Hepatitis - Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und
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Hepatitis Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie Chronische Hepatitis – Klinische Symptomatik • Uncharakteristisch!: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Völlegefühl, Inappetenz, Übelkeit, Flatulenz, Druckgefühl im Oberbauch, Juckreiz, Gelenkbeschwerden Nur selten wegweisend: Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Stuhlentfärbung Chronische Hepatitis Differentialdiagnose: • Virushepatitis B, C, D • Autoimmunhepatitis • Alkoholbedingter Leberschaden • Medikamentös bedingter Leberschaden • Fettleber unterschiedlicher Ursache • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) • Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit) • Primär biliäre Zirrhose • Primär sklerosierende Cholangitis Chronische Virushepatitis Folgeerkrankungen Chronische Hepatitis B in Deutschland: ca. 300.000-500.000 Chronische Hepatitis C in Deutschland: ca. 500.000-800.000 Akute Hepatitis B/C 5-10% 60-80% Chronische Hepatitis Fibrose Gesundes Lebergewebe 20%-30% 5% Zirrhose Leberzellkarzinom Chronische Hepatitis C - Therapieziele • Hemmung der Virusreplikation • Senkung der hepatischen Entzündungsaktivität (Transaminasen, Histologie) • Besserung der Beschwerdesymptomatik • Verhinderung von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom (Besserung von Prognose und Lebenserwartung) • Viruselimination (Ausschalten einer Infektionsquelle) H ut o d an Stand der Behandlung der chronischen Hepatitis Diagnostik vor Therapiebeginn Labor: Leberwerte GOT, GPT, GGT, AP, Bilirubin Albumin, CHE, Quick Anti-HAV, Anti-HCV, HBsAG, Anti-HBc, HIV-AK HCV-Genotyp, HC-Viruslast, (HBV-DNA quant.) Fe, Ferritin, Coeruloplasmin, α1-Antitrypsin AFP T3, T4, TSH (Autoantikörper ANA, ASMA, LKM) Oberbauchsonographie Leberbiopsie (Grading, Staging) H ut o d an Therapie der chronischen Hepatitis B Standard I: alfa-Interferon 3-7x5 Mio IU/Woche für 6 Monate PEG-Interferon α-2a 1x180 µg/Woche für 48 Wo Günstige Faktoren für ein Therapieansprechen: • • • • • • • Niedrige Viruslast Hohe Leberfermente Deutliche Entzündung in der Histologie Nachweis von HBeAg Weibliches Geschlecht Infektion im Erwachsenen-Alter Kompensierte Lebererkrankung Interferon for HBeAg-positive Chronic Hepatitis B – Metaanalysis Integrated analysis of 15 controlled studies N=837 IFN 5-10 MU tiw 4-6 months Interferon Placebo Patients (%) 50 40 37% 33% 30 20 17% 12% 10 8% 2% 0 HBV DNA negative* HBeAg loss *by hybridization assays (LLQ 1,000,000 copies/mL) Response measured at 6 months post-treatment HBsAg negative Wong et al, Ann Intern Med 1993 H t u o a nd Therapie der chronischen Hepatitis B • Standard II: Nukleosidanaloga (in der Regel Langzeitbehandlung) Lamivudin 100 mg/d Adefovir 10 mg/d Entecavir 0,5 mg/d Telbivudin 600 mg/d Bei Langzeitbehandlung mit Nukleosidanaloga: Cave: Resistenzentwicklung! Therapie der chronischen Hepatitis B - Nukleosidanaloga - Problem: Resistenzentwicklung 70 Resistenz-Inzidenz [%] 70 Entecavir1 70 60 60 Adefovir2 53 50 50 Lamivudin3 42 40 40 29 30 30 24 18 20 20 11 10 10 0 3 0 0 <1 <1 0 Jahr 1 1Hadziyannis Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 et al., Gastroenterology, 2006; 2Colonno et al., EASL 2007; 3Lai et al. Clin. Infect. Dis, 2003; Kombinationstherapie („add on“) Kreuzresistenzen in vitro YMDD V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V LAM Lamivudine ETV Entecavir LdT Telbivudine FTC* Emtricitabine ADV Adefovir TDF* Tenofovir Yang H. et al. Hepatology 2003;38:705A Lai CL et al Hepatology 2003;38:262A, adopted from S Locarnini rt al