Einsatz der PET/CT mit F-18-Fluordesoxyglukose (FDG)
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Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Eva Fricke Dienstort: Johannes Wesling Klinikum in Minden Institut für Diagnostische Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin Einsatz der PET/CT mit F-18-Fluordesoxyglukose (FDG) zur Bestrahlungsplanung bei Patienten mit Erstdiagnose eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Juri Dolgij aus Minden (Kirowograd, Ukraine) 2013 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: PD Dr. med. Eva Fricke Korreferent: Prof. Dr. med. Irenäus A. Adamitz Tag der Mündlichen Prüfung: 21.01.2014 Abstract Dolgij Juri Einsatz der PET/CT mit F-18-Fluordesoxyglukose (FDG) zur Bestrahlungsplanung bei Patienten mit Erstdiagnose eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms Problem: Die Strahlentherapie spielt eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC). Prinzip der Strahlentherapie ist die Applikation möglichst kurativer Dosen im Zielvolumen unter Schonung des Normalgewebes, insbesondere von Risikoorganen. Ziel dieser Arbeit war es, die Daten aus der funktionellen Bildgebung mittels FDG-PET/CT in die Strahlentherapieplanung zu integrieren. Nicht die Ergebnisse der Bestrahlung von nur FDG-positiven Arealen, sondern die technische Durchführbarkeit, Einfluss auf die Größe des GTV, die Möglichkeit einer daraus folgenden Dosiseskalation und einer entsprechenden Schonung der Risikoorgane wurden untersucht. Methode: Es handelt sich um eine retrospektive Studie an 15 Patienten, die bei Erstdiagnose eines NSCLC eine PET/CT mit F-18-FDG bekommen haben. Der retrospektive Einschluss der Patienten war unabhängig davon, ob die Patienten tatsächlich eine Strahlentherapie bekommen haben. Eingeschlossen waren Patienten im Stadium I bis IIIB. Für die GTV-Definition wurde in beiden Planungen die FDG/PETInformation berücksichtigt. CTV und PTV wurden in der Planung A nach CT-Kriterien und in der Planung B nach FDG-PET/CT- Kriterien angezeichnet. Danach erfolgte die Berechnung der Strahlentherapiepläne. Anschließend wurden GTV-Größe, Enddosis und die Belastung der Risikoorgane analysiert. Ergebnis: Im Median wurde in der Planung A eine Dosis von 56 Gy und in der Planung B von 74 Gy erreicht. In beider Planungen lag die minimale und maximal erreichte Dosis bei 50 Gy und 74 Gy. Bezüglich der GTV-Größe lag der Median in der Planung A bei 38 cm³ und in der Planung B bei 26 cm³. Die Lungen-, Ösophagus- und Herz- sowie Myelondosis waren in der Planung B geringer bei gleicher Herddosis im Zielvolumen. Diskussion: Die Integration der Stoffwechselinformation mittels FDG-PET/CT in die Bestrahlungsplanung gibt möglicherweise einen Vorteil bei der Behandlung der Patienten mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Durch die bessere Abgrenzbarkeit des Primarius gegenüber Atelektasen und die Einbeziehung nur von PET-positiven Lymphknoten in das Bestrahlungsfeld ist es möglich, deutlich kleinere Volumina mit höheren Dosen zu bestrahlen und gleichzeitig eine Schonung von Risikoorganen zu erreichen. Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 7 1.1 Das Bronchialkarzinom 7 1.1.1 Epidemiologie des Bronchialkarzinoms 7 1.1.2 Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms 8 1.1.3 Primäre Therapie des Bronchialkarzinoms 11 1.2 Primäre Diagnostik des Bronchialkarzinoms 13 1.2.1 Bedeutung der CT 13 1.2.2 Bedeutung der PET/CT mit F-18-FDG 14 1.3 Strahlentherapie bei Patienten mit Bronchialkarzinom 15 1.3.1 Planung der Strahlentherapie mit CT 15 1.3.2 Planung der Strahlentherapie mit PET/CT 18 2. Zielsetzung 24 3. Methodik 24 3.1 Patientenkollektiv 24 3.2 Technische Vorraussetzungen 27 3.2.1 Planungs-CT und PET/CT-Untersuchungen 27 3.2.2 Verwendete Software für die Planung 27 3.2.3 Definition des Zielvolumens 28 3.2.3.1 Konturierung der Lymphknotenstationen 28 3.2.3.2 Konturierung GTV 28 3.2.3.3 Konturierung CTV 30 3.2.3.4 Konturierung PTV 31 3.2.3.5 Konturierung der Risikoorgane 31 3.2.4 Strahlentherapieplanung 31 3.2.4.1 Dosierung 31 3.2.4.2 Toleranzdosen 32 3.2.4.3 Vergleichsparameter 32 3.3 Statistik 33 1 4. Ergebnisse 33 4.1 Analyse der erreichten Dosen und Größe der GTV 33 4.2 Belastung der Risikoorgane 36 4.2.1 Lunge 36 4.2.2 Ösophagus 40 4.2.3 Herz und Myelon 43 5. Diskussion 46 5.1 Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms 46 5.2 Berechnungsalgorithmus 48 5.3 Änderung der Zielvolumina in Bezug auf die LK-Stationen 48 5.4 Änderung der Zielvolumina in Bezug auf den Primarius 51 5.5 Bedeutung in Bezug auf erreichbare Herddosen sowie Schonung von Risikoorganen 52 5.5.1 Lunge 52 5.5.2 Ösophagus 53 5.5.3 Herz und Myelon 54 5.6 Technische Aspekte 55 6. Schlussfolgerung 57 Literaturverzeichnis 58 2 I Abkürzungsverzeichnis AJCC American Joint Committee on Cancer BTV Biological Target Volume bzw. beziehungsweise Ca Karzinom CT Computertomographie CTV Clinical Target Volume DEGRO Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie DGN Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin Dmax maximale Dosis FDG F-18-Fluordesoxyglukose ENI Elective nodal irradiation G Differenzierungsgrad GTV Gross Tumor Volume IASLC International Association for the Study of Lung Cancer ICRU International Commission on Radiation Units and Measurement IGRT Image-Guided Radiation Therapy IM Internal Margin IMRT Intensity-Modulated Radiation Therapy i.v. Intravenöse LK Lymphknoten MBq Megabecquerel MED Mean esophageal dose MLD Mean lung dose MW Mittelwert NSCLC Non small cell lung cancer o.g. oben genannt OL Oberlappen PEC Plattenepithelkarzinom 3 PET Positronen-Emissions-Tomographie p.i. Post injectionem PTV Planning Target Volume p-value Signifikanzwert RTOG Radiation Therapy Oncology Group SD Standardabweichung SGB V. Sozialgesetzbuch -Fünftes Buch SUV Standardized Uptake Value TNM-Stadium Einteilung des Tumorstadiums anhand der Ausdehnung des Primärtumors (T-Kategorie), der Ausbreitung in die benachbarten Lymphknoten (N-Kategorie) und der Fernmetastasen (M-Kategorie) UICC Union for International Cancer Control UL Unterlappen v.a. vor allem V20 (Lunge) das Volumen der Lunge, welches eine Dosis von mindestens 20 Gy erhält V40 (Herz) das Volumen des Herzens, welches eine Dosis von mindestens 40 Gy erhält V55 (Ösophagus) das Volumen der Speiseröhre, welches eine Dosis von mindestens 55 Gy erhält 4 II Tabellenverzeichnis 1. Neue Stadieneinteilung nach Vorschlag der IASLC 10 2. Klassifikation von Untergruppen des Stadiums IIIA (N2) 12 3. Patientenkollektiv: Histologie und Tumorlokalisation 25 4. Patientenkollektiv: Tumorstadium anhand CT und PET/CT 26 5. Ergebnisse: Dokumentation der erreichten Dosen und Größe der GTV mit CT für die Planung A und mit PET/CT für die Planung B 34 6. Ergebnisse: Unterschied der erreichten Dosen in Planung A und B 35 7. Ergebnisse: Größe der GTV in Planung A und B 35 8. Ergebnisse: Dokumentation der Lungenbelastung 36 9. Ergebnisse: Analyse der V20 im Bereich der Lunge 37 10. Ergebnisse: Analyse der MLD 39 11. Ergebnisse: Dokumentation der Ösophagusbelastung 41 12. Ergebnisse: Analyse des V55 im Bereich der Speiseröhre 42 13. Ergebnisse: Analyse der maximalen Dosis im Bereich der Speiseröhre 42 14. Ergebnisse: Analyse der MED im Bereich der Speiseröhre 42 15. Ergebnisse: Dokumentation der Belastung am Herzen und Myelon 43 16. Ergebnisse: Analyse des V40 im Bereich des Herzens 44 17. Ergebnisse: Analyse der maximalen Dosis im Bereich des Herzens 44 18. Ergebnisse: Analyse der maximalen Dosis im Bereich des Myelons 45 19. Diskussion: Nebenwirkungen bei der Bestrahlung im Thoraxbereich 46 5 III Abbildungsverzeichnis 1. Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (sagittal) 2. Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (coronal) 3. 23 Erreichte Tumordosis und die Lungenbelastung (Planung A) 10. 38 Erreichte Tumordosis und die Lungenbelastung (Planung B) 11. 38 Erreichte Tumordosis und die Ösophagusbelastung (Planung A) 12. 23 Darstellen der Atembeweglichkeit des Lungentumors mittels FDG-PET (sagittal) 9. 22 GTV (rot) und GTV+IM (grün) unter Berücksichtigung der Atembeweglichkeit des Tumors 8. 22 Im CT vergrößerter mediastinaler Lymphknoten (Station 4L) ohne Traceranreicherung im PET (axial) 7. 21 Im CT vergrößerter mediastinaler Lymphknoten (Station 7) mit Traceranreicherung im PET (axial) 6. 21 Im CT vergrößertee mediastinaler Lymphknoten (Station 7) mit Traceranreicherung im PET (coronal) 5. 20 Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (axial) 4. 20 40 Erreichte Tumordosis und die Ösophagusbelastung (Planung B) 40 6 1. Einleitung 1.1 Das Bronchialkarzinom 1.1.1 Epidemiologie des Bronchialkarzinoms In der Bundesrepublik Deutschland erkranken jährlich ca. 35 000 Männer (etwa 14 % aller Krebsneuerkrankungen der Männer) und ca. 15 000 Frauen (etwa 7 % aller bösartigen Erkrankungen der Frauen) an einem Bronchialkarzinom. Somit ist es mit ca. 21,6 %, nach dem Mamma- und dem Prostatakarzinom, die dritthäufigste Krebserkrankung [39]. Wegen der blanden Symptomatik und relativ schnellen Metastasierung wird die Erkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und hat damit eine ungünstige Prognose. Deutlich höher ist der Anteil an den Krebstodesfällen. Bei Männern steht das Bronchialkarzinom an der 1. Stelle mit 26 % und bei Frauen mit 12 % an der 3. Stelle. Seit den 50er Jahren ist als Hauptrisikofaktor für den Lungenkrebs Tabakrauch bekannt [9]. In einer Arbeit von 1950 wurde gezeigt, dass 96,5 % der Männer mit Bronchialkarzinom (außer Adenokarzinom) aktive Raucher waren und 73,7 % der Männer im nicht krebserkrankten Kollektiv. Die Wahrscheinlichkeit des Erkrankens an einem Bronchialkarzinoms für Nicht- oder Wenigraucher liegt bei nur 2 % [53]. Die Untersuchungen aus unserer Zeit bestätigen die o.g. Ergebnisse, dass bei Männern neun von zehn, bei Frauen derzeit mindestens sechs von zehn Lungenkrebserkrankungen auf das aktive Rauchen – insbesondere Zigarettenrauchen – zurückzuführen sind. In Innenräumen erhöht sich das Lungenkrebsrisiko durch Passivrauchbelastung [39]. Andere Risikofaktoren spielen eine vergleichsweise untergeordnete Rolle. In Gegenden mit hoher natürlicher Radonbelastung von Gebäuden (z. B. schlecht belüftete Kellerräume) ist das Lungenkrebsrisiko von Bewohnern erhöht. Ein geringer Teil aller Lungenkrebsfälle wird auf berufliche Expositionen von verschiedenen kanzerogenen Stoffen zurückgeführt (unter anderem Asbest, 7 ionisierende Strahlung/Radon, Quarzstäube bzw. dadurch hervorgerufene Silikose). Zigarettenrauchen verstärkt die Effekte dieser Schadstoffe. Ein hoher Konsum von Gemüse und vor allem von Obst wirkt sich möglicherweise schützend aus, vermag aber keineswegs das Risiko des Zigarettenrauchens auszugleichen. Ein Einfluss von Umweltbelastungen (Feinstaub, weitere Schadstoffe) ist vermutlich vorhanden, das Ausmaß ist jedoch noch Gegenstand der Forschung. Gleiches gilt für den Einfluss genetischer Faktoren [39]. 