Abstract - GI

Medikamentöse Therapie der Neuroendokrinen Tumoren - Update
Prof. Dr. med. Marianne Pavel
Charité - Campus Virchow Klinikum, Med. Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und
Gastroenterologie
Neuroendokrine Neoplasmen (NEN) stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren
dar.
Grundlegende Kriterien für die Therapieentscheidung schließen Histologie
(Grading), Funktionalität und Primärtumorlokalisation ein. Zu den medikamentösen
Therapieoptionen gehören Somatostatinanaloga (SSA), Interferon-alpha (IFN),
systemische Chemotherapie, neue molekularzielgerichtete Therapien (Sunitinib,
Everolimus) und die Peptidradiorezeptortherapie (PRRT). SSA und IFN sind
zugelassen für funktionell aktive Tumoren, während Sunitinib und Everolimus die
einzigen zugelassenen antiproliferativen Therapien darstellen. Die Zulassung ist
beschränkt auf pankreatische NET. Die Streptozotocin-basierte Chemotherapie stellt
aufgrund der langjährigen positiven Erfahrungen und potentiell zu erzielender
partieller
Remissionen
progredienten
eine
pankreatischen
Standardtherapie
NET
dar
(Pavel
und
et
Erstlinientherapie
al.
ENETS
bei
Leitlinien,
Neuroendocrinology 2012). Komparative Studien zu den Systemtherapien (insbes.
Molekulare vs. Chemotherapie in der Erstlinie) fehlen bisher.
Zahlreiche weitere molekular-zielgerichtete Therapien (z.B. Bevacizumab, Sorafenib,
EGFR- und IGFR Antikörper) sind in klinischer Evaluierung in Mono- und
Kombinationstherapie-Studien
Ergebnisse von Monotherapiestudien
•
Multivariate analysis including biomarkers in the phase III RADIANT-2 study
of octreotide LAR plus everolimus (E+O) or placebo (P+O) among patients
with advanced neuroendocrine tumors (NET). (Abstract #4014) J Yao
In der RADIANT-2 Studie wurden 429 Patienten mit fortgeschrittenen und
innerhalb von 12 Monaten progredienten NET mit Karzinoid-Syndrom mit
Everolimus + Octreotid LAR vs. Placebo + Octreotid LAR behandelt. Es
bestehen Diskrepanzen zwischen zentraler und lokaler radiologischer
Analyse, wobei beide Analysen konsistent eine Verlängerung des PFS im
Vergleich zu Placebo zeigten. Der primäre Endpunkt (PFS nach zentr.
radiolog. Analyse) wurde knapp verfehlt (Pavel et al, Lancet 2011). In der
1
multivariaten Analyse wurde adjustiert für Imbalanzen in der Studie, das
Ergebnis stützt die Wirksamkeit von Everolimus (HR 0.63, p<0.003).
•
RAMSETE: A single-arm, multicenter, single-stage phase II trial of RAD001
(everolimus) in advanced and metastatic silent neuro-endocrine tumours
in Europe. (Abstract #4122, Pavel et al).
In dieser Studie wurde Everolimus als Monotherapie bei non-funktionellen
nicht-pankreatischen NET (21 Foregut, 21 Midgut, 4 Hindgut, 14 CUP)
eingesetzt, um die Effektivität bei einer weiteren Subpopulation die nicht in
RADIANT-2 (NET mit Karzinoid-Syndrom) und RADIANT-3 (Pankreatische
NET)
erfasst
wurde,
zu
untersuchen.
