Stereochemie-Seminar Sommersemester 2003 Stereochemie

Stereochemie-Seminar Sommersemester 2003
Konzept
Seminar, keine Vorlesung
Das Seminar ist scheinpflichtig
(neue ApprO: Kombischein mit dem Schein des Praktikums des
3. Semesters. Vorläufige Ausstellung von Stereochemie-Scheinen auf
grünem Papier)
Bescheinigt wird die regelmäßige sowie die erfolgreiche Teilnahme an
dem Seminar
Voraussetzung für die Vergabe eines Scheines:
-
Anwesenheitspflicht
Übungsaufgaben bearbeiten
Arzneistoffaufgabe bearbeiten
Klausur als Erfolgskontrolle
Stereochemie-Seminar: Zeitplan
Freitag 8-10 Uhr Hörsaal P
23.05.03
Einführung
Arzneistoff-Aufgabe bearbeiten
20.06.03
27.06.03
04.07.03
11.07.03
18.07.03
25.07.03
?????
Klausur
1
Arzneistoffe-Aufgabe
- Die Aufgabe wird in Zweiergruppen bearbeitet
- Recherche zur Stereochemie eines Arzneistoffes
- Zusammenstellung der Ergebnisse der Recherche (Bericht, ca. 1-2 Seiten)
Abgabetermin: 30.06.03
Aufbau:
INN-Name des Arzneistoffs
Strukturformel
IUPAC-Nomenklatur
Indikation/Wirkung/Pharmakologie (kurz)
Funktionelle Gruppen der Verbindung beschreiben (z.B. Säure, Säureamid, prim. aliphat. Amin,
Aldehyd, Thiol.....etc.....)
Physikochemische Eigenschaften (Smp., Löslichkeit, pKa-Werte etc.)
Angaben zur Darstellung/Gewinnung (kurz)
3-D-Struktur der Verbindung beschreiben
Stereochemische Besonderheiten:
z.B. Chiralität, E/Z-Isomerie, Symmetrie etc. beschreiben,
ggf. chiroptische Eigenschaften (Drehwert)
Welche(s) Stereoisomer(e) wird/werden therapeutisch verwendet?
Literatur zur Stereochemie
• Roth, Müller, Folkers, Stereochemie & Arzneistoffe. WVG 1998
(Hörerscheine im Sekretariat bei Frau Ponatowski/Frau Krumbiegel erhältlich)
• Hellwich, K.-H. Stereochemie Grundbegriffe (Neuauflage 2001)
• Bähr, W.; Theobald, H. Organische Stereochemie, Begriffe und Definitionen.
Springer Verlag 1973
• Testa, B. Grundlagen der Organischen Stereochemie. Verlag Chemie 1983
• Eliel, E.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley 1994.
Deutsche Ausgabe: Stereochemie organischer Verbindungen.
• Ehlers, E. Chemie II
• Lehrbücher der Organischen Chemie
________________________________________________________________
• MINIT Molekülbaukasten-System
2
Stereochemie im Pharmazie-Studium
Auszug aus dem Gegenstandskatalog
3.3
Stereochemie
3.3.1
Begriffe
Isomerie, Stereoisomerie, Reaktionsselektivität
3.3.2
Bezeichungen der absoluten und relativen Konfiguration,
Konformationsbezeichnung
3.3.3
Graphische Darstellung von Stereoformeln, Symmetriegruppen
3.3.4
Chiralitätselemente
Zentrale, axiale und planare Chiralität
3.3.5
Stereochemie an C, N, S, P und Si
Geometrische und energetische Aspekte
3.3.6
Unterscheidung und Trennung von stabilen langlebigen
Konfigurationsisomeren
3.3.7
Dynamische Stereochemie von Reaktionen
SN1-, SN2- und SNi-Reaktionen, cis- und trans-Addition an Alkene; transEliminierung; pericyclische Reaktionen (s. a. 3.2.7); Prinzip der
stereoselektiven Synthese; Nachbargruppen-Beteiligung; Inversion;
Retention, Racemisierung
3
Isomere:
gleiche Anzahl und Art von Atomen, identische
Molmassen und Summenformel; unterscheiden
sich in mindestens einer chemischen oder
physikalischen Eigenschaft
Isomere
Konstitutionsisomere