1.1.2 Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms Die Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms lässt sich anhand der TNMKlassifikation bestimmen [47]. T Primärtumor T1a Tumor < 2 cm in größter Ausdehnung T1b Tumor > 2 cm und < 3 cm in größter Ausdehnung T2 Tumor > 3 cm und < 7 cm oder Tumor (falls < 5 cm = T2a) mit Invasion des Hauptbronchus, > 2 cm distal der Carina, Invasion der viszeralen Pleura, oder Atelektase/obstruktive Pneumonitis von weniger als einer ganzen Lunge T2a Tumor > 3 cm und < 5 cm in größter Ausdehnung T2b Tumor > 5 cm und < 7 cm in größter Ausdehnung T3 Tumor > 7 cm oder direkte Invasion von Brustwand (incl. Sulcus superior-Tumor), Diaphragma, N. phrenicus, mediastinaler Pleura, parietalem Perikard, oder Tumor im Hauptbronchus < 2 cm von der Carina entfernt (ohne Befall der Carina) oder Atelektase/obstruktive Pneumonitis einer ganzen Lunge oder separate/r Tumorknoten im gleichen Lungenlappen T4 Tumor jeder Größe mit Invasion von Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, N. laryngeus linksseitig, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina oder separater Tumorknoten in einem ipsilateralen separaten Lungenlappen 8 N Lymphknoten Nx Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastasen in ipsilateralen peribronchialen Lymphknoten und/oder in ipsilateralen Hilus-Lymphknoten einschließlich einer direkten Ausbreitung des Primärtumors N2 Metastasen in ipsilateralen, mediastinalen und/oder subcarinalen Lymphknoten N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsioder kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären Lymphknoten M Fernmetastasen M1a separate/r Tumorknoten in einem kontralateralen Lungenlappen; Tumor mit Pleuraknoten oder malignem Pleura- oder Perikarderguss M1b Fernmetastasen 9 Tabelle1: Neue Stadieneinteilung nach Vorschlag der IASLC [15] Okkultes Karzinom Tx N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1a T1b N0 N0 M0 M0 IB T2a N0 M0 Stadium IIA T1a T1b T2a T2b N1 N1 N1 N0 M0 M0 M0 M0 T2b T3 T3 gleicher Lappen N1 N0 N0 M0 M0 M0 Stadium IIIA T1 T2 T3 T3 T3 gleicher Lappen* T3 gleicher Lappen* T4 Ausdehnung T4 Ausdehnung T4 Herd ipsilateral# T4 Herd ipsilateral# N2 N2 N1 N2 N1 N2 N0 N1 N0 N1 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 IIIB T4 Ausdehnung T4 Herd ipsilateral# jedes T N2 N2 N3 M0 M0 M0 IIB Stadium IV jedes T jedes N M1a (Maligne Pleuraoder Perikarderguss oder kontralaterale Metastase) jedes N M1b (Fernmetastase) jedes T Herd/e im gleichen Lappen * und im anderen Lungenlappen ipsilateral # 10 1.1.3 Primäre Therapie des Brochialkarzinoms: Indikationen für primäre Operation, Indikationen der Strahlentherapie, Therapieziel, Prognose In den frühen Stadien I und II bleibt die kurativ intendierte chirurgische Resektion durch Lobektomie, Manschettenresektion oder seltener Pneumektomie in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation die Therapie der Wahl. Die Überlebensraten nach der Operation liegen nach zwei Jahren zwischen 54-86%, nach drei Jahren bei 46-80% und nach fünf Jahren bei 38-67% [30]. Die wegen Komorbidität, funktioneller Inoperabilität oder Ablehnung der Operation verbleibenden Patienten sollen mit der Strahlentherapie bzw. stereotaktischen Strahlentherapie in kurativer Intention behandelt werden. Die Prognose in diesem Patientenkollektiv ist nach konventioneller Strahlentherapie ebenfalls sehr günstig. Das tumorspezifische Überleben liegt bei 54–93% nach zwei Jahren, 22–56% nach drei Jahren und 13–39% nach fünf Jahren [42]. Die Überlebensraten nach der Operation sind nach bisheriger Datenlage im Vergleich zur definitiven Strahlentherapie etwas günstiger, wobei aktualisierte Daten nach Einführung moderner Strahlentherapietechniken und Dosiseskalation noch nicht vorliegen. Im Stadium III ist die Überlebenszeit deutlich kürzer, aber auch im Stadium III kann man fünf verschiedene Untergruppen mit günstigen bzw. sehr schlechten Überlebenschancen unterscheiden. Die besten Ergebnisse werden im Stadium IIIA1-2 und die schlechtesten im Stadium IIIB erzielt. Wegen der sehr unterschiedlichen Überlebenschancen im Stadium IIIA wurde schon 1997 von Ruckdeschel [43] und erneut im Jahr 2000 von Andre und Kollegen [2] eine zusätzliche prognoserelevante Klassifikation vorgeschlagen. Diese wurde vom Robinson [41] adaptiert und publiziert. Es wird empfohlen, die Therapie im Stadium III anhand der folgenden Klassifikation zu konzipieren. 11 Tabelle 2: Klassifikation von Untergruppen des Stadiums IIIA(N2) [15, 40, 41] Untergruppe III A1 Beschreibung inzidenteller Nachweis von mediastinalen Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation bei der postoperativen histologischen Untersuchung des Resektats III A2 intraoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation III A3 präoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer oder mehreren Lymphknotenstationen durch Staging mittels Mediastinoskopie, Feinnadelbiospie oder PET III A4 „bulky“ (ausgedehnte) oder fixierte N2-Metastasen oder Metastasen in mehreren Lymphknotenstationen (mediastinale Lymphknoten > 2 – 3 cm mit extrakapsulärer Infiltration); Befall mehrerer N2-Lymphknotenpositionen; Gruppen multipler befallener kleinerer (1 – 2 cm) Lymphknoten Im Stadium IIIA1-2 können die Tumoren primär einer chirurgischen Therapie unterzogen werden. Wird ein N2-Stadium intra- oder postoperativ festgestellt, soll bei gutem Allgemeinzustand des Patienten eine adjuvante Chemotherapie mit platinhaltigen Substanzen nachfolgen (Evidenzgrad hoch), eine adjuvante Radiotherapie sollte erwogen werden (Evidenzgrad niedrig). Bei intraoperativ festgestelltem N2-Lymphknotenstatus soll die geplante radikale Resektion mit systematischer Lymphknotendissektion fortgesetzt und maximal möglich komplettiert werden. 12 Wird der N2-Status bereits präoperativ festgestellt (StadiumIII A3), gibt es hier keine einheitliche Empfehlung. Nach Möglichkeit sollen Patienten im Rahmen von Studien zur weiteren Definition des Therapiealgorithmus behandelt werden. Außerhalb von Studien können Patienten nach dem Konsens der interdisziplinären Tumorkonferenz einem individuellen multimodalen Therapiekonzept unterzogen werden. Hier kann zuerst mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bzw. Strahlen-/ Chemotherapie behandelt und anschließend operiert werden. Nach Operation und R0-Resektion bei alleiniger Induktionschemotherapie soll eine adjuvante Strahlentherapie des Mediastinums nachfolgen [15]. Bei multiplem N2-Befall und Stadium IIIB können die Patienten mit deutlich geringerem Erfolg gegenüber der trimodalen Therapie mit einer definitiven Strahlen/Chemotherapie behandelt werden [1]. Im Stadium IV werden die Patienten mit palliativer Chemotherapie behandelt. 1.2 Primäre Diagnostik des Bronchialkarzinoms 1.2.1 Bedeutung der CT Die Thoraxübersichtaufnahmen haben herkömmlich eine wichtige Rolle in der Primärdiagnostik des Bronchialkarzinoms. Lungenrundherde können ab einem Durchmesser von etwa 5 - 8 mm erkannt werden, daher soll die Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane als initiales radiologisches Verfahren eingesetzt werden [15]. Seit der Einführung der Computertomographie in den 70er Jahren lassen sich erheblich kleinere Rundherde diagnostizieren. Durch die Entwicklung neuerer Geräte und Techniken etablierte sich die Spiral-CT mit Kontrastmittel als wichtiges bildgebendes Verfahren bei malignen pulmonalen Erkrankungen und sie gehört zur Standarduntersuchung beim Staging des Bronchialkarzinoms. Die Computertomographie des Thorax wird zur Beurteilung der Ausdehnung des Primärtumors, zur Beurteilung des mediastinalen Lymphknotenstatus und der pulmonalen Metastasierung sowie zur Feststellung der Organmetastasierung wie zum Beispiel in Leber und Nebennieren eingesetzt. 13 Weiterhin ist die Computertomographie zur Bewertung von Knochen- und Hirnmetastasen erforderlich. Die Sensitivität der Computertomographie zum mediastinalen Staging liegt bei 56 % und die Spezifität bei 81 % [20]. Bei der Beurteilung der mediastinalen Lymphknoten wird die Größe des Lymphknotens als Messwert zur Abschätzung des Tumorbefalls benutzt. Bei einem Querdurchmesser eines mediastinalen Lymphknotens von mehr als 1 cm wird er als metastasensuspekt bewertet. Trotzdem erwiesen sich ca. 37 % aller Lymphknoten mit einem Querdurchmesser von 2-4 cm nach der histologischen Aufarbeitung als nicht befallen [28]. Zur akkuraten Beurteilung des mediastinalen Lymphknotenstatus war es deshalb notwendig, das diagnostische Verfahren mit weiteren, auch invasiven Methoden wie Mediastinoskopie und Thorakoskopie zu ergänzen. 1.2.2 Bedeutung der PET/CT mit F-18-FDG Der Einsatz der FDG-PET gewinnt seit einigen Jahren eine zunehmende Bedeutung im Staging und für die Therapieentscheidung vieler Tumorerkrankungen. Die ersten Daten zur Diagnostik onkologischer Erkrankungen mit PET stammen schon aus dem Jahr 1993 [12]. Auch bei den Lungentumoren etablierte sich die FDG-PET als ein fester Bestandteil der prätherapeutischen Untersuchungen in Deutschland. Dies wurde in großem Maßstab möglich seit dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses nach § 91 Abs. 7 SGB V. vom 20.05.2005 und nach dem Abschlussbericht des Unterausschusses „Ärztliche Behandlung“ des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 13.12.2007. Hier wurde beschlossen, dass die PET für die Bestimmung des Tumorstadiums von primären nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen einschließlich der Detektion von Fernmetastasen und zum Nachweis von Rezidiven (bei begründetem Verdacht) bei primären nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen und zur Charakterisierung von Lungenrundherden, insbesondere Beurteilung der Dignität peripherer Lungenrundherde bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko und wenn eine Diagnosestellung mit einer invasiven Methodik nicht möglich ist, indiziert ist [13]. 