnte man die Angioneogenese hemmen -> Tumorwachstum verhindern
Schritte der Angioneogenese
1. Abbau der Basalmembran + perivaskulären Matrixmetalloproteasen
2. Migration und Chemotaxie des Endotehl
3. Proliferation des Endothelzellen
4. Lumenbildung und Wachstumshemmung des Endothel; Bildung der neuen
Basalmembran
5. abdichtung , „Remodeling“
„...maligne Tumoren sind Wunden, die nicht heilen...“
Bakteriämie (bakterien im blut, häufig, bsp: Zähneputze: kleine schleimhautverletzung:
also bakteriämie),
Septikopyämie (mehr, insbesondere virulente bakterien: entscheidendes kriterium:
bildung von abszessen in anderen organen, typische zielstellen: myokard, hirnabszess,
osteomyelitis; eintrittspforten: jede öffnung, häufig über prostatitis, pneumonie, zähne,
nnh...all die eitrigen entzündungen; mögliche komplikation endokarditis, deswegen immer
herzuntersuchung),
Sepsis (völliigg anderes krankheitsbillld.. gibt's auch ohne bakterien im blut und
abszesse... generalisierte aktivierung von entzündungsmediatoren, immer hohes fieber,
akut-phase-proteine u.a. -> viele patienten mit septikopyämie haben das oft nicht , mit
antibiotika nicht mehr heilbar)
Wann kommt es zur Blutgerinnung?
Virchow-Trias
– Endotheldefekt
– Strömungsverlangsamung
– Hyperkoagulabilität
grobe Unterscheidung:
– Abscheidungs-Thrombus (Restfluss möglich -> Zahn'sche Linien)
– Gerinnungs-Thrombus (kein Fluss mehr, glatte Oberfläche, frische appositionelle
Thrombose
Die häufigsten Streuquellen der Thrombembolien
im venösen System:
– tiefe Beinvenen
– Beckenvenen
im arteriellen System:
–
–
–
–
offenes Foramen ovale („gekreuzte Embolie“)
Herzwand-Aneurysma
linker Vorhof bei Vorhof-Flimmern
Herzklappen
Virchow'sche Trias:
Thrombose bei Stase:
– Bein- / Beckenvenenthrombose
Thrombose bei Endotheldefekt
– Koronarthrombose beim Herzinfarkt
– Trousseau-Syndrom (maligner Tumor bricht in das Gefäßsystem ein)
Thrombose bei Hyperkoagulabilität
– Exsikkose
– Polyzythämiea vera
– Essentielle Thrombozythämie
Die Blutgerinnung beginnt mit der Thrombozytenaktivierung!
Ohne Thrombozyten nix zu machen....
Der Aufbau eines Blutgerinnsels
1. Kollagen, vWF
2. Adhäsion (gpIb): ADP, 5-HT, TxA2, PF4 (was wir so in den Thrombozytengranula
haben, fördert 4.)
3. Endothel-“Abwehr“ (PgI2, NO).. da wo es intakt ist
4. Anlagerung weiterer Thrombozyten
5. Aktivierung der Gerinnungskaskade (vorher keine Gerinnungsfaktoren am Start)
6. Fibrin-Polymerisation
7. Einlagerung von Erys+Leukos
Die Blutgerinnung ist eine sich selbst verstärkende Enzymkaskade, die sich nur auf einer
aktivierten Zellmembran ausbreiten kann.
