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KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I
Erhöhte Transaminasen
Wann ist welche Diagnostik nötig ?
Reiner Wiest
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Einteilung Lebererkrankungen: Enzyme
GOT, GPT, γ-GT, AP
Hepatozellulärer
Schaden
Cholestase
Toxisch/
Infiltration
GOT
GPT
γ-GT
↑↑
↑
↑↑
↑
↑
(↑)
↑
↑↑
↑↑
AP
(↑)
↑↑
↑
AutoimmunVirushepatitis
Metabol.Stör.
Etc.
IntraExtrahepat.
Cholestase
Alkohol
NASH
Tumor
Etc.
1
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Diagnostik – Hepatozelluläre Integrität
T1/2
GOT
17 h
Ubiquitär
Zytosol (<20%) vs.
mitochondrial (>80%)
47 h
Leber-spezifisch
(AST)
GPT
Zytosol (>90%)
(ALT)
GLDH
Vorkommen/ Freisetzung
18 h
Hohe
MM
Leber-spezifisch
Mitochondrial->Indikator Zellnekrose
Muster
periportal
Gleichmässig
Zentrolobulär
Andere Enzyme für hepatozellulären Schaden: Isocitrat-dehydrogenase, AlkoholDehydrogenase, Lactatdehydrogenase Ł keine diagnostischen Vorteile
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Wann sind Transaminasen relevant erhöht ?
Normwert = Mittelwert + 2 x Standardabweichung
Ł 2.5% der Normalbevölkerung erhöhte Transaminasen
Ł pathologisch: Transaminasen > 2-fach NW
19.160 US-Armee-Air Force untersucht
99 (0.5%) > 2 x NW
12 % Ursache detektierbar (HBV, HCV, AIH etc.)
88 % keine Ursache erkennbar
Ł Diagnostik bei wiederholt 2-fach NW Transaminasen
2
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte
Nutritiv-toxisch (Alkohol)
Alkoholhepatitis (ASH)
Virushepatitis
Hep. C - 1:170
Hep. B - 1:250
andere
Hämochromatose
1:400
Nicht-Alkoholische
Fettleber/-hepatitis
1:75
Glykogenspeicherkrankheiten
Raumforderung
Abszess, Tumor
Sprue
Mukoviszidose
Porphyrien
Granulomatöse
Erkrankungen
Morbus Wilson
1:30.000
1:5
Trauma
Myopathien
Überlastung
Sepsis, SIRS
Hämolyse
Begleithepatitis
Cholangitis
α1-AntitrypsinMangel
Vaskulär
z.B. Ischämie
Stauung
Medikamente
Gifte 1:10000
z.B. Paracetamol
Viele andere
Autoimmunhepatitis
AIH 2-17:100.000
PBC 30:100.000
PSC 1-5:100.000
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Sicherheitsdiagnostik ?
Parameter
Kosten
Parameter
Kosten
Hepatitis A-IgM,
HBsAg, Anti-HBc
Anti-HCV, - HEV
240,-
α1-Antitrypsin
Phäno,Genotypisierung
27,-
Coeruloplasmin, freies
Kupfer, Urindiagnostik
18,-
Anti-HBe , -HBs
HBV-DNA, HCV-RNA
Quant., qualitativ
HCV-Genotyp.
Anti-HDV, -HIV
TS%, Ferritin, Totale
Fe-Bind.kap.
en
t
os ro
485,tkTransglutaminase-AK
m - Eu
a
, Elpho, ACE, sILrez.
s 0AFP,
e
0
G 21 EBV, CMV, HHV etc.
~
42,125,168,-
26,-
Porphyrine, OGTT, Fett
289,-
HFE-Genmutat.
55,-
CDT, Tfrez., Alkohol
99,-
ANA, AMA, p/c-ANCA
38,-
Ultraschall
155,-
50,-
Leberbiopsie
220,-
SLA, LKM, LP
3
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Sonographie bei unklaren Transaminasen
Obligat!
Fragestellungen:
Raumforderung ? (Abszess, Tumor)
Morphologie mit Beurteilung:
Grösse ?
Steatose ?
Zirrhosezeichen ?
Andere Organe: z.B. Hypersplenie ?
