Pharmazeuten Pathologie 2

Themengebiete II
1) Anpassungsreaktionen
2) Zell- und Gewebeschäden
3) Exogene Noxen
4) Immunpathologie
5) Entzündungen
6) Regeneration und Zellersatz
7) Tumoren
8) Kreislaufstörungen
9) Pathologie des Nervensystems
Pathologische Reaktionen des Immunsystems beruhen auf Störungen in der
Balance zwischen hemmenden und fördernden Faktoren der
Abwehrreaktionen:
Abwehrschwäche
= Immundefizienz
überschießende Immunantwort
= Allergie
Reaktion gegen körpereigene Antigene
= Autoimmunität
Unspezifisches Abwehrsystem / humoral
Komplementsystem:
- kaskadenartige Aktivierung
- „komplementieren“ das spezifische Abwehrsystem:
Förderung der Phagozytose durch Fresszellen,
direkte Membranattackierung
Zytokine:
- kleine lösliche Proteine, die an der Zielzelle über
Rezeptoren binden und regulatorische Funktion besitzen
(Interleukine, hämatopoetische Wachstumsfaktoren,
Interferone etc.)
Unspezifisches Abwehrsystem / zellulär
neutrophile Granulozyten:
-
hohe phagozytotische Aktivität
Bekämpfung bakterieller Infekte
eosinophile Granulozyten:
-
geringere phagozytotische Aktivität
Abwehr von Parasitenbefall
allergische Reaktionen
bosophile Granulozyten / Mastzellen:
-
Bereitstellung vasoaktiver Substanzen (Histamin) und von Entzündungsmediatoren
Monozyten / Makrophagen:
-
Phagozytose
Antigenpräsentation
Spezifisches Abwehrsystem / humoral
wird von Antikörpern vermittelt, die von Plasmazellen (reife B-Lymphozyten)
synthetisiert werden:
5 Klassen von Immunglobulinen:
IgM: Antikörper der primären Immunreaktion,
Komplementaktivierung,
Reaktion auf Bakterienwandbestandteile
IgG:
höhere Affinität, sekundäre Immunreaktion,
binden an Fresszellen und vermitteln Phagozytose, plazentagängig
IgA:
lokale Schleimhautabwehr, dimere Moleküle
IgD:
membrangebunden auf naiven, reifen B-Zellen exprimiert
IgE:
bindet an Mastzellen und Makrophagen, allerg. Reaktion bei Hypersensitivität
Spezifisches Abwehrsystem / zellulär
B-Lymphozyten:
- reife B-Zellen (Plasmazellen) produzieren Antikörper
- entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen
im Knochenmark
Große Vielzahl von Antikörpervarianten
generiert durch:
- Gen-Rearrangement
- Punktmutationen in der
hypervariablen Region
Im Verlauf der Immunantwort entwickeln sich Gedächtniszellen (Memoryzelle)
T-Lymphozyten:
- entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen im Knochenmark und
wandern zur Reifung in den Thymus
- tragen den zur Antigenbindung befähigten T-Zell-Rezeptor
- es existieren funktionell unterscheidbare Subpopulationen:
CD4+ T-Helferzellen
CD8+ zytotoxische T-Zellen
T-Zell-abhängige B-Zellaktivierung,
Stimulation des unspez. Imunsyst.