14 Die FDG-PET wird zur Dignitätsbeurteilung von Lungenherden eingesetzt. Für Lungenherde kleiner als 10 mm liegt die Sensitivität bei ca. 90 % und die Spezifität bei ca. 70 % [20]. Liegt der Durchmesser der Läsionen über 10 mm rechnet man mit einer Sensitivität von fast 96 % [11]. Aufgrund einer Sensitivität von 83 % und Spezifität von 89 % der FDG-PET in der Beurteilung des mediastinalen Lymphknotenstatus wurde es möglich, die Anzahl invasiver Untersuchungen, insbesondere der Mediastinoskopien, signifikant zu reduzieren [20]. Außerdem hilft die FDG-PET, die Rate an unnötigen Lungenresektionen um 20 % zu reduzieren [49] und ein unerwartetes metastasiertes Stadium zwischen 19 und 24 % frühzeitig zu erkennen [26]. Durch die Integration der Stoffwechselinformation ist es möglich, Tumorgewebe besser von nachgeschalteten Atelektasen zu unterscheiden. Dies gilt nicht für Patienten mit einer poststenotischen Pneumonie, da in diesem Fall auch im Bereich der Entzündung eine beachtliche Stoffwechselaktivität bestehen kann. 1.3 Strahlentherapie bei Patienten mit Bronchialkarzinom 1.3.1 Planung der Strahlentherapie mit CT In der Vergangenheit wurde die Strahlentherapie überwiegend mit Rechteckfeldern, die mit der Hilfe eines Therapiesimulators auf den Körper lokalisiert wurden, durchgeführt. Die Konformation an das Tumorvolumen war mit erheblichem Aufwand verbunden. Durch die technische Entwicklung der Linearbeschleuniger und das Einsetzen der Computertomographie in die Bestrahlungsplanung erweiterten sich die Möglichkeiten, das Hochdosisvolumen zunehmend auch an komplexe Tumorvolumina anzupassen. Dies wurde durch die Einführung der Mehrfeldertechnik und durch das Implementieren von Multileafcollimatoren an den Linearbeschleunigern sowie Entwicklung der neuen Techniken wie IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy), IGRT (Image-Guided Radiation Therapy), Stereotaxie und Tomotherapie möglich [48]. Die Unterstützung des Planungssystems durch den Computertomographiedatensatz, wo Zielvolumina und 15 Risikoorgane bestimmt sind, ermöglicht eine präzise Abgrenzung zwischen Tumor und umgebendem Gewebe. Erst seit ca. 10 Jahren gehört die 3D-CT-gestützte Rechnerplanung zur Routine bei der Behandlung des Bronchialkarzinoms. Noch 1994 fand sie nur an 13 % und auch1998 nur an 39 % der strahlentherapeutischen Zentren Anwendung [45]. Heute verfügt jede strahlentherapeutische Einrichtung in Deutschland über die Möglichkeit der 3D-CT-gestützten Rechnerplanung. Die «International Commission on Radiation Units and Measurement» (ICRU), früher als «International X-Ray Unit Committee» bekannt, wurde 1925 konzipiert und 1928 gegründet. Seit 1964 veröffentlicht die ICRU Berichte, die auch für die Strahlentherapie relevant sind. ICRU-Reporte 29 (1978), 50 (1993) und 62 (1999) wurden für die perkutane Strahlentherapie entwickelt um die Strahlenbehandlung international möglichst einheitlich zu gestalten. Da sich die Definitionen in den DIN-Normen und im ICRU Report 50 teilweise unterscheiden, wird auf die DINNormen Bezug genommen, d.h. ihnen wird die höhere Priorität zugeordnet [38]. Für die Planung und Durchführung der Bestrahlung wurden folgende Volumina festgelegt: Tumorvolumen Volumen, in dem mit diagnostischen Methoden Tumorgewebe einschließlich lokoregional metastatisch befallener Lymphknoten und Lymphabflusswege sowie Metastasen nachweisbar sind. Im ICRU Report 50 ist dieses Volumen als Gross Tumor Volume (GTV) bezeichnet [22]. Tumorausbreitungsgebiet Volumen außerhalb des Tumorvolumens, von dem angenommen werden muss, dass es Tumorzellen enthält, obwohl diese diagnostisch nicht nachweisbar sind oder nicht nachgewiesen wurden. Tumorausbreitungsgebiete sind z.B. subklinische Infiltrationszonen am Rand des Tumorvolumens oder fadenförmige Ausläufer. Das Tumorausbreitungsgebiet wird im ICRU Report 50 nicht explizit definiert, es stellt aber dort den Unterschied zwischen dem Clinical Target Volume und dem Gross Tumor Volume dar [38]. 16 Klinisches Zielvolumen Volumen, das räumlich zusammenhängende onkologische Volumina umschließt, in denen ein bestimmtes radioonkologisches Behandlungsziel erreicht werden soll. Mit der Hilfe des klinischen Zielvolumens werden die Besonderheiten der Tumorlokalisation und Anatomie des Patienten, histologische Art des Tumors und die Beweglichkeit der Raumforderung inter- und intrafraktionell berücksichtigt. Im ICRU Report 50 wird dieses Volumen als Clinical Target Volume (CTV) bezeichnet [22]. Internes Zielvolumen Dieses Volumen wurde erst 1999 im ICRU Report 62 definiert. Hier wird durch die Einführung eines weiteren Volumens, des Internal Margin (IM), die Beweglichkeit des CTV durch Einwirkung von physiologischen Organveränderungen wie Blasenund Magenfüllung sowie atemabhängiger Lungen- und Herzposition berücksichtigt. Die Summe von Clinival Target Volume und Internal Margin wird im ICRU Report 62 als Internal Target Volume (ITV) bezeichnet [23]. Der Set-up Margin trägt den Fehlern Rechnung, die durch ungenaue Positionierung, Reproduzierbarkeit der Lagerung, mechanische Veränderungen des Lagerungs- und Gerätezubehörs, dosimetrische Unsicherheiten und Übertragung von Positionierungsfehlern vom CT und Simulator zum Therapiegerät auftreten sowie dem menschlichen Faktor [23]. Planungs-Zielvolumen In diesem Volumen sollen durch die Addition der Sicherheitssäume die räumliche Verlagerungen des Klinischen Zielvolumens, Größenänderungen des tumortragenden Organs oder Gewebes und die begrenzte Reproduzierbarkeit der Lagerung und der Positionierung des Patienten sowie Lageänderung des Patienten während der Bestrahlung berücksichtigt werden [38]. Gebräuchliche Abkürzung für das Planungs-Zielvolumen ist PTV (Planning Target Volume). 17 Behandeltes Volumen Die Summe von Planungszielvolumen und dem Körperbereich, der die Energiedosis als ausreichend für das Erreichen des Behandlungszieles bekam, bezeichnet man in ICRU Report 50 als Treated Volume [22]. Bestrahltes Volumen Volumen im Körper, in dem durch eine Strahlenbehandlung als relevant anzusehende Strahlenwirkungen induziert werden können. Im ICRU-Report 50 wird dieses Volumen als Irradiated Volume bezeichnet [22]. 1.3.2 Planung der Strahlentherapie mit PET/CT Die PET beruht auf dem Phänomen der Vernichtungsstrahlung von Positronen eines ß -Strahlers. Beim ß+-Zerfall entsteht ein Positron, das sich nach dem Austritt aus dem Atomkern mit einem Hüllenelektron vereinigt. Dabei entstehen zwei hochenergetische Gammaquanten der Energie 511 keV, die sich in genau entgegengesetzten Richtungen auseinander bewegen. Diese zwei Photonen werden mit der Hilfe von mehreren Detektoren des PET-Geräts registriert und anschließend mit der Hilfe des Computers in Bilder errechnet. Nach i.v.-Injection des Tracers (FDG ) wird dieser im Körper wie Glukose verteilt. Wie Glucose im ersten Schritt der Glycolyse, katalysiert durch eine Hexokinase, in Glucose-6-Phospat umgewandelt wird, wird auch die Fluordesoxyglucose zu FDG-6-Phosphat katalysiert. Ein weiteres Verstoffwechseln der FDG findet nicht statt und FDG bleibt in der Zelle eingefangen (Trapping) [35]. Im Körper des Menschen zeigt sich eine inhomogene FDG-Verteilung. Nicht nur Tumorgewebe, sondern auch Hirngewebe, glatte und quergeschtreifte Muskulatur, Leber und Darm, Nieren- und braunes Fettgewebe speichert die FDG im Vergleich zu den anderen Gewebearten weniger oder mehr intensiv. Die Intensitivität der FDG-Akkumulation ist von der Konzentration der Glucoso-6-Phophatase in der Zelle abhängig. Tumor -, Hirn- und Herzzellen weisen eine relativ hohe und Leber und Darm etwas niedrigere Konzentration auf [31, 35]. 18 Die physiologische Aufnahme und Verteilung der FDG ist zudem zeitabhängig [24, 27, 44, 54]. Im Vergleich zu Tumorgewebe, wo eine kontinuierliche Steigerung der Traceraktivität beobachtet wird, zeigt normales und inflammatorisches Gewebe nach dem Erreichen eines Plateaus eine Abschwächung der FDG-Aktivität. Deswegen soll mit der PET-Untersuchung nicht früher als 45 Minuten nach Injektion und für den Fall, dass eine Strahlentherapieplanung folgt, nach 90 Minuten begonnen werden. Die Untersuchung wird in der Atemmittelage durchgeführt. Dadurch können signifikant bessere Bedingungen zur intraindividuellen Bildfusion erreicht werden [18] und die atemabhängige Beweglichkeit des Tumor berücksichtigt werden. Fasten, Glucosekonzentration im Blut und Körpertemperatur sowie Tumorhypoxie spielen auch eine wichtige Rolle bei der Akkumulationsquantität. Alle diese Faktoren können in bestimmten Fällen die Interpretation der PET-Daten erschweren. Ziel der Betrahlungsplanung ist es, im Bereich des Tumors möglichst hohe Dosen zu applizieren um eine lokale Tumorkontrolle zu erreichen. Die Möglichkeit, hohe Dosen zu applizieren wird durch die Strahlenempfindlichkeit des umgebenden Gewebes limitiert. Eine exaktere Definition des Zielvolumens kann damit zum einen genutzt werden, die Tumordosis zu erhöhen, oder zum anderen, die Strahlenexposition der Risikoorgane zu minimieren. Aus folgenden Gründen bietet sich die FDG-PET/CT damit für den Einsatz im Bereich der Strahlentherapieplanung an: Durch die Integration der Stoffwechselinformation ist es möglich, den Status von Satellitenherden zu bestimmen und Tumorgewebe besser von nachgeschalteten Atelektasen zu unterscheiden. Dies gilt nicht für Patienten mit einer poststenotischen Pneumonie, da in diesem Fall auch im Bereich der Entzündung eine beachtliche Stoffwechselaktivität bestehen kann. 19 Abbildung 1: Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (sagittal) Abbildung 2: Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (coronal) 20 Abbildung 3: Abgrenzung von Tumor und Atelektase durch die FDG-PET bei einem Patienten mit NSCLC (axial) Die hohe diagnostische Genauigkeit der PET/CT in Bezug auf das LK-Staging ermöglicht, nur die betroffenen LK-Stationen in das Bestrahlungsfeld einzubeziehen, da das Risiko eines LK-Rezidives außerhalb der Bestrahlungsfelder unter 5 % liegt [4]. Abbildung 4: Im CT vergrößerter mediastinaler Lymphknoten (Station 7) mit Traceranreicherung im PET (coronal) 21 Abbildung 5: Im CT vergrößerter mediastinaler Lymphknoten (Station 7) mit Traceranreicherung im PET (axial) Abbildung 6: Im CT vergrößerter mediastinaler Lymphknoten (Station 4L) ohne Traceranreicherung im PET (axial) Bei der PET ohne Atemgating gibt die Aktivitätsverteilung auch die Aufenthaltswahrscheinlichkeit des bewegten Tumors über die Zeit wieder. Der scheinbare Nachteil der „Verwischung“ der Stoffwechselinformation kann daher bei dem Konturieren des Zielvolumens auch genutzt werden. 