Gleiche Summenformel, unterschiedliche Art und
Aufeinanderfolge der Bindungen
-
Konfigurationsisomere
Funktionelle Isomere
Stellungsisomere
Tautomere
Valenzisomere
Räumliche Anordnung der Atome um seinen chiralen oder
starren Teil
- E/Z (cis/trans)-Isomere
- Enantiomere
- Diastereomere
Umwandlung von Konfigurationsisomeren ineinander
⇒ hoher Energieaufwand
Konformationsisomere
Drehung um Einfachbindungen
⇒ geringer Energieaufwand
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Mesomerie/Mesomere:
von “mesos” gr. = mittlerer und “meros” gr. = Teil (wörtlich: mittlerer Zustand eines
Teilchens)
⇒ Delokalisation von π-Elektronen in einer Verbindung (→ mesomere Grenzstrukturen)
4
Konstitutions-(Struktur-)Isomere:
gleiche Summenformel; unterscheiden sich
durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome und
Gruppen
z. B. Propanol/Isopropaol
Konfigurationsisomere:
Stabile Stereoisomere mit unterschiedlicher
räumlicher Anordnung der Atome; Umwandlung
ist nur durch Öffnung und Neubildung von
Bindungen
möglich;
trennbar
aufgrund
wesentlich höherer Energiebarrieren im Vergleich
zu Konformeren
• cis/trans (E/Z)
• Enantiomere, Diastereomere
5
Konformationsisomere (= Konformere):
Stereoisomere, die aus der nahezu freien Rotation um
Einfachbindungen sowie durch eine Flexibilität von
Bindungswinkeln entstehen und Energieminima
aufweisen; oft nicht trennbar, schnelle Umwandlung
ineinander, ohne dass dabei Bindungen gebrochen
und neu geknüpft werden (z. B. axial/equatiorial).
Bei behinderter Rotation können Konformere auch
isolierbar sein.
Stereoisomere:
gleiche Strukturformel, aber unterschiedliche
räumliche Anordnung ihrer Atome ( → 3. Dimension)
Darstellung nur durch räumliche Modelle,
perspektivische Zeichungen o. ä.
6
Symmetrie/Asymmetrie
Symmetrie: [griech.] Maß, Gleichgewicht, Harmonie
Hier betrachten wir eine geometrische Eigenschaft von Molekülen.
Symmetrieelemente bei Molekülen (allgemein anwendbar auf alle Körper):
1. Spiegelung (Symmetrieachse)
2. Drehung (Symmetriezentrum)
3. Inversion (Symmetrieebene)
4. Kombinationen: Drehspiegelachsen (Drehung und Spiegelung)
Drehinversionsachsen (Drehung und Inversion)
Punktgruppen:
Symmetrieklasse, alle in einem Molekül vorhandenen Symmetrien
Mögliche Kombinationen von Symmetrieelementen
Notwendige Symmetrieoperationen, die ein Molekül in ein deckungsgleiches
Molekül überführen
Wenn wir einige Großbuchstaben des Alphabets betrachten, so finden wir, dass
fast alle aus zwei Teilen bestehen, die durch Spiegelung oder Drehung
ineinander übergeführt werden können. Nur wenige - F, G, L, P, Q und R, um
genau zu sein - sind asymmetrisch.
I.
II.
III.
IV.
BCDE
AMTUV
N• S• Z•
• •I O
•
H
FGLPQR
Die großen Buchstaben des Alphabets lassen sich nach der Art ihrer
Symmetrie in vier Klassen einteilen. In der ersten lässt sich jeder Buchstabe
durch eine Linie in zwei symmetrische Hälften teilen. Ein Buchstabe der
zweiten Gruppe kann um eine vertikale Achse durch den eingezeichneten
Punkt um 180° gedreht werden, ohne dass sich seine Form dabei ändert. In
der vierten Klasse finden sich diese beiden Typen von Symmetrie zusammen,
während in der vierten überhaupt keine Symmetrieelemente vorhanden sind.