Antivir Ther 2004;9:679-93 *Bisher nur zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen Diagnostik der Hepatitis C Verdacht auf C-Hepatitis (Leberwerterhöhung, Anamnese) Anti-HCV-Test Positiv Negativ Stattgehabte Hepatitis C-Infektion Keine C-Hepatitis Aktiv? HCV-RNA im Plasma Positiv Replikative Hepatitis C Mögliche Therapieindikation? Negativ V. a. ausgeheilte C-Hepatitis Weiterführende Diagnostik Treatment of Acute Hepatitis C with Interferon Alfa-2b n=44 Patienten, 5 MIU IFN alfa-2b täglich für 4 Wochen, dann 3x/Woche für 20 Wochen ! Manns et al. NEJM 2001,345:1452-1457 Therapie der chronischen Hepatitis C - Beurteilung des Behandlungserfolges - Therapieziel: Normalisierung der Leberfermente, HCV-RNA-Elimination (Plasma) ETR (End of treatment response): GPT normal/HCV-RNA negativ am Ende der Behandlung SR (Sustained response): GPT normal/HCV-RNA negativ ½ Jahr nach Therapieende BAusheilung H t u o a nd Stand der Behandlung der chronischen Hepatitis C Günstige Voraussetzungen für ein Therapieansprechen: • Genotyp 2 oder 3 • Viruslast ≤ 800.000 IU/ml • Alter ≤ 40 Jahre • geringer Fibrosierungsgrad • weibliches Geschlecht • Viruskinetik unter antiviraler Therapie H t u o a nd Therapie der chronischen Hepatitis C mit PegInterferon alfa und Ribavirin Bestimmung des Genotyps Genotyp 1 Genotyp 2/3 Bestimmung der Viruslast Therapie 24 Wochen Basistherapie 12 Wochen Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Frühansprecher Kein Ansprechen Therapie-Fortführung bis Woche 48 Therapieziel überdenken oder abbrechen Peginterferon (40kDa) alfa-2a/Ribavirin im Vergleich zu Peginterferon alfa 2a Monotherapie und Interferon alfa 2b/Ribavirin Dauerhaftes Ansprechen 56% % der Patienten 60% 45% 40% n = 444 30% 20% GT 2/3 76% n = 453 GT 1 46% n = 224 0% PEG-IFN α-2a + Placebo IFN α-2b + RBV PEG-IFN α-2a + RBV Fried MW et al., N Engl J Med 2002; 975-982 Peginterferon alfa-2b / Ribavirin bei HCV-Genotyp 1: 24 wöchige Therapie bei Patienten mit niedriger Viruslast (< 600.000 IU/ml) EOT SVR 24 Wo 80% 50% 48 Wo 74% 71% Zulassung von IFN alfa-2a und 2b für 24-wöchige Therapie bei Patienten mit HCV-GT 1, niedriger Viruslast und HCV-Elimination in Woche 4 SUCCESS-Studie: Verlängerte antivirale Therapie bei HCV-GT 1 und „slow virological response“ (HCV-RNA neg. zwischen Wo 12 und 24) S. Zeuzem et al., DDW 2005 Therapie der chronischen Hepatitis C, GT 2/3 Algorithmus HCV-Genotyp 2 HCV-Genotyp 3 Rapid Virological Response Viruslast < 600.000 IU/ml HCV-RNA neg. Wo 4 ja nein ja nein Rapid Virological Response 24 Wo HCV-RNA neg. Wo 4 12-16 Wo gewichtsadapt. Ribavirin 24 Wo ja nein 12-16 Wo 24 Wo Ribavirin 1 – 1,2 g H t u o a nd Stand der Behandlung der chronischen Hepatitis C Kontraindikationen gegen eine Interferon alfa/Ribavirin-Therapie: • Dekompensierte Leberzirrhose • Schwere extrahepatische Erkrankung • Autoimmunerkrankungen • Leuko-/Thrombozytopenie • Fortgesetzter Alkohol-/Drogenabusus • fortgeschrittene Arteriosklerose • Schwere Depression • Schwangerschaft • (anderweitige Immunsuppression, z. B. HIV-Infektion, terminale Niereninsuffizienz, Medikamente) H t u o a nd Interferon/Ribavirin – Nebenwirkungen • Frühe Nebenwirkungen - Häufig - Subjektiv beeinträchtigend - Selten objektiv schwerwiegend Kopfschmerzen, Myalgien, Gliederschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Diarrhoe, Schlafstörungen Grippegefühl • Späte Nebenwirkungen - Selten - Subjektiv z. T. wenig beeinträchtigend - Objektiv gelegentlich schwerwiegend Leukozytopenie Thrombozytopenie Anämie Depressionen eingeschränkte Leistungsfähigkeit Gewichtsabnahme Haarausfall Autoimmunerkrankungen Neurologische Störungen Teratogenität