direkte Schädigung von Zielzellen durch
Freisetzung von Proteasen (Perforine)
Ablauf einer unspezifischen Abwehrreaktion:
1) Erkennung und Markierung des Antigens
Granulozyten
Aktivierung des Komplementsystems (Opsonierung)
2) Anlockung und Aktivierung von Abwehrzellen
Chemotaxis von Granulozyten und Makrophagen
3) Elimination des schädigenden Agens
Phagozytose
Makrophagen und Granulozyten / Bildung eines Granuloms
4) Auslösen der entzündlichen Allgemeinreaktion
Ablauf einer spezifischen Abwehrreaktion:
B-Zellen
erkennen das Antigen mit membranständigem B-Zellrezeptor,
bei großen Antigenmolekülen direkte Aktivierung der B-Zelle,
ansonsten:
- Intrazelluläre Prozessierung und Präsentation des Antigens (Ag) auf der B-Zelle
- T-Zellen erkennen das auf der Oberfläche der B-Zellen befindliche Ag
- Zytokine-Stimulation
Ergebnis: IgM-Produktion und, später IgG (Schwerkettenswitch), Memoryzellen-B-Zellen
T-Zellen
können das Antigen nur in prozessierter Form erkennen (auf
Phagozyten, dendritischen Zellen oder B-Zellen)
- für die Aktivierung sind wieder kostimulatorische Signale notwendig
Ergebnis: Ausbildung zytotoxischer T-Zellen, Abtötung von virusinfizierten Zellen z.B. über
direkte zellgebundene Zytotoxizität, Memory-T-Zellen
Angeborene Immundefekte
Defekte der unspezifischen Abwehr:
Defekte in Adhäsionsmolekülen, Komplementrezeptoren, Enzymen des
oxidativen Stoffwechsels (keine Sauerstoffradikale für die intrazelluläre
Abtötung eines Erregers)
führt zu schwere Infektionen mit Ausbildung von Abszessen und Granulomen in vielen
Organen (progressive septische Granulomatose)
Defekte der spezifischen Abwehr:
Defekte in der Antikörperproduktion
z.B. selektiver IgA-Mangel mit rezidivierenden Atemwegsinfekten,
Zöliakie (Antikörper gegen Gluten in Getreide),
X-chromosom. Bruton-Agammaglobulinämie,
Kombinierte Defekte
angeborene Störung der T-Zellreifung führt zu schweren
kombinierten Immundefekten (SCID – severe combined
immunodeficiency)
Erworbene Immundefekte
- bei Mangelernährung
- im Rahmen von Krebserkrankungen in lymphatischen Geweben
- therapieinduzierte (iatrogene) Abwehrschwäche bei z.B.:
Chemotherapie
immunsuppressive Therapie bei Organtransplantationen
AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome):
Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV),
Virus bindet an das CD4-Molekül der T-Helferzellen,
bei der Bildung neuer Viren gehen die T-Zellen zu Grunde,
hohe Mutationsrate,
Klinik:
nach 3-6 Wochen akutes grippeähnliches Krankheitsbild, danach Jahre dauernde
Latenzperiode, dann Krankheitsprogredienz mit Abfall der CD4-Zellen, mit Ausbildung des
AIDS-related complex: Fieber, Nachtschweiß, chronische Diarrhö, Pilz und Virusinfektionen
Virus-induzierte Tumorerkrankungen: Lymphome (EBV), Kaposisarkom (HHV8)
Überschießende Immunreaktion (Hyperergie)
Typ I
(Anaphylaxityp, Soforttyp, IgE vermittelt)
IgE vermittelt Degranulation von Granulozyten / Mastzellen,
Freisetzung von Histamin: Gefäßerweiterung, Kontraktion glatter Muskelzellen,
bei Antigenapplikation in Blutbahn (z.B. Insektenstich) häufig anaphylaktischer
Schock (allergische Rhinitis, allergisches Asthma)
Typ II
(zytotoxischer Typ)
Bindung von IgG oder IgM – Antikörpern an Basalmembranen oder Zelloberflächen mit
Aktivierung des Komplementsystems und zellulärer zytotoxischer Reaktion
z.B.
