2008-WHO-Klassifikation der malignen Lymphome im Jahr 2011.

Der Onkologe
Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
Elektronischer Sonderdruck für
H. Stein
Ein Service von Springer Medizin
Onkologe 2011 · 17:769–788 · DOI 10.1007/s00761-011-2126-5
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privaten Homepage und Institutssite des Autors
H. Dürkop · H.-D. Foss · H. Stein
2008-WHO-Klassifikation der malignen
Lymphome im Jahr 2011
Neue Erkenntnisse und praktische Anwendung
www.DerOnkologe.de
Leitthema
Onkologe 2011 · 17:769–788
DOI 10.1007/s00761-011-2126-5
© Springer-Verlag 2011
H. Dürkop · H.-D. Foss · H. Stein
Berliner Referenz- und Konsultationszentrum für Lymphom- und
Hämatopathologie am Institut für Pathodiagnostik Berlin
2008-WHO-Klassifikation
der malignen Lymphome
im Jahr 2011
Neue Erkenntnisse und
praktische Anwendung
Die vorliegende Übersicht beschäftigt sich mit neuen Definitionen und
Präzisierung von diagnostischen Kriterien, neuen Entitäten und Kategorien, Vorläufer- bzw. frühen Läsionen,
krankheitsdefinierenden klinischen
Merkmalen sowie provisorischen
Grauzonenlymphomen und folgt damit weitgehend dem kürzlich in der
Zeitschrift Blood von dem WHO-Editoren-Team publizierten Review über
die 2008-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien [9].
Klassifikationen von Krankheiten sind die
Sprache der Medizin. Die WHO-Klassifikation von lymphatischen und hämatopoietischen Neoplasien – publiziert 2001
und aktualisiert 2008 – repräsentiert
einen weltweiten Konsensus, zu dem Pathologen, Kliniker und Grundlagenwissenschaftler beigetragen haben [79]. Das
vornehmliche Prinzip der WHO-Klassifikation ist die Erkennung von gut definierten Krankheiten unter Heranziehung
morphologischer, immunphänotypischer,
genetischer, molekularer und klinischer
Merkmale. Die Lymphomentitäten werden – soweit möglich – nach ihrer zellulären Herkunft und zusätzlich nach ihrer
Ableitung von Vorläuferzellen und reifen
Zellen geordnet. Dieses Prinzip hatte ursprünglich die „International Lymphoma Study Group“ für die Etablierung der
Revised European-American Lymphoma Classification (REAL) entworfen [32].
Umfangreiche Studien an großen Serien
von Tumoren aus verschiedenen Teilen
unseres Erdballs [1] bestätigten die praktische Anwendbarkeit, die Reproduzierbarkeit und die klinische Bedeutung dieses Klassifikationsprinzips. Damit endete
der lange Meinungsstreit über die Klassifikation von Lymphomen [38].
Neue Definitionen
und Präzisierung von
diagnostischen Kriterien
Die 2008 vorgenommene Aktualisierung
der WHO-Klassifikation hat Konsensusrichtlinien und Empfehlungen für die
Definition einiger gut etablierter Lymphomentitäten übernommen. Diese betreffen die lymphoblastischen Vorläuferzelllymphome, die chronische lymphatische Leukämie (CLL; [30]), das lymphoplasmozytische Lymphom (LPL), die
Waldenström-Makroglobulinämie (WM;
[56]), die Kategorien des Plasmozytoms/
Plasmazellmyeloms [15] sowie die kutanen Lymphome [43, 85]. Das Grading
der follikulären Lymphome wurde revidiert. Die Definition einiger T-Zelllymphome wurde präzisiert einschließlich
des enteropathie­assoziierten T-Zell-Lymphoms, des anaplastischen großzelligen
Lymphoms (ALCL) und des subkutanen
pannikulitisartigen T-Zell-Lymphoms.
Lymphoblastische Leukämien/
Lymphome (LBL)
Konventionell morphologisch und immunhistologisch bilden die LBL der BZell-Reihe (B-LBL) und der T-Zell-Reihe
(T-LBL) jeweils eine weitgehend homogene Gruppe. Neu in der 2008-WHO-Klassifikation ist die Unterteilung der LBL
vom B-Zell-Typ in zwei Subgruppen: BLBL, nicht weiter spezifiziert (NOS) und
in B-LBL mit rekurrenten genetischen
Anomalien [79]. Bei dem B-LBL mit rekurrenten genetischen Anomalien können 7 genetische Subtypen voneinander
abgegrenzt werden (.  Tab. 1), die sich
auch im klinischen Verlauf unterscheiden.
In der Vergangenheit hatte die BCR/ABLpositive B-LBL die ungünstigste Prognose. Das hat sich seit der Einführung der
Therapie mit Tyrosinkinasehemmern wie
Imatinib und seiner neueren Varianten
hochgradig geändert. Dank dieser neuen Therapie gehört jetzt die BCR/ABLpositive B-LBL zu der günstigsten B-LBLKategorie. Das bedeutet, dass sämtliche
B-LBL auf die Präsenz einer BCR/ABLTranslokation untersucht werden müssen
(. Abb. 1).
Der Onkologe 9 · 2011 | 769
Kleinzellige B-Zell-Lymphome
Chronische lymphatische
Leukämie (CLL)
Die enorm gestiegene Empfindlichkeit
immunphänotypischer Verfahren hat bei
Gesunden zur Entdeckung von klonalen
Lymphoproliferationen mit einem abnormen Immunphänotyp (CD23 und CD5)
geführt. Diese Proliferationen wurden
als monoklonale B-Zell-Lymphozytose
(MBL) bezeichnet [47]. Aufgrund dieser
Beobachtung schlug der kürzliche Internationale Workshop über die chronische
lymphatische Leukämie (CLL) neue diagnostische Kriterien für diese Krankheit
vor [30]. Für die Diagnose einer CLL wird
jetzt nicht mehr nur eine chronische absolute Lymphozytose von > 5,0 × 109/l, sondern eine absolute monoklonale Lymphozytose mit einem CLL-Immunphänotyp
im peripheren Blut (PB) von > 5,0 × 109/l
gefordert [30]. Diese neue Definition hat
Auswirkung auf die Diagnose CLL. Ein
lymphozytisches Lymphom und nicht eine
CLL wird diagnostiziert, wenn im Lymphknoten oder extranodalen Gewebe (d. h.
außerhalb des Knochenmarks) CLL-artige Zellinfiltrate vorkommen und der
Absolutwert von CLL-Typ-Zellen im PB
unter 5,0 × 109/l liegt.
