Efalizumab - Goethe
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Rekombinante Wirkstoffe 13. Vorlesung Prof. Dr. Theo Dingermann Ins2tut für Pharmazeu2sche Biologie Goethe-­‐Universität Frankfurt [email protected]­‐frankfurt.de Mittwoch, 3. Februar 2010 1. Psoriasis Alefacept (Zielstruktur: CD2), Ustekinumab (Zielstruktur: p40Protein-Untereinheit der humanen Zytokine IL-12 und IL-23) und Efalizumab (Zielstruktur: LFA-1 bzw. CD11a) hemmen die Aktivierung bzw. auch Rekrutierung der T-Zellen. Mittwoch, 3. Februar 2010 1. Psoriasis Speziell für die Behandlung der Psoriasis sind/waren zugelassen das Fusionsprotein Alefacept und die monoklonalen Antikörper Efalizumab und Ustekinumab Alefacept (Zielstruktur: CD2), Ustekinumab (Zielstruktur: p40Protein-Untereinheit der humanen Zytokine IL-12 und IL-23) und Efalizumab (Zielstruktur: LFA-1 bzw. CD11a) hemmen die Aktivierung bzw. auch Rekrutierung der T-Zellen. Mittwoch, 3. Februar 2010 6. An2psoria2ka Efalizumab Rap2va®/Merck-­‐Serono CHO-­‐Zellen Alefacept Amevive®/Biogen CHO-­‐Zellen Ustekinumab Stelara®/Janssen-­‐Cilag Interna2onal murinen Myelomzelllinie Infliximab Remicade®/Centocor Maus-­‐Hybridomzelllinie Adalimumab Humira®/AbboU Laboratories CHO-­‐Zellen Etanercept Enbrel®/Wyeth CHO-­‐Zellen Mittwoch, 3. Februar 2010 Antipsoriatika Indikation: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. (Zulassung zwischenzeitlich zurückgezogen!) Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Rap2va®/Merck-­‐Serono Alefacept Amevive®/Biogen Ustekinumab Stelara®/Janssen-­‐Cilag Infliximab Remicade®/Centocor Adalimumab Humira®/AbboU Laboratories Etanercept Enbrel®/Wyeth Efalizumab Raptiva® enthält als Wirkstoff Efalizumab, einen humanisierten anti-CD11aAntikörper (IgG1). Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab leitet sich von dem murinen monoklonalen Antikörper MHM24 ab. Der humanisierte Antikörper wird in CHO-Zellen (CHO DP-12) produziert und sein Molekulargewicht beträgt ca. 150 kDa. Codiert ist der rekombinante Antikörper auf dem Expressionsplasmid pSVSDMHMH.SV-L. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab leitet sich von dem murinen monoklonalen Antikörper MHM24 ab. Der humanisierte Antikörper wird in CHO-Zellen (CHO DP-12) produziert und sein Molekulargewicht beträgt ca. 150 kDa. Codiert ist der rekombinante Antikörper auf dem Expressionsplasmid pSVSDMHMH.SV-L. Bei Efalizumab handelt es sich um einen IgG1/κ-Isotyp-Antikörper: leichten Ketten enthalten jeweils 214 Aminosäuren, die schweren Ketten jeweils 451 Aminosäuren. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab leitet sich von dem murinen monoklonalen Antikörper MHM24 ab. Der humanisierte Antikörper wird in CHO-Zellen (CHO DP-12) produziert und sein Molekulargewicht beträgt ca. 150 kDa. Codiert ist der rekombinante Antikörper auf dem Expressionsplasmid pSVSDMHMH.SV-L. Bei Efalizumab handelt es sich um einen IgG1/κ-Isotyp-Antikörper: leichten Ketten enthalten jeweils 214 Aminosäuren, die schweren Ketten jeweils 451 Aminosäuren. Die schweren Ketten weisen C-terminale Heterogenität auf und sind am AsparaginRest 301 komplex glycosyliert. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab leitet sich von dem murinen monoklonalen Antikörper MHM24 ab. Der humanisierte Antikörper wird in CHO-Zellen (CHO DP-12) produziert und sein Molekulargewicht beträgt ca. 150 kDa. Codiert ist der rekombinante Antikörper auf dem Expressionsplasmid pSVSDMHMH.SV-L. Bei Efalizumab handelt es sich um einen IgG1/κ-Isotyp-Antikörper: leichten Ketten enthalten jeweils 214 Aminosäuren, die schweren Ketten jeweils 451 Aminosäuren. Die schweren Ketten weisen C-terminale Heterogenität auf und sind am AsparaginRest 301 komplex glycosyliert. Die Oligosaccharide tragen an der Gabelung einen Fucoserest, an der Verzweigungen ansetzen, die mit keinem, einem oder zwei Galaktoseresten enden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Der Fermentationsprozess der CHO-Suspensionszellen beinhaltet drei Phasen: •eine Saatgut-Expansionsphase, •eine Inoculum-Präparationsphase und •die eigentliche Produktionsphase. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Der Fermentationsprozess der CHO-Suspensionszellen beinhaltet drei Phasen: •eine Saatgut-Expansionsphase, •eine Inoculum-Präparationsphase und •die eigentliche Produktionsphase. Der Aufreinigungsprozess aus dem Medium beinhaltet verschiedene Chromatographie-Verfahren, virale Abreicherungsverfahren und Ultra- bzw. Diafiltrationsverfahren. Zum Schluss wird dem hochreinen (Bulk)-Wirkstoff Polysorbat 20 und Saccharose zugesetzt. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Der Fermentationsprozess der CHO-Suspensionszellen beinhaltet drei Phasen: •eine Saatgut-Expansionsphase, •eine Inoculum-Präparationsphase und •die eigentliche Produktionsphase. Der Aufreinigungsprozess aus dem Medium beinhaltet verschiedene Chromatographie-Verfahren, virale Abreicherungsverfahren und Ultra- bzw. Diafiltrationsverfahren. Zum Schluss wird dem hochreinen (Bulk)-Wirkstoff Polysorbat 20 und Saccharose zugesetzt. Zur Wirkbestimmung können folgende Tests eingesetzt werde: •Inhibition einer gemischten Lymphozytenantwort (Mixed-Lymphocyte-Reaction), •Inhibition einer T-Zell-Aktivierung, •Herabregulation des CD11a-Epitops auf T-Zellen durch Aufnahme in die Zelle und anschließender Degradation, •Inhibition der T-Lymphozyten-Adhäsion an humane Endothelzellen, •Inhibition der transendothelialen T-Zell-Migration. Mittwoch, 3. Februar 2010 Mixed-Lymphocyte-Reaction Der Mixed Lymphocyte Reaction-Test (MLR, auch als Mixed Lymphocyte Culture, MLC, bezeichnet) dient als in vitro Modell für die Aktivierung von T Zellen und als Test für die Antigenerkennung durch T-Zellen. Man kultiviert mononukleäre Zellen aus dem Blut des Donors "A" (peripheral blood lymphocytes, PBL) mit bestrahlten PBL des Donors "B”. Praktische Bedeutunghat die MLR vorallem in der Transplantationsimmunologie, da man so die Gewebsunverträglichkeit von Spender und Empfänger feststellen kann. Bei der MLR kommt es zur Proliferation der T Zellen, und misst man die Proliferationsrate der Zellen, dann findet man, dass die T Zellen umso stärker proliferieren, je verschiedener die HLA Typen der Empfänger sind. Da die Zellen aus verschiedenen Donoren stammen, ist dies die allogene Form der MLR. Mittwoch, 3. Februar 2010 Mixed-Lymphocyte-Reaction Lässt man die Zellen beider Donoren gegeneinander antreten, so erhält man eine 2-Weg MLR, verhindert man die Proliferation der Zellen aus einem Spender, z. B. durch Bestrahlung, so hat man eine 1-Weg MLR. In beiden Fällen der allogenen MLR kommt es zur Stimulation der CD4- und der CD8- positiven T Zellen, denn beide T Zellpopulationen werden die fremden HLA (ABC und DR; DP; DQ) Moleküle erkennen und durch Zellteilung darauf reagieren. Neben der Proliferation lassen sich auch Cytokine wie IL-2, IFN-gamma, TNF u. a. messen. Außer Tests zur Gewebsunverträglichkeit kann man auch die Wirksamkeit von immunsupprimierenden Verbindungen oder die Rolle einzelner Moleküle durch in vitro Tests mit MLRs untersuchen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab bindet spezifisch an die CD11a-Untereinheit, oder alpha-Untereinheit, des LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), das auf der Oberfläche von Leukozyten exprimiert wird. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab bindet spezifisch an die CD11a-Untereinheit, oder alpha-Untereinheit, des LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), das auf der Oberfläche von Leukozyten exprimiert wird. Durch die Bindung des Antikörpers wird verhindert, dass LFA-1 mit ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) wechselwirkt, das auf Gefäß-Endothelzellen und den Keratinozyten in den Psoriasisplaques exprimiert wird. Dadurch werden T-Lymphozyten daran gehindert, aus dem Blut in die Dermis überzutreten. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Efalizumab bindet zudem schwach an das Komplement-Protein C1q und vermittelt daher keine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Allerdings wird Efalizumab von Fcγ-Rezeptoren (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB und FcγRIIIA) erkannt. Ob eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxität (ADCC) induziert wird, hängt davon ab, wie viel CD11a auf den Zielzellen exprimiert wird. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Ferner hemmt Efalizumab die Aktivierung und Proliferation der Lymphozyten sowie die Sezernierung proinflammatorischer Zytokine. Dies führt im Gegensatz zu anderen, ähnlich wirkenden Immun-Biologika nicht zur Depletion von Memory-Zellen. Prinzipiell kann Efalizumab auch die Aktivierung, Adhäsion und Migration anderer Immunzellen hemmen, denn CD11 wird auch auf der Oberfläche von BLymphozyten, Monozyten, Neutrophilen, Killerzellen sowie anderen Leukozyten exprimiert. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Üblicherweise wird eine Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht appliziert, gefolgt von wöchentlichen Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Üblicherweise wird eine Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht appliziert, gefolgt von wöchentlichen Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Dabei sollte eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab nicht überschritten werden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Üblicherweise wird eine Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht appliziert, gefolgt von wöchentlichen Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Dabei sollte eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab nicht überschritten werden. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Üblicherweise wird eine Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht appliziert, gefolgt von wöchentlichen Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Dabei sollte eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab nicht überschritten werden. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Die Behandlung sollte nur bei den Patienten fortgeführt werden, die auf die Behandlung angesprochen haben. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Therapie: Üblicherweise wird eine Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht appliziert, gefolgt von wöchentlichen Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht. Dabei sollte eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab nicht überschritten werden. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Die Behandlung sollte nur bei den Patienten fortgeführt werden, die auf die Behandlung angesprochen haben. Patienten können Antikörper gegen Efalizumab entwickeln. Nach heutigen Erkenntnissen liegt der Anteil der Betroffenen deutlich unter 10 %. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Eine aktive Tuberkulose und anderen schweren Infektionen gelten als Gegenanzeige für eine Behandlung mit Efalizumab. Ferner dürfen den Patienten während der Behandlung mit Efalizumab weder azelluläre Impfstoffe noch Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appliziert werden. Die Behandlung mit Efalizumab sollte 8 Wochen vor einer Impfung ausgesetzt und kann 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Die Firma Genentech und die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA haben am 15. Juli 2005 in einem so genannten „Dear doctor letter“ vor hämolytischer Anämie in Verbindung mit Efalizumab gewarnt. Die immunvermittelte Zerstörung der Erythrozyten wurde 4 bis 6 Monate nach Therapiebeginn festgestellt und verlief in zwei von insgesamt vier zum Zeitpunkt der Warnung dokumentierten Meldungen schwer mit Abfall der Hämoglobinkonzentration bis auf 6 g/dl und Transfusionsbedarf. Inzwischen liegt ein weiterer Bericht einer als schwerwiegend eingestuften hämolytischen Anämie vor. Die FDA dokumentiert seit Zulassung von Efalizumab zudem weitere Berichte über ernsthafte Infektionen einschließlich tuberkulöser Pneumonie und Sepsis sowie über immunvermittelte Thrombozytopenie. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Am 19. Februar 2009 empfahl die EMA die Aussetzung der Marktzulassung von Raptiva®. Grund dafür waren drei virologisch bestätigte Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bei Psoriasis-Patienten, die mit Raptiva® behandelt worden waren. Bei der PML handelt es sich um eine Erkrankung des Zentralen Nervensystems, die durch das JC-Virus ausgelöst wird. Die Durchseuchungsrate der Bevölkerung mit dem Virus ist mit ca. 80 % recht hoch, allerdings tritt die PML überwiegend nur bei Immunsupprimierten oder AIDSPatienten auf. Auch bei der Therapie mit Natalizumab (Tysabri®) und Rituximab (MabThera®) wurden gehäuft PML-Fälle beobachtet. Nach Überprüfung einer Neubewertung von Nutzen und Risiko von Raptiva®, die Merck Serono eingereicht hatte, war der Ausschuss der EMA für Humanarzneimittel (CHMP) zu dem Schluss gekommen, dass der Nutzen von