Baxter SA
Werbung
Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 1/14 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Endoxan 100 mg / 200 mg / 500 mg / 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Endoxan 50 mg, überzogene Tabletten Endoxan 200 mg / 500 mg / 1000 mg, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung (Cyclophosphamid) Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Endoxan und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Endoxan beachten? 3. Wie ist Endoxan anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Endoxan aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST ENDOXAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Endoxan ist ein Zytostatikum, das zur Gruppe der alkylierenden Stoffe gehört. Es ist nicht aktiv in vitro und metabolisiert hauptsächlich in der Leber, wobei es eine antitumorale Wirkung hat. Endoxan und insbesondere seine aktiven Metaboliten verhindern die Trennung und Replikation von DNA durch Bildung von Alkylbrücken zwischen den zwei DNA-Strängen. Es muss angemerkt werden, dass sich ein gekreuzter Widerstand zwischen den verschiedenen alkylierenden Stoffen entwickeln kann. Endoxan hat zudem eine hemmende Wirkung auf das Immunsystem. Endoxan ist in folgenden Fällen angewiesen: Antineoplastische Behandlung von: • • • • bösartigem Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom; multiplen Myelomen; akuter Leukämie; festen Tumoren und ihren Metastasen. Hauptsächlich: Kleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Sarkome. Endoxan wird auch (selten) zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten in sehr schweren Fällen nicht bösartiger Krankheiten eingesetzt (lediglich bei einer vitalen Indikation und nach dem Misslingen der klassischen Behandlung angewiesen). Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation 2. Baxter S.A. 2/14 WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ENDOXAN BEACHTEN? Endoxan darf nicht angewendet werden • wenn Sie überempfindlich gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile von • • • • • • • Endoxan sind. wenn Sie an einer schweren Knochenmarkdepression leiden (vor allem bei Patienten, die vorher mit Zytostatica behandelt und/oder bestrahlt wurden). wenn Sie an schweren Leber- oder Nierenkrankheiten leiden. wenn Sie an schweren Infektionen der Harnwege und hämorrhagischer Zystitis leiden. wenn Sie an einer Verstopfung der Harnwege leiden (akute Harnretention). wenn Sie an einer Blasenentzündung leiden. wenn Sie noch Infektionen haben. wenn Sie schwanger sind oder stillen (siehe Abschnitt “Schwangerschaft und Stillzeit”). Verwenden Sie Endoxan 50 mg überzogene Tabletten niemals, wenn Sie an einer seltenen Erbkrankheit leiden, an Galactose-Intoleranz, einer Lapp Lactase-Deffizienz, Sucrase-Isomaltase-Defizienz oder GlucoseGalactose-Malabsorption. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Endoxan ist erforderlich Endoxan wird Patienten verabreicht, die unter Leitung eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Zytostatika hat, aufmerksam kontrolliert werden. Die Anwendung von Zytostatika erfolgt gemäß strikten Vorschriften in Bezug auf Keimfreiheit, vorzugsweise in einem vertikalen laminaren Airflow-Schrank. Der Zubereiter darf das Produkt nicht einatmen, und muss Kontakt mit der Haut, den Augen und der Schleimhaut vermeiden. Er muss also eine Maske, eine Schutzbrille, sterile Handschuhe und Schutzkleidung tragen. Die chemotherapeutischen Mitteln und das verwendete Material werden mit größter Vorsicht entsorgt (verbrannt). Wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie gegen bestimmte Zucker intolerant sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel anwenden. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Es kann eine Knochenmarkdepression auftreten, vor allem bei Patienten, die vorher mit Zytostatika behandelt und/oder bestrahlt wurden, und bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz. Deshalb ist eine regelmäßige hämatologische Kontrolle angewiesen, mit einer regelmäßigen Blutzellenzählung für alle Patienten während der Behandlung. Die leukozytäre Zählung, die Zählung der Blutplättchen und die Messung der Hämoglobinwerte müssen vor jeder Verabreichung und mit regelmäßigen Zwischenpausen, nötigenfalls täglich ausgeführt werden. Die leukozytäre Kontrolle muss regelmäßig während der Behandlung ausgeführt werden: alle 5 bis 7 Tage am Anfang der Behandlung und alle 2 Tage bei weniger als 3000/mm³ (siehe Abschnitt “Wie ist Endoxan anzuwenden?”). Endoxan kann jedoch nicht an Patienten mit einer Leukozytenanzahl von weniger als 2500/µl und/oder weniger als 50 000/µl Blutplättchen verabreicht werden, in manchen Fällen können tägliche Kontrollen notwendig sein. Im Allgemeinen ist bei Patienten, die langfristig behandelt werden, eine Kontrolle alle zwei Wochen ausreichend. Wenn eine Myelodepression eintritt, wird empfohlen, die Anzahl der Blutplättchen und die Anzahl der roten Blutkörperchen zu zählen. Wenn sich diese Parameter ändern, müssen Sie eine Antibiotherapie und eventuell eine Transfusion einleiten. Im Fall von neutropenischem Fieber und/oder Leukozytopenie müssen Antibiotika und/oder Antimykosemittel prophylaktisch verabreicht werden. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 3/14 Erkrankungen des Immunsystems Vorsicht ist vor allem bei geschwächten Patienten, älteren Menschen mit einem Risiko auf Knochenmarkdepression (in Folge einer früheren Behandlung, z.B. Zuckerdiabetes, Radiotherapie) oder einer bereits bestehenden Leber- oder Niereninsuffizienz geboten. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Bevor mit der Behandlung begonnen wird, müssen bestimmte Probleme in Bezug auf Uropoese und Zystitis ausgeschlossen werden; eventuelle Infektionen müssen behandelt werden; eventuelle Probleme mit dem elektrolytischen Gleichgewicht müssen korrigiert werden, genauso wie eventuelle hepatische Anomalien. Bevor mit der Behandlung begonnen wird, ist das Vorhandensein einer guten Feuchtigkeitsbilanz erforderlich, sodass sich keine hämorrhagische Zystitis entwickelt (das gilt auch bei der Verwendung von Mesna). Auch das Harnsediment muss regelmäßig kontrolliert werden (das Vorhandensein von Erythroziten ausschließen), genauso wie das Serumkreatinin. Eine angepasste Behandlung mit Uromitexan oder eine gute Hydratation kann das Vorkommen und den Ernst einer Blasenentzündung deutlich sinken lassen. Es ist wichtig, sich darüber zu vergewissern, dass der Patienten seine Blase regelmäßig entleert. Wenn der Patient während der Behandlung mit Endoxan Zystitis in Kombination mit einer makro- oder mikroskopischen Hämaturie bekommt, muss die Behandlung mit Endoxan eingestellt werden, bis sich die Situation wieder normalisiert hat. Patienten, die bereits an Niereninsuffizienz leiden, müssen während der Behandlung mit Endoxan sorgfältig kontrolliert werden. Herzerkrankungen Es ist selbstverständlich, dass der kardiotoxische Effekt von Endoxan bei Patienten, die zuvor Radiotherapie in der Herzregion und/oder eine zusätzliche Behandlung mit Anthrazyklinen oder Pentostatinen erhalten haben, zunehmen kann. In diesem Fall sind regelmäßige elektrolytische Kontrollen notwendig. Es muss auch besondere Aufmerksamkeit an Patienten gewidmet werden, die bereits ein Herzleiden haben. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Es müssen rechtzeitig Antiemetika verabreicht werden, damit das Auftreten und der Schweregrad von Übelkeit und Erbrechen gesenkt wird. Alkohol kann Erbrechen und Übelkeit in Folge von Endoxan verstärken; der Alkoholkonsum von Patienten, die mit Endoxan behandelt werden, muss neu überdacht werden. Sorgen Sie für eine gepflegte Mundhygiene, um Stomatitis zu vermindern, vor allem wenn hohe Dosen Endoxan verabreicht werden. Leber- und Gallenerkrankungen Die Anwendung bei Patienten, die bereits vor dem Beginn der Behandlung an Leberinsuffizienz leiden, wird für jeden Patienten gesondert einzeln beurteilt werden. Die Patienten müssen sorgfältig kontrolliert werden. Alkoholmissbrauch kann das Risiko einer Leberstörung steigern. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Endoxan hat ein mutagenes Potential und genotoxische Effekte. Eine Behandlung mit Endoxan kann genotypische Anomalien bei Männern und Frauen verursachen. Während der Behandlung mit Enxoan und bis zu 6 Monate nach dem Ende der Behandlung müssen Frauen eine Schwangerschaft vermeiden und dürfen Männer keine Kinder zeugen. Männer und Frauen im fruchtbaren Alter müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmittel verwenden. Die Behandlung kann bei Männern das Risiko einer irreversiblen Unfruchtbarkeit steigern, und sie müssen folglich vor dem Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Lagerung von Sperma informiert werden. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 4/14 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Da der zytostatische Effekt von Endoxan nach der Aktivierung auftritt, die hauptsächlich in der Leber erfolgt, ist das Risiko einer Gewebebeschädigung im Fall einer unbeabsichtigten paravenösen Injektion einer Endoxan-Lösung klein. Anmerkung: Wenn die Endoxan-Lösung aus Zerstreutheit mit einer paravenösen Injektion verabreicht wird, müssen Sie die Infusion unverzüglich stoppen und muss versucht werden, die verabreichte Cyclophosphamid-Lösung über die eingebrachte Kanüle zurück zu saugen. Das Gebiet muss mit einer physiologischen Salzlösung gespült werden und der Arm oder das Bein muss ruhen. Untersuchungen Der Blutglucosegehalt muss bei Diabetespatienten sehr regelmäßig kontrolliert werden, sodass die Diabetesbehandlung rechtzeitig angepasst werden kann (siehe auch Abschnitt “Bei Anwendung von Endoxan mit anderen Arzneimitteln”). Konsultieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn einer der oben genannten Warnhinweise auf Sie zutrifft oder falls dies in der Vergangenheit der Fall gewesen ist. Bei Anwendung von Endoxan mit anderen Arzneimitteln • Lösungen mit Benzylalkohol können die Stabilität von Cyclophosphamid senken. • Der hypoglykämische Effekt von Arzneimitteln gegen Diabetes (Sulfonylreumderivate) kann verstärkt werden. • Die Knochenmarkdepression kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol oder • • • • • • • • • • Hydrochlorthiazid zunehmen. Endoxan inhibiert den Metabolismus von Barbituraten und kann somit einen erhöhten sedativen Effekt haben. Corticoiden können den mikrosomialen Metabolismus hemmen und die Wirkung von Endoxan vermindern. Eine langfristige Behandlung mit Prednison aktiviert es dahingegen. Die Barbiturate (Phenobarbital), Phenytoin, Chloralhydrat, Benzodiazepin und andere mikrosomiale Induktoren können den