Membran-“Aktivierung“
Phospholipid-Verteilung
Cholin-Phospholipide (normal aussen) + Amino-Phospholipide (normal innen)
bei Aktivierung wird diese Anordnung „umgedreht“
30k tödliche Lungenembolien pro Jahr in deutschland
Ursache familiärer venöser Thrombosen
– bis 1990 bekannt: (10% der fam. ven. Thrombosen)
AT III-Mangel
Protein C-Defekt
Protein S-Defekt
– 1993 Beschreibung Faktor V Leiden – Mutation (20-50% der fam. ven. Thrombosen,
Prävalenz: 3-8,5% der Bevölkerung deswegen Screening kontraindiziert)
heterozygot: 5-10faches Risiko
homozygot: 50-100faches Risiko
– 1996 Beschreibung Faktor II-Polymorphismus 20210
8%
Prävalenz: 1% der Bevölkerung
Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravaskuläre Gerinnung, DIC)
systemische Aktivierung der intravaskulären Gerinnung
Thrombopenie
Faktor-Mangel
Blutungen
ganz Charakteristisches Zeichen der Sepsis bzw eine Komplikation davon
Endstation Verblutung
Petechien in sämtlichen Organen (also nicht nur die aussen sichtbaren)
Zusammenfassung am Bsp der Arteriosklerose
Fette (LDL) werden unter das Endothel in die Media verlagert
Phospholipide -> Endothelaktivierung (1. Schritt bei der Entzündung)
high-oscillatory shear stress (an Abgang von Arterien aus größeren Arterien:
Druckschwankungen
-> Expression von Adhäsionsmolekülen + NfkappaB auf Endothel
Entzündliches Exsudat enthält aufgrund der Zusammensetzung Thrombozyten,
Monozyten und Lymphozyten (Nk + TH1) -> Extravasation
Monozyt -> Makrophage
– scavenger Rezeptor: OxLDL, Apoptosen, Endotoxin
– Toll-like Rezeptoren : Bakterien, DNA, Stress-Proteine
Aktivierung des Makrophagen
IL-1, TNFalpha, etc; respiratory burst; Proteasen; N-Radikale
Antigenspezifische T-Zellen werden aktiviert ->über IFNgamma Aktivierung der
proinflammatorischen Faktoren -> Hochregulation von Il1, TNFalpha -> IL6,
CRP,Fibrinogen
Anti-inflammatorische Mediatoren IL10, TGFbeta, TH2 (wichtig: mangelt es an ihnen ->
problem)
leptin, adiponectin, resistin -> proinflammatorische Wirkung
-> Metabolisches syndrom
Wodurch wird die Arteriosklerose ausgelöst?
Chlamydien? Herpes ? CMV?
Schwache Zusammenhänge, keine kausalen Faktoren
Plaque-Ruptur (Aneurysma-Bildung)
über Aktivierung von Makrophagen oder Blutgerinnung : Plasmin: MMP's
Plasmin < -- Thrombozyten und Fibrin
Cystein-Proteasen
Serum-Spiegel von Entzündungsmarkern korreliert mit dem Risiko der Koronarthrombose
CRP, Pentraxin 3, Fibrinogen, IL-7, IL-8, sCD40-L, BSG
27.4.
Krankheiten des Immunsystems
– Hyperimmunreaktionen
– ..
– ...
Die Hyperimmunreaktionen
Typ I
Anaphylaxie
Typ II
Antikörper mediiert
Typ III
Immunkomplex-mediiert
Typ IV
verzögerte T-Zell Reaktion
Typ I Hyperimmunreaktion: Anaphylaktischer Typ
– Die Immunantwort führt zur Freisetzung vasoaktiver und spasmogener Substanzen, die
auf glatte Muskulatur und proinfallmatorische Zytokine Wirken
– Schnell sich entwcikelde Reaktion (Sofortreaktion) nach Bindung von IgE an Mastzellen
oder Basophile
– Systemisch (Injektion-Schock) oder lkal (Haut, Schleimhaut des GI, der Nase , der
Bronchien...)
– 2 Phasen: Initialphase – minuten (Vasodilatation, -permeabilität)
– Spätphase -stunden (entzündungsinfiltrat, epithelschäden)
mastzellen
aus dem KM, weitverbreitet im gewebedefektenin der umgebung von blutgefässen, nahe
nerven, in subepithelialer lokalisation
cytoplasmatische granula mit biologisch aktiven aminen
mastzell-degranulation
toxine, physikalischer reiz
antigen-induzierte kreuzvernetzung von IgE Fc-Rezeptoren
C3a und C5a (Anaphylatoxine)
Histamin-freisetzende proteine von leukozyten, neuropeptide, zytokine (il-1 , il-8,...)