Lymphoplasmozytisches
Lymphom (LPL) und WaldenströmMakroglobulinämie (WM)
Da verschiedene kleinzellige B-Zell-Lymphome eine plasmazelluläre Differenzierung aufweisen können und bisher keine
spezifischen immunphänotypischen oder
genetischen Marker für das LPL entdeckt
wurden, wird dieses weiter als eine B-ZellNeoplasie definiert, welche sich aus kleinen B-Zellen und plasmazellulär differenzierten Zellen zusammensetzt und keine
Merkmale einer anderen kleinzelligen BZell-Entität mit plasmazellulärer Differenzierung aufweist. Da auch Marginalzonenlymphomen (MZL) mit plasmazellulärer Differenzierung definierende Biomarker fehlen, empfiehlt die 2008-WHOKlassifikation [79] in unklaren Fällen
ganz offen die Diagnose eines kleinzelligen B-Zell-Lymphoms mit plasmazellulärer Differenzierung zu stellen und die Dif-
Tab. 1 WHO-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien
Vorläuferzellneoplasien
B-lymphoblastische(s) Leukämie/Lymphom (B-LBL)
- B-LBL, nicht weiter spezifiziert
- B-LBL mit rekurrenten zytogenetischen/molekulargenetischen Anomalien
  - B-LBL mit einer t(9;22) (q34;q11.2); BCR/ABL
  - B-LBL mit einer t(v;11q23); MLL umgelagert
  - B-LBL mit einer t(12;21) (p13;q22); TEL/AML1 (ETV6-RUNX1)
  - B-LBL mit Hyperdiploidie
  - B-LBL mit einer Hypodiploidie
  - B-LBL mit einer t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)
  - B-LBL mit einer t(1;19)(Q23;P13.3); (E2 A-PBX1; CF3/PBX)
T-lymphoblastische (s) Leukämie/Lymphom
NK-Zell-lymphoblastische (s) Leukämie/Lymphom
Reife B-Zell-Neoplasien
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/lymphozytisches Lymphom
Prolymphozytenleukämie vom B-Zell-Typ
Splenisches Marginalzonenlymphom
Haarzellleukämie
Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar
- Splenisches diffuses kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa
- Haarzellleukämievariante
Lymphoplasmozytisches Lymphom
Waldenström-Makroglobulinämie
Schwerkettenkrankheiten
- α-Schwerkettenkrankheit
- γ-Schwerkettenkrankheit
- Mu-Schwerkettenkrankheit
Plasmazellmyelom
Solitäres Plasmozytom des Knochens
Extraossäres Plasmazytom
Extranodales Marginalzonenlymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALTLymphom)
Nodales Marginalzonenlymphom
- Pädiatrisches nodales Marginalzonenlymphom
Follikuläres Lymphom
- Pädiatrisches follikuläres Lymphom
- Primäres intestinales follikuläres Lymphom
Primäres kutanes Follikelzentrumslymphom
Mantelzelllymphom
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
- DLBCL, NOS
- DLBCL-Subtypen
  - T-Zell/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
  - Primäres DLBCL des Zentralnervensystems (ZNS)
  - Primär kutanes DLBCL, vom Beintyp
  - EBV-positives DLBCL der Älteren
  - DLBCL bei chronischer Entzündung
  - Lymphomatoide Granulomatose
  -Primär mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  - Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
  - ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
  - Plasmoblastisches Lymphom
Der Onkologe 9 · 2011 | 771
Tab. 1 WHO-Klassifikation der lymphatischen Neoplasien
Vorläuferzellneoplasien
  - Großzelliges B-Zell-Lymphom auf dem Boden einer HHV8-assoziierten multizentrischen Castleman-Krankheit
  - Primäres Ergusslymphom
Burkitt-Lymphom
B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit intermediären Merkmalen zwischen einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und einem Burkitt-Lymphom
B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit intermediären Merkmalen zwischen einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und einem klassischen Hodgkin-Lymphom
Reife T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien
Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ
Großgranuläre T-lymphatische Leukämie
Chronische Lymphoproliferation der NK-Zellen
Aggressive NK-Zell-Leukämie
Systemische EBV-positive T-Zell-Lymphoproliferation des Kindesalters
Hydroa-vacciniform-artiges Lymphom
Adulte(s) T-Zell-Leukämie/-Lymphom
Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom
Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
Subkutanes panniculitisartiges T-Zell-Lymphom
Mycosis fungoides
Sézary-Syndrom
Primär kutane CD30-positive T-Zell-Lymphoproliferation
- Lymphomatoide Papulose
- Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom
Primäres kutanes γδ-T-Zell-Lymphom
Primär kutanes CD8-positives aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell-Lymphom
Primär kutanes CD4-positives klein bis mittelgroßzelliges T-Zell-Lymphom
Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv
Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-negativ
Hodgkin-Lymphom
Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom
Klassisches Hodgkin-Lymphom
- Nodulärsklerosierendes klassisches Hodgkin-Lymphom
- Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom
- Gemischtzelliges klassisches Hodgkin-Lymphom
- Lymphozytenarmes klassisches Hodgkin-Lymphom
Posttransplantatassoziierte Lymphoproliferation (Ptld)
Frühe Läsionen
- Plasmazytische Hyperplasie
- Infektiöse mononukleoseartige PTLD
Polymorphe PTLD (B- und T-/NK-Zelltypen)
Klassisches Hodgkin-Lymphom, PTLD-Typ
NOS „not otherwise specified“, nicht weiter spezifiziert.
Die in kursiv geschrieben histologischen Typen repräsentieren provisorische Entitäten. Für diese sah die WHOArbeitsgruppe nicht genügend Kriterien erfüllt, um sie als eigenständige Tumorentitäten anzuerkennen.
772 | Der Onkologe 9 · 2011
ferenzialdiagnose LPL und MZL zu diskutieren.
Auch die Beziehung zwischen der
WM und dem LPL war bisher unklar.
Der zweite internationale Workshop über
die WM hat weitgehend Klarheit schaffen
können [56]. Der Workshop definierte die
WM als eine monoklonale IgM-Gammopathie jeglicher Konzentration mit Infil­
tration des Knochenmarks durch ein LPL
(. Abb. 2). Die 2008-WHO-Klassifikation hat diese Definition übernommen.
Plasmazellneoplasien
Plasmazellmyelom (PCM,
multiples Myelom)
Plasmozytome können sich in sehr unterschiedlicher Weise präsentieren. Sie gehen fast immer mit einer monoklonalen Gammopathie und Immunglobulinablagerungen in Organen wie z. B. in
der Niere einher. Ausnahme ist das seltene, nichtsekretorische Plasmozytom. Viele Jahre war eine Subklassifikation für die
klinische Anwendung in Diskussion. Die
2008-WH0-Klassifikation übernahm die
Definition der monoklonalen Gammopa­
thie mit unbekannter klinischer Signifikanz
(MGUS), allerdings mit der von der Internationalen Myeloma-Working-GroupErgänzung [15], in welcher die „smoldering“ und indolenten Plasmazellmyelome zu einer Gruppe unter der Bezeichnung asymptomatisches Plasmazellmyelom zusammengefasst und die MGUS
dem symptomatischen Plasmazellmyelom gegenüber gestellt wurde. Der Grund
für die Zusammenfassung ist, dass „smoldering“ und indolente Plasmazellmyelome ein Kontinuum darstellen und die bisherige Unterteilung mehr oder weniger
willkürlich war. 2009 wurden die Kriterien für die 3 unterschiedenen klinischen
Gruppen überarbeitet [42]. Diese sind in
. Tab. 2 gelistet.
Seit der Publikation der 2001-WHOKlassifikation wurden bei den Plasmazellmyelomen viele genetische Anomalien
beschrieben, die mit einer unterschiedlichen Prognose einhergehen. Diese genetischen Kategorien und Risikogruppen
wurden in die 2008-WHO-Klassifikation
aufgenommen, obwohl gegenwärtig morphologische und klinische Kriterien in der
Regel noch das alleinige Fundament für
Zusammenfassung · Abstract
Onkologe 2011 · 17:769–788 DOI 10.1007/s00761-011-2126-5
© Springer-Verlag 2011
(Fortsetzung)
H. Dürkop · H.-D. Foss · H. Stein
2008-WHO-Klassifikation der malignen Lymphome im Jahr 2011.