7
Symmetrie/Asymmetrie
Symmetrieachse (C)
Kann ein Molekül nach Drehung um einen bestimmten Winkel um eine Achse mit
seiner ursprünglichen Orientierung zur Deckung gebracht werden, so wird diese
Achse Symmetrieachse genannt (Cn)
N = Zähligkeit der Achse 360°/α
z. B. C2: H2O
Symmetrieebene (σ)
teilt ein Molekül so in zwei Hälften, dass jede Hälfte das Spiegelbild der anderen ist.
Symmetriezentrum (Inversionszentrum) (i)
Kann jedes Atom eines Moleküls durch Spiegelung am Molekülzentrum mit einem
entsprechenden Atom zur Deckung gebracht werden, dann besitzt das Molekül ein
Symmetriezentrum.
Wir unterscheiden zwischen zwei Gruppen von Molekülen:
1. Strukturen mit Spiegelsymmetrie (σ-Ebene) = achiral und nicht asymmetrisch
2. Strukturen ohne Spiegelsymmetrie = chiral
wenn zusätzlich keine Cn-Achse im Molekül vorhanden ist = asymmetrisch
(Punktgruppe C1)
Typ I: Keine Symmetrieachse; Punktgruppen C1, CS, Ci
Schönfliessymbol
Art und Anzahl der
Symmetrieelemente
C1
keine Symmetrieelemente
asymmetrisch und
chiral
CS ( ^ S1)
eine Symmetrieebene
achiral
Ci ( ^ S2)
ein Symmetriezentrum
achiral
Beispiel oder Hinweis
8
Typ II: Eine Symmetrieachse; Punktgruppen Cn, Sn, Cnv, Cnh
Schönfliessymbol
Art und Anzahl der
Symmetrieelemente
Cn
eine n-zählige
Drehachse
n > 1, chiral
Sn
eine Sn-Drehspiegelachse, n-geradzahlig,
aber ≠ 2
keine Symmetrieebene
Cnv
eine Cn-Achse
n σv-Ebenen,
achiral
Cnh
Eine Cn-Achse
eine σh-Ebene,
achiral
Beispiel oder Hinweis
Typ III: Eine n-zählige Achse und n 2-zählige Achsen mit
oder ohne σ-Ebenen; Punktgruppen Dn, Dnd, Dnh
Schönfliessymbol
Art und Anzahl der
Symmetrieelemente
Dn
eine Cn-Achse und
senkrecht dazu
n C2-Achsen
chiral
Dnd
eine Cn-Achse
n C2-Achsen und
n σv-Ebenen
achiral
Dnh
eine Cn-Achse,
n C2-Achsen,
n σv-Ebenen und
eine σh-Ebene
achiral
Beispiel oder Hinweis
9
Typ IV: Mehr als eine Achse haben eine Zähligkeit, die
größer als 2 ist; Punktgruppen Td, Oh.
Schönfliessymbol
Art und Anzahl der
Symmetrieelemente
Beispiel oder Hinweis
Td
4 C3-Achsen,
3 C2-Achsen und
6 σ–Ebenen
achiral
alle tetraedrischen
Moleküle mit vier
gleichen Liganden
Oh
3 C4-Achsen,
4 C3-Achsen,
6 C2-Achsen und
9 σ–Ebenen
achiral
alle symmetrischen
oktaedrischen Moleküle
Symmetrie/Asymmetrie
Asymmetrie
Moleküle, die keinerlei Symmetrieelemente aufweisen
Asymmetrie ist eine hinreichende, aber nicht notwendige Bedingung
für die Existenz von Enantiomeren und damit für das Auftreten von
optischer Aktivität.
Chiralität
von “cheir” [griech.] Hand
syn. Händigkeit
Jedes Molekül, das nicht mit seinem Spiegelbild zur Deckung gebracht
werden kann ist chiral.
Jedes Molekül mit Spiegelsymmetrie ist achiral.