22 Abbildung 7: GTV (rot) und GTV+IM (grün) unter Berücksichtigung der Atembeweglichkeit des Tumors Abbildung 8: Darstellen der Atembeweglichkeit des Lungentumors mittels FDGPET (sagittal) 23 2. Zielsetzung Ziel dieser Arbeit war es, die Daten aus der funktionellen Bildgebung mittels FDGPET/CT in die Strahlentherapieplanung zu integrieren. Nicht die Ergebnisse der Bestrahlung von nur FDG-positiven Arealen, sondern die technische Durchführbarkeit, Einfluss auf die Größe des GTV, die Möglichkeit einer daraus folgenden Dosiseskalation und einer entsprechenden Schonung der Risikoorgane wurden untersucht. Wesentlicher Bestandteil der Arbeit ist auch die Etablierung der Methode in der Praxis für Strahlentherapie Minden-Schaumburg in Zusammenarbeit mit dem Institut für Diagnostische Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin des Johannes Wesling Klinikums in Minden. 3. Methodik 3.1 Patientenkollektiv Es handelt sich um eine retrospektive Studie an 15 Patienten, die bei Erstdiagnose eines NSCLC eine PET/CT mit F-18-FDG bekommen haben. Der retrospektive Einschluss der Patienten war unabhängig davon, ob die Patienten tatsächlich eine Strahlentherapie bekommen haben. Eingeschlossen waren Patienten im Stadium I bis IIIB. Die genaue Beschreibung der Histologie und des Tumorstadiums wird in den folgenden Tabellen vorgestellt: 24 Tabelle 3: Histologie und Tumorlokalisation Histologie Lokalisation Patient 1 Adeno-Ca, G2 OL rechts Patient 2 Solides-Ca, G3 Zentral rechts Patient 3 PEC, G3 UL links Patient 4 PEC, G2 OL links Patient 5 PEC, G2 Zentral rechts Patient 6 PEC, G2 Zentral rechts Patient 7 PEC, G2 Zentral rechts Patient 8 Adeno-Ca, G2 OL rechts Patient 9 Adeno-Ca, G2 UL links Patient 10 PEC, G3 OL rechts Patient 11 PEC, G3 OL links Patient 12 Adeno-Ca, G3 OL rechts Patient 13 PEC, G3 UL rechts Patient 14 PEC, G3 UL links Patient 15 PEC, G3 OL links 25 Tabelle 4: Tumorstadium anhand CT und PET-CT Staging mit CT Staging mit PET-CT Patient 1 T1bN2M0 (Staduim IIIA) T1bN0M0 (Stadium IA) Patient 2 T3N2M0 (Stadium IIIA) T3N2M0 (Stadium IIIA) Patient 3 T2aN2M0 (Stadium IIIA) T2aN0M0 (Stadium IB) Patient 4 T3N3M0 (Stadium IIIB) T3N0M0 (Stadium IIB) Patient 5 T3N2M0 (Stadium IIIA) T3N2M0 (Stadium IIIA) Patient 6 T3N3M0 (Stadium IIIB) T3N2M0 (Stadium IIIA) Patient 7 T3N2M0 (Stadium IIIA) T3N2M0 (Stadium IIIA) Patient 8 T1aN2M0 (Stadium IIIA) T1aN2M0 (Stadium IIIA) Patient 9 T1bN2M0 (Staduim IIIA) T1bN0M0 (Stadium IA) Patient 10 T3N2M0 (Stadium IIIA) T3N0M0 (Stadium IIB) Patient 11 T4N3M0 (Stadium IIIB) T4N3M0 (Stadium IIIB) Patient 12 T4N2M0 (Stadium IIIB) T4N2M0 (Stadium IIIB) Patient 13 T4N3M0 (Stadium IIIB) T4N3M0 (Stadium IIIB) Patient 14 T2aN2M0 (Stadium IIIA) T2aN0M0 (Stadium IB) Patient 15 T4N2M0 (Stadium IIIB) T4N2M0 (Stadium IIIB) Das mediane Lebensalter betrug 70 Jahre (Range 60-86). Bei 26,7 % (n=4) lag ein Adenokarzinom vor, bei 66,6 % (n=10) war es ein Plattenepithelkarzinom und bei 6,7 % (n=1) ein solides Karzinom. 53,3 % (n=8) wiesen eine geringe (G3) und 46,7 % (n=7) eine mäßige (G2) Zelldifferenzierung auf. Entsprechend der Stadiengruppierung mit PET/CT befanden sich 13,3 % (n=2) im Stadium IA, 13,3 % (n=2) im Stadium IB, 13,3 % (n=2) im Stadium IIB, 34,0 % (n=5) im Stadium IIIA und 26,1 % (n=4) im Stadium IIIB. Beim Staging nur nach CT-Kriterien befanden sich 60 % (n=9) im Stadium IIIA und 40 % (n=6) im Stadium IIIB. 26 In jeweils 26,7 % (n=4) befand sich der Primärtumor rechts zentral und im rechten Oberlappen, in jeweils 20 % (n=3) lag der Primärtumor im linken Ober- und Unterlappen und in einem Fall im rechten Unterlappen. 3.2 Technische Vorraussetzungen 3.2.1 Planungs-CT und PET/CT-Untersuchungen Alle Patienten wurden sowohl für die Strahlentherapieplanung als auch für die PET-Studie an einem integrierten PET/CT der Firma Philips Medizinsysteme untersucht (Gemini GXL 6). Dabei handelt es sich um ein Kombinationsgerät aus einem Vollring-PET-Scanner (3-D-System) und einem 6-Zeilen-Spiral-CT. Das Untersuchungsprotokoll erfolgte standardisiert: Nüchternzustand über mindestens 6 Stunden; Bestimmung des Blutzuckers vor FDG-Applikation; Applikation von 3 MBq F-18-FDG pro Kilogramm Körpergewicht; Beginn der Akquisition > 90 min p.i.; CT-Akquisition in entspannter Exspiration, um eine Fehlregistrierung von PET und CT zu vermeiden. Anschießend wurde eine Registration und Fusion des Datensatzes auf der Basisstation durchgeführt. 3.2.2 Verwendete Software für die Planung Es bestand die Möglichkeit, den PET-Datensatz direkt ins Planungssystem zu importieren. Da die Registration und Fusion der CT- und PET-Daten vorher erfolgte, entfiel die Notwendikeit einer erneuten Registrierung auf dem Planungssystem. Trotzdem wurde die Koregistrierung nach DICOM-Daten-Export ins Planungsystem durch einen Nuklearmediziner und einen Strahlentherapeuten mittels anatomischer Marker wie Lungenspitzen, Carina tracheae, Myokard, Sternum und Zwerchfell erneut überprüft. Alle Patienten wurden 3D-konformal unter Anwendung von Keilfiltern mit Oncentra Masterplan® von Theranostic an Elekta Company mit Collapsed Cone 27 Algorithmus geplant. Die Planung wurde über drei oder vier isozetrische Felder mit Unterstützung durch den Medizinphysiker der Abteilung durchgeführt. Die Dosierung fand nach ICRU Report 50 statt und der Dosisreferenzpunkt lag im PTV-Bereich. 3.2.3 Definition des Zielvolumens Die Definition des Zielvolumens erfolgte entsprechend der zur Zeit in Deutschland laufenden prospektiven randomisierten multizentrischen Therapieoptimierunsgsstudie AG NUK/RT 2006-1: Optimierung der Strahlentherapieplanung von Patienten mit inoperablen lokal fortge- schrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen mittels F-18-FDG. 3.2.3.1 Konturierung der Lymphknotenstationen Da im Rahmen dieser Arbeit die Planung einmal für die CT-positiven LK-Stationen und zum anderen für die PET-positiven LK-Stationen stattfindet, ist es notwendig, die Lokalisation der mediastinalen LK-Stationen einheitlich zu definieren. Durch die Einführung der Computertomographie in die 3D-Bestrahlungsplanung wurde die genaue, dreidimensionale Abgrenzung aller LK-Stationen in den CT-Schnitten nötig. In dieser Arbeit wurde die CT-basierte-Klassifikation von Chapet und Kollegen benutzt [7]. Alle LK-Stationen außer 10-11R und 10-11L wurden im Weichteilfenster, wie die Arbeit von Harris empfielt, eingezeichnet [19]. Stationen 10-11R und 10-11L wurden nach Empfehlung von Chapet zur besseren Abgrenzung der segmentalen Bronchien im Lungenfenster konturiert [7]. 3.2.3.2 Konturierung GTV Nach Anzeichnen aller LK-Stationen wurden zunächst die Definition des PETbasierten GTV für Primärtumor und Lymphknoten auf dem PET-Datensatz für sowohl die Planung A als auch Planung B durch den Nuklearmediziner und den Strahlentherapeuten durchgeführt. Für die Konturierung des Primärtumors wurde 28 ein Fenster benutzt, welches von Seiten des Nuklearmediziners als diagnostisch ausreichend galt. Anschließend wurde durch die «visuelle» Methode das GTV auf dem Planungs-CT-Datensatz adaptiert. Dadurch wurde die Form an die Ungenauigkeiten, die durch Koregistrierung und Atembeweglichkeit der Lunge entstehen, angepasst. Dieses GTV entspricht dem GTV im Planung B. Eine Vereinigung von PET-GTV-Primärtumor und PET-GTV-Lymphknoten ist das endgültige PET-GTV für Planung B. Diese Vereinigung wie auch die weitere Summation des Zielvolumens wurde mittels im Oncentra Masterplan® Planungssystem integrierten Tools (Union) durchgeführt. Bei Primärtumoren in der Nachbarschaft von Atelektasen wurde bei Planung A das GTV adaptiert. Kleinere Atelektasen, bis 3 cm ab der Oberfläche des PET-GTV, wurden entsprechend ihrer anatomischen Ausdehnung vollständig in das CT-PETGTV herangezogen. Bei einer Ausdehnung über 3 cm von der Oberfläche des PETGTV wurde innerhalb des kollabierten Lungengewebes ein 3 cm breiter Gewebssaum in das CT-PET-GTV-Primärtumor eingeschlossen. Bezüglich der mediastinalen und hilären Lymphknoten wurden alle im CT vergrößerten, aber FDG-negativen Lymphknoten in das CT-PET-GTVLymphknoten einbezogen. Die Vereinigung von CT-PET-GTV-Primärtumor und CT-PET-GTV-Lymphknoten ist das endgültige CT-PET-GTV für Planung A. Kurze Zusammenfassung: Planung B: (PET-Studie: nur FDG-positiver Befund) PET-GTV-Primärtumor PET-GTV-Lymphknoten PET-GTV = PET-GTV-Primärtumor + PET-GTV-Lymphknoten Visuelles Adaptieren mit CT-Studie. 29 Planung A: Erweiterung zum CT-PET-GTV CT-PET-GTV-Primärtumor = PET-GTV plus Atelektasen (max. Ausdehnung ab der Oberfläche des PET-GTV: 3 cm.) CT-PET-GTV-Lymphknoten (alle im CT vergrößerten LK) CT-PET-GTV = CT-PET-GTV-Primärtumor + CT-PET-GTV-Lymphknoten 3.2.3.3 Konturierung CTV Durch Hinzugabe eines Sicherheitssaums von 2 mm in alle Richtungen zum PETGTV-Primärtumor für Planung B und zum CT-PET-GTV-Primärtumor für Planung A wurde das GTV ins PET-CTV umgewandelt. Bezüglich der Lymphknoten für Planung B wurde das PET-GTV-Lymphknoten um die ganze Lymphknotenstation mittels im Oncentra Masterplan® Planungssystem integrierten Tools (Union) erweitert. Für Planung A wurden zusätzlich zu allen im CT vergrößerten Lymphknoten die ganze LK-Station und auch die proximal benachbarte LK-Station in das CT-PET-CTV-Lymphknoten eingeschlossen. Zwischen dem Primärtumor und befallenen Lymphknotenstation liegende FDGnegative Stationen wurden in das CT-PET-CTV-Lymphknoten einbezogen. Das CT-PET-CTV ist die Summe vom CT-PET-CTV-Primärtumor und CT-PET-CTVLymphknoten. Kurze Zusammenfassung: Planung B: PET-CTV-Primärtumor = PET-GTV-Primärtumor + 2mm. PET-CTV-Lymphknoten = PET-GTV-Lymphknoten + involvierte LK-Stationen PET-CTV = PET-CTV-Primärtumor + PET-CTV-Lymphknoten Planung A: PET-CT-CTV-Primärtumor = PET-CT-GTV-Primärtumor + 2 mm. PET-CT-CTV-Lymphknoten = PET-CT-GTV-Lymphknoten + involvierte LKStationen + proximal benachbarte LK-Stationen. CT-PET-CTV = CT-PET-CTV-Primärtumor + CT-PET-CTV-Lymphknoten 30 3.2.3.4 Konturierung PTV PET-PTV und CT-PET-PTV besteht aus PET-CTV bzw. CT-PET-CTV mit einem Sicherheitssaum von 10 mm in alle Richtungen. Im Arm A wurde das CT-PETPTV im Bereich der proximal benachbarten Lymphknotenstationen auf die Grenze zwischen Mediastinum und Lunge gekürzt. Kurze Zusammenfassung: Planung B: PET-PTV = PET-CTV+10mm. Planung A: CT-PET-PTV = CT-PET-CTV+10mm. 3.2.3.5 Konturierung der Risikoorgane a) Lunge rechts und links erfolgte automatisiert b) Lunge bds. erfolgte mittels im Oncentra Masterplan® Planungssystem integrierten Tools (Union) c) Lunge bds. ohne PTV für Planung A und Planung B erfolgte mittels im Oncentra Masterplan® Planungssystem integrierten Tools (Subtraction) d) Myelon erfolgte manuell e) Herz unter Einbeziehung des gesamten Peri- und Myokards und Aussparung der großen Gefäße erfolgte manuell f) Ösophagus erfolgte manuell g) Leber erfolgte manuell 3.2.4 Strahlentherapieplanung 3.2.4.1 Dosierung Planung A: Das CT-PET-PTV wurde zunächst mit 2 Gy Einzeldosen bis 50 Gy geplant. Anschließend wurde eine Dosiseskalation, unter der Berücksichtigung der 31 Normalgewebstoleranz, bis auf maximal 74 Gy des nur FDG-positiven Befundes (PET-PTV) vorgenommen. Planung B: Das PET-PTV wurde mit 2 Gy Einzeldosis in einer Serie ohne Zielvolumenverkleinerung bis maximal 74 Gy, auch unter der Berücksichtigung der Normalgewebstoleranz, geplant. 