Neue Erkenntnisse und praktische Anwendung
Zusammenfassung
Die 2008 aktualisierte WHO-Klassifikation der
lymphatischen Neoplasien stellt einen weltweiten Konsensus über die Diagnose dieser
Tumoren dar. Sie basiert auf einem multidisziplinären Ansatz zur Definition von eigenständigen Lymphomentitäten. Bekannte
Lymphomkrankheiten wurden genauer definiert, neue Entitäten identifiziert sowie neue
Konzepte und Erkenntnisse, die zu einem
besseren Verständnis der malignen Lymphome beitragen, integriert. Eine Reihe von Fragen blieben allerdings ungelöst. Zu diesen
gehörten insbesondere die Frage, welcher
Grad genetischer oder molekularer Veränderungen für die Definition einer eigenständi-
gen Lymphomentität notwendig ist und der
Status der provisorischen Entitäten. In der
Zeit nach der Veröffentlichung der WHO-Klassifikation von 2008 gab es eine Reihe neuer
wissenschaftlicher Beobachtungen. Außerdem wurden neue Konzepte zum Verständnis
der malignen Lymphome entwickelt. Dieser
Fortschritt ist der Schwerpunkt nach folgender Übersicht, soweit er Einfluss auf die diagnostischen Kriterien hat.
Schlüsselwörter
WHO-Klassifikation · Lymphatische Neoplasien · Maligne Lymphome · Lymphomentitäten · Diagnostische Kriterien
The 2008 WHO classification of malignant lymphomas in 2011.
New knowledge and practical application
Abstract
The 2008 updated WHO classification of lymphoid neoplasms represents a worldwide
consensus on the diagnosis of these tumors.
It is based on a multidisciplinary approach
aimed at the recognition of distinct diseases. The definition of well recognized diseases were refined, new entities and variants
were identified and new emerging concepts
which contribute to a better understanding
of lymphoid neoplasms were incorporated.
However, a number of questions remain unresolved, such as the extent to which specif-
ic genetic or molecular alterations define certain tumors and the status of provisional entities. In the time after the publication of 2008
WHO classification new findings, ideas and
concepts have been generated. Their description is the focus of this review insofar as these
have an impact on diagnostic criteria.
Keywords
WHO classification · Lymphoid neoplasms ·
Malignant lymphoma · Entities of lymphoma ·
Diagnostic criteria
die Diagnose und Behandlung von Plasmazellmyelomen darstellen. Die WHOArbeitsgruppe empfiehlt aber, zytogenetische oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung- (FISH-)Analysen durchzuführen,
wann immer es möglich ist. Diese Analysen sind im Rahmen von klinischen Studien obligat.
Follikuläres Lymphom –
Grading und Varianten
Das follikuläre Lymphom (FL) wurde in
den USA seit der Zeit der RappaportKlassifikation in 3 Grade unterteilt [33,
62]. Die REAL- und die 2001-WHO-Klassifikation empfahlen eine Unterteilung in
3 Grade nach der Zahl von Zentroblasten (0–5; 6–15 und > 15) pro stark vergrößertem mikroskopischem Gesichtsfeld.
Grad 3 wurde für Forschungszwecke weiter unterteilt in einen Grad 3A (Zentrozyten sind noch anwesend) und in einen
Grad 3B (Rasen von Zentroblasten ohne
Zentrozyten; . Abb. 3). Die klinischen
Teilnehmer an dem 2007 WHO Clinical
Advisory Committee Meeting im Airlie
House/USA waren mit den Pathologen
einer Meinung, dass dieses Gradierungsschema problematisch ist. Erstens erwies sich dieses Schema als wenig reproduzierbar. Zweitens war deutlich geworden, dass zwischen FL Grad 1 und Grad 2
weder biologische noch klinische Unterschiede erkennbar sind. Drittens deuteten
mehrere Studien darauf hin, dass sich das
FL Grad 3B biologisch vom FL Grad 1–3A
unterscheidet und in mancher Hinsicht
(häufigeres Fehlen von CD10 und BCL2, Expression von MUM1/IRF4 und
Umlagerung des BCL-6-Gens bei Fehlen einer Umlagerung des BCL-2-Gens)
dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymhom mehr ähnelt als dem FL 1–3A [29,
41, 54]. Diese Befunde veranlassten das
WHO-Editorenteam, die Grade 1 und 2
zu einem Grad 1–2 zusammenzufassen
und die Unterscheidung zwischen dem
FL Grad 3A und 3B obligat zu machen.
Neu definierte Entitäten
und Gruppierungen
Die 2008-WHO-Klassifikation integrierte einige Lymphoproliferationen als neue
Lymphomentitäten. Davon waren einige
774 | Der Onkologe 9 · 2011
Abb. 1 7 a–i Knochenmarkstanze eines BCR-ABLpositiven B-lymphoblastischen Lymphoms. a,b HEFärbung. c–g Immunreaktionen zum Nachweis von
CD20 (c), PAX5 (d), CD3e,
TdT (f), CD34 (g) und CD10
(h). i Nachweis einer BCRABL-Fusion mit Hilfe der
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) am formalinfixierten Gewebe
schon früher beschrieben, aber als morphologische oder phänotypische Varianten anderer Entitäten angesehen worden.
Neue Befunde sprechen dafür, dass eine
Abgrenzung als eigene unabhängige Lymphomkrankheiten oder Subentitäten berechtigt ist.
Follikuläres Lymphom
Die 2008-WHO-Klassifikation grenzt
aufgrund von charakteristischen klinischen und genetischen Merkmalen zusätzlich zum kutanen Follikelzentrumslymphom die folgenden Subtypen ab: das
primäre intestinale FL und das pädiatrische FL (.  Tab. 1). Das intestinale FL
trägt die t(14;18) wie das nodale FL, unterscheidet sich aber von diesem, indem es
nicht systemisch auftritt, sondern in der
Regel lange auf die Darmmukosa lokalisiert bleibt. Beim pädiatrischen FL ist die
Der Onkologe 9 · 2011 | 775
t(14;18) in der Regel nicht nachweisbar;
es manifestiert sich meist als lokalisierte Krankheit mit einer großzelligen Morphologie. Trotz der High-grade-Morphologie ist die Prognose günstig. Obwohl die
t(14;18) häufig nicht nachweisbar ist, exprimieren die Tumorzellen in bis zu 50%
der Fälle das BCL2-Protein. Zwar wurden
rekurrente Brüche in IG-Schwerkettengen bei diesen Läsionen beschrieben, allerdings konnten die beteiligten Partner
noch nicht identifiziert werden.
Seit der Veröffentlichung der
2008-WHO-Klassifikation haben mehrere Arbeitsgruppen Befunde erhoben,
die dafür sprechen, dass nicht alle BZell-Lymphome mit einem follikulärem
Wachstum derselben Krankheitsentität
angehören. Zum Beispiel ähneln die Tumorzellen von einigen t(14;18)-negativen
FL späten Keimzentrum-B-Zellen. Diese zeigen nicht selten eine intrafollikuläre Plasmazelldifferenzierung [28]. Die
gegenwärtige WHO-Klassifikation belässt diese t(14;18)-negativen Fälle innerhalb der breiten Gruppe der FL, bis weitere klinische und genetische Daten verfügbar sind.
Diffuses großzelliges
B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom
(DLBCL) ist eine heterogene Gruppe von
mehreren Entitäten. Die 2008-WHOArbeitsgruppe hat viele neue Subtypen/
Entitäten aufgrund charakteristischer klinischer, histopathologischer und biologischer Merkmale abgegrenzt (. Tab. 1).