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Hilfestellungen zur Diagnostik im Alltag
Transaminasen-Konstellation
Höhe als Absolutwert
Verlauf der Transaminasen
Art der Transaminasenerhöhung
Risikofaktoren des Patienten
Begleiterkrankungen des Patienten
Klinischer Präsentation des Patienten
4
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte
Akut
Virushepatitis
Hep. C - 1:170
Hep. B - 1:250
andere
Nutritiv-toxisch (Alkohol)
Alkoholhepatitis (ASH)
Nicht-Alkoholische
Fettleber/-hepatitis
1:75
1:4
> 10-fach NW
Hämochromatose
1:400
Akut
Morbus Wilson
1:30.000
Medikamente
Gifte
„KLASSIKER“
< 5 - fach NW
z.B. Paracetamol
Viele andere
Akut
Vaskulär
z.B. Ischämie
Stauung
Autoimmunhepatitis
AIH 2-17:100.000
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Virus-Hepatitis
5
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Welche viralen Hepatitiden gibt es – sind klinisch relevant ?
A
Übertragung:
Fäkal-oral
Blut-/produkte
Sexuell
Perinatal
+
(-)
(-)
-
Inkub. (Tage)
15-50
Impfung
Ja
Letalität - Akut <0.1%
Immunität
lebenslang
Chronif.
B (D)
+
+
+
30-180
Ja
1-2
komplex
-
*: 3. SchwangerschaftsTrimenon: > 20%
C
E
+
(+)
+
+
-
15-180
Nein
<0.5
differenz.
<10%
15-60
Ja
1-2*
lebenslang ?
>70%
-
Klinisch wichtig !
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
HBV/HCV – Virusdiagnostik wann? erhöhte Leberwerte u./o. klinische Zeichen Hepatitis
Vorliegen Leberfibrose / - zirrhose bzw. HCC
Blut-, Organspender bzw. medizinisches Personal
Transfusion Blut-/Plasmaprodukte vor 1989
Homosexuelle Männer bzw. häufig wechselnder Sexualkontakt
aktive u. ehemalige Drogenabhängige (auch einmalig)
HIV-Patienten bzw. Dialysepatienten
Patienten psychiatr. Einrichtungen/ Fürsorgeanstalten
Tätowierungen, Piercing etc.
6
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Natürlicher Verlauf der chronischen Hepatitis B
hoch-replikative
Initiale
Diagnostik:
HBsAg
und
Anti-HBc
Anti- HBc
Symptome
GPT
komplette
Ausheilung
niedrig-replikative
Phase
Phase
Spontane
Serokonversion (5-7%)
Anti-HBe
HBeAg
Anti-HBs
0,5%/Jahr
HBsAg
HBV-DNA (PCR)
HBV-DNA
0
1
2
3
4
5
6
Monate
1
2
3
4
5
6
Jahre
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Chronische Hepatitis B
→ HBsAg-positive
keine Leberzirrhose
keine starke Fibrose
Leberzirrhose oder
starke Leberfibrose
+
+
HBV-DNA > 104 Kop./ml
+
GPT > 2-fach erhöht
oder Histologie >A1/F1
nachweisbare HBV-DNA
Kontrolle der
HBV-DNA und
Transaminasen
alle 3-6 Monate
Therapie
Therapie
7
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Virologische Diagnose der chronischen Hepatitis C
erhöhte Transaminasen (GPT > GOT)
positiv
negativ
anti-HCV-Test
weiterer Verdacht
Qualit. HCV-RNA-PCR
positiv
negativ
Wiederholung der qualit.
HCV-RNA-PCR
positiv
Replikative HCVInfektion
negativ
Ausgeheilte
Hepatitis C
Infektionsereignis?
Immunsupression?
Dialyse?
Kein
Verdacht
Keine HCVInfektion
Quant. HCV-RNA-PCR
Genotypisierung
NIH Konsensus 2002
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Occulte Hepatitis ?
1075 Patienten mit GPT > 1.5 NW, > 6 Monate, mind. 2 Messungen
109 Fälle unklar nach Ausschluss der „Klassiker“ = 10,1%
d.h. HBsAg negativ und Anti-HCV negativ
Biopsie und virologische PCR-Analyse:
NASH
15.8%
Okkulte Hepatitis B – Definition:
HBV-DNA
pos.
18,8%
Chemotherapie
HBsAg-negativer Patient mit
Immunsuppression
HCV-RNA
pos.