10
Optische Aktivität:
Stoffe mit optischer Aktivität drehen die Ebene des
polarisierten Lichts um einen für das jeweilige Molekül
charakteristischen Winkelbetrag;
notwendige und genügende Voraussetzung:
Chiralität = Dissymmetrie
→ keine Symmetrieebenen, Symmetriezentren oder
Drehspiegelachsen
zusätzlich Fehlen von Symmetrieachsen
→ asymmetrisch
11
Konfigurationszuordnung nach CIP
(Cahn, Ingold, Prelog)
(R- und S-Konfiguration)
Anwendung der Rechte-Hand-Regel:
• Zuordnung der CIP-Prioritäten a, b, c, d für die Substitutenten an
einem tetraedrischen C-Atom (oder Hetero-Atom).
• Die rechte Hand wird so gehalten, dass der Daumen die c-dBindungsachse darstellt und in Richtung der Substitutenten d deutet.
• Die Finger werden in Richtung der absteigenden Priorität der drei
Substituentenpaare a-b, b-c, c-a gekrümmt, wobei der kürzeste Weg
zu verfolgen ist.
• Ist dies nicht möglich, so wird die linke Hand zum Konfigurationsvergleich benutzt.
• Gelingt es, die Finger der rechten Hand in Richtung der absteigenden
Priorität zu krümmen, so liegt R-Konfiguration vor. Wird dazu die Hand
benötigt, so ist das Chiralitätszentrum S-konfiguriert.
Verbindungen mit zwei konstitutionell
spiegelbildlichen Asymmetriezentren
Wenn Verbindungen zwei identisch verbundene, gleichartig
substituierte Asymmetriezentren aufweisen, existieren drei
unterschiedliche Steroisomere, nämlich die zwei Enantiomere (R,R)
und (S,S) sowie die Mesoform (R,S). Aufgrund der molekularen
Symmetrie sind die R,S-Form und die S,R-Form identisch und
stellen somit keine Enantiomere dar. Als Racemat bezeichnet man
die äquimolare Mischung der R,R-Form mit der S,S-Form.
Mesoformen
(Meso-Formen,
Meso-Verbindungen)
sind
Verbindungen, deren Moleküle mit ihren Spiegelbildern zur
Deckung gebracht werden können. Sie sind achiral und daher
optisch inaktiv. Allgemein kann man eine meso-Verbindung als
achirales Mitglied einer Gruppe von Diastereomeren bezeichnen,
die mindestens ein chirales Mitglied aufweist (s. Weinsäure).
12
Chirale Moleküle sind optisch aktiv.
Was ist optische Aktivität?
Optische Aktivität
Drehung der Schwingungsebene des linear polarisierten Lichts um einen
bestimmten Betrag beim Durchtritt durch ein Medium:
nach rechts: (+)
nach links : (-)
Ursache: Wechselwirkung des rechts- und linkszirkular polarisierten Lichts mit
dem chiralen Medium.
Der gemessene Drehwinkel hängt ab von:
•
•
•
•
•
•
Konzentration des Stoffes
Struktur des Moleküls
Küvettenlänge
Wellenlänge des monochromatischen Lichts (meist Na 589 nm)
Lösungsmittel
Temperatur
Chiroptische Methoden
Chiroptische Methoden sind spektroskopische
Messverfahren, bei denen die beiden Enantiomere
einer chiralen Verbindung Messwerte entgegengesetzter Vorzeichen liefern.
13
Optische Rotationsdispersion (ORD)
Messung des spezifischen Drehwertes in Abhängigkeit von
der Wellenlänge
Voraussetzungen:
- die Verbindung ist optisch aktiv
- sie enthält einen Chromophor (UV-/Vis-Absorption)
Anwendung:
Strukturaufklärung von Verbindungen
Zuordnung der absoluten Konfiguration
Circulardichroismus (CD)
Rechts- und links-circular polarisiertes Licht breitet
sich in einem chiralen Medium unterschiedlich schnell aus,
es wird im Bereich einer Absorptionsbande auch
unterschiedlich stark absorbiert.