Die allergie
1. Antigen-kontakt -> IgE
2. Antigen-kontakt -> seröse Entzündungen
die normergie
1. antigen-kontakt -> IgG
2. antigen-kontakt ->
1. Kontakt
Antigen (Pollen)
APC
Thelfer
Zytokine
Ak-Produktion durch B-Zellen
Allergiker / Normergiker
2. Kontakt
Mastzell-Mediatoren
1. Primär
histamin, adenosin, chemotaktische faktoren für eos + neutr , tryptase, chymase
2. sekundär
lipid-mediatoren lt, b4, c4, d4, pgd2, paf
zytokine tnfalpha, il-1, il-3, il-4, il-5, il-6, gm-csf, mip-1alpha, mip-1beta
Die Allergie
– Bereitschaft zu diesen Reaktionen vererbt
– Atopie-Prädisposition
– Atopiker haben höhere IgE-Level und mehr Il4-produzierende TH2-Zellen
– Positive familiengeschichte in 50%
– allergie-“loci“ in 5q31, 6p (HLA!), 11q13
allergischer nasen-polyp (histopatho):
schleimhautverbreiterung/-schwellung
eosinophilen-immigration (hohe Eosinophilie)
Der anaphylaktische Schock
Anaphylaxie ist die systemische Aktivierung der Mastzellen und / oder des
Komplementsystems, gefolgt von generalisierter Ödembildung
mit der Folge des hypervolämischen Schocks
Type 2 Hyperimmunreaktion Antikörper-mediierter Typ
– Immunantwort mediiert durch AK gegen Antigene, die auf Zelloberflächen oder der
extrazellulären Matrix vorliegen
– intrinsische oder extrinsiche antigene
– effektormechanismen: komplementsystem, phagocyten
– Verschiedene formen:
1) Komplement-abhängig
2) AK-abhängigege Zell-mediierte Zytotoxizität (ADCC)
3) antikörper-mediierte zelluläre dysfunktion
2) ADCC: z.B. Transfusions-REaktion, Erythroblastis fetalis, autoimmunhämolytische
Anämie, Thrombopenie
3) -> myasthenia gravis: antikörper gegen acetylcholin-rezeptor
Pemphigus und Pemphigoid
Zerstörung der Hemidesmosomen (Pemphigoid) bzw der Desmosomene (Pemphigus)
durch Auto-Antikörper gegen Proteine der Desmosomen/Hemidesmosomen
Typ 3 Hyperimmunreaktion Immunkomplex-mediierter Typ (Häufig)
– Antigen-Antikörperkomplexe, die das Komplementsystem aktivieren und dadurch zu
Gewebeschäden führen
– Exogene-endogene Antigene
– zirkulierend-extravaskulär
– systemisch
– lokalisiert (arthrus-reaktion, experimentelle immunkomplex-erkrankung)
– z.B. Glomerulonephritis bei Antigen-Ablagerungen auf der glomerulären
Basalmembran, Arthritis
Schema der Pathogenese Immunkomplex-mediierter Gewebeschäden
siehe Lehrbuch
–
–
–
–
–
–
–
Systemischer Lupus erythematodes
Polyarteritis nodosa
Poststreptokokken- GN
Akute GN
Rekative Arthritis
Arthus-Reaktion
Serumkrankheit-Prototyp
Bsp: Glomerulonephritis (Typ II oder III)
Immunkomplexe aktivieren Komplement – C3a und C5a lösen dann die entzündliche
Gefäßreaktion und Neutrophlien chemotaxie ausbreiten
Immunkomplex-Typ : AntiBasalmembran-Autoantikörper-Typ (selten: GoodpastureSyndrom)
Typ 4 Hyperimmunreaktion 1 ) Verzögerte Spätreaktion Cd4+ T-Zell mediiert
– Initiiert durch spezifisch sensitivierte T-Lymphozyten
– Immunologische Antwort auf intrazelluläre Mikroben, Viren, Pilze, Protozoen und
Parasiten
– Kontaktallergie
– Transplantatabstossung
– Tumorimmunologie
z.B. Tuberkulin-Reaktion
Zweitkontakt: Granulombildung
Blutmonozyt ->
– Fremdkörper-Riesenzelle
– Epitheloidzellgranulom mit Langhans-Riesenzelle
Kontaktdermatitis
2) T-Zell mediierte Zytotoxizität (CD8)
– Sensitivierte CD8+ T-Zellen (Cytotoxische T-Zellen, CTLs) töten Ag-positive Zielzellen
– Virusabwehr , Tumorbekämpfung, Transplantatabstossung
– Virale Peptide assoziieren mit MHC Klasse I Molekülen und der Komplex wird an der
Oberfläche präsentiert und durch den TCR von CD8+ Zellen erkannt
– 1) Perforin-Granzym-Caspase mediierte Membranzerstörung mit Apoptoseinduktion
2) Fas-Fas – Ligand
Transplantatabstossung – Niere
Basis: HLA-Unterschiede-allogen!
28.4.
