Noncompaction Kardiomyopathie / Links

1
Noncompaction Kardiomyopathie /
Links-Ventrikuläre Non-Compaction Kardiomyopathie
(MIM ID 604169, 609470, 605906, 613424, 613426, 601494, 615092, 615373, 611878, 615396)
Allgemeines
Bei der Non-Compaction Kardiomyopathie oder Links-Ventrikuläre Non-Compaction
Kardiomyopathie (LVNC) handelt es sich um eine Erkrankung, welche bei der typischer
Weise die linke Herzkammer unter Aussparung der Kammerscheidewand eine vermehrte
Trabekularisierung bei verminderter Dicke der kompakten Herzwand zeigt. Etwa 44 Prozent
der Patienten weisen eine Häufung in der Familie auf. Es können isolierte, aber auch mit
angeborenen Herzfehlern kombinierte Formen auftreten.
Die Ratio von nicht-kompaktem zu kompaktem Myokard beträgt mindestens 2:1. Zu den von
den LVNC betroffen Herzregionen zähen überwiegend die Herzspitzenregion sowie die
Seitenwand. Hierbei kann die linke Herzkammer normalgroß, verkleinert oder auch
vergrößert sein. Die systolische Funktion der linken Herzkammer ist normal oder erniedrigt,
allerdings oft mit regionaler Betonung der besonders trabekularisierten Wandabschnitte.
Krankheitsbild/Indikation
Zu den Symptome in fortgeschrittenen Fällen zählen Luftnot bei Belastung, aber auch in
Ruhe, sowie meist belastungsunabhängige Brustschmerzen, Bewusstlosigkeiten, Schwindel
sowie Herzstolpern. Des Weiteren besteht eine Neigung zu Thrombenembolien sowie ein
erhöhtes Risiko des plötzlichen Herztodes.
Klassisch wird die Herzschwäche der LVNC medikamentös behandelt. Ergänzt werden kann
dies durch die Versorgung mit automatischen Defibrillatoren, biventrikulären
Stimulationssystemen (CRT) sowie so genannten Assist Devices, mechanischen
Herzunterstützungssystemen.
Genetik
Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Betroffen können folgende Gene
sein.
DTNA (601239) ist auf 18q12.1 lokalisiert und kodiert für das Protein Dystrobrevin, Alpha. Es
bindet an Dystrophin in den Costameren von Skelettmuskel. Hierdurch wird das Cytoskelett
der Muskelfaser mit der extrazellulären Matrix durch die Zellmembran verbunden um die
Stabilität zu erhöhen. Das Gen besteht aus 22 Exons.
Das Gen LDB3 (605906) kodiert für das Protein Lim Domain-Binding 3 und ist auf 10q22.2q23.3 lokalisiert. Das Protein besitzt eine so genannte PDZ Domäne. Proteine mit dieser
Domäne interagieren miteinander während der Zytoskelett Ausbildung oder mit anderen
Proteinen, die in der Vernetzung von Membranproteinen eine Rolle spielen. Das Gen besteht
aus 13 Exons.
ACTC1 (102540) ist auf 15q14 lokalisiert und kodiert für das Protein Actin, Alpha, Cardiac
Muscle 1. Actin wird in Muskelgewebe gefunden und macht einen Großteil der Proteine aus,
die für die kontraktilen Elemente verantwortlich sind. Das Gen besteht aus 7 Exons.
Das Gen MYH7 (160760) kodiert für das Protein Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta
und ist auf 14q12 lokalisiert. Das Gen besteht aus 40 Exons.
Das Gen TNNT2 (191045) kodiert für das Protein Troponin T2, Cardiac und ist auf 1q32
lokalisiert. Das Protein befindet sich in den dünnen Filamenten der quergestreiften
Muskulatur und reguliert die Muskelkontraktion durch Veränderung der intrazellulären
Kalziumkonzentration. Das Gen besteht aus 16 Exons.