8,9%
Nachweis HBV DNA in der Leber
Rituximab etc.0.9%
HGV-RNA
Serum: HBV-DNA niedrig replikativ
Cave:
initial
Jede Chemotherapie
Kein Anti-HBc
Jede Kein
Immunsuppression
HCV-RNA
Mittelmeerraum
Sogar Rituximab etc.
Cave – Risiko: Reaktivierung
d.h. (<200 IU/ml)
Berasain et al. Gut 2000
8
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Ischämische-Hepatitis
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Schockleber Ł Hypoxisches Enzym-Muster
Fallbeispiel:
Herzbeuteltamponade
Exzessive rapide Transaminasen ↑
60
Stat.
Aufnahme
50
GOT
De-Ritis-Quotient > 1
GPT
GLDH ↑ und LDH ↑
Rasche Rückbildung; < 1 Woche
x Normal
40
Perikard
Drainage
Bilirubin nur mässig erhöht
30
LDH
20
Bilirubin
Abfall Gerinnungsfaktoren
Ł Quick-Abfall: < 50% (bei > 80% Fälle)
10
0
0
2
4
6
8
Tage
9
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Ischämische Hepatitis - Schockleber
•
kardial, pulmonal o. zirkulatorisches Versagen
•
Rapider Transaminasenanstieg > 20-fach NW
•
Ausschluss anderer Ursache
keine
Histologie
nötig
kein Schock bei ca. 45% d. Fälle Ł keine Conditio sine qua non !
Schwerer Verlauf bei vorbestehender chron. Schädigung
Prävalenz: > 1% in allgemein-internistischer ICU (kardial ICU ↑)
Mittleres Patientenalter: ≈ 70 Jahre
1-Monat-/ 1-Jahres-Überleben: ca. 45% bzw. 28%
Therapie: frühzeitig Perfusion wiederherstellen
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Autoimmunhepatitis
10
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Auto-Immunhepatitis
Epidemiologie: ♀ > ♂, meist 16.-30. Lebensjahr
Klinik:
Müdigkeit, Amenorrhoe, Arthralgie
andere Autoimmunphänomene
(Kollagenosen, Rheumat.-, SD-erkrankungen…
Fulminantes Leberversagen
ausgebrannte Zirrhose
asymptomatisch, erhöhte Transaminasen
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Autoimmunhepatitis – Vereinfachter Score
aANA/ SMA
> 1:40
> 1:80
IgG/ γ-Glob. Obere Norm
B
cKeine virale
Hepatitis
dHistologie
1
2
> 1.15 x o.NW.
1
2
Nein
Ja
0
2
Vereinbar
Typisch
1
2
Hennes EM.
Et al.
Hepatol. 2008
> 6: AIH wahrscheinlich (Sens.88%, Spez. 97%)
> 7: AIH definitiv (Sens. 81%, Spez. 99%)
11
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Toxische und medikamentöse
Leberschädigungen
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Medikamentös-toxische Leberschädigung
Prinzipiell jedes Medikament; gesichert von > 1000 Medikamenten
Intrinsisch: dosisbhängig, z.B. Paracetamol (~ 40% Fälle Ł LTx)
Idiosynkratisch: dosis-unabhängig, hypersensitiv vs. metabolisch
Vorraussagbar
Idiosynkratisch
Chronisch
Paracetamol (1)
Ethanol (1,2,3,4)
Ergot (10)
Tetrazyklin (4)
Vinylchlorid (6,7)
Methyldopa (1,3)
Aspirin (1)
Phenytoin (1)
Halothan (1)
Valproinsäure (1)
Sulfonamide (1,2)
Phenylbutazon (1,2,5)
Isoniazid (1,3)
Methyldopa (1,3)
Isoniazid (1,3)
Methotrexat (1,3)
Azathioprin (1,2,6)
4 Steatose
5 Granulome
6 Peliosis hepatis
7 Angiosarkome
8 FNH
9 Adenome
1 Hepatozelluläre Nekrose
2 Cholestase
3 Fibrose
Proliferativ
Sexualhormone (6,7,8,9)
Vinylchlorid (6,7)
12
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Medikamentös-toxische Leberschädigung
Diagnose: Akribisches Nachfragen (auch Teesorten, pflanzl. Mittel….