⇒ Die Absorptionskoeffizienten von linkscircular und
rechtscircular polarisiertem Licht unterscheiden sich.
Bei CD-Messungen wird diese Differenz der
Absorptionskoeffizienten ∆ε einer chiralen Verbindung
gemessen:
∆ε = εL - εR
14
Mutarotation
Einige Verbindungen (z. B. Glucose u. a. ZuckerDerivate) zeigen das Phänomen der Mutarotation.
Beim Auflösen der Verbindung ändert sich zunächst
der Drehwert kontinuierlich, bis ein konstanter Wert
erreicht wird.
Grund: Isomerisierung an einem Asymmetriezentrum
(„Epimerisierung“)
→ Einstellung eines Gleichgewichts
z. B. Glucose:
(+ 52,5 bis 52,7°)
ca. 64 % β-D-Glucose
ca. 36 % α -D-Glucose
Stereochemische Symbole
Symbole
Bedeutung
Stichwort
Z, E
bezeichnen synonym mit seqcis und seqtrans cis- oder transOrientierung der Bezugsliganden, die nach der Sequenzregel
ausgewählt werden
E/Z-System
cis-trans-Isomerie
Sequenzregel
d, l
(+), (-)
d, l wurden früher gleichbedeutend zur Kennzeichnung des
Drehsinns eine optisch aktiven Substanz verwendet, heute nur
noch (+) und (-), dl gelegentlich zur Kennzeichnung eines
racemischen Gemischs (dl-Paar)
Konfiguration
D/L-System
spezifischer Drehwert
Racemformen
D, L
legen die Konfiguration eines Chiralitätszentrums mit Bezug auf
D/L-System
den Glycerinaldehyd fest. Der Bezugsligand des Zentrums befindet Fischer-Projektion
sich in der Fischer-Projektion auf der rechten (D) bzw. auf der
linken Seite (L) der Kette
R, S
r, s
kennzeichnen ohne Bezugssubstanz die Konfiguration an
Chiralitätselementen (R, S) und Pseudochiralitätselementen (r, s)
α, β
bei Steroiden: geben für einen ringständigen Liganden eines
Cholestangerüstes an, dass er sich hinter (α) oder vor (β) der
Papierebene befindet.
bei Zuckern: β (α) kennzeichnet cis-(trans)-Stellung der anomeren
OH-Gruppe zur CH2OH-Gruppe
Isorotation
Anomerie
bezeichnen den Drehsinn einer Helix
Helizität
M, P
RS-System
Sequenzregel
Chiraltätselemente
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Stereochemische Präfixe
Präfixe
Bedeutung
Stichwort
cis - trans
die beiden Bezugsliganden befinden sich auf der gleichen
Seite (cis) bzw. auf der entgegengesetzten Seite (trans)
einer Bezugsebene
cis-trans-Isomerie
seqcis - seqtrans
kennzeichnen synonym mit E und Z cis- bzw. transOrientierung der Bezugsliganden, die nach der
Sequenzregel ausgewählt werden
stereochemische Symbole
E/Z-System
erythro – threo
die Bezugsliganden zweier benachbarter Chiralitätszentren
liegen in der Fischer-Projektion auf der gleichen (erythro)
bzw. auf entgegengesetzten Seiten (threo) einer Hauptkette
erythro – threo
Fischer-Projektion
s-cis –s- trans
(cisoid – transoid)
bezeichnen cis/trans-Isomere an Einfachbindungen mit
partiellem Doppelbindungscharakter (s = single bond)
cis-trans-Isomerie
meso
sagt aus, dass ein Molekül mit mehr als einem
Chiralitätszentrum eine Symmetrieebene besitzt
geometrische Enantiomerie
Pseudoasymmetrie
exo - endo
ein Ligand an einem Hauptring eines bicyclischen
Ringsystems ist der Brücke zugewandt (exo) oder
abgewandt (endo)
Helizität
Prochiralität
Eine Verbindung ist prochiral, wenn sie durch
einen einzigen Reaktionsschritt in eine chirale
Verbindung überführt werden kann.