Immundefekte
Erworben (sekundär) vs Angeboren (primär)
„Experimente der Natur“
-> Genetisch determinierte Defekte einzelner Komponenten führen zu distinkten
Erkrankungen
Immundefekte (ID)
– hiv
– parainfektioöse id
– tumorassoziierte id
(lymphome, leukämien, paraneoplastisch)
– stoffwechselstörungen
(diabetes, leber/nieren, cushing)
– iatrogene id
(medikamente, bestrahlung, kmt)
Traditionelle Einteilung der Immundefekte
Störungen der adaptiven Immunität und/oder der natürlichen Immunität
-> Infektanfälligkeit
T-Zelle -> Viren, Pilze, Pneumocystis, Mykobakterien, Cryptospridien
B-Zelle -> Bakterien, Echo-viren
Granulozyt -> Bakterien, Pilze
Komplement -> Bakterien
Autoimmunität,Tumoren
Pathogenetische Klassifikation primärer Immundefekte
1. Lymphozytenentwicklung
2. DNA-Reperatur
3. Antigenpräsentation
4. Migration
5. Switch-Defekte
Tumoren bei T- und B-Zell-Defekten
– Lymphome
– Sarkome (z. Kaposi)
– Karzinome (z.B. des Magens)
Kriterien zur Diagnose von Immundefekten
– Manifestationszeitpunkt
– Immunologie
– Geschlecht / Genetik
– Pathologie
Zeitpunkte der klinischen Manifestation primärer Immundefekte
DiGeorge – Syndrom (DGS) -> Hypokalziämie -> Tetanie
22q11.2 Deletions-Syndrom, Thymushypoplasie
Hemmungsmissbildung der 3. und 4. schlundtasche
-> Nebenschilddrüsenaplasie: Tetanie
-> Thymushypoplasie >> Aplasie
Häufig Herzfehlbildungen
Oft Lippen-Kiefer-Gaumenspalten
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) -> Ekzem und Blutungsneigung
Defekt der Zellmigration
„Immundefizienz mit Thrombozytopenie“ (X- rezessiv- WASP-Protein)
– Ekzem
– thrombocytopenie / Blutungsneigung
– Infektanfälligkeit, Tumoren (Lymphome)
Thymushypoplasie, kleine Lymphknoten
Nekrotisierende Varizellen
X-gebunden rezessiv : Xp11.23
Progressive Depletion von T-Zellen, Verlust von Antikörperbildung gegen Polysaccharide,
andere Proteine
SCID = Schwere kombinierte Immundefekte (T+/-B) (genetisch heterogen)
relativ frühe Manifestation 1-3. monat (aber im Ggs zu den oben genannten nicht schon
bei Geburt
Immunologie: T-Zellmangel mit Hypogammaglobulinämie (mit oder ohne B-Zell-oder NKZell-Mangel)
Ätiologie: Störungen der T-Zell-Entwicklung oder Störung der DNA-Reperatur
Normale Lage des Thymus!
Schwere, rekurrente Infekte durch eine Vielzahl von Erregern
T- und B-Zell-Entwicklung erfordern die Rearrangierung von T-Zell- und B-ZellRezeptorgenen (TCR, BCR)
Keimbahnkonfiguration -> Rearrangierte Konfiguration
Graft-vs-Host-Reaktion
Bsp: Thymusdysplasie bei SCID
Agammaglobulinämie (8-10 monat)
– fehlende Differenzierung von Pro- und Prä-B-Zellen zu B-Zellen
– keine B-Zellen, keine Plasmazellen
– Agammaglobulinämie (IgA, G,M,E) (keine Follikel erkennbar usw)
– Normaler Thymus
– Normale Zahl von T-Zellen!!
– Bakterielle Infekte , Lambliasis
– Diarrhoen, Encephalitis (Echo-V)
-> X-chromosomal Bruton (btk-Mangel )
-> AR
CVID, IgA-Mangel
Common variable immunodeficiency
1 Jahr-30 Jahre
nicht selten! Genetik, Ätiologie: unbekannt: Primärer T-Zelldefekt?
Spät auftretender Immunglobulinmangel
AIDS
so ca. ab 2. Lebensjahrzehnt
Immundefekte: Zusammenfassung
– Manifestationen: Tetanie, Infekte, Diarrhoen, Hautveränderungen, Blutungen,
Autoimmunerkrankungen
– Disposition: Tumoren (Lymphome > Sarkome > Karzinome)
– ...
Erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS)
– Definition: Eine retrovirale Infektion, die durch eine hochgradige Immunsuppression zu
opportunistischen Infektionen, Tumoren, und neurologischne Manifestationen führt
– Ätioloige: HIV, ein nicht – transformierendes humanes retrovirus der gruppe der
lentivieren (HIV-1 und hiv-2)
– Pathogenese: infektion von CD4+ T-Helferzellen (CD4-Molekül auch auf Monozyten /
Makrophagen und Langerhans zellen / Dendritische Zellen!) mit Verlust dieser Zellen
Akute HIV-Infektion
CD4 als Hochaffinitäts-Rezeptor
Gp120-Bindung an CCR5 bzw. CXCR4- Korezeptoren
Chronische / latente HIV- Infektion
Virämie kontrolliert durch Immunsystem
–
–
–
–
HIV kolonisiert die lymphoiden Organe, die als Virusreservoir dienen
Produktion von 100 Billionen Viren / Tag
Untergang von 1-2 Billionen CD4+ T-Zellen / Tag
Gründe: blablabla
Effekte des CD4-Verlustes bei HIV
Folgen der Zerstörung des CD4+ T-Zell Kompartments
2.5.