Vortest-Kausalität: 1 Ja-Antwort Ł Kausalität unwahrscheinlich
Reaktion trat vor Therapiebeginn auf
Reaktion trat > 15 Tage nach Therapieende auf
Arnei-unabhängige Ursache sehr wahrscheinlich
Abfall GPT > 50% erst nach dem 30.Tag nach TP-ende
Erneuter Anstieg GPT nach TP-ende
Ja/Nein
Ja/Nein
Ja/Nein
Ja/Nein
Ja/Nein
Risikofaktoren: Alter ↑, Geschlecht ( ♀ > ♂), hepatische/ andere VE
Zirrhose per se nicht mit erhöhter Inzidenz behaftet
Hy´s Law: Bilirubin > 3 NW plus GPT > 10-fach NW: 10% Mortalität
d.h. diese Kriterien oder hepatische Enzephalopathie
Ł stationäre Einweisung
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Alkohol und Transaminasenerhöhung
Anamnese: Eigen- UND Fremdanamnese
Menge, Art, Dauer und Häufigkeit des Alkoholkonsums
Laborkonstellation: GOT/GPT meist > 2 (> 90% der Fälle)
GOT > 300 IU/dl: Suche nach zusätzlichem Ko-Faktor
Marker
CDT
γ-GT
MCV
Sensitivität (%)
61
85
70
Spezifität (%)
92
18
66
Abstinenz 3 Monate dann Re-Evaluation
Bell et al. Alc Clin Exp Res 1993
13
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Hämochromatose
M.Wilson
α1-Antitrypsinmangel
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Einteilung genetische Hämochromatose
Typ Chr.
Protein/Gen Vererbung
1
6
HFE
2a
1
2b
3
4
Etc.
Vorkommen
Auto-Rezess. Kelt. Vorf.
Haemojuvelin Auto-Rezess.
jugendlich
Genetische Befunde bei Phänotyp HH
19
Hepcidin
Auto-Rezess.
jugendlich
Genotyp
Häufigkeit
7 C282Y/C282Y
Tf-Rezeptor 2 Auto-Rezess.
85-97% Italien
C282/H63D
< 5%
Ferroprotein
Auto-Domin.
H63D/H63D
<1%
Klinisch relevant:
n.n.
n.n.
n.n
C282Y Homozygotie
C282Y/WT
<1%
H63D/WT
<1%
3
Italien
Nicht kelt.
14
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Hämochromatose
Klinische Präsentation:
Frühsymptome: unspezifisch, ausser Arthropathie!
Spätsymptome: Leberzirrhose, Diabetes, Endokrinopathie,
Herz:-rhythmusstörungen, Kardiomyopathie…
Epidemiologie: Herkunft des Patienten
C282Y Homozygote Pat.: Kaukasier 0,044 % (1:200) vs.
Spanisch 0,027%, Schwarz-Afrikanisch 0,011%, Asien ----
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Hämochromatose
Leberzirrhose selten
bei Ferritin < 1000 ng/ml
Irreversibler Organschaden
Eisenablagerung in vielen Organen
Erhöhter Gesamteisenspeicher
Erhöhtes Serumferritin
Erhöhter Eisengehalt in Leber
Erhöhte Transferrinsättigung
Erhöhte intestinale Eisenaufnahme
0
20
40
60
Lebensalter (Jahre)
80
15
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Hämochromatose - Diagnose
Transferrin-Sättigung
> 60% bei Männern, > 55% bei Frauen
Serum-Ferritin
> 300 ng/ml Männer, > 200 ng/ml Frauen
C282Y nicht homozygot
C282Y homozygot
Genscreening
bei Fam.angeh.
>18 Lj.
Falls Zirrhose möglich
Ferritin > 1000ng/ml
Alter > 40
Aderlaßtherapie
Leberbiopsie
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
M. Wilson
Neurolog./
Psychiatr.Symptome
Lebererkrankung
Unklarer Ursache
Transaminasen, Bilirubin, Quick, Albumin, BB
Serum-Coeruloplasmin (CPN), 24 h Urinkupfer, Spaltlampe Auge
KF-Ring negativ
CPN erniedrigt
24 h Urinkupfer > 40µ
µg/d
Oder Hämolyse
KF-Ring negativ
CPN normal
24 h Urinkupfer o.B.
Leberfunktion o.B.
Neurolog o.B.
< 250 µg/g
Untyp. Histo
Suche
Diff.Diagnose
Biopsie
Cu-Konz.