16
Cis - Trans
Cis bedeutet, dass gleiche oder gleichartige oder gleichgroße
Substituenten auf der gleichen Seite sind , während trans bedeutet,
dass sich diese auf entgegengesetzten Seiten befinden.
Die cis/trans-Nomenklatur ist nur beschränkt anwendbar. Wenn
beispielsweise vier verschiedene Substituenten vorliegen, wird die
Zuordnung schwierig.
E-Z
Die E/Z-Nomenklatur basiert auf den Sequenzregeln nach Cahn,
Ingold und Prelog (CIP-Regeln). “E” ist die Abkürzung für
“Entgegen”, “Z” steht für “Zusammen”. Bei der Festlegung der E/ZKonfiguration wird zunächst die Reihenfolge der Substituenten
entsprechend den Sequenzregeln, und zwar für die beiden
Substituenten rechts und links der Doppelbindung oder des
Ringsystems getrennt, festgelegt. Wenn die beiden Substituenten
mit der höchsten Priorität in die gleiche Richtung zeigen, so handelt
es sich um die Z-, sofern sie in entgegengesetzte Richtung zeigen,
um die E-Konfiguration. E entspricht nicht generell trans und cis
nicht immer Z.
Isomerisierung
Eine E/Z-Umwandlung kommt durch formalen Bruch und
Neuknüpfung einer Bindung zustande. Es ist daher eine hohe
Energiebarriere zu überwinden, die jedoch stark vom
Substitutionsmuster abhängig ist. Der Bruch der Doppelbindung des
Ethens beispielsweise erfordert eine Energie von etwa 350 kJ/Mol.
Eine Isomerisierung kann photochemisch, thermisch oder
katalytisch (z. B. säuren- oder basenkatalysiert) erfolgen.
17
Im Gegensatz zu Enantiomeren unterscheiden sich Diastereomere, zu
denen gemäß Definition auch die E/Z-Isomere zählen, in ihren physikalischen Eigenschaften, wie z. B. Schmelzpunkt, Siedepunkt, Brechungsindex, Säurestärke, UV-, IR- und NMR-Spektren, sowie in ihren
chemischen Eigenschaften, wie Stabilität und Reaktivität.
Beispiel:
Maleinsäure (Z, cis)
Fumarsäure (E, trans)
Schmelzpunkt
132 °C
286 °C
Löslichkeit in H2O
788 g/L
7 g/L
pKa1
1,8
3
pKa2
6,6
4,5
Dipolmoment
3,17 D
2,46 D
Verbindungen mit mehreren Doppelbindungen
Ein Molekül mit m verschiedenen Doppelbindungen kann
maximal 2m geometrische Isomere bilden. Bei gleicher
Substitution der Doppeldbindungen reduziert sich jedoch die
Isomerenzahl.
2,4-Hexadiencarbonsäure z. B. weist zwei Doppelbindungen
auf und zeigt damit 22 = 4 Stereoisomere.
18
E/Z-Isomerie bei C=N- und N=N-Doppelbindungen
Bei Iminen, Oximen und Azoverbindungen treten in
Abhängigkeit von der Anordnung der Substituenten an der
C=N- bzw. N=N-Doppelbindung ebenfalls E/Z-Isomere auf,
die auch als syn- und anti-konfigurierte Isomere bezeichnet
werden.
E/Z-Isomerie bei Komplexen
Bei planaren quadratischen Komplexen bezeichnet man diejenige
Konformation als cis, bei der gleiche oder gleichartige Liganden
benachbart sind, und als trans, wenn sie diagonal zueinander
angeordnet sind.
Cisplatin, ein antineoplastisch wirksamer anorganischer
Arzneistoff mit quadratisch planarer Struktur, kommt, wie der
Name schon sagt, als cis-Isomer (entspricht der Z-Konfiguration)
zur Anwendung. Cisplatin und verwandte Platin-Komplexe
binden an die DNA, wobei es bevorzugt zur Verknüpfung von
zwei benachbarten Guaninresten in einem DNA-Strang kommt.