3.2.4.2 Toleranzdosen Für die kurative Therapie des Bronchialkarzinoms sind Tumordosen zwischen 60 und 70 Gy nötig. Wegen der unterschiedlichen Strahlensensibilität der Nachbarorgane ist die Applikation einer kurativen Dosis oft nicht möglich. Lunge, Myelon und Ösophagus gehören zu den strahlensensiblen Organen des Brustkorbes. Aus diesem Grund sollte unter Abwägung des Risikos eines lokoregionären Rezidivs und seiner Bedeutung für die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten einerseits und des Risikos einer Pneumonitis oder einer Ösophagitis und ihrer Bedeutung für die Lebensqualität des Patienten anderseits ein Kompromiss geschlossen werden. Deshalb wurden folgende Toleranzdosen festgelegt: a. Lunge: V20 ≤ 35 % b. Ösophagus: V55 ≤ 30 %, MED ≤ 34 Gy c. Herz: V40 ≤ 40 % d. Myelon: maximale Dosis ≤ 45 Gy, maximale Punktdosis ≤ 47 Gy 3.2.4.3 Vergleichsparameter Folgende Parameter werden im Rahmen dieser Arbeit dokumentiert und verglichen: a. Erreichte Dosen b. Größe der GTV c. V20 bezüglich der Gesamtlunge 32 d. MLD e. V55 bezüglich des Ösophagus f. MED und Maximaldosen am Ösophagus g. V40 und Maximaldosen bezüglich des Herzens h. Maximaldosen am Myelon 3.3 Statistik Die statistische Datenverarbeitung zum Vergleich und Analyse der CT- und PET/ CT-Planung wurde mit Online-Tests durchgeführt. Alle Daten waren anonymisiert und es war kein Zugriff durch andere Internetbenutzer auf die Daten möglich. Da es in allen Untersuchungen um parameterfreie Modelle geht und zwei verbundene und nicht normalverteilte Merkmale verglichen werden sollen, wurden zwei nichtparametrische Tests durchgefüht. Zum Vergleich der erreichten Dosen wurde, bei Vorhandensein der binären Merkmale und „per definitionem“ gesetzten Obergrenzen, der exakte Test nach Fisher auf www.langsrud.com/stat/Fishertest.htm benutzt. Die Analyse der GTV-Größe und Belastung der Risikoorgane wurde mittels Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test auf www. vassarstats.net/wilcoxon.html durchgeführt. Die Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen wurden im Programm OpenOffice.org 3.4.1 berechnet. 4. Ergebnisse 4.1 Analyse der erreichten Dosen und Größe der GTV Die Behandlungspläne von 15 Patienten wurden ausgewertet. 33 Tabelle 5: Dokumentation der erreichten Dosen und Größe der GTV mit CT für die Planung A und mit PET/CT für die Planung B Erreichte Dosen GTV Größe (cm³) A B A B Patient 1 66 74 29 8 Patient 2 56 62 21 11 Patient 3 56 74 38 26 Patient 4 50 74 312 242 Patient 5 50 74 57 39 Patient 6 50 74 119 51 Patient 7 74 74 24 24 Patient 8 50 62 18 18 Patient 9 74 74 11 9 Patient 10 74 74 26 25 Patient 11 56 60 152 151 Patient 12 64 64 109 109 Patient 13 54 54 97 98 Patient 14 74 74 17 16 Patient 15 62 74 150 146 Bei der Planung A wurde zunächst das CT-morphologisch bestimmte Tumorvolumen und vergrößerte Lymphknoten mit benachbarten Lymphknotenstationen bis 50 Gy geplant. Anschließend wurde eine Dosiseskalation, unter der Berücksichtigung der Normalgewebstoleranz, bis auf maximal 74 Gy des FDG-positiven Befundes vorgenommen. Bei der Planung B wurde in einer Serie ohne Zielvolumenverkleinerung das mit PET/CT bestimmte Tumorvolumen und positive Lymphknoten bis maximal 74 Gy, auch unter der Berücksichtigung der Normalgewebstoleranz, geplant. 34 Im Median wurde in der Planung A eine Dosis von 56 Gy und in der Planung B von 74 Gy erreicht. In beider Planungen lag die minimale und maximal erreichte Dosis bei 50 Gy und 74 Gy. Tabelle 6: Unterschied der erreichten Dosen in Planung A und B Minimale Maximale Median Dosis (Gy) Dosis (Gy) (Gy) MW (Gy) SD (Gy) Planung A 50 74 56 60,4 9,9 Planung B 50 74 74 69,2 7,6 p-value 0.0656* * Exakter Test nach Fisher Bei der Betrachtung der erreichten Dosis lässt sich feststellen, dass bei zehn Fällen (68 %) in der Planung B bis zur maximalen Dosis von 74 Gy geplant werden konnte. In der Planung A war es nur bei vier Fällen (27 %) möglich. Beim Vergleich der minimal erreichten Dosis sieht man, dass in der Planung A nach 50 Gy bei fünf Fällen (33 %) und in der Planung B bei einem Fall (7 %) eine weitere Dosiseskalation beendet werden musste. Der Vergleich der erreichten Dosen zeigt, dass bei der Planung B eine grenzwertig signifikant höhere Dosis erreicht werden konnte. Die Analyse der GTV-Größe brachte folgende Ergebnisse: Der Median lag in der Planung A bei 38 cm³ und in der Planung B bei 26 cm³. In elf Fällen (73 %) der Planung A war das GTV größer und in drei Fällen (20 %) gleich und in einem Fall (7 %) kleiner als in der Planung B. Tabelle 7: Größe der GTV in Planung A und B GTV min. (cm³) GTV max. (cm³) Median (cm³) MW (cm³) SD (cm³) Planung A 11 312 38 78,7 81,7 Planung B 9 242 26 64,9 69,6 * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test 35 p-value 0,0045* GTV in Planung B war signifikant kleiner als in Planung A. Dies wurde erreicht durch die bessere Unterscheidung der Tumorgewebe von nachgeschalteten Atelektasen in drei Fällen und dadurch, dass in 8 Fällen weniger LK-Stationen ins Zielvolumen eingeschlossen wurden. In einem Fall war die Ursache des größeren GTV in Planung B ein im CT nicht vergrößerter, aber PET-positiver Lymphknoten. 4.2 Belastung der Risikoorgane 4.2.1 Lunge Die Lunge wurde ohne Seitentrennung als ein Organ betrachtet. Als dosislimitierend gilt für die Lunge ein Volumen (V20), welches 20 Gy oder mehr erreicht hat. Die obere Grenze für V20 wurde auf 35 % festgelegt, da mit einer höheren Lungenbelastung das Risiko einer schwerwiegenden Pneumonitis steigt. Daher wurde beim Erreichen dieser Grenze die weitere Dosiseskalation beendet. In sechs Fällen (40 %) der Planung A und nur in einem Fall (6,7 %) der Planung B war die Lungenbelastung dosislimitierend. Tabelle 8: Dokumentation der Lungenbelastung V20 Lunge (%) MLD (Gy) A B A B Patient 1 27 10 15 7 Patient 2 31 24 17 14 Patient 3 35 20 18 13 Patient 4 35 14 17 9 Patient 5 35 28 18 16 Patient 6 35 29 18 16 Patient 7 31 26 15 13 Patient 8 34 18 16 10 36 V20 Lunge (%) MLD (Gy) A B A B Patient 9 30 13 16 8 Patient 10 30 22 17 14 Patient 11 20 19 12 11 Patient 12 27 25 15 14 Patient 13 35 33 17 17 Patient 14 28 15 15 9 Patient 15 28 13 13 9 Obwohl beim Erreichen der maximal möglichen Lungenbelastung eine weitere Dosissteigerung im Zielvolumen beendet wurde, zeigte sich trotz höheren Tumorherddosen eine signifikant kleinere Lungenbelastung in der Planung B. Tabelle 9: Analyse der V20 im Bereich der Lunge V20 (%) min. V20 (%) max. Median (%) MW (%) SD (%) Planung A 20 37 31 30,7 4,3 Planung B 10 33 20 20,6 6,8 * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test 37 p-value 0.0007* 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Erreichte Dosis (Gy) 10 11 12 13 14 15 V20 Lunge (%) Abbildung 9: Erreichte Tumordosis und die Lungenbelastung (Planung A) 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 Erreichte Dosis (Gy) 8 9 10 11 12 13 14 15 V20 Lunge (%) Abbildung 10: Erreichte Tumordosis und die Lungenbelastung (Planung B) 38 MLD ist auch wie V20 der Lunge ein wichtiger Parameter zur Bestimmung des Risikos der Pneumonitis. Im Median lag die mittlere Lungendosis der Planung A bei 16 Gy und der Planung B bei 13 Gy. Bei der Analyse der MLD lässt sich feststellen, dass auch hier eine signifikant niedrigere Lungendosis bei der Planung B erreicht werden und dadurch das Risiko der Pneumonitis gesenkt werden konnte. Tabelle 10: Analyse der MLD MLD (Gy) MLD (Gy) Median min. max. (Gy) Planung A 12 18 16 Planung B 7 16 13 MW (Gy) SD (Gy) 15,9 1,8 12,0 3,2 p-value 0.001* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test 4.2.2 Ösophagus Ein weiteres strahlensensibles Organ im Bereich des Thorax ist die Speiseröhre. Eine akute strahleninduzierte Entzündung der Speiseröhre und die Spätnebenwirkungen wie Ösophagusstritur und-stenose sind die häufigsten Nebenwirkungen bei der Mitbestrahlung der Speiseröhre. Als dosislimitierend gilt für den Ösophagus ein Volumen (V55), welches 55 Gy oder mehr erreicht hat. Die obere Grenze für V55 wurde auf 30 % festgelegt, da mit einer höheren Belastung das Risiko von schwerwiegenden Schäden steigt. Ein weiterer Parameter ist die MED. Hier wurde die obere Grenze auf 34 Gy gelegt. Beim Erreichen dieser Grenzen wurde die weitere Dosissteigerung bei vier Fällen (27 %) der Planung A und bei fünf Fällen (33 %) der Planung B beendet. 