hepatischen Konversionsgrad von Endoxan in toxischen Metaboliten erhöhen. Die Wirkung von Suxamethonium (verlängerte Apneu) wird deutlich durch die gleichzeitige Verabreichung von Endoxan in Folge einer verminderten Pseudocholinesterase-Konzentration verstärkt. Cyclophosphamid senkt den Widerstand, der Patient kann also bei Verabreichung eines Impfstoffes weniger reagieren. Einer Injektion mit einem aktiven Impfstoff kann eine Infektion folgen, die durch den Impfstoff verursacht wurde. Verwenden Sie einen inaktiven Impfstoff, falls es diesen gibt. Eine Behandlung mit Anthrazyklin und Pentostatin oder Trastuzumab verstärken die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid. Dieser verstärkte kardiotoxische Effekt kann auch nach einer früheren Radiotherapie der Herzregion auftreten. Eine gleichzeitige Verabreichung von Indomethazin muss mit der nötigen Vorsicht erfolgen, da in einem Fall ein akutes Syndrom von Wasservergiftung gemeldet wurde. Im Allgemeinen können Patienten, die mit Cyclophosphamiden behandelt werden, besser keinen Alkohol trinken. Die gleichzeitige Verabreichung von depolarisierenden Muskelentspannern (Succinylcholine halogenid) kann eine verlängerte Apneu verursachen, in Folge einer verminderten Pseudocholinesterase-Konzentration. Es wird empfohlen, auf Grapefruit, die eine Verbindung enthält, die die Aktivierung von Cyclophosphamid verlangsamen kann und somit auch deren Wirkung, zu verzichten, sowie auch auf Grapefruitsaft. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 5/14 • Endoxan wird bei assoziierter Polychemotherapie angewendet, mit unter anderem Doxorubicin, Cisplatine, Vincristine. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 6/14 • Präventiv können die Verabreichung von Antiemetika und Mesna die Nebenwirkungen vermindern. • Die fluoroquinolonen Antibiotika (wie beispielsweise Ciprofloxacin), die vor der Behandlung mit • • • • • • • • • • Endoxan verabreicht werden (vor allem bei einer Behandlung vor einer Knochenmarktransplantation), können die Wirksamkeit von Endoxan vermindern und einen Rückfall der zugrunde liegenden Krankheit zur Folge haben. Eine antitumorale Aktivität wurde bei Tieren mit Tumoren während des Konsums von Alkohol und einer oralen Behandlung von niedrig dosiertem Endoxan festgestellt. In isolierten Fällen trat eine Erhöhung des Risikos pulmonaler Toxizität (Pneumonitis, Lungenfibrose) bei Patienten auf, die mit Zytostatika behandelt wurden, einschließlich G-CSF oder GM-CSF. Eine mögliche Interaktion mit Azathioprin, die in einer Lebernekrose resultiert, wurde bei drei Patienten nach Verabreichung von Endoxan, vorausgegangen durch Azathioprin, festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Chloramphenicol kann die Halbwertszeit von Endoxan verlängern und die Metabolisierung davon verlangsamen. Azol-Antimycotika (Fluconazol, Itraconazol) sind bekannt, weil sie die Cytochrom P-450-Enzyme hemmen, die Endoxan metabolisieren. Es wurde eine größere Aussetzung an toxische Metabolite berichtet, und zwar vor allem Reste von Itraconazol. Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan hohe Dosen Endoxan bekommen haben, können eine verminderte Clearance haben und eine längere Halbwertszeit und Entfernung des Cyclophosphamid. Dies kann zu einer Erhöhung des Auftretens von venookklusiven Krankheiten und Erkrankungen der Schleimhaut führen. Die serische Konzentration von Cyclosporine war bei Patienten, die eine Kombination von Endoxan und Cyclosporin erhalten haben, niedriger im Vergleich zu den Patienten, die nur Cyclosporin erhielten. Diese Interaktion kann zu einer Erhöhung des Auftretens der Transplantatreaktion führen. Die Verabreichung hoher Dosen Endoxan und Cytarabin am selben Tag, d.h. innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne, kann die Herztoxizität verstärken, unter Berücksichtigung der Herztoxizität jeder aktiven Substanz an sich. Die pharmakokinetische Interaktion zwischen Ondansetron und (einer hohen Dosis) Endoxan führt zu einem Rückgang der AUCs. Eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa in einem Schema, das therapeutische Wirkstoffe mit hoher Dosis umfasst,vwurde festgestellt, wenn die Thiotepa eine Stunde vor dem Endoxan verabreicht werden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Bei Anwendung von Endoxan zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Fragen Sie Ihren Arzt. Schwangerschaft und Stillzeit • Endoxan ist mutagen und teratogen. Eine Behandlung mit Endoxan kann genotypische Anomalien bei Männern und Frauen verursachen. • Wenn Endoxan im ersten Trimester der Schwangerschaft verabreicht wird, ist eine medizinische Konsultation in Bezug auf Abortus sicherlich erforderlich. • Nach dem ersten Trimester kann eine Therapie mit Endoxan begründet sein, wenn die zukünftige Mutter absolut behandelt werden muss, unter der Voraussetzung, dass die Indikation sehr gewissenhaft gestellt wird und dass eine sorgfältige Kontrolle gewährleistet wird. Die Mutter wird über die geringen, aber möglichen Risiken teratogener Auswirkungen informiert werden. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 7/14 • Frauen müssen während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Gegebenenfalls wird empfohlen, sich über die genetischen Risiken zu informieren. • Während der Behandlung mit Endoxan und bis zu 6 Monaten nach dem Ende der Behandlung müssen zuverlässige Verhütungsmaßnahmen getroffen werden, und zwar sowohl durch Männer als auch durch Frauen im fruchtbaren Alter. • Bevor sie mit Endoxan behandelt werden, müssen die Männer darüber informiert werden, dass sie Sperma aufbewahren können, bevor die Behandlung beginnt. • Da Endoxan in die Muttermilch übergeht, wird das Stillen unterbrochen, wenn sich eine Behandlung mit Cyclophosphamid als notwendig herausstellt. Es muss eine fötale Aussetzung über die Plazenta berücksichtigt werden. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Angesichts der möglichen Nebenwirkungen während der Behandlung (Übelkeit, Erbrechen – die zu einer zirkulatorischen Insuffizienz führen können), wird der Arzt je nach Fall entscheiden, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen. 3. WIE IST ENDOXAN ANZUWENDEN? Verwenden Sie Endoxan immer genau nach diesen Anweisungen, es sei denn, Ihr Arzt hat Ihnen andere Anweisungen gegeben. Konsultieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Sollte keine Besserung eintreten, konsultieren Sie bitte erneut Ihren Arzt. Dosierung und Zeitpunkt der Verabreichung Induktionsbehandlung: Im Allgemeinen wird die Induktionsbehandlung, durchschnittlich 25 bis 30 mg/kg alle 10 bis 20 Tage, durch Verabreichung einer parenteralen Form von Endoxan ausgeführt (langsame direkte Injektion IV). Die Anzahl schwerer Dosen, die verabreicht werden muss, hängt vom allgemeinen Zustand des Patienten ab, seiner Toleranz, den eventuellen toxischen Nebenwirkungen und der objektiven und subjektiven Verbesserung. Wenn es nicht auf intravenösem Weg verabreicht werden kann (unzugängliche Adern), kann Endoxan auf intramuskulärem Weg verabreicht werden, vorzugsweise über zwei gesonderte Injektionsstellen verteilt. Es liegt vor der Hand, dass die Verabreichung hoher Dosen unter der Voraussetzung einer gewissenhaften Kontrolle der Blutformel (vor allem der leukozytären Linie) erfolgen muss. Erhaltungsbehandlung: Es wird eine tägliche Dosis von 50 bis 200 mg überzogene Tabletten Endoxan (1 bis 4 überzogene Tabletten) verabreicht. Es wird empfohlen, die überzogene Tabletten morgens auf einmal einzunehmen und dazu große Mengen Flüssigkeit zu trinken. In bestimmten Fällen kann diese Erhaltungsdosis erhöht werden. Der allgemeine Zustand des Patienten, das erreichte klinische Ergebnis und der Zustand der Blutformel sind die Kriterien, auf die man sich für eine rationelle Posologie basiert; sie werden auch die Behandlungsdauer bestimmen. Die empfohlenen Dosen, die weiter oben angegeben sind, können auch bei einer zytostatischen Behandlung eines Kindes verwendet werden, insofern die Posologie an das Körpergewicht des Patienten angepasst ist. Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Endoxan zu stark oder zu schwach ist, konsultieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 8/14 Art und Dauer der Verabreichung Intravenöse Anwendung. Die Lösung wird mittels einer Infusion über eine Vene (intravenös) verabreicht, und zwar anhand eines Plastikröhrchens, mit sterilem Material und unter Anwendung einer aseptischen Technik (sauber und steril). Ihr Arzt kann auch entscheiden, Ihnen dieses Arzneimittel über einen anderen Verabreichungsweg zu verabreichen. Der Arzt ist befugt, die Infusionslösung zu verabreichen. Er ist verantwortlich für die Wahl der Dosierung und der Behandlungsdauer. Es liegt nicht beim Patienten, über den Abbruch oder die Dauer der Verabreichung zu entscheiden. Gebrauchsanweisung: Die Vorsorgemaßnahmen müssen von Personen, die Zytostatika manipulieren, eingehalten werden (siehe Abschnitt “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Endoxan ist erforderlich”). Endoxan wird vorzugsweise morgens verabreicht. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Die Vorbereitung der Lösung muss mit einer apyrogenen Lösung im Verhältnis von 5 ml pro 100 mg Endoxan erfolgen. Die Endoxan-Lösung kann als direkte, langsame intravenöse Injektion oder in einer Infusion verabreicht werden: für die Infusion kann man beispielsweise eine Sorbitlösung oder Glucose verwenden, der man die Endoxan-Lösung hinzufügt. Wenn das Lösungsmittel in das Durchstechfläschchen eingespritzt wird, entsteht ein Überdruck, der danach beseitigt wird, indem man eine zweite sterile Nadel in die Gummikappe des Durchstechfläschchens einführt. Das Produkt löst sich einfach auf, wenn das Durchstechfläschchen kräftig geschüttelt wird, und man erhält so eine klare Lösung. Die Lösung wird so schnell wie möglich nach der Zubereitung eingespritzt (siehe Abschnitt “Wie ist Endoxan aufzubewahren?”). Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung Wenn das Lösungsmittel in das Durchstechfläschchen eingespritzt wird, entsteht ein Überdruck, der danach beseitigt wird, indem man eine zweite sterile Nadel in die Gummikappe des Durchstechfläschchens einführt. Die Lösung wird so schnell wie möglich nach der Zubereitung eingespritzt (siehe Abschnitt “Wie ist Endoxan aufzubewahren?”). Das Lösungsmittel muss mit apyrogenem doppelt destilliertem Wasser im Verhältnis von 5 ml pro 100 mg Endoxan zubereitet werden (es wird keine physiologische Lösung verwendet). Dies kann durch eine analoge Menge Glucose oder Levulose-Lösung ersetzt werden. In diesem Fall muss die Injektion unverzüglich gegeben werden, nachdem die Lösung zubereitet wurde. Die Endoxan-Lösung kann als direkte langsame intravenöse Injektion oder in einer Infusion verabreicht werden. Für die Infusion kann man beispielsweise eine Sorbitollösung oder Glucose verwenden, der die Endoxan-Lösung hinzugefügt wird. Wenn Sie eine größere Menge von Endoxan angewendet haben, als Sie sollten Im Fall einer Überdosierung entstehen dosisabhängige Aufflackerungen der Nebenwirkungen, die in der Abschnitt “Welche Nebenwirkungen sind möglich?” angegeben sind. Es besteht keinerlei spezifisches Gegengift. FÜR DAS PFLEGEPERSONAL Cyclophosphamid kann dialysiert werden. Eine schnelle Hämodialyse ist also bei der Behandlung einer Überdosis angewiesen. Es wurde ein Dialyse-Clearing von 78 ml/min aus der Konzentration nicht metabolisierter Cyclophosphamid im Dialysat berechnet (normales renales Clearing von ungefähr 5 – 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe berechnete einen Wert von 194 ml/min. Nach 6 Stunden Dialyse wurden 72 % des verabreichten Cyclophosphamid im Dialysat gefunden. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 9/14 Im Fall einer Überdosierung kann eine Myelodepression und häufig Leukopenie angetroffen werden, neben einer Reihe anderer Reaktionen. Der Ernst und die Dauer der Myelodepression hängen vom Ausmaß der Überdosierung ab. Es ist notwendig, die Blutzellen regelmäßig zu zählen und den Patienten zu kontrollieren. Bei Entwicklung einer Neutropenie müssen Maßnahmen zur Vermeidung von Infektionen getroffen und müssen Infektionen mit angepassten Antibiotika behandelt werden. Bei Entwicklung einer Thrombozytopenie müssen die Thrombozyten ergänzt werden, abhängig von der Ursache. Es ist wichtig, dass Mesa zur Vorbeugung von Zystitis und urotoxischen Effekten gegeben wird. Sorgen Sie für eine korrekte Hydratierung (Risiko einer hämorrhagischen Zystitis), achten Sie auf die Kontrolle von Übelkeit, Erbrechen und anderen Symptomen. Wenn die orale Verabreichung kürzlich erfolgt ist, kann eine Magenspülung notwendig sein. Anmerkung: Wenn Cyclophosphamid versehentlich mittels paravenöser Injektion verabreicht wird, besteht für gewöhnliche keine Gefahr einer zytostatischen Gewebebeschädigung, weil dieser Schaden für die Aktivierung von Cyclophosphamid durch Umwandlung in der Leber nicht erwartet wird. Wenn die EndoxanLösung aus Zerstreutheit doch mit einer paravenösen Injektion verabreicht wird, müssen Sie die Infusion unverzüglich stoppen und muss versucht werden, die verabreichte Cyclophosphamid-Lösung über die eingebrachte Kanüle zurück zu saugen. Das Gebiet muss mit einer physiologischen Salzlösung gespült werden und der Arm oder das Bein muss ruhen. Wenn Sie zu viel Endoxan angewendet oder eingenommen haben, nehmen Sie unverzüglich Kontakt mit Ihrem Arzt, Ihrem Apotheker oder mit dem Antigift-Zentrum (070-245 245) auf. Wenn Sie die Anwendung von Endoxan vergessen haben Fragen Sie Ihren Arzt. Wenn Sie die Anwendung von Endoxan abbrechen Fragen Sie Ihren Arzt. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Endoxan Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Eine ernsthafte Knochenmarkdepression kann häufig ein neutropenisches Fieber verursachen und sekundäre Infektionen, wie beispielsweise Pneumonie können zu Sepsis führen (Infektionen, die das Leben des Patienten bedrohen), die in seltenen Fällen zum Tod führen kann. Erhöhte Werte von Protein C-Reaktiva, Fieber usw. können auf eine Infektion hinweisen. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Wie oft bei einer Therapie mit Zystostatika impliziert die Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko einer Entwicklung sekundärer Tumore und ihrer Vorläufer als Spätfolge. So wurden Fälle von Karzinomen an den Harnwegen und ein Myelodysplasie-Syndrom gemeldet, das sich in akute Leukämie entwickelte. Bei Tierversuchen stellte sich heraus, dass das Risiko auf Blasenkrebs durch eine angepasste Behandlung mit Mesna deutlich beschränkt werden kann. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 10/14 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Bei einer Behandlung mit Endoxan ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes und dabei vor allem der Leukozyten erforderlich. Bei einer Behandlung mit Endoxan hängen Anomalien des Knochenmarks und des Hämogramms mit der Posologie, der Existenz gleichzeitig einer gleichzeitig auftretenden oder vorzeitigen Beeinträchtigung des Knochenmarks und individuellen Faktoren zusammen. Abhängig von der verabreichten Dosis können verschiedene Niveaus der Knochenmarkdepression festgestellt werden, die zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie führen. Im Allgemeinen kann eine Leukozytopenie mit oder ohne Fieber und ein Risiko sekundärer Infektionen (wobei das Leben des Patienten manchmal in Gefahr kommt) auftreten, genauso wie eine Thrombozytopenie, die mit einem höheren Risiko eines hämorrhagischen Vorfalls zusammenhängen. Für ein umfangreiches Gamma Posologien wird der Tiefstpunkt der Leukozyten und der Plättchen meistens zwischen der ersten und der zweiten Woche der Behandlung festgestellt. Dieses Phänomen ist meistens innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach dem Beginn der Behandlung reversibel. Meistens entwickelt sich eine Anämie erst nach einigen Behandlungszyklen. Eine schwerwiegendere Form von Knochenmarkdepression kann bei Patienten auftreten, die