Die Komplexierung der DNA verhindert eine Replikation und
damit die Zellteilung. Trans- (E-) konfigurierte Platin-Komplexe
sind praktisch nicht antineoplastisch wirksam.
19
Diastereomere
• Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere darstellen, sind
Diastereomere.
• Es existieren chirale und achirale Diastereomere.
• E/Z-Isomere sind definitionsgemäß Diastereomere.
E/Z-Isomerie bei Ringsystemen (Monocyclen)
Bei zwei- und mehrfach substituierten Ringsystemen kann neben E/Z-Isomerie zusätzlich
Enantiomerie auftreten, wenn die sp3-hybridisierten Kohlenstoffatome asymmetrisch
substitutiert sind.
Ringe mit ungerader Anzahl an Ringatomen
Bei zwei gleichen Substituenten ist das jeweilige trans-Isomere optisch aktiv, während
das cis-Isomere eine Mesoform darstellt und dadurch insgesamt achiral ist.
Ringe mit gerader Anzahl an Ringatomen
Bei disubstituierten Cyclohexanen mit zwei verschiedenen Substituenten können je nach
Substitutionsmuster folgende Isomeren auftreten:
1,1-Disubstitution: Keine Chiralität aufgrund der Symmetrieebene
1,4-Disubstitution: E/Z-Isomerie
1,2-Di- bzw.
1,3-Disubstitution: E/Z-Isomerie und Chiralität
Man erhält vier Stereoisomere, jeweils ein E- und ein
Z-Enantiomerenpaar
Bei Cyclohexan-Derivaten mit mehr als zwei Substituenten werden die stereochemischen
Verhältnisse entsprechend komplexer. Bei solchen Verbindungen ist die Betrachtung
anschaulicher 3-D-Modelle (Molekülbaukasten oder Computer-bilder) unerlässlich.
20
Konformationen:
Räumliche Anordnungen von Atomen bzw. Atomgruppen eines
Moleküls definierter Konfiguration, die durch Drehung um eine
Einfachbindung erzeugt und nicht zur Deckung gebracht werden
können.
Theoretisch sind bei einem Molekül gegebener Konfiguration sehr
viele Konformationsisomere (Synonyma: Rotationsisomere,
Rotamere) möglich. Die verschiedenen Konformationsisomere
unterscheiden sich durch unterschiedliche Energieniveaus. Man
findet Energiemaxima und Energieminima.
Konformere:
Real existierende Konformationen, also solche, die ein Energieminimum aufweisen.
Konformationsanalyse:
führt zu Aussagen über die bevorzugte(n) Konformation(en) eines
Moleküls (i. d. R. diejenige(n) mit dem kleinsten Energieinhalt).
Pitzer-Spannung:
Drehspannung, die bei Abweichung von gestaffelten
Konformationen auftritt
Baeyer-Spannung:
Winkelspannung durch Abweichung vom Tetraederwinkel (109° 28’) in cyclischen Kohlenwasserstoffen
21
Konformation
Regeln für substituierte Cyclohexan-Derivate
• Große Substitutenten ordnen sich bevorzugt equatorial an
(höhere Stabilität). Axiale Substituenten treten miteinander in
Wechselwirkung; dadurch kommt es zum Umklappen in die
equatoriale Konformation, wo in der Regel geringere sterische
Behinderung vorliegt.
Ausnahme: Elektronische Effekte können zu einer Abweichung
von dieser Regel führen.
• Die Lage eines Substituenten (axial oder equatorial) beeinflusst
dessen Reaktivität. Die Verhältnisse sind komplexer Natur.
Darstellung enantiomerenreiner Arzneistoffe
A. Stereoselektive Synthesen
B. Racematspaltung
1. Salzbildung mit chiralen Säuren bzw. Basen: → Diastereomere Salze
2. Kovalente Derivatisierung mit chiralen Reagenzien: → Diastereomere
Verbindungen
3. Bildung diastereomerer Komplexe: z.B. in der Chromatographie mit
chiralen Säulenmaterialien (Cellulose, Cyclodextrine...)
4. Enzymatische Racemattrennung mit Enzymen
22