39 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Erreichte Dosis (Gy) 9 10 11 12 13 14 15 V55 Ösophagus (%) Abbildung 11: Erreichte Tumordosis und die Ösophagusbelastung (Planung A) 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 Erreichte Dosis (Gy) 8 9 10 11 12 13 14 15 V55 Ösophagus Abbildung 12: Erreichte Tumordosis und die Ösophagusbelastung (Planung B) 40 (%) Die Belastung des Ösophagus im Bereich des V55 scheint in der Planung A geringer zu sein, dies ist dadurch zu erklären, dass die erreichte Tumordosis deutlich höher in der Planung B war und in vier Fällen der Planung A die kritische Dosis von 55 Gy nicht erreicht wurde, was zu einer Dosissteigerung im Bereich der Speiseröhre in der Planung B führte. Aus gleichen Gründen war die maximale Dosis im Median größer in der Planung B als in der Planung A und lag entsprechend bei 63 Gy und 54 Gy. Tabelle 11: Dokumentation der Ösophagusbelastung V55 (%) D max (Gy) MED (Gy) A B A B A B Patient 1 30 20 66 73 34 24 Patient 2 4 30 56 59 33 29 Patient 3 0 1 53 38 27 5 Patient 4 0 16 50 74 31 19 Patient 5 0 25 53 75 34 34 Patient 6 0 8 54 68 32 19 Patient 7 19 0 64 41 29 16 Patient 8 0 33 52 63 34 33 Patient 9 0 0 50 1 18 1 Patient 10 15 0 73 75 25 8 Patient 11 30 31 56 60 32 34 Patient 12 30 31 64 64 34 33 Patient 13 30 30 50 50 34 34 Patient 14 0 0 50 3 16 1 Patient 15 20 16 60 71 34 25 41 Tabelle 12: Analyse des V55 im Bereich der Speiseröhre V55 (%) min. V55 (%) max. Median (%) MW (%) SD (%) Planung A 0 30 4 11,9 13,3 Planung B 0 33 16 16,0 13,5 p-value 0.3173* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Tabelle 13: Analyse der maximalen Dosis im Bereich der Speiseröhre Dmax (Gy) Dmax (Gy) min. max. Median (Gy) MW (Gy) SD (Gy) Planung A 1 73 54 56,7 7,1 Planung B 50 75 63 54,3 24,2 p-value 0.8729* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Der Unterschied im Bereich des V55 und der maximalen Dosis war nicht signifikant. Demgegenüber konnte man bei der Betrachtung der mittleren Ösophagusdosis sehen, dass sie im Median bei der Planung A bei 32 Gy lag und bei der Planung B bei 24 Gy und dieser Unterschied war signifikant. Tabelle14: Analyse der MED im Bereich der Speiseröhre MED (Gy) min. MED (Gy) max. Median (Gy) MW (Gy) SD (Gy) Planung A 16 34 32 30 5,9 Planung B 1 34 24 21 12,4 * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test 42 p-value 0.0032* 4.2.3 Herz und Myelon Die Belastung des Herzens und des Myelons wird in der folgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 15: Dokumentation der Belastung am Herzen und Myelon V40 Herz (%) Dmax Herz (Gy) Dmax Myelon (Gy) A B A B A B Patient 1 7 0 6 0 46 4 Patient 2 0 0 22 22 46 30 Patient 3 7 14 54 74 47 11 Patient 4 2 3 46 8 42 47 Patient 5 13 21 50 75 47 10 Patient 6 14 10 53 75 45 45 Patient 7 4 5 71 75 33 7 Patient 8 0 0 47 4 40 37 Patient 9 11 5 70 67 40 0 Patient 10 6 5 73 75 44 25 Patient 11 6 3 57 59 47 47 Patient 12 0 0 3 3 46 45 Patient 13 25 25 54 55 47 47 Patient 14 20 21 74 73 40 0 Patient 15 0 0 4 3 47 17 Das Herz sollte so niedrig wie möglich belastet werden und die Dosis von 40 Gy für das gesamte Herz sollte nicht überschritten werden. In keinem Fall spielte die Belastung des Herzens eine bedeutende Rolle. 43 Tabelle 16: Analyse des V40 im Bereich des Herzens V40 (%) min. V40 (%) max. Median (%) MW (%) SD (%) Planung A 0 25 6 7,7 7,7 Planung B 0 25 5 7,4 8,7 p-value 0.8966* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Im Median bekamen in der Planung A nur 6 % des Herzvolumens die Dosis gleich oder mehr als 40 Gy und in der Planung B waren es 5 %. Die Analyse der punktuellen maximalen Dosis zeigte, dass sie im Median in der Planung A bei 53 Gy lag und in der Planung B bei 59 Gy. Der Unterschied war im Bereich sowohl des V40 als auch der maximalen Dosis nicht signifikant. Tabelle 17: Analyse der maximalen Dosis im Bereich des Herzens Dmax (Gy) Dmax (Gy) min. max. Median (Gy) MW (Gy) SD (Gy) Planung A 3 74 53 45,6 25,0 Planung B 0 74 59 44,5 32,9 p-value 0.8729* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Für das Myelon liegt die Toleranzdosis bei 45 Gy, obwohl punktuell auch die Dosis von 47 Gy erlaubt wäre. Nur in einem Fall wurde in beiden Planungen eine maximal mögliche Dosis im Bereich des Myelons erreicht, was keine weitere Dosissteigerung möglich machte. 44 Tabelle 18: Analyse der maximalen Dosis im Bereich des Myelons Dmax (Gy) Dmax (Gy) min. max. Median (Gy) MW (Gy) SD (Gy) Planung A 33 47 46 43,8 4,0 Planung B 0 47 25 24,8 18,7 p-value 0.0051* * Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Im Median erreichte die Myelondosis in der Planung A fast immer ihre kritische Grenze und lag bei 47 Gy und in der Planung B bei 25 Gy. Dieser Unterschied war signifikant. 5. Diskussion 5.1 Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms Strahlentherapie ist ein wichtiger Bestandteil der definitiven Therapie des lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Außerdem gewinnt sie immer mehr an Bedeutung auch in den früheren Stadien bei den älteren und somit oft funktionell inoperablen Patienten. Dass mit steigender Dosis die Ansprechsraten höher sind, ist schon seit langem bekannt. Perez und Kollegen [36] verglichen in der RTOG-Studie 73-01 die Ergebnisse der Strahlentherapie bis zu einer Gesamtherddosis von 40 Gy, 50 Gy und 60 Gy bei NSCLC. Eine Dosissteigerung brachte eine Verringerung der 3-Jahres-Rezidivrate von 52 % bei 40 Gy auf 42 % bzw. 33 % bei 50 und 60 Gy im Planungs-Zielvolumen. Dass eine weitere Dosissteigerung eine bessere Gesamtüberlebensrate im Stadium I und II bringt, wurde in einer Analyse von Rowell und Kollegen festgestellt [42]. Im Stadium III spielt eine kombinierte Strahlen-/Chemotherapie eine bedeutende Rolle, trotzdem stellt das Lokalrezidiv ein wesentliches Problem dar. Eine Dosissteigerung über 70 Gy kann die lokale Kontrolle und das 45 krankheitsspezifische Überleben verbessern [5]. Partridge und Kollegen analysierten 2-Jahres-Überlebensraten in 29 Studien bei NSCLC. Es wurde gezeigt, dass eine Dosissteigerung und hypofraktionierte Bestrahlungschemata deutlich höhere Überlebensraten mit sich bringen [34]. Eine Dosiseskalation ist oft mit einer Morbidität und Mortalität verbunden. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Strahlentherapie im Thoraxbereich sind radiogene Pneumonitis und Ösophagitis. Schäden am Myelon und Herz spielen auch eine übergeordnete Rolle. Da keine Möglichkeit zur adäquaten Therapie der radiogenen Schäden der o.g. Organe besteht, bleibt die genügende Schonung der Risikoorgane die beste Therapie. Tabelle 19: Nebenwirkungen bei der Bestrahlung im Thoraxbereich Organ Lunge Herz Speiseröhre Nebenwirkung Radiogene Pneumonitis, Lungenfibrose Perikarditis, Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, kardiovaskuläre Schäden Radiogene Ösophagitis, Stenose, Striktur, Fistelbildung Rückenmark Radiogene Myelopathie Plexus Brachioplexopathie Um die ausreichende Schonung der Risikoorgane zu erreichen, leisten moderne Strahlentherapietechniken wie IMRT und IGRT einen hohen Beitrag. Leider reichen auch die neusten Techniken oft nicht, um die kurative Dosis zu applizieren. Die genaue Begrenzung des Tumorvolumens kann hier einen deutlichen Vorteil bringen. Die Einbeziehung der FDG-PET in die Bestrahlungsplanung bei der Definition von GTV des Primärtumors und positiven Lymphknoten hilft um somit die ausreichende Schonung der Risikoorgane zu ermöglichen. 46 5.2 Berechnungsalgorithmus Seit der Einführung der CT-gestützten Rechnerplanung wurden drei Berechnungsalgorithmen entwickelt: Pencil Beam, Collapsed Cone und MonteCarlo. Bis vor einigen Jahren wurde ausschließlich mit dem Pencil Beam Algorithmus berechnet. Mit der Entwicklung der Computerindustrie wurde die Rechnerleistung immer höher, was die Einführung genauerer Berechnungsalgorithmen möglich machte. Es ist nachgewiesen, dass der Collapsed Cone - Algorithmus in heterogenem Geweben, besonders im Bereich der Lunge, genauer berechnet als der Pencil Beam - Algorithmus [6, 8]. Da Lungengewebe eine sehr geringe relative Elektronendichte aufweist, kommt es bei Auftreffen der Strahlung auf das dichtere Tumorgewebe zu einem Aufbaueffekt ähnlich dem an der Grenze Luft-Körperaußenkontur. Diesen Effekt kann der Collapsed Cone Algorithmus besser abbilden als der Pencil Beam Algorithmus, deshalb wurden alle Pläne mit Collapsed Cone - Algorithmus gerechnet. Im Rahmen dieser Arbeit umfasste das PTV aufgrund des Sicherheitssaumes immer einen erheblichen Anteil des Lungengewebes mit geringer Dichte, in dem durch den Aufbaueffekt nur ein flacher Dosisgradient erzeugt werden konnte. Es war daher nicht immer möglich, die ICRU-Kriterien für die minimale Dosis von 95 % der Gesamtherddosis im gesamten Bereich der PTV einzuhalten, aber GTV und CTV wurden mit einer 95%-Isodose umschlossen. 5.3 Änderung der Zielvolumina in Bezug auf die LK-Stationen Erstes Interesse für die Integration von PET und PET/CT in die Bestrahlungsplanung kam vor 10 Jahren auf. Waren es im Jahr 2000 lediglich neun Publikationen zu dieser Thematik, konnten 2010 mehr als das 60-fache, nämlich 565 Publikationen ausgemacht werden. Eine Steigerung um mehr als das 60-fache zeigt einen neuen Trend und eine neue Richtung in der Entwicklung der Strahlentherapieplanung [17]. Der Gedanke, dass die Nutzung der neuesten Techniken in der medizinischen Diagnostik inklusive PET die Philosophie und Methodik der 47 Strahlentherapieplanung deutlich verändern kann, wurde schon erstmals im Jahr 1985 ausgesprochen [14]. Eine der ersten Arbeiten, in der die PET-Daten in die Strahlentherapieplanung implementiert wurden, stammt aus Deutschland. Im Jahr 1998 konnten Rahn und Kollegen in einer Arbeit über Strahlentherapie bei Patienten mit Kopf-HalsTumoren zeigen, dass bei 9 von 22 Patienten mit Ersterkrankung und 7 von 12 Patienten mit Rezidiv die Veränderung des Zielvolumens nach dem Vergleich mit PET-Daten notwendig wurde [37]. Vanuytsel und Kollegen untersuchten im Jahr 2000 den Einfluss der PET-Daten im Vergleich zu CT-Daten auf die Genauigkeit des LK-Staging und die Größe der GTV und PTV bei Patienten mit NSCLC. Als Goldstandard wurden die Ergebnisse aus chirurgischen pathologischen Untersuchungen des LK-Status benutzt. 