Präsentation - GI

I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Schwerpunkt Endokrinologie und
Stoffwechselerkrankungen
Leiter: Univ.-Prof. Dr. Matthias M. Weber
Medikamentöse Therapie bei NET:
Standards und innovative Studien
Matthias M. Weber
Interdisziplinäres Endokrines und
Neuroendokrines Tumor
Zentrum (IENET)
Kurhaus Wiesbaden, 27. Juni 2015
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungstätigkeit
Ipsen, Pfizer und Novartis
3. Aktienbesitz
keiner
4. Honorare
Vortragshonorare von Ipsen, Pfizer und Novartis
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Ipsen und Novartis
6. Gutachtertätigkeit
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
keine
Vom Karzinoid zur Neuroendokrinen Neoplasie
Nomenklatur im Wandel der Zeit
G1
1900
1960
1970
1980
1990
Ki 67 < 2%
G2
2000
Ki 67 3-20%
G3 Ki 67 > 20%
2010
1907
Karzinoid
Oberndorfer
NET
WHO 2000
1969
1963
foregut, midgut,
hindgut carcinoid
Williams, Sandler
APUDom
Pearse
Karzinoide
Inselzelltumore
WHO 1980
NEN
WHO 2010
Einteilung neuroendokriner Neoplasien
WHO Klassifikation (2010)
Histologische Merkmale
1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor
- G1 niedriggradig maligne
- G2 mittelgradig maligne
(Karzinoid)
2. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom
- G3 hochgradig maligne
klein oder großzelliger Typ
G1: < 2 Zellteilungen/Gesichtsfeld Ki 67 < 2 %
G2: 2-20 Zellteilungen/Gesichtsfeld Ki 67 3-20 %
G3: > 20 Zellteilungen/Gesichtsfeld Ki 67 > 20 %
Biologische Merkmale
1.
2.
3.
Größe, Ausdehnung (TNM Klassifikation)
Lokalisation
Klinik / hormonelle Aktivität, Genetik
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
symptomatische
Therapie
Erhalt der
Lebensqualität
antiproliferative
Therapie
Kontrolle des
Tumorwachstums
Verlängerung der
Lebenserwartung
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Erhalt der
Lebensqualität
antiproliferative
Therapie
Kontrolle des
Tumorwachstums
Verlängerung der
Lebenserwartung
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Hemmung der
Hormonsekretion
Somatostatin-Analoga
Interferon
PPI, Diaxozid, Telotristat
antiproliferative
Therapie
Kontrolle des
Tumorwachstums
Verlängerung der
Lebenserwartung
Biotherapie funktionell aktiver NET mit
Somatostatin-Analoga
Somatostatin-Rezeptor
Expression in NET (in %)
Octreotid (Sandostatin®)
NET
Pankreas Midgut
sstr1
sstr2
sstr3
sstr4
sstr5
68
95
46
93
57
Octreotid (Sandostatin®) LAR
(10-30 mg alle 28 Tage i.m.)
80
86
65
35
75
2-3 x 50-500 ug sc/d
Lanreotid (Somatuline® Autogel)
(60-120 mg alle 28 Tage s.c.)