Raptiva® seine Risiken nicht mehr überwiege. Mittwoch, 3. Februar 2010 Antipsoriatika Indikation: Bisher nur von der FDA zugelassen: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die ansonsten eine systemische Therapie oder eine Phototherapie erhalten würden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Rap2va®/Merck-­‐Serono Alefacept Amevive®/Biogen Ustekinumab Stelara®/Janssen-­‐Cilag Infliximab Remicade®/Centocor Adalimumab Humira®/AbboU Laboratories Etanercept Enbrel®/Wyeth Alefacept Alefacept (Amevive®) ist ein immunsuppressives dimeres Fusionsprotein, das aus der ersten extrazellulären Domäne des humanen LeukozytenFunktionsassoziierten Antigens Typ-3 (human leukocyte function antigen-3, LFA-3) und der Fc-Domäne (Hinge-, CH2- und CH3-Regionen) eines humanen IgG1Antikörpers besteht. Das Fusionsprotein wird in CHO-Zellen produziert. Amevive® wurde bisher nur von der FDA, jedoch noch nicht von der EMA zugelassen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Dadurch wird die Zell/Zellinteraktion unterbrochen und die T-Zell-Aktivierung als Folge der LFA-3/CD2-Interaktion verhindert. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Dadurch wird die Zell/Zellinteraktion unterbrochen und die T-Zell-Aktivierung als Folge der LFA-3/CD2-Interaktion verhindert. Auch die Antikörperteilketten haben ihre Funktion behalten. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Dadurch wird die Zell/Zellinteraktion unterbrochen und die T-Zell-Aktivierung als Folge der LFA-3/CD2-Interaktion verhindert. Auch die Antikörperteilketten haben ihre Funktion behalten. Sie binden an Fcγ-Rezeptoren (CD16, CD64 und wahrscheinlich auch CD32) auf Makrophagen und NK-Zellen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Dadurch wird die Zell/Zellinteraktion unterbrochen und die T-Zell-Aktivierung als Folge der LFA-3/CD2-Interaktion verhindert. Auch die Antikörperteilketten haben ihre Funktion behalten. Sie binden an Fcγ-Rezeptoren (CD16, CD64 und wahrscheinlich auch CD32) auf Makrophagen und NK-Zellen. Alefacept induziert eine dosisabhängige Senkung der Zellzahlen der TLymphozytentypen CD4+ und CD8+. Mittwoch, 3. Februar 2010 Alefacept Die beiden Antikörper-Teilketten in Alefacept sind über Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Molekulargewicht des Fusionsproteins beträgt ca, 91,4 kDa. Wie LFA-3 bindet auch Alefacept an CD2-Rezeptoren auf T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen und kompetiert so mit der Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. Dadurch wird die Zell/Zellinteraktion unterbrochen und die T-Zell-Aktivierung als Folge der LFA-3/CD2-Interaktion verhindert. Auch die Antikörperteilketten haben ihre Funktion behalten. Sie binden an Fcγ-Rezeptoren (CD16, CD64 und wahrscheinlich auch CD32) auf Makrophagen und NK-Zellen. Alefacept induziert eine dosisabhängige Senkung der Zellzahlen der TLymphozytentypen CD4+ und CD8+. Die CD4+-Lymphozyten sollten während der zwölfwöchigen Therapie wöchentlich kontrolliert und die Dosierung dementsprechend angepasst werden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Antipsoriatika Indikation: Zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Mittwoch, 3. Februar 2010 Efalizumab Rap2va®/Merck-­‐Serono Alefacept Amevive®/Biogen Ustekinumab Stelara®/Janssen-­‐Cilag Infliximab Remicade®/Centocor Adalimumab Humira®/AbboU Laboratories Etanercept Enbrel®/Wyeth Ustekinumab Stelara® enthält als Wirkstoffe Ustekinumab, ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, der in einer murinen Myelomzelllinie ohne Zusatz von Serum in einem kontinuierlichen Perfusionsverfahren produziert wird. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Ustekinumab besitzt 1326 Aminosäuren, eine einzige Glykosylierungsstelle an Asn 299 und ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa. Die Zuckerstruktur ist biantennär, enthält eine fucosylierte Basis und eine heterogene Galaktose-/SialinsäureZusammensetzung. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Ustekinumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die p40Protein-Untereinheit der humanen Zytokine IL-12 und IL-23. Dadurch wird die Aktivität dieser Zytokine gehemmt, da sie nicht mehr an ihr IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen binden können. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Interleukin-12 ist ein heterodimeres Zytokin, das aus zwei durch Disulfidbindungen verbundene gykosylierte Untereinheiten – p35 und p40 – besteht. Das p40-Protein kann auch mit der 19.8 kDa großen Untereinheit des IL-23Zytokins assoziieren. Die beiden heterodimeren Zytokine IL-12 und IL-23 werden von aktivierten Antigenpräsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert. IL-12 und IL-23 tragen zur Aktivierung der Natürlichen Killerzellen (NK) sowie CD4+-T-Zelldifferenzierung und -aktivierung bei. Eine abnormale Regulierung von IL-12 und IL-23 wurde mit immunvermittelten Erkrankungen, wie Psoriasis, assoziiert. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Ustekinumab bindet zwar an das p40-Protein spezifisch und hoch affin, kann aber nicht an rezeptorgebundenes IL-12 oder IL-23 binden. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Rezeptor-tragenden Zelle bei. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Ustekinumab bindet zwar an das p40-Protein spezifisch und hoch affin, kann aber nicht an rezeptorgebundenes IL-12 oder IL-23 binden. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Rezeptor-tragenden Zelle bei. Mittlerweile geht man davon aus, dass die Inhibition der IL-23-Wirkung der wichtigere Effekt von Ustekinumab ist: Als Wissenschaftler IL-23 direkt in die Haut von Mäusen injizierten, konnten sie eine Psoriasis-ähnliche Entzündung beobachten. IL-23 stimuliert die Proliferation einer Untergruppe der TH1-Zellen, die so genannten TH17-Zellen. Diese Art T-Zellen bilden in der Dermis IL-17 und IL-22, die ihrerseits die Keratinozyten zur Hyperproliferation anregen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die mit Ustekinumab randomisierten Patienten erhielten eine 45-mg- bzw. 90-mgDosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die mit Ustekinumab randomisierten Patienten erhielten eine 45-mg- bzw. 90-mgDosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten auf Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die mit Ustekinumab randomisierten Patienten erhielten eine 45-mg- bzw. 90-mgDosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten auf Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen. Ursprünglich Ustekinumab-randomisierte Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40 ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung von mindestens 75 % gegenüber Ausgangswert), wurden erneut randomisiert und erhielten entweder Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. Aussetzen der Therapie). Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die mit Ustekinumab randomisierten Patienten erhielten eine 45-mg- bzw. 90-mgDosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten auf Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen. Ursprünglich Ustekinumab-randomisierte Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40 ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung von mindestens 75 % gegenüber Ausgangswert), wurden erneut randomisiert und erhielten entweder Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. Aussetzen der Therapie). In Woche 40 Placebo-re-randomisierte Patienten begannen erneut mit Ustekinumab und dem ursprünglichen Dosierungsregime, wenn ein mindestens 50%iger Verlust der in Woche 40 erreichten PASI-Verbesserung eintrat. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die mit Ustekinumab randomisierten Patienten erhielten eine 45-mg- bzw. 90-mgDosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten auf Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen. Ursprünglich Ustekinumab-randomisierte Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40 ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung von mindestens 75 % gegenüber Ausgangswert), wurden erneut randomisiert und erhielten entweder Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. Aussetzen der Therapie). In Woche 40 Placebo-re-randomisierte Patienten begannen erneut mit Ustekinumab und dem ursprünglichen Dosierungsregime, wenn ein mindestens 50%iger Verlust der in Woche 40 erreichten PASI-Verbesserung eintrat. Alle Patienten wurden bis zu 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienmedikation nachverfolgt. Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010 Ustekinumab Mittwoch, 3. Februar 2010