73 Patienten wurden untersucht und bei 45 (62 %) musste das behandelte Volumen geändert werden. Bei 29 Patienten (40 %) war das mit PET definierte Volumen kleiner als das Volumen, das nur mit CT definiert wurde. Von diesen 29 Patienten wurde in 25 (89 %) Fällen das Zielvolumen korrekt definiert, bei einem musste es angepasst werden und bei dreien wurde es zu klein eingezeichnet [50]. Sehr lange war ein Behandlungsstandard der Strahlentherapie bei NSCLC eine Bestrahlung des Primärtumors, von makroskopisch befallenen Lymphknoten und eventuell mikroskopisch befallenen Arealen des Mediastinums, so genannte ENI. Dieses Volumen wurde zunächst bis zu einer Gesamtherddosis von 50 Gy bestrahlt und anschließend wurde das Zielvolumen auf die makroskopische Tumorregionen verkleinert, so genannter Boost, und weitere 10-16 Gy wurden appliziert. Die Ursache für das ENI-Konzept war die Unsicherheit in der Diagnostik. Leider wurden schon nach der Bestrahlung des ersten Zielvolumens bis 50 Gy die Toleranzdosen der Risikoorgane häufig erreicht oder überschritten. Daher war oft die Fortführung der Boost-Bestrahlung nicht möglich. Aus diesen Gründen war die Entwicklung von neueren Konzepten notwendig. Als Erstes wurde versucht, die Bestrahlung der elektiven LK-Stationen wegzulassen und 48 das mögliche Rezidivrisiko durch simultane Chemotherapie zu reduzieren. Senan und Kollegen führten im Jahr 2002 eine kombinierte Strahlen-/Chemotherapie bei 50 Patienten mit NSCLC im Stadium III durch. Nur Primärtumor und Lymphknoten größer als 1 cm wurden bestrahlt. Im Verlauf der nächsten sechs Monate wurde in keinem Fall ein Rezidiv außerhalb des PTV beobachtet [46]. Emami und Kollegen untersuchten ein Jahr später, ob der Verzicht auf ENI das Risiko eines Rezidivs außerhalb des Bestrahlungsfeldes steigern würde. Durch die Analyse der Daten von vier großen RTOG-Studien mit 1705 Patienten konnte gezeigt werden, dass auf die elektive Bestrahlung der mediastinalen Lymphknoten, des kontralateralen Hilus und der supraklavikulären Lymphknoten verzichtet werden kann [10] und daher wurde es möglich, durch die bessere Treffsicherheit der PET nur PET-positive LK-Stationen zu bestrahlen. Dies wird momentan im Rahmen von sowohl internationalen als auch in Deutschland laufenden Studien untersucht. Ein Beispiel ist die prospektive randomisierte multizentrische Studie von einer Arbeitsgemeinschaft aus den Fachgesellschaften der Nuklearmedizin und der Strahlentherapie (DEGRO und DGN) „Optimierung der Strahlentherapieplanung von Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen mittels F-18-FDG“. Das Studienprotokoll unserer Studie wurde entsprechend dem Protokoll dieser laufenden prospektiven Studie festgelegt. Eine Hypothese beider Studien war, dass durch das genauere Lymphknoten-Staging mittels FDG-PET/CT eine Präzisierung der Zielvolumina erreicht werden könnte, die den Strahlentherapeuten befähigen würde, effektivere Dosen am Tumor bei maximaler Schonung des Normalgewebes zu erzielen. Trotz der geringen Zahl an eingeschlossenen Patienten unterstützen unsere Daten diese Hypothese, da das GTV-Lymphknoten in der Planung B (PET/ CT) in 8 von 15 Fällen (53 %) kleiner als in der Planung A (CT) war. Nur in drei Fällen war die Größe gleich und in einem Fall größer. In diesem einen Fall war die Ursache des größeren GTV-Lymphknoten in Planung B ein im CT nicht vergrößerter, aber PET-positiver Lymphknoten. Bradley und Kollegen publizierten 2012 die Ergebnisse der Phase II. der RTOG-Studie 0515 bei 49 Patienten mit NSCLC [8]. Im Vergleich zur alleinigen Computertomographie waren GTVs bei Implementierung von PET/CT signifikant kleiner (98,7 vs. 86,2 cm3). In mehr als 50 % der Fälle war die Ursache dafür eine bessere Differenzierung der mediastinalen Lymphknoten. Die Untersuchung von Kolodziejczyk und Kollegen brachte folgende Ergebnisse heraus. Die zusätzliche Information aus der FDG-PET beim Verzicht auf ENIBestrahlung erlaubte eine Reduktion des Zielvolumens im Median auf 42 % [25]. 5.4 Änderung der Zielvolumina in Bezug auf den Primarius Ein weiterer Ansatz, um die Genauigkeit der Definition des Zielvolumens mit der FDG-PET zu erhöhen, ist die bessere Abgrenzung von Tumorgewebe von einer nachgeschalteten Atelektase. Eine der ersten Arbeiten darüber war eine Untersuchung aus Deutschland. Nestle und Kollegen zeigten, dass bei 12 von 34 Fällen (35 %) mit Atelektase durch ein Bronchialkarzinom die Größe und Form des Zielvolumens, im Vergleich zu alleiniger CT- und PET-Studie, geändert werden sollte. In neun Fällen wurde das Zielvolumen verkleinert und in drei vergrößert [32]. Dies gilt für Patienten mit einer poststenotischen Pneumonie nicht, da in diesem Fall auch im Bereich der Entzündung eine beachtliche Stoffwechselaktivität bestehen kann. Daher wurden alle Patienten mit poststenotischer Pneumonie aus dieser Arbeit ausgeschlossen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde durch die Integration der funktionellen Bildgebung mittels FDG-PET/CT in die Strahlentherapieplanung eine signifikant kleinere Größe des GTV erreicht. Die Veränderung des GTV-Primärtumor in der Planung B wurde in drei von 15 Fällen (20 %) durch ein besseres Abgrenzen des Primärtumors von der Atelektase erreicht. Zusammenfassend lässt sich bestätigen, dass ein deutlicher Zusammenhang zwischen nicht integrierter und integrierter funktioneller Bildgebung bei der Bestimmung des GTV besteht. In mindestens 50 % der Fälle führt die Benutzung 50 der zusätzlichen Information aus der FDG-PET zu einer Veränderung der Zielvolumina und diese kann sich sowohl vergrößern als auch verkleinern. 5.5 Bedeutung in Bezug auf erreichbare Herddosen sowie Schonung von Risikoorganen 5.5.1 Lunge Die radiogene Pneumopathie manifestiert sich subakut als Pneumonitis ca. 6 Wochen nach Strahlentherapie und zeigt sich klinisch durch eine inflammatorische Reaktion der bestrahlten Lunge und kann später in eine Lungenfibrose mit schwerer Lungenfunktionsstörung übergehen. Die fehlende kausale Therapie der Pneumopathie zwingt uns zu einem besseren Verständnis der Ätilogie und zur Kenntnis der Risikofaktoren, um einen Lungenschaden möglichst zu vermeiden. Für die Entstehung und Intensität der Pneumopathie spielen verschiedene Faktoren eine bedeutende Rolle. In mehreren Studien wurden die Risikofaktoren wie Rauchen, simultane Chemotherapie, Tumorlokalisation, Alter und Geschlecht untersucht, aber ohne einheitliche Ergebnisse. Eine der letzten Analysen von Vogelius und Kollegen [51] zeigte, dass die Komorbiditäten, hohes Alter und Tumorlokalisation im Mittel- oder Unterlappen das Risiko der symptomatischen Pneumonitis steigern. Eine bedeutende Rolle spielen die applizierten Dosen im Bereich der Lunge. Viele Modelle zur Bestimmung des Risikos der radiogenen Pneomopathie wurden entwickelt. In Deutschland fand die Bestimmung von V20, V30 und MLD als Prognosenparameter eine große Verbreitung. Eine Faustregel, dass V20 unter 30 % und V30 unter 20 % sowie MLD unter 18-20 Gy liegen sollen und eine simultane Chemotherapie das Risiko der Pneumonitis steigert, ist aus der Analyse der vielen Arbeiten und Studien entstanden [16, 21, 29]. In unserer Klinik werden die Gesamtdosis, die Einzeldosis, bestrahltes Lungenvolumen (V20, V30) und MLD sowie Tumorlokalisation, prätherapeutische Lungenfunktion und Allgemeinzustand des Patienten zum Abschätzen des Risikos der Pneumopathie berücksichtigt. Trotzdem bleibt die Einschätzung des Pneumonitisrisikos weiterhin erschwert. 51 Die klassische Pneumonitis kann durch typische klinische Befunde charakterisiert werden, bestehend aus trockenem Husten, Temperaturerhöhung und akut auftretender Dyspnoe sowie Produktion eines zähflüssigen, teils schaumig, weißlichen Sputums. Bestätigt wird die Diagnose durch den entsprechenden röntgenmorphologischen Befund des bestrahlten Volumens und Ausschluss einer bakteriellen oder viralen Ursache. Entscheidend für den Schweregrad der Symptome ist die Kompensationsleistung des nicht bzw. mit geringer Dosis bestrahlten Lungenvolumens. Superinfektionen verstärken die Symptomatik. In schweren Fällen können ein akutes respiratorisches Syndrom (ARDS) und ein akutes Cor pulmonale auftreten, die zum Tod führen können. Im weiteren Verlauf von Monaten bis Jahren wandeln sich die inflamatorischen Infiltrate in eine Fibrose um oder können sich ohne Übergang in eine Fibrose komplett zurückbilden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde als dosislimitierende Lungenbelastung das V20 auf 35 % begrenzt. MLD wurde nur analysiert und gilt nur als zusätzliche Parameter zur Bestimmung der Lungenbelastung. Die Analyse von diesen zwei Parametern zeigte, dass durch die Implementierung von PET/CT eine signifikant kleinere Lungenbelastung erreicht werden konnte, trotz dessen, dass in der Planung B deutlich höhere Dosen im Zielvolumen appliziert werden konnten. Unsere Ergebnisse entsprechen denen von Kolodziejczyk und Kollegen [25], die im Jahr 2011 publiziert wurden. Im Median lagen die MLD in dieser Arbeit in der Planung A bei 16 und in der Planung B bei 13 Gy und in der Arbeit von Kolodziejczyk bei 15,8 Gy und 13 Gy. Die Lungenbelastung im Bereich V20 lag in der Planung A bei 31 % und in der Planung B bei 20 % sowie bei 27 % und 21 % in der Arbeit aus Polen. Auch in der Arbeit von Bradley und Kollegen [4] wurden signifikant kleinere MLD und nicht signifikante, aber geringere Lungenbelastungen im Bereich V20 in der PET/CT-Gruppe dokumentiert. Zusammenfassend lässt sich bestätigen, dass durch Einbeziehen der FDG-PET in die Bestrahlungsplanung eine deutliche Schonung der Lunge erreicht werden kann. Dies wurde auch durch die anderen internationalen Institutionen bestätigt. 52 5.5.2 Ösophagus Die akute radiogene Ösophagitis tritt schon nach zwei bis drei Wochen ab Therapiebeginn auf. Klinisch zeigt sie sich als Dysphagie und Odynophagie. Gelegentlich sind plötzliche, substernale Thoraxschmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken zu beobachten. Differentialdiagnostisch müssen kardiale, muskuläre oder bronchiale Erkrankungen ausgeschlossen werden. Meist nehmen die Beschwerden bis zum Abschluss der Strahlenbehandlung zu. Kurzfristige TherapieUnterbrechungen führen zu einer vorübergehenden Besserung. Nach Abschluss der Strahlentherapie dauert die Rückbildung mehrere Tage. Da die akuten Beschwerden schon bei einer Dosis von 20-30 Gy in konventioneller Fraktionierung auftreten, bleibt nur die symptomatische Therapie der o.g. Beschwerden als Therapie der Wahl, wenn auf die Mitbestrahlung des Mediastinum nicht verzichtet werden kann. Im Fall einer N0-Situation kann sicherlich eine sehr gute Schonung des Ösophagus erreicht werden. Hier kann das bessere Abgrenzen des Zielvolumens durch die FDG-PET eine bedeutende Rolle spielen. Die möglichen Spätschäden an der Speiseröhre sind Fisteln, Strikturen und Ulzerationen. Diese zeigen sich als Dysphagie v.a. bei fester Nahrung, in fortgeschrittenen Stadien auch bei flüssiger Nahrung, was häufig zur Aspiration führt. Bei Aspiration muss als mögliche Ursache eine Fistelbildung ausgeschlossen werden. Auch Blutungen sind im späteren Verlauf möglich. Für die Entstehung der Ösophagitis sind die Bestrahlungsdosen, bestrahltes Volumen und simultan applizierte Chemotherapie wichtig. Bradley und Kollegen stellten in der Untersuchung im Jahr 2004 fest, dass die Ösophagusvolumina, die gleich oder mehr als 55 Gy und 60 Gy bekommen, statisch signifikante prädiktive Faktoren sind. Außerdem spielt die kombinierte Radiochemotherapie eine wichtige Rolle bei der radiogenen Ösophagitis [3]. MED, die mittlere ösophageale Dosis, ist auch ein wichtiger Parameter beim Prognostizieren der Früh- und Spätschäden an der Speiseröhre [52]. Im Rahmen dieser Arbeit wurden V55, MED und die maximale Dosis an der Speiseröhre gemessen und untersucht. 