Öberg K et al. Annals Oncol 2004;15:966
Kulakasiz H et al. Gut 2002; 50:52
Klinisches Ansprechen
von funktionell aktiven
NET auf SSA
Modlin et al Aliment Pahrmacol Ther 2010
Kulke et al NANETS guidelines Pancreas 2010
Falconi et al ENETS guidelines Neuroendocrinology 2006
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
antiproliferative
Therapie
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Hemmung der
Hormonsekretion
Kontrolle des
Tumorwachstums
Verlängerung der
Lebenserwartung
Somatostatin-Analoga
Interferon
PPI, Diaxozid, Telotristat
Die PROMID Studie
Placebo-kontrollierte, doppelt-blinde, prospektiv Randomisierte Studie zur
antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid LAR bei metastasierten
neuroendokrinen Tumoren des Midgut
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anteil ohne Progress
1
Octreotid LAR: 42 Patienten
Median PFS: 14,3 Monate
Placebo: 43 Patienten
Median PFS: 6,0 Monate
0.75
0.5
0.25
P<0,0001
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Zeit (Monate)
85 Pat. mit neu diagnostiziertn Therapie-naiven lokal inoperablen oder metastasierten gutdifferenzierte NET des Midgut, 30 mg Octreotid LAR i.m. vs Placebo i.m. alle 4 Wochen
Rinke et al. J Clin Oncol 2009, 27:4656
CLARINET - Open label Extensionsstudie
A randomized double-blind placebo-Controlled study of Lanreotide
Antiproliferative Response In patients with gastroenteropancreatic NET
Progressionsfreies Überleben (PFS)
204 Pat. mit lokal inoperablen oder metastasierten gut-differenzierten (Ki67<10%) SSR
positiven GEP-NET: 120 mg Lanreotid Autogel s.c. vs Placebo s.c. alle 4 Wochen
Caplin M. et al. ENETS 2015
Dünndarm-Subgruppen Analyse der CLARINET Studie
4104 Lanreotide depot/autogel (LAN) in midgut neuroendocrine tumors (NETs): A subgroup
analysis from the CLARINET study. (A. Dasari, Houston, USA)
Medianes PFS bei Dünndarm NET:
• PFS Placebo 21 Monate vs.
LAN noch nicht erreicht
73 Pat. mit nicht funktionellen NET G1/2 (Ki67<10%) des Dünndarms, LAN (n=33) o. Placebo (n=40), 34% hepatische Tumorlast > 10%
96% stabile Krankheitsphase, 88% ohne Vorbehandlung, 48% OP des NET
Dasari A. et al. ASCO 2015, JCO Vol.33, No.15S: 234
Dünndarm-Subgruppen Analyse der CLARINET Studie
4104 Lanreotide depot/autogel (LAN) in midgut neuroendocrine tumors (NETs): A subgroup
analysis from the CLARINET study. (A. Dasari, Houston, USA)
Medianes PFS bei midgut NET:
• PFS Placebo 21 Monate vs.
LAN noch nicht erreicht
• PFS unter LAN incl. OLE
Studie: 43 Monate
73 Pat. mit nicht funktionellen NET G1/2 (Ki67<10%) des Dünndarms, LAN (n=33) o. Placebo (n=40), 34% hepatische Tumorlast > 10%
96% stabile Krankheitsphase, 88% ohne Vorbehandlung, 48% OP des NET
Dasari A. et al. ASCO 2015, JCO Vol.33, No.15S: 234
Die COOPERATE 2 Studie
Randomisierte open label Phase II Studie zu Everolimus alleine
oder mit Pasireotid LAR bei fortgeschrittenen pNET
• Pasireotid: höhere Affinität für
SS-R Subtyp 1,3 und 5 als
Octreotid und Lanreotid
• kein zusätzlicher antiproliferativer
Effekt in Kombination mit EV
• deutlich mehr diabetogene NW
(Hyperglykämie 76 vs. 27 %,
Diabetes 26 vs. 7 %)
PFS
Randomisierte Phase 2 Studie bei 160 Patienten mit progredienten (in 12 Mon.) fortgeschrittenen NET G1/2,
EV (10 mg po/d) Monotherapie vs. EV + Pasireotid LAR (60 mg im/28d), Primärer Endpunkt PFS
Kulke MH. et al. ENETS, Barcelona 2015
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
antiproliferative
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Hemmung der
Hormonsekretion
Chemotherapie
Radionuklidtherapie
Molekular zielgerichtete
Therapie
Somatostatin-Analoga
Interferon
PPI, Diaxozid, Telotristat
Therapie
Chemotherapie bei hochdifferenzierten