Autoimmunerkrankungen
Erfordernisse
– Autoimmune Reaktion
– Reaktion nicht sekundär zu einer vorangegangenen Gewebschädigung
– Ausschluss einer anderen Krankheitsursache, z.B. Infektion
– Bei Frauen häufiger als bei Männern
Zentrale und periphere Toleranz verhindern Normalerweise Autoimmunerkrankungen
zentral: Thymus
wichtig sind Stimulation und Kostimulation
ist beides gegeben (self-MHCI und cd28) (periphere toleranz): Activation induced
apoptosis der T-Zelle
Mechanismen
– kein eindeutiger beweis eirner aufgehobenen zentralen toleranz
– aufhebung der t-zell anergie
– kein aktivation-induzierter zelltod
– aufgehobene t-zell mediierte suppression
– molekulare mimikry
– polyklonale lymphozytenaktivierung
– freisetzung sequestrierter antigene
– demaskierung des versteckten „self“ und „epitope spreading“
– genetische faktoren
– (para)infektiöse mechanismen
Autoimmun-Krankheiten
Ein Organ
Systemisch
Thyreoditis hashimoto
Systemischer lupus erythematosus
Autoimmun-hämolyse
Rheumatoide arthritis
Autoimmun-thrombopenie
Sjögren-syndrom
Perniziosa-gastritis
Sjögren-syndrom
...
...
Systemische autoimmunerkrankung: klassisches Beispiel: Systemischer Lupus
Erythematodes
Chronische rezidivierende , häufig fiebrige Erkrankung, welche die Haut, Gelenke, Nieren
und serösen Membranen schädigt
Klinische Manifestationen v.a. Hämatologisch, Arthritisch, Haut, Fieber, Müdigkeit
bestimmte Zahl der vielen Kriterien erfüllt -> relativ sichere Diagnose
SLE ist eine Erkrankung mit Auftreten multipler Autoantikörper
Der Nachweis von Autoantikörpern ist nicht gleichbedeutend mit der Diagnose von
Autoimmunerkrankungen!
Pathogenese der Organschäden bei Immunkomplex-Erkrankungen
Immunkomplex (Antigen-Antikörper)
Komplementsystem
Chemotaxie für Neutrophile
C3a, C5a-Gefäßreaktion
Antikörperabhängige zelluläre Immunität
Fallbeispiel: Lupusnephritis
29jährige Frau
Chronisch nephritisches Syndrom seit über 10 Jahren
multiple Thrombosen
multiple Schlaganfälle
Epilepsie
anti-cardiolipin-Ak
Anti-phospholipid-ak
Systemische Sklerose (Sklerodermie)
– Exzessive fibrosierende Veärnderungen in Haut, GIT, Niere, Herz, Muskulatur
– 1) diffuse Sklerose
– 2) lokalisierte Sklerose
– CREST Syndrom (Calcinose, Raynaud Phänomene, Esophageal Dysmotility,
Sklerodactylie, Teleangiektasie)
2 Komponenten entscheidend: T-Zellen und Blutgefäße
über Fibroblastenaktivierung zur Fibrose
Vaskulitis
nicht spezifisch per se, aber auch als eigenständige Immunerkrankung verbreitet
kann aber über Gefäße natürlich viele Organsysteme betreffen
Pathogenese:
1. Immunkomplexe (z.B. SLE)
2. Antineutrophile cytoplasmatische Ak „c-ANCAs“ (M.Wegener)
3. Antiendotheliale Aks
Typ 3 Hyperimmunreaktion immunkomplex-mediiert
klassifikation der Vaskulitis nach der Gefäßregion
(Große, mittlere, kleine gefäße)
bsp Polyarteritis nodosa
– Segmentale transmurale entzündung der kleinen und mittelgroßen Arterien in niere,
haut, git,..
– nicht lunge (-> Differenzialdiagnostisches Kriterium)
3.5.