Primärer
Endpunkt
war
das
Tumoransprechen in der zentralen radiolog. Analyse. Objektive Remissionen
wurden nicht beobachtet. Nach voraus gegangenem Progress hatten 55% der
Patienten eine stabile Erkrankung. Das mediane progressionsfreie Überleben
lag bei 6.2 Monaten. Die RADIANT-4 Studie (Everolimus vs. Placebo bei
nicht-funktionellen
pulmonalen
und
gastrointestinalen
NET)
wird
den
Stellenwert der Everolimus-Monotherapie bei GI- und Lungen-NET weiter
untersuchen
•
Multicenter phase II trial of temsirolimus (TEM) and bevacizumab (BEV) in
pancreatic neuroendocrine tumor (PNET): Results of a planned interim
efficacy analysis. (Abstract #4047 T Hobday, et al)
Die
Interimsanalyse
von
25
Patienten
mit
progredienten
NET
mit
Primärtumorsitz im Pankreas zeigt eine beeindruckend hohe Responserate
von 52% und ein medianes PFS von 13 Monaten. Im CALGB Trial (80701)
wird Everolimus vs. Everolimus + Bevacizumab weiter untersucht.
•
A multi-institutional phase II open-label study of AMG 479 in advanced
carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors. (Abstract #4125, Matthew
Kulke, MD, MMSc
60 Patienten mit innerhalb von 12 Mon. progredienten NET (je 30 „Karzinoide
und 30 pankreatische NET) wurden mit Ganitumab (AMG479), einem
humanen monoklonalen AK gegen den IGF_R behandelt. 34 Patienten
erhielten eine begleitende Octreotid-Therapie. Der primäre Endpunkt war das
objektive Tumoransprechen. Tumorremissionen wurden nicht erzielt. In der
Monotherapie hat dieser Ansatz keine weitere Bedeutung.
2
•
Treatment of advanced neuroendocrine tumors: Results of the UKINETS and
NCRI randomized phase II NET01 (STZ + CAP vs. STZ+CAP+Cis) trial (P
Corrie et al, Abstract #4121)
86 Patienten wurden randomisiert auf Capecitabin + Streptozotocin (n=44)
und Capecitabin + Streptozotocin + Cisplatin (n=42). Primärer Endpunkt war
Tumorresponse. Diese lag mit 7.5 bzw. 13.2% unter den in der Literatur
berichteten Responseraten. Die Dreifachtherapie ist der Zweifachtherapie
(ohne Platin) nicht überlegen. Limitationen sind fehlende Angaben über den
Progressionsstatus bei Studieneinschluss und heterogenes Patientengut
(Pankreas, Foregut, CUP) sowie unterschiedliches Grading einschließlich G3
NEC
•
Efficacy and safety of bevacizumab combined with chemotherapy in the
treatment of patients with metastatic well-differentiated duodeno-pancreatic
endocrine tumors (BETTER study). (Abstract #4036, M Ducreux et al)
Mit dieser Therapie (Chemotheraoie mit STZ/5-FU gefolgt von Bevacizumab)
wurde eine erstaunlich hohe Responserate (56%) erzielt, obwohl die minimale
Zeit der Chemotherapie 6 Mon betrug und diese dann Untersucherabhängig
fortgeführt wurde. Auch das mediane Progressionsfreie Überleben war mit
knapp 24 Monaten erstaunlich lang.
•
Efficacy and safety of bevacizumab combined with capecitabine in
progressive, metastatic well differentiated digestive endocrine tumors
(BETTER study). (Abstract #4071; E Mitry et al)
Auch
bei
GI
NET
wurde
durch
Kombination
einer
Chemotherapie
(Capecitabin) mit Bevacizumab ein zufriedenstellendes Tumoransprechen
erzielt (69% SD, 18% PR) mit einem medianen PFS von gut 23 Monaten. Das
Therapiekonzept scheint erfolgversprechend und bedarf einer Evaluierung an
größeren Patientenzahlen
•
Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients
with advanced GI poorly differentiated neuroendocrine carcinoma.
(Abstract H. Sorbye et al): Diese große retrospektive Analyse weist auf ein
kurzes medianes PFS von 4 Monaten und ein medianes Überleben von 11
Monaten unabhängig vom verwendeten Chemotherapieregime (CIS/ETO,
CARBO/ETO;
CARBO/ETO/VINCRISTIN)
hin.
Prognostische
Faktoren
inkludieren Performance status, Primärtumorsitz (pankreatische günstiger als
3
kolorektale NET), Ki67, LDH, Thrombozyten. Die Analyse verdeutlicht den
dringenden Bedarf an optimierten Therapiekonzepten
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