NET des GI-Traktes (Carcinoide)
Kein relevanter therapeutischer Effekt
n = 367
Objektive Ansprechrate:
Mittleres Überleben:
< 20 %
12-24 Monate
Streptozotozin basierte Chemotherapie bei
hochdifferenzierten NET des Pankreas
Standardtherapie bei pNET
part. Remission:
Stable disease:
Dauer des Ansprechens:
PFS n. 2 Jahren:
OS nach 2 Jahren:
Median OS
39 %
50 %
9,3 Monate
41%
74%
37 Monate
overall
survival
Kouvaraki MA, J Clin Oncol 2004
n= 84 pNET, STZ + 5FU + Doxo, retrospektive Analyse nach RECIST
Pat. mit Lebermetastasen eines hoch differenzierten pNET
Vor Chemotherapie
Nach 3 Zyklen STX + DOX
Moertel et al. NEJM 1992, Cheng et al. Cancer 1999
McCollum Am J Clin Oncol 2004
Temozolomid und Capecitabin bei pankreatischen NET
4099: Identification of response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic
pancreatic neuroendocrine tumors. (Jonathan R. Strosberg, Tampa, USA)
Ergebnisse:
• Retrospektive Analyse von 144 Pat. mit pNET und
TEM/CAP Therapie
• Objektives radiologisches Ansprechen ORR des
Gesamtkollektivs: 63%
ALT pos und neg (FISH)
ALT pos und neg (FHC)
Vor Chemotherapie
Temozolomid + Capecitabin
Strosberg J. et al. Cancer 2013
Strosberg J. et al. ASCO 2015, JCO Vol.33 (suppl; abstr 4099)
Temozolomid und Capecitabin bei pankreatischen NET
4099: Identification of response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic
pancreatic neuroendocrine tumors. (Jonathan R. Strosberg, Tampa, USA)
Ergebnisse:
• Retrospektive Analyse von 144 Pat. mit pNET und
TEM/CAP Therapie
• Objektives radiologisches Ansprechen ORR des
Gesamtkollektivs: 63%
• Korrelation des radiologischen Ansprechens mit
Ki-67%, MGMT-Status (Immunhistol.) & ALT
(alternative telomere lengthening)-Aktivierung
(FISH)
MGMT pos und neg (ICH)
ALT pos und neg (FISH)
ALT pos und neg (FHC)
Strosberg J. et al. ASCO 2015, JCO Vol.33 (suppl; abstr 4099)
Temozolomid und Capecitabin bei pankreatischen NET
4099: Identification of response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic
pancreatic neuroendocrine tumors. (Jonathan R. Strosberg, Tampa, USA)
Ergebnisse:
• Retrospektive Analyse von 144 Pat. mit pNET
und TEM/CAP Therapie
• Objektives radiologisches Ansprechen ORR
des Gesamtkollektivs: 63%
• Korrelation des radiologischen Ansprechens mit
Ki-67%, MGMT-Status (Immunhistol.) & ALT
(alternative telomere lengthening)-Aktivierung
(FISH)
• keine signifikante prädiktive Aussagekraft
von Ki67, Mitotic count, MGMT Status und ALT
Signalweg-Aktivierung
• nach wie vor kein relevanter Prognosemarker
für die gut verträgliche und wirksame
Chemotherapie mit TEM/CAP bei pNET
Strosberg J. et al. ASCO 2015, JCO Vol.33 (suppl; abstr 4099)
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
antiproliferative
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Hemmung der
Hormonsekretion
Chemotherapie
Radionuklidtherapie
Molekular zielgerichtete
Therapie
Somatostatin-Analoga
Interferon
PPI, Diaxozid, Telotristat
Therapie
Radio-Rezeptortherapie bei
Neuroendokrinen Tumoren
90Y-DOTA-TOC
Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Ansprechen
Tumoransprechen (CR,PR): 34 %
Stabilisierung (SD):
5%
Medianes Überleben:
94,6 Mon
Offene Phase II Studie, 1.109 Patienten mit progredientem NET (innerhalb 12
Mon), 2.472 Zyklen 90Y-DOTA-TOC-Therapie, medianes follow up 23 Monate
A. Imhof et al JCO 2011
Radio-Rezeptortherapie bei
Neuroendokrinen Tumoren
90Y-DOTA-TOC
Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Ansprechen
Tumoransprechen (CR,PR): 34 %
Stabilisierung (SD):
5%
Medianes Überleben:
94,6 Mon
Nebenwirkungen:
Hämatotoxizität Grad 3/4 (transient):
Myeloproliferative Erkrankung n=2
Nephrotoxizität Grad 4/5 (permanent):
12.8 %
9.2 %
A. Imhof et al JCO 2011