Granulomatöse Entzündung
Distinkte Form einer chronischen Entzündung mit Formation von Granulomen
Granulom: Ansammlung modifizierter Makrophagen, die Epitheloidzellen genannt werden
Anwesenheit mehrkerniger Riesenzellen vom Langhans-Typ (oder fremdkörper-Typ)
Abgeleitet von Monozyten des peripheren Blutes
– geringere phagocytische Aktivität
– sekretorische Aktivität
Ursachen: Tuberkulose, Sarkoidose, Fremdstoffreaktion
Pilzinfektion, Brucellose, Lepra, Syphilis
Pathogenese: Unverdaubares Material, Zell-mediierte Immunität (Gamma-Interferon, IL-4)
Granulome sind im pathologischen Untersuchungsgut also nicht Ausdruck einer
„spezifischen“ Entzündung
Ursachenidentifikation entscheidend
Aber : Hinweise auf Erreger („typische Bilder“), Abwehrlage des Wirts (Granulombildung
bei untypsichen Erregern, fehlende Granulombildung bei Immunschwäche)
– Mononukleäres Phagozytensystem
Makrophagen (vorläufer: monozyt, funktion: Phagozytose)
Dendritische Zellen (stammzelle / monozyt, Antigenpräsentation)
Epitheloidzellen (makrophage/monozyt, sekretion...)
Mehrkernige Riesenzellen
– Lymphozyten
Definition der Epitheloidzelle:
ein Vertreter des Mononukleären Phagozytensystems, stellt eine zytologisch
charakteristisce, nicht phagocytische und immunologisch kompentente zellform dar,....
Entstehungsprinzipien von Granulomatosen:
1. Ausgrenzung potentiell schädigender Fremdsubstanzen und infektiöser Erreger
einschließlich der gegen sie initiierten oft ineffektiven Immunabwehrmechanismen
2. Komplexe Abwehrleistung und effektive Abtötung hochentwickelter mikro)organismen
3. reaktives produkt bei komplexen immunologischen entzündungen endogenen
ursprungs (hypersensivitätsreaktion typ v?)
pathogenetische einteilung:
– fremdkörpergranulom
endogen
exogen
keine phagozytose durch einen makrophagen und keine initiation einer besonderen
entzündung
– immunologisch vermittelte, sog. Hypersensitivitäsgranulome
typ I: Th1-Typ, z.b. mykobakterien
typ II: th2-typ, z.b. schistosomiasis, exogene erreger (yersinien etc)
molekulare pfade – granulomatöse entzündung
blutmonozyt -> fremdkörperiesenzelle
-> epitheloidzellgranulom mit langhans-riesenzelle
induktion über dendritische zelle mittels th2 über il4 -> fremdkörperriesenzelle
über dc mittels th1 über ifngamma, il2 -> epitheloidzellgranulom
morphologische klassifikation
– histiozytäre granulome
– epitheloidzellgranulome
– mischformen
prototyp: tuberkulose
granum korn
granulum körnchen
granulom: „bösartige“ „metastasierende“ geschwulst
Tuberkulose
Übertragung: Tröpfcheninfektion
einziger übertragungsweg: m.bovis -> m.tbc
viehhaltung + größere menschengruppen unter einem dach: oropharyngeale und
intestinale tuberkulose
neolithikum
Verlaufsformen der Tuberkulose
– primäre infektion
– primärkomplex
– abgeheilte läsion oder
– latente läsion (jahrzentelanges persistieren der bakterien ohne krankheitswert) oder
– progressive primär – tbc -> hämatogene streuung
– über reinfektion oder reaktivierung einer latenten läsion -> progressive sekundär-tbc ->
hämatogene streuung
primäraffektion
mykobakterien sind durch besondere oberflächenstruktur (säurefest) geschützt, werden
von makrophagen aufgenommen. Dort persistieren sie und vermehren sich (ineffektive
phagolysosomen, über änderung des sekundären stoffwechsels wird deren
ordnungsgemäße ausbildung verhindert)
-> unüberwachte bakterielle vermehrung
primäraffekt: ghon-komplex
das tuberkulom
lymphknotentuberkulose
offene tuberkulose
tuberkulöse meningitis
postprimärtuberkulose: azinös-nodose streuung, hämatogene generalisation
mykobakterielle histiocytose
tbc-infektion im immuninkompetenten patienten (hiv) , mac (mycobakterium aviumintracellulare)-komplex , keine! Granulome
Sarkoidose
Definition: erkranmkung nicht bekannter ätiologie mit bilateraler hliärer Lk-beteiligung und
lungenbeteiligung in 90% die histologisch durch nicth verkäsende granulome
gekennzeichnet ist
– leber
– augen
– haut
pathogenese: unbekannt, defiziente t-zell antwort ? - hohe t-helferzell-zahlen
klinik: respriatorische probleme : lungefibrose, cor pulmonale, organspezifische
manifestationen
–
–
–
–
–
–
schwarze frauen am häufigsten betroffen
bilaterale hiläre lymphadenopathie
konstitutionelle symptome
jedes organ kann involviert sein (haut, auge,..)
70% minimale resterkrankung
20% pulmooooonale blablabla
4.5.