Diese umfangreiche Subtypisierung hat zu
erheblicher Kritik geführt, weil eine spezifische Therapie für Patienten mit diesen
vielen verschiedenen und seltenen Subtypen schwerlich bzw. unmöglich entwickelt werden kann. Die WHO-Arbeitsgruppe hält allerdings die Unterscheidung
dieser Subtypen für gerechtfertigt, da sie
nicht nur biologische, sondern auch klinische, morphologische und/oder immunphänotypische Besonderheiten aufweisen.
Da bei der großen Mehrheit der DLBCL
keine spezifischen klinischen und pathologischen Merkmale erkennbar sind, werden diese Fälle nach wie vor in der großen
Gruppe der DLBCL, nicht weiter spezifiziert (NOS), zusammengefasst. Die Analy-
Abb. 2 8 a,b Ausschnitt aus Knochenmarkstanzen von 2 Patienten mit einem lymphoplasmozytischen Lymphom. Da sich im peripheren Blut beider Patienten ein IgM-Paraprotein nachweisen ließ,
handelt es sich in beiden Fällen um eine Waldenström-Makroglobulinämie. a,b Immunreaktionen
zum Nachweis von IgM. a Die schwach und ringförmig für IgM markierten Zellen sind B-Zellen, die
stark im Zytoplasma für IgM markierten Zellen mit exzentrisch gelegenem Zellkern sind IgM sezernierende Plasmazellen. Es dominieren die B-Zellen. b In dem Knochenmark dieses Patienten ist der Anteil
der IgM sezernierenden Plasmazellen deutlich höher als im Mark des Patienten in Abb. a. Dieser Befund korrelierte mit dem Paraproteinspiegel im peripheren Blut
DLBCL
Grad 1
WHO 2008
Grad 2
Grad 3A
Grad 3B
Grad 1/2
diffuses großzelliges
B-Zell-Lymphom
Zentroblasten
Zentrozyten
follikuläre dendritische Zelle (FDC)
Abb. 3 8 Schematische Darstellung der Gradierung des follikulären Lymphoms. (Nach W. Klapper,
persönliche Mitteilung)
se von Genexpressionsprofilen führte bei
dieser Gruppe zur Unterscheidung von
zwei molekularen Subtypen: dem Keimzentrumstyp („GCB-like type“) und dem
aktivierten B-Zell-Typ („ABC-like type“).
>Bei den meisten DLBCL
sind keine spezifischen
klinischen und pathologischen
Merkmale erkennbar
Diese molekularen Subtypen sind verbunden mit spezifischen genetischen Anoma-
lien, verschiedenen Signaltransduktionskaskaden und unterschiedlichen Prognosen [68]. Neue therapeutische Strategien
wurden entwickelt, um die beiden molekularen Subtypen einer differenzierten
Therapie zuzuführen. Da die Genexpressionsanalyse Frischmaterial erfordert und
sehr aufwendig ist, wurden immunhistochemische Algorithmen vorgeschlagen,
um die beiden molekularen Subtypen in
der täglichen Routinediagnostik voneinander abgrenzen zu können [30, 11]. Bisher haben sich die vorgeschlagenen AlDer Onkologe 9 · 2011 | 777
Leitthema
Tab. 2 Kurze Zusammenfassung der diagnostischen Kriterien für Plasmazellenmyelome
und deren mögliche Vorläuferläsionen
Symptomatisches Plasmazellenmyelom
1. Klonale Plasmazellen > 10% im Knochenmark
2. Monoklonales Protein (Paraprotein) im Serum oder Urin (ausgenommen echte nichtsekretorische
Plasmazellenmyelome)
3. Hinweise auf einen Endorganschaden, der im Zusammenhang mit der Plasmazellenneoplasie
steht:
- Hyperkalzämie (> 2,75 mmol/l)
- Niereninsuffizienz 
- Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl)
- Knochenläsionen (lytische Prozesse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen)
Asymptomatisches Plasmazellenmyelom
1. Serum-Paraprotein > 30 g/l und/oder
2. klonale Plasmazellen > 10% im Knochenmark und
3. keine Plasmazellenmyelom-verursachten Endorganschäden oder Gewebeschäden oder  
Symptome
Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
1. Serum-Paraprotein < 30 g/l und
2. klonale Plasmazellen < 10% im Knochenmark
3. keine Plasmazellenmyelom-verursachten Endorganschäden oder Gewebeschäden oder  
Symptome
gorithmen nicht als verlässlich erwiesen.
Das gilt insbesondere für den Hans-Klassifikator [20]. Dagegen hat eine kürzliche
Studie der deutschen Referenzpathologen
überzeugend bestätigt, dass aufgrund rein
morphologischer Merkmale zwei prognostisch unterschiedliche Gruppen bei
den DLBCL unterschieden werden können:
a)eine DLBCL-Gruppe, die aus zentroblastenartigen Zellen besteht, und
b)eine DLBCL-Gruppe, die vornehmlich aus immunoblastenartigen Zellen
besteht [55].
Da die DLBCL vom immunoblastischen
Typ weniger als 10% der DLBCL ausmachen, bleibt die Notwendigkeit, die
DLBCL vom zentroblastischen Typ weiter
zu subtypisieren. Das wird wohl nur mit
molekularen Verfahren gelingen.
Die 2008-WHO-Klassifikation betont
den Einfluss der Lokalisation und andere klinische Aspekte auf das klinische
Verhalten bestimmter DLBCL-Subtypen.
Ähnlich wie das gut charakterisierte primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBCL) werden andere DLBCL,
die in bestimmten topographischen Lokalisationen entstehen, als eigenständige Subtypen betrachtet. Zu diesen Tumoren zählen das DLBCL des zentralen
Nervensystems (ZNS) und das primär ku-
778 | Der Onkologe 9 · 2011
tane DLBCL vom Beintyp. Das primäre
ZNS-DLBCL besitzt ein Genexpressionsprofil und ein genomisches Profil, welches sich von den Profilen der nodalen
DLBCL unterscheidet. Auch werden die
im ZNS auftretenden DLBCL mit anderen Therapieprotokollen behandelt [6, 71,
83]. Die Abgrenzung des primär kutanen
DLBCL vom Beintyp beruht auf seinem
aggressiven klinischen Verhalten und
seinem Phänotyp, der sich von dem des
mehr indolenten primären kutanen Follikelzentrumslymphom unterscheidet, obwohl dessen Zellen in einem Teil der Fälle die Merkmale von großen B-Zellen aufweisen. In seinem Genexpressionsprofil
gleicht das primär kutane DLBCL vom
Beintyp dem systemischen DLBCL vom
ABC-Typ [19, 34].
Die Anerkennung des T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms
(THRLBCL) als eigenständigen Subtyp
des DLBCL zeigt, welche Bedeutung dem
Mikromilieu für die Biologie bestimmter
Tumoren eingeräumt wird. Die morphologische und immunphänotypische Ähnlichkeit zwischen dem THRLBCL und
progressiven Formen des nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphoms (NLPHL) könnte für eine Beziehung zwischen diesen beiden Neoplasien
sprechen. Weitere Studien sind zur Klärung der Frage notwendig, ob sich De-
novo-THRLBCL von sekundären/progressiven Formen des NLPHL unterscheiden lassen.