Radio-Rezeptortherapie bei
Neuroendokrinen Tumoren
90Y-DOTA-TOC
Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Ansprechen
Tumoransprechen (CR,PR): 34 %
Stabilisierung (SD):
5%
Medianes Überleben:
94,6 Mon
Nebenwirkungen:
Hämatotoxizität Grad 3/4 (transient):
Myeloproliferative Erkrankung n=2
Nephrotoxizität Grad 4/5 (permanent):
12.8 %
9.2 %
A. Imhof et al JCO 2011
Therapie neuroendokriner Tumore
Drei Grundprinzipien
chirurgische
Therapie
symptomatische
Therapie
antiproliferative
Heilung
Debulking
Behandlung von
Komplikationen
Hemmung der
Hormonsekretion
Chemotherapie
Radionuklidtherapie
Molekular zielgerichtete
Therapie
Somatostatin-Analoga
Interferon
PPI, Diaxozid, Telotristat
Therapie
Neue antiproliferative Therapieansätze
Molekulare zielgerichtete Therapien
Pavel M. Neuroendocrinology 2012
Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten
Neuroendokrinen Tumoren des Pankreas
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anteil der Patienten
1.0
Sunitinib
Placebo
0.8
Medianes PFS
11.4 Monate (95% CI 7.4, 19.8)
5.5 Monate (95% CI 3.6, 7.4)
HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)
p=0.0001
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
Zeit (Monate)
20
25
Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase III Studie, Sunitinib 37,5 mg/d per os
kontinuierlich bei 171 Pat mit progredientem (in 12 Mon.) pankreatischem NET
Raymond E et al. NEJM 2011
Die RADIANT-3 Studie
Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut
differenzierten Neuroendokrinen Tumoren des Pankreas
Prozent der Patienten ohne Event
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Medianes PFS
Everolimus: 11,04 Monate
Placebo :
4,60 Monate
10
0
80
HR: 0,35 (95% CI [0.27,0.45])
p-value: <0,0001
60
40
20
Everolimus (n/N = 109/207)
Placebo (n/N = 165/203)
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Zeit (Monate)
Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase III Studie, Everolimus 10 mg/d
per os bei 410 Pat mit progredienten (in 12 Mon.) pankreatischen NET
Yao JC et al. NEJM 2011
RADIANT-3 Studie - Update Gesamtüberleben
Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen NET G1/2 des Pankreas
4091: Everolimus in patients with advanced, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: Overall survival results
from the phase III RADIANT-3 study after adjusting for crossover bias. (Marianne E. Pavel, Berlin, Deutschland)
Medianes OS:
•
44,0 Monate bei Patienten unter
EV (35,6-51,8)
•
37,7 Monate bei Patienten initial
randomisiert zu PBO (29,1-45,8)
•
Überlebensvorteil von 6.3 Monaten
unter EV (HR, 0,94; 95% CI, 0,731,20; P= 0,30 ns)
Prozentanteil des Gesamtüberlebens
Kaplan-Meier Mediane
Everolimus: 44,02 Monate
100
Placebo: 37,68 Monate
Hazard Ratio = 0,94 (95% KI [0.73-1.20])
80
Log-Rank P-Wert = 0,300
(Signifikanzgrenze 0,0249)
60
40
Zensierte Zeiten
20
Everolimus (n/N = 126/207)
Placebo (n/N = 130/203)
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Zeit (Monate)
Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase III Studie, Everolimus 10 mg/d per os bei 410 Pat mit progredienten
(in 12 Mon.) pankreatischen NET, nach Studienende Open-label EV 225 Patienten (inklusive 172 crossover von 203 PBO)
Pavel M et al, ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4091)
RADIANT-3 Studie - Update Gesamtüberleben
Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen NET G1/2 des Pankreas
4091: Everolimus in patients with advanced, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: Overall survival results
from the phase III RADIANT-3 study after adjusting for crossover bias. (Marianne E. Pavel, Berlin, Deutschland)
Studiendesign
•