Tumor
Neoplasie vs andere Formen z.B. Hamartom
•
•
•
•
Hamartom
Tumorförmige Fehlbildung aus normalerwiese lokal vorkommenden
Gewebskomponenten
(„Tierfellnaevus“= Kongenitaler melanozytärer Naevus) Naevus = Hamartom der Haut
Choristom
Tumorförmige Heterotopie eines normal gebauten Gewebes oder Organs (an falscher
Stelle)
z.B. im Magen Tumorartige verlagerung von Magenschleimhaut in den Dünndarm
Hyperplasie
Vermehrung der Zahl von Zellen in einem Organ oder Gewebe
- „Physiologische Hyperplasie“ z.B. Mammahyperplasie in der Schwangerschaft;
Knochenmarkshyperplasie in großer Höhe oder bei Lungenerkrankungen
- Pathologische Hyperplasie z.B. Glandulär-zystische Hyperplasie des Endometriums,
Adenomatöse Prostatahyperplasie
Kriterium: Reversibilität!
Hypertrophie
Größenzunahme der Zellen in einem Organ oder Gewebe
Histogenese
1. Differenzierung eines Tumors in Bezug auf sein Aussehen im Vergleich zu
Normalgewebe
2. Differenzierung eines Tumors im Bezug auf seinen Entstehungsort (Organ) (oder seine
Stammzelle)
z.B. Plattenepithelkarzinom der Blase
Kriterien der Histogenese
Immunhistochemischer Befund
Epitheliale Tumoren
Mesenchymale Tumoren
Hämatopoetische Neoplasien
Melanozytäre Neoplasien
Cytokeratine
Vimentin; Aktin; Desmin; S100
Antigene von Leuko- Erythro- Megakaryo und Histiozyten
S100, Tyrosinasae, HMB45
Histogenese von Neoplasien
• Epitheliale Tumoren
• Hämatopoetische Tumoren
• Mesenchymale Tumoren
• Keimzelltumoren
Undifferenzierte Tumoren – nicht so einfach zu bestimmen
dafür molekulare Färbetechniken
Grading von Tumoren
G1 – G4
Leichte bis schwere Atypien/Dysplasien
Atypie-Kriterien:
– Kerngröße, Kernpolymorphie, Hyperchromasie
– Anaplasie
– Kern-Plasma-Relation
– Mitotische Aktivität
–
–
Zell- und Kerndichte („Crowding“)
Nekrosen
G1: stark Differenziert, G3: wenig Differenziert, schwieriger zuzuordnen (Färbung benötigt)
dagegen Staging = Tumorausbreitung
Metaplasie
Reversible Transformation eines adulten Zelltyps in einen anderen adulten Zelltyp
Ausgelöst durch äussere Signale / Einflüsse z.B. verschmutzte Luft -> Plattenepithel in der
Lunge, Gastrooesophagealer Reflux -> Drüsenepithel im Ösophagus
Neoplasien
gutartig oder bösartig
jedes autonome Wachstum (und Immortalisierung) einer Zellpopulation
Autonomes Wachstum = Wachstum unter Verlust der normalen Wachstumskontrolle
durch eine /mehrere genetische Alterationen (dadurch sind Neoplasie und Dysplasie im
ggs. Zur Metaplasie definiert)
Ätiologie (Ursache)
Direkte und indirekte Auslöser einer Krankheit
Endogene (genetische) Ursachen
vs
Exogene Ursachen
Fast alle Neoplasien haben mehrere zusammenwirkende Ursachen als Ätiologie
Endogene (genetische) Ursachen (auswahl, direkt oder indirekt)
– HLA-Gene
– Hormon-Status
– Immundefekte
– Alter
– Angeborene Mutationen/ Polymorphismen; DNA-Reperatur; Defekte
– Geschlecht
– Autoimmunität
– Defekte der Proliferationskontrolle
Erworbene Ursachen
– chemische Ursachen
– Ernährungsabhängige Ursachen
– Infektionen
– Physikalische Ursachen
8.5.
Pathogenese . Entwicklungsgeschichte eines Tumors
1-stufige Entstehung von Neoplasien ist selten!
Normale Zelle – 1 definierende Mutation --> Karzinome <<0,1 %, Sarkome ~10%,
Leukämien ~10%, Lymphome ~10%
Manche Tumoren werden genetisch definiert!
z.B. alveoläres RMS, GIST, CML
mehrstufige Entstehung von Tumoren ist die Regel!
(initiation, transformation)
Familiärer APC-Gen defekt
-> RAS-Mutation
Ätiologie
-> Hyperproliferative Läsion -> Adenom-> KarzinomG1-3
-> p53 Mutation
--> Progression -->
Genetische Tumorprogression erzeugt Tumorheterogenität
> Metastasierung, Therapieresistenz, „hochmaligne Transformation“
Transformation – Progression – Proliferation genetisch unstabiler Zellen – variierende
heterogenität der tumorzellen
Pathogenese – Entwicklungsgeschichte eines Tumors
EBV-Infektion -> Hyperproliferative Läsion -> c-Myc Mutation -> Burkitt Lymphom (EBVassoziiert)
(Mutation durch genetische Disposition? Immundefekt? Strahlenschädigung?)
das ist eher so der Afrikafall
oder bei uns:
Proliferierender Lymphocyt -> c-Myc Mutation -> Burkitt Lymphom (ohne EBV)
unterschiedliche Ätiologie – gleicher Tumor
Sporadisches Mamma-CA 70% völlig wirre Genetik teilweise Methylierung von BRCA-1
BRCA 1, 2 : Tumor-Suppressor Gene: DNA-Reparatur
Präkanzerosen
Genetisch, klinisch oder morphologisch definierte Erkrankungen, die mit einem (stark)
erhöhten Risiko zur Entwicklung maligner Tumoren einher gehen.
–
–
obligate > hohes Entartungsrisiko (z.B. Carcinoma in situ, FAP-Syndrom)
fakultative > geringes Entartungsrisiko, Entartung nach lnager latenz (z.B. Chronisch
atrophische Gastritis, Colitis ulzerosa)
Präkanzerose Konditionen (epidemiologisch /klinisch definiert)
– familiäre adenomatöse polypose
– xeroderma pigmentosum
– colitis ulcerosa
– chronisch atrophische gastritis
Präkazerose Läsionen (histologisch definiert)
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–
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Carcinoma in situ; schwere Dysplasien
Adenome bei FAP-Syndrom
Dysplasie bei colitis ulzerosa
Dysplasie bei Barrett Ösophagus
Zellbiologische Charakteristika von Tumoren
– Autonomes (nicht-reguliertes ) Wachstum
– Fehlen inhibitorischer Wachstumssignale
– Permanente Angiogenese
– Invasion und Metastasierung (maligne T. )
– Defekte oder ignorante Immunabwehr
Neoplasien
Gutartige vs Bösartige
Regulation der Populationsgröße
Stabile basis-Zellpopulation, davon ausgehend
– Differenzierung
– Zelltod (Apoptose
– Proliferation
Zellzyklusphasen und Populationsgrößen
G0, G1, S, G2, ....
mögliche Differenzierung zu reversibel (Hepatozyten u.a.) oder irreversibel (Neuron u.a.)
postmitotischen Zellen
Populationsgröße, Zellzyklus und Proliferation
– Kontinuierlich sich teilende zellen („labile zellen“)
Epithelzellen (Stammzellen) an Oberflächen
Hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark
– ruhende Zellen (gelegentlich sich teilende, „stabile“ Zellen)
Parenchym von Leber, Nieren, Pankreas
Fibroblasten und glatte Muskelzellen
Endothelzellen
– nicht teilungsfähige Zellen („permanente Zellen“)
Verstärkte Proliferation hängt von der Rekrutierung der G0-Population in den
Zellzyklus ab
der Zellzyklus wird nicht schneller!!!!!!!!
G0/G1-Gleichgewicht verschiebt sich
Kontrolle des Zellzyklus durch Cycline, Cyklin-abhängige Kinasen (CDKs) und CDKInhibitoren
Cycline werden synthetisiert (z.B. nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren) und
degradiert (abh. Von der Zyklusphase), CDKs sind konstitutiv vorhanden
12.5.
Gehirn
Ischämieformen
Neuropathologischer Befund
A Komplette irreversible Ischämien
1. Eintritt des Todes
ischämische Zellveränderungen
B. Globale Ischämie mit unterschiedlich
ausgeprägter Reperfusion
2. Elektive Parenchymnekrose
Hypoxische Hirnschäden
C. Regionale intraarterielle Ischämien:
thrombotisch oder embolisch
3. Anämischer oder hämorrhaigscher Infarkt
D. Regionale venöse Ischämie
4. Hämorrhagischer Hirninfarkt
Zerebrale Mikroangiopathie, Bsp: kleines Gefäß verschlossen, lokale Untergänge
Hämodynamisch bedingte Infarkte, Areale die „hinten“ in der Blutversorgung an
Grenzgebieten zwischen territorien liegen, bei Mangelversorgung nicht mehr erreicht
Territorialinfarkte: gesamtes versorgungsgebiet z.b. a. Cerebri media betroffen
besuch aufgrund begrenzten zeitumfangs
eingestellt