Transfusionszwischenfall bei AB0-Blutgruppenunverträglichkeit, RhesusInkompatibilität (Morbus haemolyticus neonatorum), Goodpasture-Syndrom (AK gegen
Basalmembran)
Typ III (Immunkomplextyp)
Überladung mit Immunkomplexen, Ausfällung in Geweben mit Nachfolgender
Komplementaktivierung (vor allem Niere), es kommt zu Komplementsystem-induzierter
Gefäßentzündung (Vaskulitis)
(Arthus-Reaktion, Glomerulonephritis, exogen-allergischer Alveolitis)
Typ IV (verzögerte zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion)
sensibilisierte CD4-T-Zellen erkennen prozessiertes Antigen und lösen durch
Ausschüttung von Zytokinen Makrophagenaktivierung und Granulombildung aus
(Reaktion auf Bakterien und Pilze)
z.B. Tuberkulinreaktion, allergische Kontaktdermatitis
Fehlgeleitete Immunreaktion / Autoimmunität
Normalerweise toleriert das Immunsystem alle „Selbst“-Antigene
(Autotoleranz)
Autotoleranz kann durchbrochen werden:
- Aktivierung niedrig affiner B- und T-Zellen
- genetische Defekte in den Histokompatibilitätsantigenen (HLA-Antigene)
- molekulares Mimikry (Fremdantigene haben hohe Ähnlichkeit mit
körpereigenen Strukturen)
Beispiele:
Myasthenia gravis
Insulinabhängiger
Diabetes mellitus
Rheumatoide
Arthritis
Systemischer Lupus
erythematodes
Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren der
motorischen Endplatte
rasche Ermüdung der Muskulatur, Thymushyperplasie
Autoantikörper gegen Insulin-produzierende Betazellen
IgM-Autoantikörper gegen den Fc-Teil von IgG
progrediente entzündliche Gelenkzerstörung
Autoantikörper gegen z.B. dsDNA
sehr komplexer klinischer Befund:
Immunkomplexglomerulonephritis, Vaskulitis, Lunge, ZNS, Haut
und Gelenke
„Unerwünschte“ Immunreaktion / Transplantat-Abstoßung
keine Abstoßung bei:
Abstoßung bei:
identischen Organismen (syngene Transplantation)
genetisch differenten Individuen (allogene
Transplantation)
zwischen verschiedenen Spezies (Xenotransplantation)
Abstoßungsrisiko abhängig von der genetischen Differenz in den
HLA (human leucocyte antigen system A) – Histokompatibilitätsantigenen und
AB0-Blutgruppengenen
Organbezogenes Abstoßungsrisiko
Haut, Dünndarm, Knochenmark
hoch
Herz, Lunge, Niere
mittel
Leber
gering
Klassische Abstoßungsreaktion: „Host-versus-Graft“-Reaktion
bei Übertragung von Knochenmark = fremde Immunzellen: Graft-versus-HostReaktion
Bei der Transplantat-Abstoßung stehen in der Regel CD8+-T-Zell-vermittelte
zytotoxische Reaktionen im Vordergrund
Einteilung nach zeitlichem Verlauf:
Hyperakute
Abstoßung: Abstoßung innerhalb von Minuten und Stunden,
präformierte Antikörper gegen HLA / AB0 führen zur KomplementAktivierung mit Gefäßthrombosen / Ischämie – white Graft
Akute
Abstoßung: Abstoßung innerhalb von 2 – 10 Tagen, CD8+ zytotoxische TZellen attackieren HLA-Antigene des Transplantats,
antigenreaktive Killerzellen
Chronische
Abstoßung: Abstoßung innerhalb von Wochen bis Jahren,
bislang pharmakologisch nicht beherrschbar
Graft-versus-host-disease (GvH)
Bei der graft-versus-host-disease reagieren immunkompetente Zellen des
Spenders gegen Antigene des Empfängers, der stark immunsupprimiert ist
(Chemotherapie, Bestrahlung).
Einteilung nach zeitlichem Verlauf:
Akute GvH:
allergische Reaktion vom verzögerten Typ mit zytotoxischen T-Zellen, Reaktion
vor allem gegen Epithelien des Empfängers
Chronische GvH:
klinisch und morphologisch wie schwere Autoimmunerkrankung, häufig
tödlicher Verlauf
Graft-versus-Leukemia-Reaktion allerdings häufig erwünscht !!!!!
5) Entzündungen - Grundlagen
Definition:
Lokale Reaktion der Mikrozirkulation auf Schädigungen (Noxen) unter
Einschluß von Endothelzellen, Entzündungszellen, mesenchymalen Zellen,
Plasmaproteinen und Entzündungsmediatoren.