Die 2008-WHO-Klassifikation betrachtet einige EBV-assoziierte DLBCL
als eigene Entitäten. Hierzu gehören die
lymphomatoide Granulomatose (LYG) und
die EBV-positiven DLBCL der Älteren, die
ursprünglich in Asien beschrieben wurden [3, 57, 58, 59]. Allerdings vergab die
2008-Klassifikation für die EBV-positiven
DLBCL der Älteren nur den Status einer
provisorischen Entität, weil eine präzisere
Definition für die Anerkennung als eine
eigenständige Entität als notwendig erachtet wurde.
Die 2008-WHO-Klassifikation hat
aggressive Tumoren, die sich aus terminal differenzierten B-Zellen zusammensetzen, als eigenständige DLBCL-Subtypen aufgenommen. Zytologisch ähneln diese Zellen Immunoblasten, besitzen aber den Immunphänotyp von
Plasmazellen, der durch das Fehlen von
CD20 und PAX5 und eine Expression von
CD38, CD138 und BLIMP1 gekennzeichnet ist [13, 49]. Zu dieser DLBCL-Kategorie zählen das ALK-positive großzellige BZell Lymphom, das plasmoblastische Lymphom (PBL) und das HHV-8-positive primäre Ergusslymphom sowie das großzellige B-Zell-Lymphom, welches sich aus der
multizentrischen Castleman-Krankheit
entwickelt. Das PBL und die HHV-8-assoziierten Lymphome treten häufig bei
Patienten mit einer Immundefizienz auf,
die meist durch eine HIV-Infektion induziert ist. Diese Tumoren weisen häufig einen Latenztyp-1 der EBV-Infektion
auf. Das ALK-positive großzellige B-ZellLymphom besitzt dieselbe Morphologie
und denselben Immunphänotyp (außer
der Expression von ALK) wie die vorgenannten Lymphomtypen, tritt aber interessanterweise bei jüngeren Patienten ohne Hinweise auf eine Immundefizienz auf
und ist immer EBV-negativ.
Reifzellige T-/NK-Zell-Lymphome
Die 2008-WHO-Klassifikation hat einige
neue Entitäten in die Gruppe der reifzelligen T-/NK-Zell-Lymphome aufgenommen (. Tab. 1). Da die systemische EBVpositive T-Zell-lymphoproliferative Krankheit des Kindesalters und das Hydroa vac-
Leitthema
sätzlich Hinweise auf das Vorliegen einer
Zöliakie gefordert, z. B. genetisch/immunologisch durch Nachweis entsprechender HLA-Phänotypen oder histologisch
durch Nachweis einer Vermehrung von
intraepithelialen Lymphozyten in der angrenzenden, vom Lymphom nicht befallenen Dünndarmschleimhaut. Entsprechend dieser stringenteren Definition
wurde die bisherige Bezeichnung „Enteropathie-Typ-T-Zell-Lymphom“ in EATCL
geändert.
Chott et al. [12] beschrieben 1998 eine
Variante des EATCL, auch als Typ II bezeichnet. Diese Variante hat Eingang in
die 2008-WHO-Klassifikation gefunden.
Histologisch ist sie durch eine monomorphe Population mittelgroßer Tumorzellen
ohne wesentliches entzündliches Infiltrat
und immunhistologisch durch eine Koexpression von CD8, CD56 und der T-ZellRezeptor-γ-Kette charakterisiert. Auf genetischer Ebene liegen häufig cMYC-Amplifikationen vor [18]. Dieser Tumor tritt
in der Regel ohne Assoziation mit einer
Zöliakie auf und stellt offensichtlich eine
eigenständige Krankheitsentität dar, die
sich von γδ-T-Zellen herleiten. Die Prognose beider Subtypen des EATCL ist sehr
ungünstig.
Kutane T-Zellen-Neoplasien
Abb. 4 8 Antioimmunoblastistisches T-Zell-Lymphom (AITCL). a PAS-Reaktion. Es stellen sich die verzweigten Kapillaren violett dar. Dazwischen mittelgroße und größere lymphatische Blasten. b Immunreaktion für CD3. Die Mehrzahl der Infiltratzellen ist positiv. Viele der CD3-markierten Zellen weisen eine atypische Morphologie auf. c Immunreaktion für CD21. Bei CD21 handelt es sich um den
CD3d-Rezeptor des Komplementsystems. Dieser Rezeptor ist ein geeigneter Marker für die follikulären
dendritischen Zellen, die – wie im Bild sichtbar – ein ausgedehntes Maschenwerk um und zwischen
den verzweigten Kapillaren bilden. Dieses Phänomen ist ein wichtiger diagnostischer Marker für das
AITCL. d Immunreaktion für PD-1. Dieses Molekül ist ein Marker für follikuläre T-Zellen. Die Tumorzellen zeigen eine starke und selektive Anfärbung für PD-1 und erweisen sich damit als mutmaßliche Abkömmlinge der follikulären T-Zellen
ciniformartige Lymphom selten sind und
in unseren Breiten praktisch nicht auftreten, wird auf eine Besprechung verzichtet
und auf die entsprechende Literatur verwiesen. Besprochen werden hier das enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphom, die
neu abgegrenzten primär kutanen T-Zell
Lymphome, das ALK-positive anaplastische großzellige Lymphom sowie sowie andere nodale periphere T-Zell-Lymphome.
780 | Der Onkologe 9 · 2011
Enteropathieassoziiertes
T-Zell-Lymphom (EATCL)
Für die Diagnose dieser Entität hat die
2008-WHO-Klassifikation stringentere
Kriterien eingeführt. Da extranodale NK/T-Zell-Lymphome und periphere T-ZellLymphome wie die γδ-T-Zell-Lymphome
den Darm sekundär befallen können,
werden für die Diagnose eines EATCL zu-
In die 2008-WHO-Klassifikation wurden
3 primär kutane T-Zell-Lymphome teils
als provisorische Entitäten aufgenommen:
a)das primär kutane γδ-T-Zell-Lym­
phom,
b)das primär kutane CD8-positive aggressive epidermotrope zytotoxische
T-Zell-Lymphom und
c)das primär kutane CD4-positive
klein- bis mittelgrosszellige T-ZellLymphom [5].
Für die Diagnose dieser neuen Kategorien
gilt, dass eine Mykosis fungoides durch
eine komplette klinische Untersuchung
und Anamnese auszuschließen ist.
ALK-positives und
ALK-negatives anaplastisches
großzelliges Lymphom
Im Gegensatz zur WHO-Klassifikation
von 2001 wird in der Klassifikation von
2008 das ALK-positive anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) aufgrund seiner
klinischen Besonderheiten (bevorzugtes Auftreten bei jungen Patienten, günstige Prognose), seiner typischen genetischen Veränderungen unter Beteiligung
des ALK-Lokus und seines charakteristischen Genexpressionsmusters als eigene
Krankheitsentität abgegrenzt.
Da das ALK-negative ALCL morphologisch vom ALK-positiven ALCL nicht
unterscheidbar ist, eine günstigere Prognose als das periphere T-Zell-Lymphom
(PTCL, NOS) besitzt [73] und sich auch
im Genexpressionsmuster vom PTCL,
NOS, unterscheidet [59], wird es weiterhin vom PTCL, NOS, abgegrenzt und als
eigene Krankheitsentität angesehen – allerdings mit provisorischem Charakter.
Es ist noch nicht klar, ob dieses Lymphom
nur aus einer oder mehreren Lymphomformen besteht.
Andere nodale T-Zell-Lymphome
Bei peripheren, nicht weiter spezifizierten
T-Zell-Lymphomen wurden in den letzten Jahren keine signifikanten Fortschritte in der Subklassifizierung erzielt. Hingegen konnte gezeigt werden, dass die Tumorzellen des angioimmunoblastischen
T-Zell-Lymphoms (AITCL) den Phänotyp
von follikulären T-Helferzellen aufweisen
(CD10−/+, CXCL13+, PD-1+ ; . Abb. 4d).
Bei den follikulären T-Zellen handelt es
sich um eine in Keimzentren lokalisierte
Subpopulation von T-Helferzellen. Diese Abstammung der neoplastischen Zellen des AITCL passt gut zu den bei dieser
Krankheit vorkommenden ausgedehnten
Maschenwerken follikulärer dendritischer
Zellen (FDC; . Abb. 4c).
Vorläuferläsionen
Die Vorstellung, dass die maligne Transformation von Zellen aufgrund eines
mehrstufigen Prozesses durch Ansammlung von genetischen und molekularen
Ereignissen zustandekommt, ist weithin
akzeptiert. Dieses Konzept wurde durch
Untersuchungen an soliden, insbesondere epithelialen Tumoren etabliert. Es
ist ungleich schwieriger, dieses Konzept
auf die Tumoren des lymphatischen Systems, deren Zellen normalerweise zirku-
lieren und verschiedene Gewebe besiedeln, anzuwenden [40]. Molekulare Studien der letzten Jahre haben onkogene
chromosomale Translokationen in Zellen
des peripheren Blutes und Knochenmarks
von ansonsten gesunden Individuen aufgedeckt. Kürzlich wurden hierfür histologische und immunphänotypische Korrelate identifiziert. Das WHO-EditorenTeam hat diese Befunde, die frühen Stufen
in der malignen Transformation entsprechen können, in die 2008-WHO-Klassifikation aufgenommen. Es ist nicht klar, ob
diese klonalen Expansionen jemals in ein
manifestes Lymphom übergehen oder ob
diese als eine stabile benigne Läsion ohne
weitere Progression im Organismus verbleiben. Die Entdeckung dieser Läsionen
wirft die Frage auf, wie Patienten mit solchen Läsionen zu betreuen sind.
Die Entdeckung der monoklonalen BZell-Lymhozytose (MBL) als eine potenzielle Vorläuferläsion für die CLL und andere lymphatische Neoplasien war Anlass
für eine Reihe von Studien. Bei Verwandten 1. Grades von CLL-Patienten wurde eine MBL oft beobachtet [47, 64, 76].
Populationsbasierte Studien spürten unter
Anwendung hoch sensitiver Nachweismethoden bei 12% der über 60-Jährigen
und in 20% bei Individuen über 65 Jahre monoklonal expandierte B-Zellen auf
[51]. In epidemiologischen Studien wurden klonale B-Zellen mit einem CLL-Phänotyp viele Jahre vor der Diagnose einer
manifesten CLL aufgefunden. Allerdings
scheint die überwiegende Mehrzahl von
MBLs während Lebzeiten nicht in eine
manifeste lymphatische Neoplasie überzugehen. Die geschätzte Progressionsrate
liegt bei 1–2% pro Jahr [76].
Kürzlich wurden potenziell präneoplastische lymphatische Proliferationen in
Biopsaten beschrieben. Diese wiesen immunphänotypische und genetische Merkmale von follikulären Lymphomen (FL)
oder Mantelzelllymphomen (MCL) auf.
Diese Proliferationen wurden mit den
provokativen Bezeichnungen „In-situ-FL“
oder „In-situ-MCL“ belegt [14, 21, 52, 65,
72]. Die Bezeichnungen sollen darauf hinweisen, dass die klonalen und anomalen
Proliferationen in ihrem Vorkommen und
ihrer Ausbreitung auf die normale anatomische Lokalisation beschränkt sind,
d. h. entweder auf das Keimzentrum oder
die Mantelzone. Diese Läsionen müssen
von einem partiellen Lymphknotenbefall durch ein an anderer Stelle manifestes
Lymphom differenziert werden.
„In-situ-FL“, die in der 2008-WHOKlassifikation auch als intrafollikuläre
Neoplasie bezeichnet wurden, repräsentieren klonale Expansionen von CD10
und BCL2 koexprimierenden B-Zellen,
die die t(14;18) tragen und in Keimzentren von sonst reaktiven Lymphknoten
vorkommen (. Abb. 5a). Ausbreitungs(Staging-)Untersuchungen haben in weniger als 50% solcher Situationen ein manifestes FL an anderer Stelle entdecken
können. Verlaufsstudien haben auch in
den übrigen Fällen oft eine Progression
in ein manifestes FL nicht feststellen können [14, 48]. Die „In-situ-FL“ ohne nachweisbares FL an anderer Stelle dürften
den klonalen Expansionen von B-Zellen
mit einer t(14;18) entsprechen, die bei gesunden Individuen entdeckt wurden [70].
Diese klonalen Zellen wurden als FL-artige B-Zellen bezeichnet. Sie besitzen offenbar keine der onkogenen Anomalien, die
für eine Progression in ein manifestes FL
erforderlich sind, können diese aber erwerben. Das scheint häufiger bei Individuen vorzukommen, die Pestiziden ausgesetzt waren. Interessanterweise tragen
einige Hepatitis-C-Virus-infizierte Patienten Klone mit einer t(14;18), die nach
einer erfolgreichen antiviralen Therapie
verschwinden [86].
Es ist ergänzend anzumerken, dass die
für FL spezifische Koexpression von CD10
und BCL-2 dem immunhistochemischen
Nachweise aufgrund einer Deletion des
Epitops entgehen kann (.  Abb. 5b),
gegen das der eingesetzte monoklonale
Anti-BCL2-Antikörper gerichtet ist. Eine
solche Epitop-Deletion läßt sich durch
Anwendung eines zweiten Anti-BCL2
Antikörpers verifizieren, wenn dieser
Antikörper ein anderes Epitop auf dem
BCL-2-Protein erkennt (. Abb. 5c)
Über geringe Lymphknoteninfiltrate von Cyclin-D1-positiven bzw. t(11;14)positiven B-Zellen wurde mehrfach berichtet [21, 52, 65]. Bei geringer Infiltration besiedeln Cyclin-D1-positve Zellen
vornehmlich die innere Region der Mantelzone unter Aussparung der restlichen
reaktiven Mantelzellzone. Solche minimalen Infiltrate werden gewöhnlich zufäl-
Abb. 5 8 a Sogenanntes „in-situ“ follikuläres Lymphom bzw. intrafollikuläre Neoplasie: peripherer
Lymphknoten immungefärbt für BCL-2. Fünf Keimzentren sind vollständig negativ für BCL-2 und erweisen sich damit als reaktiv. Das Keimzentrum am oberen Bildrand enthält eine dicht gelagerte Zellpopulation, die eine intensive Anfärbung für BCL-2 zeigt. Diese BCL-2-positive B-Zellpopulation koexprimiert
CD10 und BCL-6 und weist damit den Immunphänotyp von follikulären Lymphomzellen auf. Nach bisheriger Datenlage entwickelt sich aus dieser Läsion nur in einigen Fällen ein manifestes follikuläres
Lymphom. b,c Follikuläres Lymphom mit persistierenden reaktiven Keimzentren. b Die Immunreaktion
für BCL-2 mit dem monoklonalen Antikörper Klon 124 ist in allen, d. h. in den reaktiven und neoplastischen Keimzentren negativ. c Dasselbe follikuläre Lymphom wie in b. Die Immunreaktion für BCL-2 erfolgte hier mit dem monoklonalen anti-BCL-2-Antikörper E17. Mit diesem Antikörper erweisen sich die
neoplastischen Keimzentren als positiv, während die reaktiven Keimzentren ungefärbt bleiben. Der Befund in b und c zeigt, dass das Epitop auf dem BCL-2-Molekül, gegen welches der anti-BCL-2-Antikörper
124 gerichtet ist, infolge einer Mutation oder einer Deletion für den Antikörper 124 nicht mehr erkennbar ist. d–g Sogenanntes In-situ-Mantelzelllymphom. d,e Lymphknoten mit dem Bild einer follikulären
Hyperplasie. f Derselbe Lymphknoten wie in d und e Immunreaktion für Cyclin D1: Es stellen sich einzelne Cyclin-D1-positive Zellen am inneren Rand des Follikelmantels dar. Dies ist das typische Bild eines
In-situ-Mantelzelllymphoms. g Lymphknoten aus der Nachbarschaft des Lymphknotens von d und e.
Hier stellt sich in der Immunreaktion für Cyclin D1 ein manifestes Mantelzelllymphom mit Ausbreitung
in der gesamten Mantelzone dar. Dieser Fall zeigt, dass ein In-situ-Mantelzelllymphom in einem Lymphknoten mit einem manifesten Mantellzelllymphom in einem anderen Lymphknoten einhergehen kann
Der Onkologe 9 · 2011 | 783
Leitthema
Tab. 3 Eigenschaften des Burkitt-Lymphoms und der hoch malignen Lymphome mit
intermediären Merkmalen zwischen einem DLBCL und einem Burkitt-Lymphom nach [77]
Burkitt-Lymphom
CD10- und BCL-6 Expression
Ki-67 < 95%
IRF4/MUM1 Expression
BCL-2-Epression
EBV-Infektion (EBER)
IGH-MYC-Translokation
IGL-MYC-Translokation
Genexpressionsprofil
Morphologie
+ 0%
4%
4%, schwach
20–33%
83%
17%
BL-Signatur
Burkitt
lig entdeckt. Einige Patienten mit einem
solchen Befund entwickeln ein manifestes Mantelzelllymphom, andere zeigen
über Jahre keine Progression [21, 52]. Allerdings wiesen die bei 4 verschiedenen
Patienten aufgetretenen In-situ-MCL, die
die Autoren dieses Artikels (unveröffentlichte Beobachtung) in 2 Lymphknoten,
einer Tonsille und einer Schilddrüse beobachtet haben, an anderer Stelle ein manifestes MCL auf (. Abb. 5g). Diese Beobachtung zeigt, dass bei der Diagnose eines In-situ-MCL auf eine ausgiebige
Ausbreitungs- (Staging-)Diagnostik nicht
verzichtet werden darf.
Bedeutung klinischer Merkmale
für die Definition von Krankheiten
Klinische Merkmale haben Relevanz für
die richtige Einordnung von Lymphomen
und sind bei einigen Lymphomen das essenzielle Kriterium für die Definition der
Entität.
Die 2008-WHO-Klassifikation hat dieses Konzept weiter verfolgt und klinische
Merkmale wie Alter- und Tumorlokalisation in die Definition von einigen neuen
Lymphomformen inkorporiert. Beispiele sind das schon erwähnte EBV-positive
DLBCL der Älteren, das pädiatrische follikuläre Lymphom, das PMBCL und das
nodale Marginalzonenlymphom (NMZL)
des Kindesalters [80, 81].
Grauzonenlymphome
In den letzten 20 Jahren wurden überlappende Merkmale insbesondere zwischen
den hoch malignen Lymphomkategorien
sowie zwischen dem DLBCL und dem
Hodgkin-Lymphom beobachtet.
784 | Der Onkologe 9 · 2011
Single Hit inter­
Double-Hitmediäres Lymphom
Lymphom
+ + ?
75%
?
42%
10%, schwach
100%, stark
?
0%
50%
0%
?
82%
Intermediäre Signatur
Atypisches Burkitt-Lymphom bzw. DLBCL
Grauzone zwischen dem
Burkitt-Lymphom und DLBCL
Zwei kürzliche Genexpressionsanalysen
[16, 36] haben die Existenz von Grenzfällen zwischen dem Burkitt-Lymphom
(BL) und dem DLBCL bestätigt. Diese
Analysen haben gezeigt, dass es Fälle mit
einer intermediären Transkriptionssignatur gibt, welche Charakteristika vom BL
und Charakteristika des DLBCL aufweisen. Diese intermediären Fälle kommen
vornehmlich bei Erwachsenen vor, haben meist einen Keimzentrumszellphänotyp (CD20 +, BCL6 +, CD10 +) und MYCBrüche, wodurch sie dem BL ähneln. Allerdings weisen diese intermediären Fälle
auch Merkmale auf, die sie vom BL unterscheiden: eine vom klassischen BL abweichende Morphologie, ein Wachstumsfraktion, die zwar groß ist, jedoch in der Regel
kleiner ist als beim BL und eine Expression von BCL-2. Diesem immunhistologischen Profil kann zytogenetisch eine zweite Translokation zugrunde liegen, sodass
nicht nur das MYC-Gen, sondern auch
das BCL-2-Gen unter die Kontrolle eines
Enhancer/Promotor des IGH-Gens bzw.
der IGL-Gene gelangt. Diese Lymphome werden als „Double-Hit“-Lymphome
bezeichnet und gehen klinisch mit einer
sehr schlechten Prognose einher [4, 77],
so dass ihre frühzeitige diagnostische Separierung und Zuordnung der Patienten
zu Hochrisikogruppen indiziert erscheint.
Biologisch ist interessant, dass bei diesen
Lymphomen in der Regel nicht die t(8;14),
sondern fast ausschließlich die t(2;8) oder
t(8;22) auftreten, d. h. dass das MYC-Gen
auf eines der IGL-Gene und nicht auf das
IGH-Gen transloziert ist. Eines der IGHGene ist bei diesen Lymphomen häufig in
eine t(14;18) involviert, welches die Überexpression von BCL-2 erklärt.
>„Double-Hit“-Lymphome
gehen klinisch mit einer sehr
schlechten Prognose einher
Bei einigen wenigen Patienten wurde
gleichzeitig ein follikuläres Lymphom mit
t(14;18) und ein „Double-Hit“-Lymphom
diagnostiziert. Diese Fälle deuten darauf
hin, dass sich Double-Hit-Lymphome auf
dem Boden eines follikulären Lymphoms
durch Hinzutreten eines MYC-Bruches
entwickeln können.
Um zu vermeiden, dass diese intermediären Fälle nicht bei der Archivierung
unauffinbar verloren gehen, sondern zukünftiger Forschung zur Verfügung stehen, hat die 2008-WHO-Klassifikation
unter dem Namen B-Zell-Lymphom, unklassifiziert mit intermediären Eigenschaften zwischen einem diffusen großzelligen
B-Zell-Lymphom und einem Burkitt-Lymphom eine Kategorie geschaffen, der diese
intermediären Tumoren zugeordnet werden können (. Tab. 3).
Klinisch kommt der Identifikation
der Lymphome mit einem Double-Hitoder einem Tripple-Hit-Ereignis eine besondere Bedeutung zu, weil diese Tumoren eine sehr ungünstige Prognose haben
und deshalb eine andere Therapie erfordern als das BL und das DLBCL. Das Vorliegen eines Double-Hit-Lymphoms kann
vermutet werden, wenn eine High-GradeMorphologie verbunden mit einem Keimzentrumsphänotyp und einer starken Expression von BCL-2 und des MYC-Potein
vorliegt. Die Double-Hit-Translokation
kann bei diesen Fällen am Paraffinschnitt
z. B. mit der FISH-Technik nachgewiesen
oder ausgeschlossen werden.
Grauzone zwischen dem
PMBCL und dem klassischen
Hodgkin-Lymphom
Genexpressionsanalysen haben belegt,
dass es nicht nur morphologische und
immunhistologischen Überschneidungen zwischen dem PMBCL und dem im
Mediastinum auftretenden klassischen
Hodg­kin-Lymphom (cHL) vom nodulär sklerosierenden Typ gibt, sondern
auch Gemeinsamkeiten bei den Trans­
kriptionsprofilen [69, 74]. Die enge Verwandtschaft zwischen dem PMBCL und
dem cHL ist durch weitere Studien untermauert worden. In diesen wird über das
simultane oder sequenzielle Auftreten von
PMBCL und dem cHL in denselben Patienten und über Übergänge in der Morphologie und Immunphänotyp zwischen
den zwei Entitäten berichtet [39]. Klinisch
scheint die Identifikation dieser intermediären Fälle von Bedeutung zu sein, weil
diese sich offenbar aggressiver verhalten
als das PMBCL und das cHL. Eine optimale Therapie ist für diese Tumorgruppe
bisher noch nicht gefunden worden.
Offene Fragen und zukünftige
Herausforderungen
Eine Komponente des Erfolgs der
2008-WHO-Klassifikation geht auf die
Erhöhung der Zahl der Mitwirkenden
auf insgesamt 130 Pathologen und Hämatologen aus fast allen Teilen der Welt zurück, wodurch der Konsensus zum Klassifikationskonzept eine deutliche Verbreiterung erfuhr. Zum Erfolg gehören auch die
Aktualisierung der Klassifikation und die
Integration neuer Konzepte entsprechend
dem wissenschaftlichen Fortschritt. Trotzdem bleiben viele Fragen offen.
Die Kategorie der DLBCL, nicht weiter spezifiziert, und der peripheren TZell-Lymphome, nicht weiter spezifiziert
(PTCL, NOS), setzen sich wahrscheinlich
aus mehreren Entitäten zusammen. Diese ließen sich in Ermangelung von geeigneten Biomarkern bisher nicht identifizieren bzw. abgrenzen. Die kürzliche Identifikation von follikulären T-Zellen (TFH)
machte die Ableitung der Tumorzellen
des angioimmunoblastischen T-Zell Lymphoms von dieser neuen T-Zell-Subpopulation möglich (. Abb. 4d, [17, 60]). Die
follikulär wachsende Variante des PTCL
scheint auch von den follikulären T-Zellen auszugehen. Es ist berichtet, dass einige dieser Fälle, die t(5;9), tragen [35, 78],
in der es zu einer Fusion zwischen dem
ITK-Gen und dem SYK-Gen kommt. Es
ist aber nicht klar, ob alle PTCL, die TFHMarker exprimieren, ein und derselben
Entität angehören [67].
Das der REAL- und den WHO-Klassifikationen zugrunde liegende Konzept
war, dass sich die malignen Lympho-
me aus klar voneinander abgrenzbaren
Krankheitsentitäten zusammensetzen.
Die Forschung und Beobachtungen der
letzten Jahre stellen dieses Konzept in seiner Absolutheit z. T. in Frage.
>Die Grenze zwischen
verschiedenen
Lymphomentitäten ist
nicht immer scharf
Die Identifikation von Grauzonen zwischen dem BL und dem DLBCL sowie
dem PMBCL und dem cHL zeigen, dass
die Grenze zwischen verschiedenen Lymphomentitäten nicht immer scharf ist.
In diese Richtung weist auch die klonale Verwandtschaft bei „Composite-Lymphomen“, die bei simultan oder sequenziell aufgetretenen Lymphomen wie FL
und MZL, cHL und FL oder cHL und
CLL oder cHL und MCL festgestellt wurden [2, 8, 46, 75]. Ferner ist kürzlich gezeigt worden, dass es identische klonale Umlagerungen der Antigenrezeptoren
bei lympho­blastischen Lymphomen und
nachfolgend aufgetretenen LangerhansZell-Histiozytosen [23, 63] sowie bei FL
mit assoziierten echten histiozytischen
Sarkomen geben kann [22]. Diese Befunde belegen, dass völlig verschiedene Tumoren von ein und derselben transformierten Zelle ausgehen können. Dieses
im klinischen Bereich beobachtete Phänomen steht im Einklang mit experimentellen Modellen, in denen durch Modulation der Zusammensetzung der Trans­
kriptionsfaktoren der Zelltyp (z. B. B-Zelle in einen Makrophagen) geändert werden konnte.
Fazit für die Praxis
Die Zahl der inzwischen definierten Lymphomentitäten und ihrer Subformen ist
erheblich größer als früher angenommen.
Eine verlässliche Diagnostik reaktiver
und neoplastischer Läsionen des lymphatischen Systems erfordert:
1.eine fundierte Kenntnis sämtlicher
nichtneoplastischer Zellen des lymphatischen Systems einschließlich
ihrer Differenzierungsformen und  
Genexpressionsprofile,
2.eine fundierte Kenntnis sämtlicher
Lymphomentitäten,
3.die Verfügbarkeit von Sondermethoden zum Nachweis von
1molekularen Differenzierungsmarkern der verschiedenen Lymphozytentypen,
1genetischen Veränderungen bei
Lymphomen,
1Klonalität im B-Zell- und T-ZellBereich und
4.die Bereitschaft, ständig neue Sonderverfahren zu etablieren, um die
Diagnostik weiter zu verbessern.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Dr. h.c. H. Stein
Berliner Referenz- und Konsultationszentrum
für Lymphom- und Hämatopathologie am Institut für Pathodiagnostik Berlin
Komturstraße 58–62, 12099 Berlin
[email protected]
Danksagung. Die Autoren danken Frau Dr. Roshanak
Bob für Ihre Diskussionsbeiträge zum Konzept und Inhalt dieses Artikels.
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor
gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Medikamentöse Therapie
von Hauttumoren
Für die medikamentöse Therapie von Hauttumoren stehen neben verschiedenen Zytostatika und Immunmodulatoren auch spezifisch
in die Signaltransduktion von Tumoren eingreifende Substanzen zur Verfügung.
Das verbesserte Verständnis der Pathogenese
von Hauttumoren zusammen mit den innovativen Methoden
der medizinische
Chemie, ermöglichte
die rasante Entwicklung von Arzneistoffen mit zum Teil völlig
neuen Wirkmechanismen – Arzneistoffe,
die aktuell zur Therapie von Hauttumoren
zugelassen wurden bzw. kurz vor der Zulassung stehen! In diesen spannenden Zeiten
des Umbruchs, widmet Der Hautarzt diesen
Entwicklungen das Leitthemenheft 06/2011.
Mit u. a. folgenden Beiträgen wird darin der
Bogen von der „altbewährten“ Therapie über
die neuen Substanzen bis zu den zukünftigen
Therapieansätzen gespannt:
F Adjuvante systemische Therapie des
Melanoms
F Therapie des inoperabel metastasierten
Melanoms
F Medikamentöse Therapie nichtmelanozytärer epithelialer Tumore
F Systemische Therapie kutaner Lymphome
F Kutane Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie
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