53 Die Belastung der Speiseröhre lag vergleichbar mit entsprechenden Werten aus der Untersuchung im Jahr 2012 bei Bradley und Kollegen [4], sowohl dort als auch hier waren die Ergebnisse nicht signifikant. Die Integrierung von PET-Daten in die Bestrahlungsplanung brachte keine Verbesserung bei der Schonung der Speiseröhre. Dies ist durch zwei Ursachen zu erklären. Ab der N2-Situation, wo die mediastinalen Lymphknoten positiv sind und eine entsprechende Dosisaufsättigung verlangen, macht die Nachbarschaft der Speiseröhre die kurative Therapie oft nicht möglich. In fünf Fällen der Planung B und in 4 Fällen der Planung A war die Belastung des Ösophagus dosislimitierend. Trotzdem konnte man durch Einbeziehen der FDG-PET bei gleicher Belastung der Speiseröhre deutlich höhere Dosen im Tumorbereich applizieren. Dies ist die zweite Ursache für die fast gleichen Werte im Ösophagusbereich. Zusammenfassend konnten wir feststellen, dass bei der gleichen Belastung der Speiseröhre die Planung mit FDG-PET eine deutliche Dosissteigerung im Tumorbereich erlaubt. 5.5.3 Herz und Myelon Die Beachtung der weiteren Organe im Thoraxbereich ist auch sehr wichtig. Eine höhe Belastung im Bereich des Myelons und des Herzens führt zu einer irreversiblen Schädigung. Besondere Aufmerksamkeit ist bei der Myelonbestrahlung nötig, da sie zu einer Querschnittlähmung führen kann. Als Toleranzdosis für das Rückenmark wurde die maximale punktuelle Dosis von 47 Gy gesetzt, großvolumig sollte die Dosis von 45 Gy nicht überschritten werden. Vergleichbar mit der Arbeit von Kolodziejczyk und Kollegen [25] konnte man einen signifikanten Unterschied bei der Belastung des Rückenmarks sehen. In der Planung A war es in 11 Fällen notwendig, die Myelondosis komplett auszuschöpfen, um die höhere Tumordosis zu erreichen, was in der Planung B nur in 4 Fällen notwendig war. Durch die niedrigere Belastung sinkt das Risiko nicht nur für die progressive Strahlenmyelopathie, sondern auch für das reversible Lhermitte-Syndrom. 54 Die Belastung des Herzens spielte im Rahmen diese Arbeit keine übergeordnete Rolle. In keinem Fall wurde die Herzbelastung dosislimitierend. Trotzdem bleiben die Spätschäden am Herzen wie Perikarditis, Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Schäden ein ernstes Problem. Daher ist es wichtig, bei Tumorlokalisation im Bereich der linken Lungen und bei einer simultanen Chemotherapie, auf eine ausreichende Schonung des Herzens zu achten. 5.6 Technische Aspekte Im Rahmen unserer Studie wurde die funktionelle Bildgebung mittels FDG-PET in die Bestimmung des Zielvolumens für die Strahlentherapie einbezogen. Bei der praktischen Umsetzung ist zunächst die unterschiedliche Bildqualität der funktionellen Bildgebung mittels PET und der morphologischen Bildgebung mittels CT zu bedenken. Zum einen ist die Bildauflösung der heutigen PETSysteme im Vergleich zur CT deutlich geringer, was zu Bildunschärfen führt. Zum anderen ist in der PET keine eindeutige Größenbestimmung einer Läsion möglich. In Abhängigkeit von der Stoffwechselintensität und damit Traceraufnahme erscheint eine kleine Läsion deutlich größer, als sie tatsächlich ist. Die scheinbare Größe einer Läsion ist auch abhängig von der Skalierung der Bilddarstellung am Rechnersystem. Leider fehlen bislang eindeutige Empfehlungen für eine Konturierung des GTV mittels PET. Von einigen Arbeitsgruppen wird eine automatische Konturierung des Tumors anhand von Schwellenwerten favorisiert [31, 33]. Vorgeschlagen werden unter anderem 3dimensionale Isokonturen, die die Definition des Tumorvolumens anhand von prozentualen Schwellenwerten im Vergleich zur maximalen Aktivitätsaufnahme im Tumor (SUV max) festlegen. In unserer Studie haben wir uns für die einfachste, derzeit aber im allgemeinen akzeptierte Methode entschieden, die Tumorabgrenzung in der PET nach visuellen Kriterien durch einen erfahrenen Nuklearmediziner durchführen zu lassen. Nachteil dieser Methode ist sicherlich 55 die Subjektivität und möglicherweise eingeschränkte Reproduzierbarkeit, die wir in unserer Studie aber nicht überprüft haben. Ein weiterer wichtiger technischer Aspekt ist, ob die Planungs-CT gleichzeitig mit der PET/CT-Untersuchung direkt auf dem integriertem PET/CT-Tisch in der Bestrahlungslagerung und mit entsprechenden Lagerungshilfen durchgeführt wird, oder ob getrennte Untersuchungen erfolgen, die rechnergestützt fusioniert werden müssen. Die Durchführung der Planungs-CT im Rahmen einer kombinierten PET/CT-Untersuchung erscheint am besten geeignet, um Fehlregistrierungen von PET und CT zu vermeiden. Bei dieser Methode gibt es zwei Nachteile. Zum einen ist im PET/CT-Raum ein integriertes LaserPositionierungs-System erforderlich. Zum anderen muss vor der PET/CTUntersuchung entschieden werden, ob dieser Patient eventuell eine Strahlentherapie bekommt. Dies macht eine sehr enge Zusammenarbeit von Strahlentherapeuten und Nuklearmedizinern erforderlich. Trotz der großen logistischen Herausforderung ist dieses Verfahren an einigen Zentren in Deutschland etabliert (MVZ für Strahlentherapie und Nuklearmedizin des MarienHospitals in Stuttgart (Leitende Ärztin Frau PD Dr. Eschmаnn, Chefarzt Prof. Dr. Hehr)). Ein mögliches alternatives Vorgehen ist, die Planungs-CT und die PET/CTUntersuchung an verschiedenen Geräten unter ähnlichen Bedingungen (Carbonplatte auf dem Tisch, exakte Lagerung und Lagerungshilfen) und nach einem kurzen Zeitabstand durchzuführen. In diesem Fall ist es notwendig, die Daten zuerst an der Basisstation von PET/CT und danach im Planungssystem zu koregistrieren. In unserer Studie haben wir das im Rahmen der PET/CT akquirierte CT als Planungs-CT verwendet. Die Patienten haben im Rahmen unserer Studie nicht wirklich eine Bestrahlung nach PET/CT-basierter Planung bekommen, sondern diese Planung wurde nur zum Vergleich mit der CT-basierten Bestrahlungsplanung vorgenommen. Somit hat es für diese Studie keine Rolle gespielt, dass die 56 Patienten im PET/CT nicht in identischer Lagerung wie bei der Bestrahlung gelagert wurden. Ziel dieser Untersuchung war es unter anderem, die Möglichkeit einer PET/CTbasierten Bestrahlungsplanung am Klinikum Minden zu schaffen und die praktische Umsetzung zu testen. Erschwert wurde dies dadurch, dass es noch keine standardisierten Richtlinien für die Strahlentherapieplanung mittels PET/CT bei Patienten mit Bronchialkarzinom gibt. Dies ist im Rahmen der Qualitätssicherung aber sicher erforderlich und wäre eine Aufgabe entsprechender Arbeitsgruppen. 6. Schlussfolgerung Die Integration der Stoffwechselinformation mittels FDG-PET/CT in die Bestrahlungsplanung gibt möglicherweise einen Vorteil bei der Behandlung der Patienten mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Durch die bessere Abgrenzbarkeit des Primarius gegenüber Atelektasen und die Einbeziehung nur von PET-positiven Lymphknoten in das Bestrahlungsfeld ist es möglich, deutlich kleinere Volumina mit höheren Dosen zu bestrahlen und gleichzeitig eine Schonung von Risikoorganen zu erreichen. Da es keine einheitlichen Konturierungsalgorithmen gibt und die Kliniken ganz anders technisch ausgestattet sind, bleibt, trotz solch klarer Vorteile, die Standardisierung der Abläufe der integrierten PET-Therapieplanung ein ungelöstes Problem. Diese Arbeit zeigt, dass durch die gute Zusammenarbeit der Nuklearmediziner und der Strahlentherapeuten die Einbeziehung der funktionellen Bildgebung mittels FDG-PET/CT einen großen Vorteil bei der Behandlung der Patienten mit NSCLC bringen kann. Es bleibt noch die Ergebnisse der PET-Plan-Studie abzuwarten, um zu klären, ob die Bestrahlung von nur PET-positiven Arealen kein hohes Rezidivrisko birgt. Bis dahin sollte der Prozess der Integrierung der PET-Daten ins Planungssystem optimiert werden. 57 Literaturverzeichnis: [1] Albain, K. S., Swann, R. S., Rusch, V. W., Turrisi, A. T., 3rd, Shepherd, F. A., Smith, C., Chen, Y., Livingston, R. B., Feins, R. H., Gandara, D. R., Fry, W. A., Darling, G., Johnson, D. H., Green, M. R., Miller, R. C., Ley, J., Sause, W. T., Cox, J. D. (2009). Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374, 379-386 [2] Andre, F., Grunenwald, D., Pignon, J. P., Dujon, A., Pujol, J. L., Brichon, P. Y., Brouchet, L., Quoix, E., Westeel, V., Le Chevalier, T. (2000). Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. 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Meine gesamte professionelle Dankbarkeit geht an die Praxisleitung Frau Kristine Kahl und Dr. med. Martin Sure. Des Weiteren bedanke ich mich bei allen Physikern der Praxis: Uwe Schmidt, Dr. Karsten Stock, Horst Tessler und Joachim Weggen, die mich alle bereitwillig an ihrem Wissen und ihrem Erfahrungsschatz teilhaben ließen. Lebenslauf: Persönliche Daten: Name, Vorname: geb.am: in: Dolgij, Juri 18.03.1970 Kirowograd (Ukraine) Schulbildung: 01.09.1977 bis 25.06.1985 8 Klassen der „Mittelschule“ 01.09.1985 bis 28.02.1989 Fachschule für Medizin Abschluss: Abitur Berufliche Ausbildung: 01.09.1989 bis 28.06.1995 Studium an der Medizinischen Hochschule Poltawa, Ukraine. Abschluss:“Arzt“ Sonstiges: Übersiedlung in die BRD: 12/1995 Ankunft in Deutschland 02/2004 Gleichwertigkeitsprüfung 06.08.2005 Facharzt für Strahlentherapie 10.09.2005 Staatsangehörigkeit Deutsch 05.10.2006 Approbation als Arzt 29.07.2009 Fachkunde im Strahlenschutz Berufliche Tätigkeit 01.06.2000 bis 30.11.2001 AiP in der Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie und Nuklearmedizin im Klinikum Duisburg 01.12.2001 bis 31.05.2002 Assistenzarzt in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie im Klinikum Krefeld 15.07.2002 bis 15.07.2004 Assistenzarzt in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie im Knappschaftskrankenhaus Dortmund 15.07.2004 bis 14.07.2005 Assistenzarzt in der Klinik für Diagnostische Radiologie im Knappschaftskrankenhaus Dortmund 15.07.2005 – 31.03.2007 Assistenzarzt in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie im Knappschaftskrankenhaus Dortmund 01.04.2007 -31.12.2008 Facharzt in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie im Klinikum Dortmund 01.01.2009-31.07.2009 Facharzt im MVZ in der Paracelsus Klinik Osnabrück 01.08.2009 Facharzt in der Praxis für Strahlentherapie Minden-Schaumburg