Das Gen MIB1 (608677) kodiert für das Protein Mindbomb, Drosophila, Homolog Of, 1 und ist
auf 18q11 lokalisiert. Das Protein ist in der Regulation der Apoptose beteiligt. Das Gen
besteht aus 21 Exons.
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN
2
PRDM16 (605557) ist auf 1p36 lokalisiert und kodiert für das Protein PR Domain-Containing
Protein 16. Es fungiert als Transkriptions-Co-Regulator und reguliert die Entwicklung der
braunen Adipozyten im braunen Fettgewebe. Das Gen besteht aus 17 Exons.
Das Gen TPM1 (191010) kodiert für das Protein Tropomyosin 1 und ist auf 15q22 lokalisiert.
Es gehört zur Gruppe der Aktin-bindenden Proteine und ist an der Ausbildung des
kontraktilen Systems in glatter und gestreifter Muskulatur beteiligt sowie im Zytosklett von
nicht-Muskelzellen. Das Gen besteht aus 9 Exons.
MYBPC3 (600958) ist auf 11p11 lokalisiert und kodiert für das Protein Myosin-Binding Protein
C, Cardiac. Das Protein ist Myosin-assoziiert und ist in Regionen der A Banden in
quergestreifter Muskulatur zu finden. Das Gen besteht aus 15 Exons.
Eine Übersicht aller möglichen betroffenen Gene ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Mögliche betroffene Gene bei der LVNC
LVNC
Typ 1
Typ 2*
MIM
604169
609470
Gen
DTNA
MIM
601239
Locus
18q12.1
11p15
Exons
22
Typ 3
605906
LDB3
605906 10q22.2-q23.3 13
Typ 4
613424
ACTC1
102540
15q14
7
Typ 5
613426
MYH7
160760
14q12
40
Typ 6
601494
TNNT2
191045
1q32
16
Typ 7
615092
MIB1
608677
18q11
21
Typ 8
615373
PRDM16 605557
1p36
17
Typ 9
611878
TPM1
191010
15q22
9
Typ 10
615396
MYBPC3 600958
11p11
35
* zum jetzigen Zeitpunkt noch keine ursächlichen Gene identifiziert
Diagnostik
Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird zunächst die genomische DNA isoliert.
Anschließend wird die DNA mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es
werden alle Exons der Gene DTNA, LDB3, ACTC1, MYH7, TNNT2, MIB1, PRDM16, TPM1
und MYBPC3 inklusive der Intron/Exonspleißregionen sequenziert und hinsichtlich
Mutationen analysiert. Darüber hinaus wird mittels MLPA (multiplex ligation-dependent probe
amplification) eine Deletions- bzw. Duplikationssuche in den Genen MYH7 und MYBPC3
durchgeführt.
Untersuchungsmaterial
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer der Untersuchung
je Stufe 2-6 Wochen
Literatur
Texte in Anlehnung an:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review?db=GeneTests GeneTests™
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 GeneReviews™
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN
3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed PubMed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®)
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN orphan.net (The portal for rare diseases and
orphan drugs)
Stollberger, C., Finsterer, J., Blazek, G. Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction and
association with additional cardiac abnormalities and neuromuscular disorders. Am. J. Cardiol. 90: 899902, 2002.
Maron, B. J., Towbin, J. A., Thiene, G., Antzelevitch, C., Corrado, D., Arnett, D., Moss, A. J., Seidman,
C. E., Young, J. B. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American
Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and
Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and
Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention.
Circulation 113: 1807-1816, 2006.
Monserrat, L., Hermida-Prieto, M., Fernandez, X., Rodriguez, I., Dumont, C., Cazon, L., Cuesta, M.
G., Gonzalez-Juanatey, C., Peteiro, J., Alvarez, N., Penas-Lado, M., Castro-Beiras, A. Mutation in the
alpha-cardiac actin gene associated with apical hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular noncompaction, and septal defects. Europ. Heart J. 28: 1953-1961, 2007.
Ichida, F. Left ventricular noncompaction. Circ. J. 73: 19-26, 2009.
 2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN