interiktalen

Der Hirnschrittmacher –
neue Wege der Therapie
durch Hirnstimulation
A. Schulze-Bonhage
Epilepsiezentrum Feiburg
Warum das Hirn stimulieren?
• Epileptische Anfälle sind charakterisiert durch abnorme
Synchronisation von Nervenzellen
• Elektrische Stimulation kann dies auf verschiedene
Weise erschweren:
- ein elektrisch aufgeprägter Rhythmus
(„Rekrutierungsreaktion“) konkurriert mit epileptischen
Rhythmen und erschwert es, Nervenzellen in
epileptische Aktivität einzubeziehen
- elektrische Aktivierung inhibitorischer Neurone kann
das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung
zur Hemmung hin verschieben
Zielstrukturen für Stimulationsbehandlungen
subthalamische Stimulation
Thalamus-Stimulation
epicorticale Stimulation
Hippocampale
Stimulation
KleinhirnStimulation
Stimulation des L. coeruleus via V. nervus
Welche Stimulation wirkt wie?
• Reizung
des Kleinhirns wirkt über hemmende Kerne,
die ihrerseits den Thalamus hemmen
• Reizung des Thalamus vermindern die Rekrutierbarkeit
ausgedehnter Hirnareale für epileptischer Aktivität
• Reizung des N. subthalamicus und Vagusnervstimulation
aktiviert diffuse antiepileptisch wirksame Projektionssysteme
• Reizung eines Fokus an der Hirnoberfläche oder
des Hippocampus verhindert die Ausbildung epileptischer
Rhythmen im primären Fokus
Stimulation des Thalamus
Aus:
Hodaie et al., 2002
Aus:
Andrade et al. 2005
In einer Studie von 2002 war der Effekt der Elektrodenimplantation größer
als der Stimulationseffekt.
Eine neue US-Studie zeigt jedoch bessere Stimulationserbegnisse
Anfälle erkennen und basierend hierauf
gezielt reizen: erste Ansätze
C
Hippocampale Stimulation
aus: Osorio et al., Ann Neurol 2005
Anfälle erkennen und basierend hierauf
gezielt reizen: erste Ansätze
Thalamus-Stimulation
aus: Osorio et al., Ann Neurol 2005
Stimulation basierend auf Anfallserkennung:
erste Ergebnisse von Pilotstudien
Anfallsfrequenz (%)
(Stim-f 100-500 Hz, Dauer 1s-30s)
100
C
80
60
Stimulation des Fokus
(„local closed loop“)
36,8
40
20
0
-20
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-40
-42,8
-60
-58,8
-80
-100
-72,9
-100
FLE
-75,6
-100
mTLE mTLE FLE
bil.
-48,8
Stimulation des Thalamus
(„remote closed loop“)
mTLE bilateral
Cave: Analysezeiten
von 44-244 Stunden
Nach: Osorio et al., Ann Neurol 2005
Corticale Fokus-Stimulation II
• Die Anwendung corticaler
Stimulation setzt eine
Erkennung von
epileptischer
Anfallsaktivität voraus.
• Erste Studien mittels
implantierter closed-loopSysteme werden derzeit
in den USA durchgeführt.
AnfallsdetektionsAlgorithmus
Corticaler
Stimulator
Neue Therapieansätze
• Unterbrechen und Verhindern epileptischer
Aktivität durch Hirn-Stimulation
Epilepsiezentrum Freiburg
Zeitlich spezifische Behandlung:
Modell eines closed circuit Interventionssystems
Voraussetzung:
Erkennen präiktaler Änderungen der Hirn-Dynamik,
die auf kommende Anfälle hinweisen
Corticale Fokus-Stimulation III:
„responsive neurostimulator“
aus: Fountas et al., 2005;
Poster Fa. Neuropace, AES 2005
Corticale Fokus-Stimulation IV:
Probleme des „responsive neurostimulator“
L
FLb
2
D
1
C
3
5
B
4
A
6
7
8
Dieses erste closed-loop-System gestattet eine
Detektions-gesteuerte Applikation elektrischer
Reize. Bislang wurde überwiegend eine
Anfallsreduktion erzielt.
Mögliche Ursachen einer begrenzten Wirksamkeit
können zum einen Detektionsleistung und –
latenz bis zur Auslösung der Stimulation sein; FLa
die beschränkte Zahl verwendeter
Elektrodenkontakte schränkt hierbei
möglicherweise die Sensitivität ein.
Ein anderer Grund für die beschränkte
Leistungsfähigkeit kann die Begrenzung der
stimulierbaren Kontakte auf ein Paar sein, da
hiermit wahrscheinlich nur ein Teilareal des
epileptisch aktiven Fokus beeinflusst werden
kann.
„escape“-Phänomen
Intrahippocampale Stimulation
Strukturveränderungen der Hippocampi sind häufige Ursache
fokaler Epilepsien. Bei einseitigem hippocampalem
Anfallsursprung stellt eine operative Entfernung des betroffenen
Hippocampus eine wirksame Behandlungsoption dar.
Bei bilateralem Anfallsursprung ist eine Operation aufgrund des
Risikos schwerer Gedächtnisdefizite nicht möglich.
Solche Patienten wurden nach Nachweis eines bilateralen
hippocampalen Anfallsursprunges in offenen Studien einer
Stimulationsbehandlung unterzogen.
Rationale einer niederfrequenten hippocampalen
Stimulation: Inhibitorischer Effekt interiktaler Spikes
in CA3 auf iktale Aktivität im entorhinalen Cortex
Barbarosie & Avoli, J Neurosci 1997
Einzelne elektrische Reize können in Abhängigkeit von der
Phase eine Desynchronisation hypersynchroner
Entladungen von Neuronen im Hippocampus bewirken
(Pen G 6 mM im Superfusat;
Induktion epileptischer population spikes durch Stimulation des Str. radiatum;
Applikation von Einzelstimuli in der Ca1-Pyramidenzellschicht)
Durand & Warman, J Physiol 1994
Hippocampale Stimulation II
• Niederfrequente Stimulationen des Hippocampus
können prinzipiell zum „phase resetting“ rhythmischer
Aktivität im Hippocampus genutzt werden.
• Niederfrequente 1/s Stimulation des Mandelkerns
verzögert die Entwicklung eine Kindling bei Ratten
(Goodman et al., Epilepsia 2005)
• EEG-gesteuerte closed-loop-Untersuchungen zur
antiepileptischen Wirksamkeit und Untersuchungen zur
Wirksamkeit dieses „Quenching“ beim Menschen fehlen
bislang
Intrahippocampale Stimulation III:
hochfrequente Reizung
•
In einer Studie bei 10
Patienten bewirkte eine
kontinuierliche hochfrequente
Reizung im Fokusareal eine
Reduktion von Anfällen und
interiktalen Spikes
(Velasco et al. 1991)
•
Das Ergebnis wurde von einer
zweiten Arbeitsgruppe
bestätigt (Anfallsreduktion um 50%
bei 5/5 Patienten bei unilateraler
hippocampaler Stimulation)
(Vonk et al. Ann Neurol 2002)
Velasco: 130Hz, 0,2-0,4 mA, 0,45ms, kont., fokal
Intrahippocampale Stimulation statt
Operation: neueste Ansätze
seizure free
>90 % reduction
>50 % reduction
<50% reduction
aus: Boon et al., Epilepsia 2007
Eine Europäische Studie:
Teilnahme in Freiburg ist möglich
Medtronic-Stimulator
•
Wer kann teilnehmen?
•
Wie geht es?
Erwachsene
Fokale Epilepsie
Pharmakoresistent
Ursache: Hippocampussklerose
1. Prächirurgische Abklärung
2. bei Interesse: Studienteilnahme
Randomisierung
a) Operative Entfernung des Hippocampus oder
b) Einpflanzung einer Stimulationselektrode,
elektrische Reizung
Vergleich von Wirksamkeit und Verträglichkeit
über 12 Monate
Hirnschrittmacher:
die Epoche beginnt erst
• Derzeit werden in Amerika und in Europa erste Studien
durchgeführt, dabei werden weitgehend noch festgelegte
Formen von Reizungen durchgeführt
• In Zukunft wird man versuchen, dies mit EEG-lesenden
Computersystemen zu koppeln, die einen Anfall
erkennen oder sogar erkennen, dass ein Anfall kommen
wird (Anfallsvorhersage)
• In Freiburg wird sowohl an der Entwicklung von EEGAnalyseverfahren als auch an der Erforschung
geeigneter Reizverfahren intensiv gearbeitet
Epilepsiezenrum Freiburg - 2007