im Vorhinein mit Chemo- und/oder Radiotherapie behandelt wurden und bei Patienten mit Nierenproblemen. Für eine kombinierte Behandlung mit anderen Myelodepressoren kann eine Anpassung der Posologie erforderlich sein. Dabei muss man sich auf ad hoc-Tabellen bezüglich der Anpassung der Posologie von Zytostatika im Verhältnis zur Anzahl Blutzellen am Anfang des Zyklus und des Nadir basieren. Bei Verabreichung einer Angriffsdosis ist es opportun, frühzeitig mit einem Schutz mittels Antibiotika zu beginnen (so vermeidet man Substanzen, die potentiell auf das Knochenmark einwirken). Nötigenfalls kann man auch ein Antiykotikum geben. Es gibt bestimmte Komplikationen, wie beispielsweise Thromboembolie, CIVD (dissiminierte intravaskuläre Koagulation) oder HUS (hämolytisches uremisches Syndrom), die auch durch eine zugrunde liegende Pathologie verursacht werden können, die jedoch bei Chemotherapie, einschließlich Endoxan, schneller auftauchen. Eine Zählung der Blutzellen ist während der Behandlung mit Intervallen von 5 – 7 Tagen nach dem Einleiten der Behandlung angewiesen, bis zu Intervallen von 2 Tagen, falls die Anzahl Leukozyten unter 3000/mm³ sinkt, eventuell täglich. Meistens ist bei einer langfristigen Behandlung eine zweiwöchentliche Kontrolle ausreichend. Das Harnsediment muss regelmäßig auf Erythrozyten kontrolliert werden. Erkrankungen des Immunsystems Bis jetzt wurden nur sehr selten allergische Reaktionen festgestellt. In diesem Fall muss die Behandlung eingestellt werden. Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, die sich zu einem Schock entwickeln, wurden in seltenen Fällen festgestellt. Endokrine Erkrankungen Eine SIADH (unangemessene Sekretion von antidiuretischem Hormon, Syndrom von Schwartz-Bartter) mit Hyponatriämie und Wasserretention wurde ebenfalls gemeldet. Eine akute Pankreatitis wurde in einigen isolierten Fällen ebenso festgestellt. Erkrankungen des Nervensystems In seltenen Fällen wurde Benommenheit beschrieben. In einigen seltenen Fällen traten Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise Parästhesie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie und neuropathische Schmerzen oder Geschmacksveränderungen und Konvulsionen. Augenerkrankungen In seltenen Fällen wurde eine vorübergehende Trübheit berichtet und sehr selten eine Verschlechterung des Sehvermögens. Es wurde über Fälle von Tränenfluss nach schneller Infusion von Cyclophosphamid berichtet. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 11/14 Herzerkrankungen Endoxan führt zu kardiotoxischen Effekten mit einer großen Menge an Auswirkungen auf das Herz, reichend von kleinen Änderungen des Blutdrucks, Änderungen im EEG und Arrythmien bis zu sekundärer Kardiomyopathie mit Verminderung der LVEF und Herzinsuffizienz, die in seltenen Fällen fatal enden kann. Die klinischen Symptome der Kardiotoxizität von Endoxan können sich durch Schmerzen im Thorax und Anfälle von Angina Pectoris äußern. In seltenen Fällen wurden auch ventrikuläre und supraventrikuläre Arrythmien gemeldet. In Ausnahmefällen können sich Vorkammerflimmern und ventrikuläres Flimmmern sowie Herzstillstände bei einer Behandlung mit Endoxan entwickeln. In äußerst seltenen Fällen wurden auch Fälle von Myocarditis, Pericarditis und Myocardinfarkt berichtet. Die Kardiotoxizität hat insbesondere nach Verabreichung hoher Dosen Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg Körpergewicht) und/oder in Kombination mit anderen Formen der Kardiotoxizität (z.B. Anthrazyclin und Pentostatin) zugenommen. Der kardiotoxische Effekt kann sich auch bei Patienten erhöhen, die im Vorhinein mit Radiotherapie der Herzregion behandelt wurden. Es muss eine regelmäßige Kontrolle der Elektrozyten ausgeführt werden und es muss bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzproblemen eine gewisse Vorsicht an den Tag gelegt werden. Ein toxischer Myocard wird selten bei den höchsten Dosen festgestellt. Im Allgemeinen ist dies schnell reversibel. Es ist eine elektrokardiographische Aufsicht erforderlich. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig treten Atmungsprobleme in Form von Hypoxie, Bronchospasmus, Kurzatmigkeit oder Husten auf. In isolierten Fällen kann auch eine Stauung der Lungenfelder auftreten, eine interstitielle Pneumonie, die sich zu einer chronischen interstitiellen Lungenfibrose entwickeln kann. So kann ein verzögerter Beginn einer Lungenfibrose irreversibel sein und fatal enden. Äußerst selten kann eine pulmonale veno-okklusive Krankheit auftreten, manchmal als Komplikation bei Lungenfibrose. In äußerst seltenen Fällen wurde ein toxisches Lungenödem, pulmonale Hypertonie, pulmonaler Embolismus und Pleuraerguss festgestellt. Bei einer Behandlung mit Endoxan kann in äußerst seltenen Fällen auch 'respiratory distress' und Atmungsinsuffizienz mit fatalem Ende auftreten. Über Niesen und verstopfte Nase nach schneller Infusion von Cyclophosphamid wurde berichtet. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abhängig von der Dosis können gastro-intestinale Effekte festgestellt werden, wie beispielsweise Übelkeit und Erbrechen. In 50 % der Fälle handelt es sich um gemäßigte bis schwerwiegende Formen. Äußerst selten kann Anorexia, Diarrhee, Verstopfung und eine Entzündung der Schleimhaut (Mucositis), reichend von Stomatitis bis zu Geschwüren, festgestellt werden. In Ausnahmefällen wurde eine hämorrhagische Colitis gemeldet. Einer vorübergehenden Verabreichung von Antiemetika und einer sorgfältigen Mundhygiene muss besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Leber- und Gallenerkrankungen/Untersuchungsergebnisse Seltene Fälle einer Störung der Leberfunktion wurden wahrgenommen, gekennzeichnet durch gestiegene Leberfunktionsparameter im Blut (SGOT, SGPT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase und Bilirubin). Eine veno-okklusive Leberkrankheit (VOD) wurde bei 15 – 50 % der Patienten wahrgenommen, die eine hohe Dosis Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder eine Ganzkörperbestrahlung während einer allogenen Transplantation des Knochenmarks erhalten haben. Es wurde dahingegen nur eine VOD bei Patienten mit einer aplastischen Anämie, die lediglich eine hohe Dosis Cyclophosphamid verabreicht bekamen, festgestellt. Das Syndrom kennzeichnet sich dadurch, dass es sich 1 bis 3 Wochen nach der Transplantation durch plötzliche Gewichtszunahme, Hepatomegalie, Ascites und Hyperbilirubinämie entwickelt. Es kann sich auch eine hepatische Enzephalopathie entwickeln. Bekannte Risikofaktoren für die Prädisposition der Entwicklung von VOD sind bereits vorhandene Leberstörungen, die gleichzeitige Behandlung mit hepatoxischen Arzneimitteln und eine hohe Dosis (Chemo-) Therapie, vor allem wenn das alkylierende Mittel Busulfan Bestandteil der Vorbereitung für die Transplantation ist. Ebenso wurde über Fälle von Leberversagen berichtet. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 12/14 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Die lokale Toleranz von Endoxan ist gut. Es werden nahezu keine Irritationen der Adern festgestellt, selbst bei wiederholten IV-Injektionen. In Ausnahmefällen kann eine Pigmentveränderung der Haut auftreten (vor allem auf der Fußsohle, der Handfläche und der Nägel) und eine mögliche, obwohl selten auftretende Form von Stomatitis ulcerosa. Auch Entzündungen der Haut und der Schleimhäute können auftreten. Der Haarausfall kann manchmal durch Tragen eines Helms mit Kühlflüssigkeit vermieden werden. Für gewöhnlich ist der Haarausfall nach der Kur oder selbst während der Behandlung reversibel. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Endoxan kann, vor allem wenn es sich um eine hohe Angriffsdosis bei Risikopatienten handelt, urotoxische Wirkungen verursachen (Mikrohämaturie, Makrohämaturie, hämorrhagische Zystitis). Am Anfang ist die Zystitis steril, aber dann kann eine sekundäre mikrobielle Infektion auftreten. In einigen Fällen wird eine hämorrhagische Zystitis gemeldet, die zum Tod geführt hat. Auch ein Ödem der Blasenwand, suburetale Blutungen, Entzündungen des Interstitiums mit Fibrose und ein Risiko auf Sklerose der Blasenwand, Mikrohämaturie und Makrohämaturie wurden festgestellt. Nierenverletzungen (vor allem bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in ihrer Vorgeschichte) sind eine seltene Nebenwirkung nach Verabreichung hoher Dosen. Diese Urotoxizität ist die Folge des Abbaus der toxischen Metaboliten von Endoxan und dem verlängerten Kontakt mit der Blasenwand (Risiko auf Blasenkrebs). Durch Verabreichung von Mesna können der Schweregrad und die Häufigkeit des Auftretens urotoxischer Nebenwirkungen beschränkt werden. Mesna, das eine Verbindung ist, die zur SH-Gruppe gehört, verhindert Verletzungen der Blasenschleimhaut durch die Verbindung der toxischen Metaboliten von Endoxan. Mesna wird normalerweise in IV verabreicht, gemeinsam mit Endoxan, und 4 und 8 Stunden danach, und die Dosis beträgt jeweils 20 % der Dosis Endoxan. Selbst wenn man Mesna verwendet, muss man noch immer täglich mindestens 2000 ml Feuchtigkeit einnehmen. Wenn sich die Diurese als unzureichend herausstellt, kann ein schnell wirksames Diuretikum verabreicht werden. Wenn in Folge der nicht erfolgten oder falschen Verabreichung von Mesna Zeichen einer Urotoxizität eintreten, muss die Verabreichung der Zytostatika unterbrochen werden. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen In äußerst seltenen Fällen kann eine Behandlung mit Endoxan Schwächungen der Muskeln verursachen und kann auch zur Entwicklung von Rhabdomyolyse führen. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Endoxan kann die Spermatogenese stören und Azoospermie verursachen, die selten irreversibel ist oder in bestimmten Fällen zu anhaltender Oligospermie führt. Endoxan kann zu einer bleibenden Störung des Eisprungs und zum Ausbleiben der Menstruation sowie einer Verminderung des Östrogengehalts führen. Diese Auswirkungen hängen mit der Dosis zusammen, dem biologischen Alter (Alter am Anfang der Behandlung) und individuellen Faktoren. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Bei einer Endoxan-Behandlung bekommt der Patient häufig Fieber im Kontext einer Neutropenie, im Zusammenhang mit Infektionen oder Reaktionen einer Überempfindlichkeit. In sehr seltenen Fällen wurde Fieber festgestellt, für das keine Ursache zu finden war. Asthenische Umstände, wie beispielsweise Müdigkeit, Schwäche und Malaise kommen häufig als Komplikation bei Krebspatienten vor. Endoxan kann genauso wie andere Zytotoxika diese Symptome verschlechtern. Äußerst selten treten Reaktionen auf der Injektionsstelle in Folge einer Extraversion auf. Sie können als Erythem, Entzündung oder Phlebitis auftreten. In äußert seltenen Fällen wurden Schmerzen an verschiedenen Stellen festgestellt, z.B. Kopfschmerzen oder Arthralgie. Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 13/14 In seltenen Fällen können diese Nebenwirkungen verschiedene Organe treffen (z.B. akutes Atemnotsyndrom, Herzinsuffizienz, septischer Schock) und zu einer fatalen Insuffizienz mehrerer Organe führen. In äußerst seltenen Fällen können die Nebenwirkungen zum Tod des Patienten führen. Die Progression der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankungen kann jedoch ebenso die Todesursache sein oder zum fatalen Ende beitragen. Benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder die Krankenschwester, falls Sie sich während oder nach der Verabreichung unwohl fühlen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST ENDOXAN AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis nach “EXP” angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Die rekonstituierte Lösung ist über einen längeren Zeitraum chemisch stabil (6 Tage bei 5°C). Im Hinblick auf die mikrobiologische Stabilität enthält Endoxan keine Konservierungsmittel. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung im Kühlschrank aufzubewahren (unter 8°C) und möglichst schnell zu verwenden (innerhalb von 24 Stunden). Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Nicht über 25ºC lagern. Überzogene Tabletten und Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung Bei Raumtemperatur aufbewahren (15°C – 25°C). Beim Transport und bei der Lagerung kann das Produkt eventuell unter Einfluss der Temperatur flüssig werden. Es ist einfach, die Durchstechfläschchen, die sich derart verändert haben, visuell ausfindig zu machen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ähnelt einer farblosen oder gelartigen, zähflüssigen Flüssigkeit (für gewöhnlich in Form kondensierter Tropfen). Verwenden Sie keine Durchstechfläschchen mit geschmolzenem Cyclophosphamid. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Endoxan enthält • Der Wirkstoff ist Cyclophosphamid. • Die sonstigen Bestandteile sind: überzogene Tabletten: Glycerol – Gelatine – Magnesiumstearat – Talk – Kalziumhydrophosphat – Lactose – Maisstärke – Wachs – Polysorbat 20 – Carboxymethylcellulosenatrium – Polyvidon – kolloidales Siliciumdioxid – Polyethylenglycol 35 000 – Kalziumcarbonat – Titandioxid – Saccharose. Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Version 4.9 Endoxan Gebrauchsinformation Baxter S.A. 14/14 Mannitol. Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält keine anderen Bestandteile. Zusammensetzung pro Durchstechfläschchen: Endoxan, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Durchstechfläschchen von 100 mg: Cyclophosphamid (entsprechend 100 mg wasserfreies Cyclophosphamid) – für eine Dosis Durchstechfläschchen von 200 mg: Cyclophosphamid (entsprechend 200 mg wasserfreies Cyclophosphamid) – für eine Dosis Durchstechfläschchen von 500 mg: Cyclophosphamid (entsprechend 500 mg wasserfreies Cyclophosphamid) – für eine Dosis Durchstechfläschchen von 1000 mg: Cyclophosphamid (entsprechend 1000 mg wasserfreies Cyclophosphamid) – für eine Dosis Zusammensetzung pro überzogene Tablette Endoxan: Cyclophosphamid (entsprechend 50 mg wasserfreiem Cyclophosphamid) Zusammensetzung pro Durchstechfläschchen: Endoxan, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Durchstechfläschchen von 200 mg: Monohydrat Cyclophosphamid (entsprechend 200 mg wasserfreiem Cyclophosphamid) – für eine Dosis. Durchstechfläschchen von 500 mg: Monohydrat Cyclophosphamid (entsprechend 500 mg wasserfreiem Cyclophosphamid) – für eine Dosis. Durchstechfläschchen von 1000 mg: Monohydrat Cyclophosphamid (entsprechend 1000 mg wasserfreiem Cyclophosphamid) – für eine Dosis. Wie Endoxan aussieht und Inhalt der Packung Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Packungen mit 10 Durchstechfläschchen von 100 mg. Packungen mit 10 Durchstechfläschchen von 200 mg. Packungen mit 5 Durchstechfläschchen von 500 mg. Packungen mit 1 Durchstechfläschchen von 1000 mg. Überzogene Tabletten: Packungen von 50 überzogene Tabletten von 50 mg in einer Blister Verpackung. Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Packungen mit 10 Durchstechfläschchen von 200 mg. Packungen mit 5 Durchstechfläschchen von 500 mg. Packungen mit 1 Durchstechfläschchen von 1000 mg. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer: Baxter S.A., Bd René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgien Hersteller: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Baxter Oncology GmbH, Kantstrasse 2, D-33790 Halle/Westfalen, Deutschland Überzogene Tabletten: Baxter Oncology GmbH, Halle/Künsebeck,, Deutschland Version 4.9 Baxter S.A. Endoxan Gebrauchsinformation 15/14 Zulassungsnummern Endoxan100 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 200 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 50 mg, Überzogene Tabletten: Endoxan 200 mg, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 500 mg, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Endoxan 1000 mg, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: BE 000095. BE 000122. BE 000682. BE 151207. BE 000131. BE 158855. BE 158864. BE 158873. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig. Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im 07/2011. Version 4.9