KF positiv und
CPN erniedrigt und
24 h Urinkupfer
> 100 µg/d
> 250 µg/g
Typ.Histo
Genetische Testung
Mutationsnachweis/Geschwister-Screen
M.Wilson
bestätigt
16
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Alpha-1-Antitrypsinmangel
Häufigste vererbte Lebererkrankung bei Neugeborenen, Kindern
Mutation Alpha-1-Antitrypsin Ł Akkumulation intrazytoplasmatisch
Ł intrahepatisch Zelluntergang, Inflammation, Zirrhose
Defizienter Phänotyp PiSS, PiSZ oder PiZZ (schwere Form): 1:3500
Diagnose: Konzentration Serum A1-Antitrypsin
Cave: Akut-Phase-Protein, aber PiZZ stets erniedrigt
stets aber Phänotyp (isoelektrisches Migrationsmuster)
und ggf. Genotyp (kommerziell für S und Z allel erhältlich)
PiZZ: ~ 35% bei Diagnosestellung Leberzirrhose
Heterozygotie und Risiko Lebererkrankung - kontrovers
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Asymptomatisch
Kein Klassiker = Kryptogen
„To biopsy or not ?“
17
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Leberbiopsie
Goldstandard:
Differentialdiagnostik (Transaminasen: > 6 Monate, >2xNW)
Krankheitsaktivität, Entzündung (Grading)
Ausmass Fibrose, Steatose (Staging)
Aber:
1/50.000 der Leber: d.h. Sampling Error
10-20% Schmerzen nach LP
0,03 % schwere Komplikationen u. 0,01% Mortalität
KI: Koagulopathie, Thrombozytopenie, Aszites
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Biopsie-Ergebnisse beim „Non-Klassiker“
354 Patienten mit > 2 x NW über > 6 Monate
Ausschluss: C2, HBV, HCV, AIH, HH, M.Wilson, α1-AT etc.
Finale
Diagnose
N
(%)
NASH
120 (34%)
NAFL
115 (32%)
AIH, PSC, PBC
16 (4.5%)
Andere
55 (13.9%)
Normal
21 (5.9%)
6% Zirrhose
26% Fibrose
18% therapeut.
Konsequenzen
Nicht umsonst !
Skelly et al. J.Hepatol 2001
18
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
Ausschluss von Alkohol: <10 g/d ♀, < 20g/d ♂
NAFL (-fettleber) plus Hepatitis (Ballonierung/ Degeneratio)
25% der NASH-Patienten entwickeln Zirrhose !
i.R. GPT > GOT
Hoch assoziiert mit metabolischem Syndrom, v.a.
Adipositas
Hypertriglyzeridämie
Insulinresistenz, Diabetes mellitus
Risikofaktor: z.B. rasche KG-abnahme
PPV < 60%
Ł Biopsie nötig
Aber: auch normgewichtige, v.a. junge Männer
Evtl. Ursachen: Genet.Varianten TNFRez., Fe-Metabol. ?
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Andere „Non-Klassiker“-Ursachen
Granulomatöse Erkrankungen:
Sarkoidose
Ł
Nodulär Regenerative Hyperplasie Ł
Hilfreiche Parameter
ACE
CVID, Medikamente
Stoffwechselerkrankungen:
Sprue
Glykogenspeicherkrankheiten
Chronische hepatische Porphyrie
Mukoviszidose
Ł
Ł
Ł
Ł
Transglutaminase-AK
Enzymassay, Histologie
Porphyrine im Urin
Schweißtest
Andere
Virus-assoziiert
(Mononukleose, CMV, HSV…)
Amyloidose
Progressive Muskeldystrophie
Makro-GOT
Ł
Ł
Ł
Ł
Schnelltest
Rektalbiopsie
Aldolase etc.
Speziallabor
19
MEDIZIN I
UNIVERSITÄT REGENSBURG
Zusammenfassung
Diagnostik nach klinischer Einschätzung
d.h. Risikofaktoren, Begleiterkrankungen, Präsentation
Transaminasenhöhe und –verlauf
Sonographie obligater Bestandteil
Leberbiopsie weiterhin Goldstandard
bei unklarer chron. signifikanter Transaminasenerhöhung
muss aber individuell entschieden werden
Akute Hepatitis: wenn unklar Kontaktaufnahme Zentrum
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