Ziel: Beseitigung der Noxe, Schadensbegrenzung, Reparatur
Bereits in der Antike Kardinalsymptome beschrieben:
Rötung
= Rubor
Schwellung
= Tumor
lokale Erwärmung
= Calor
Schmerz
= Dolor
gestörte Funktion
= Functio laesa
Einteilung nach zeitlichem Verlauf:
Perakute Entzündung:
beginnt schlagartig und dauert Stunden bis
wenige Tage, häufig tödlich
Akute Entzündung:
beginnt schlagartig und dauert bis wenige
Wochen, zeigt die klassischen Entzündungszeichen, bei fehlender Beseitigung der Noxe
Übergang in chronische Entzündung, i.d.R
exsudative Entzündung
Chronische Entzündung:
beginnt schleichend, ohne typische Entzündungszeichen,
bei Diagnosestellung häufig schon
Organschäden, i.d.R proliferative Entzündung
Phasen der akuten Entzündung:
1.) Phase:
kurze Kontraktion der präkapillären Arteriolen mit
Gewebeabblassung
2.) Phase:
nach wenigen Minuten Erweiterung der Arteriolen = Rubor und
Calor
3.) Phase:
Permeabilitätssteigerung der Gefäße mit Flüssigkeitsaustritt ins
Interstitium, anfangs Transsudat, später Exsudat durch
vermehrten Proteinübertritt
Entwicklung eines entzündlichen Ödems = Tumor
Zelluläre Reaktionen der akuten Entzündung
Effektorzelle der akuten Entzündung ist neutrophiler Granulozyt
Hauptbestandteil des Eiters (Pus) bei Infektion mit pyogenen Bakterien
4 Phasen der Auswanderung (Emigration) von Leukozyten ins Gewebe:
1) Margination
durch Blutstromverlangsamung Kontakt mit Gefäßwand, Interaktion mit
Oberflächenmolekülen (Selektinen) – Leukozyten werden „festgehalten“
2) Aktivierung und feste Adhäsion
Interaktion mit Endothelmembran-ständigen Entzündungsmediatoren
führt zur Aktivierung- Granulozyten bekommen amöboide Beweglichkeit
3) Emigration aus dem Gefäßlumen (Diapedese)
Wanderung zum nächsten Interzellularspalt, Überwindung der
Basalmembran durch kurze proteolytische Degradation
4) Migration ins Gewebe
Wanderung entlang eines Konzentrationsgradientens (positive
Chemotaxis)
Zellen werden dann am Ort der Entzündung durch Entzündungsmediatoren
aktiviert und zur Phagozytose des (opsonierten) Antigens angeregt
Akute Entzündungen
Nach Art und Zusammensetzung des entzündlichen Exsudates
unterschiedliche makroskopische und histologische Bilder
Seröse Entzündung
Permeabilität der Gefäße nur gering gestört, lediglich Austritt von
proteinarmen Serum, z.B. Insektenstiche, Sonnenbrand
Fibrinöse Entzündung
Austritt von Fibrinogen, Ausbildung eines Fibrinnetzes, Narbenbildungen und
Verwachsungen seröser Häute sind möglich, z.B. (konstriktive) Perikarditis
Eitrige Entzündung
Massive Einwanderung neutroph. Granulozyten mit Eiterbildung, pyogene
Bakterien z.B. Staphylokokken, Streptokokken
Abszess = eitergefüllte Hohlraumneubildung
Empyem = Eiteransammlung in Körperhöhlen
Hämorrhagische Entzündung
Passiver Austritt von Erythrozyten, z.B. hämorrhagische Grippepneumonie,
Milzbrand (Anthrax)
Chronische Entzündungen
Bei der chronischen Entzündung steht die Reaktion der Zellen der
Immunreaktion (Lymphozyten, Makrophagen) und die Proliferation des
Gefäßbindegewebes im Vordergrund
Unspezifische chronische Entzündung
Kann mit Atrophie, Hyperplasie und Metaplasie des betroffenen Gewebes
einhergehen, z.B. bei allergischer Rhinitis Hyperplasie der Nasenschleimhaut
Granulierende Entzündung
Charakterisiert durch die Ausbildung von Granulationsgewebe (reichlich
Fibroblasten, Kapillaren und eingestreute Entzündungszellen) , z.B. bei der
Ausheilung größerer Defekte an Körperoberflächen (Ulzera)
Granulomatöse Entzündung / Granulom
Knötchenförmige Ansammlungen von Lymphozyten und Makrophagen mit
charakteristischer Organisation, häufig „mehrkernige Riesenzellen“,
(immer dann, wenn übliche Phagozytose für die Beseitigung der Noxe nicht
ausreicht)
Der Prototyp des Granuloms ist das verkäsende Epitheloidzellgranulom bei Tuberkulose
(Mykobakterien gegen lysosomalen Abbau resistent):
Zentral „käsige“ Nekrose
Saum von Epitheloid- und Riesenzellen
Peripherer Lymphozytenwall
Ausbreitung und Allgemeinreaktionen
Kanalikuläre Ausbreitung (per continuitatem)
Entzündung folgt den vorgegebenen Strukturen eines Hohlraums
Lymphogene Ausbreitung
Ausbreitung der Erreger über Lymphgefäße, entzündl. veränderte
Lymphgefäße als rote Stränge sichtbar
Hämatogene Ausbreitung
Ausbreitung der Erreger über Blutgefäße
Fieber:
Ausgelöst durch pyrogene Mediatoren (Interleukine, Prostaglandin E2)
Kutane Gefäßverengung mit verminderter Wärmeabgabe
Sinn: Stimulation der Immunantwort, Wachstumshemmung von
Mikroorganismen
6) Regeneration / Zellersatz
Der Zellzyklus
•G1 Phase
•S Phase
•G2 Phase
•M Phase
•G0 Phase
DNA-Synthese vorbereitet, diploid
DNA-Synthese
prämitotische Ruhephase
Mitose mit Pro-, Meta-, Ana- und Telophase
postmitotische Ruhephase
Biochemische Schutzfunktionen an sogen. transition checkpoints zur
Vermeidung der irreversiblen Weitergabe von Genomschäden
(z.B. Tumorsuppressorgen p53)
Gewebe haben ein unterschiedliches Regenerationsvermögen:
labile Gewebe
hierarchische Struktur mit permanent teilungsfähigen Stammzellen
Epithelien, Knochenmark, Gonaden
stabile Gewebe
Bestehen aus ausdifferenzierten Zellen, die aber teilungsfähig bleiben, Zellen
in der G0-Phase, durch äußere Faktoren zur Proliferation anregbar
(z.B. Leber, Nierentubuli, Bindegewebe, Pankreas)
permanente Gewebe
Zellen vermehren sich nach Abschluß des Wachstums nicht mehr, keine
funktionell ausreichende Geweberegeneration möglich
(Neurone des Zentralnervensystems, Skelett- und Herzmuskulatur)
Stammzellen
Undifferenzierte Zellen mit lebenslanger Teilungsfähigkeit
totipotente embryonale Stammzellen
pluri- oder oligopotente somatische Stammzellen
Wundheilung
je nach Gewebetyp unterschiedlicher Verlauf
Beispiel: Wundheilung der Haut und Schleimhäute
Exsudative Phase:
Austritt von Blut oder Plasma, Gerinnung und Bildung von Wundschorf
Resorptive Phase:
Eingewanderte Makrophagen und Granulozyten bauen die Fibringerinsel und
Wundrandnekrosen ab
Proliferative Phase:
Einwanderung von Endothelien und Fibroblasten, Histiozyten, Lymphozyten,
Bildung eines Granulationsgewebes
Regenerative Phase:
Bildung von Kollagenfasern und Interzellularsubstanz, Reepithelialisierung
Wundheilung - Komplikationen
Allgemein bei Abwehrstörungen und Störungen der Kollagenbildung (z.B. bei
Vitamin-C-Mangel / Skorbut)
- Wundinfektion
- überschießende Bildung von Granulationsgewebe
(„wildes Fleisch“ insbesondere bei großflächigen Wunden)
- übermäßig starke Kollagenbildung
(hypertrophe Narbe, Narbenkeloid)
Metaplasie
Def.: Umwandlung eines differenzierten Gewebes in ein anderes
differenziertes Gewebe
in der Regel Differenzierungsveränderung nach chronischen Reizen, z.B.
chronischen Entzündungen
- häufig in hierarchischen Geweben (Epithelien), hier führt der Reiz zu
einer anderen Ausdifferenzierung der Stammzelle
- z.B. intestinale Metaplasie der Magenschleimhaut bei chron. Gastritis
(Magenschleimhaut wird durch Dünndarmschleimhaut ersetzt)
Erworbene epitheliale Dysplasien
Def.: Differenzierungsstörung auf dem Boden erworbener genetischer Defekte
(Mutationen) (Proliferationssteigerung; nicht reversible; werden zu den
Präkanzerosen / Tumorvorläufern gerechnet)
Klassifizierung in 3 Schweregrade je nach Ausprägung zytopathologischer
Parameter: Schichtung des Epithels, Zell- und Kernpolymorphie, Zahl der
Mitosen, atypische Mitosen