Bei Progress unter PBO Crossover zu EV erlaubt (85 % der PBO Patienten)
•
Am Ende der verblindeten Studie open-label EV: 225 Patienten (172 crossover von 203 PBO)
•
Berechnung des OS unter EV nach Bereinigung der PBO-Gruppe für Crossover-Bias durch „Rankpreserving structural failure time“ (RPSFT) Analyse
EV 10mg po / d
verblindete Core Studie
410 Patienten
mit progredienten
pNET
Primärer Endpunkt:
1:1 Randomisierung
PFS (central review)
Sekundäre Endpunkte:
OS, RR, Sicherheit
EV 10mg po / d
open label
OS
für Crossover Bias
adjustiertes OS
Sicherheit
Placebo
verblindete Core Studie
Pavel M et al, ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4091)
RADIANT-3 Studie - Update Gesamtüberleben
Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen NET G1/2 des Pankreas
4091: Everolimus in patients with advanced, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: Overall survival results
from the phase III RADIANT-3 study after adjusting for crossover bias. (Marianne E. Pavel, Berlin, Deutschland)
•
Relativer Überlebensvorteil von
3,27 (95% CI, 0,10-13.93)
•
Überlebensraten nach 12 Monaten
82,6% vs. 74,9%
•
Überlebensraten nach 24 Monaten
67,7% vs. 55,6%
100
Prozentanteil des Gesamtüberlebens
Medianes OS in der RPSFT-Analyse
EV vs Crossover-bereinigtes PBO::
Kaplan-Meier Median OS (95% KI),
Monate
Everolimus: 44,02 (35,61-51,57)
80
Placebo: 37,68 (29,14-45,77)
Placebo RPSFT*: NA (20,61-NA)
60
40
Zensierte Zeiten
20
Everolimus (n/N = 126/207)
Placebo (n/N = 130/203)
0
Placebo RPSFT (n/N = 76/203)
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Zeit (Monate)
OS nach Bereinigung der PBO-Gruppe für Crossover-Bias durch „Rank-preserving structural failure time“ (RPSFT) Analyse
Pavel M et al, ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4091)
Die RADIANT-2 Studie
Everolimus bei fortgeschrittenen, gut differenzierten NET mit
Karzinoid-Syndrom (nicht Pankreas-NET)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Ereignisfreies Überleben [%]
100
Medianes PFS
Everolimus + Octreotid LAR: 16,4 Monate
Plazebo + Octreotid LAR:
11,3 Monate
80
Hazard Ratio = 0,77; 95% CI [0,59 -1,00]
p-value = 0,026
60
40
20
E + O = Everolimus + Octreotid LAR
P + O = Plazebo + Octreotid LAR
* Unabhängig beurteilendes zentrales Review-Comittee
0
0 2
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Zeit (Monate)
Randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase III Studie, Everolimus 10 mg/d per os +
Octreotid LAR bei 429 Pat mit progredienten (in 12 Mon.) NET mit Karzinoid S.
Pavel M et al., Lancet 2011
Die RADIANT-4 Studie
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur
Beurteilung der Wirksamkeit von Everolimus (RAD001) mit best-supportive
care im Vergleich zu Placebo plus best-supportive care bei Patienten mit
fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) des
Gastrointestinaltraktes und der Lunge
• Primäres Studienziel:
- Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Sekundäre Studienzeile: - OS, QoL, ORR
• Einschlusskriterien:
- gastrointestinaler o. pulmonaler NET G1/2
- dokumentierter Progress in 6 Monaten
- keine SSA seit 4 Wochen
- geplant: 279 Pat
Die RADIANT-4 Studie
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zur
Beurteilung der Wirksamkeit von Everolimus (RAD001) mit best-supportive
care im Vergleich zu Placebo plus best-supportive care bei Patienten mit
fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) des
Gastrointestinaltraktes und der Lunge
• Primäres Studienziel:
- Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Sekundäre Studienzeile: - OS, QoL, ORR
• Einschlusskriterien:
- gastrointestinaler o. pulmonaler NET G1/2
- dokumentierter Progress in 6 Monaten
- keine SSA seit 4 Wochen
- geplant: 279 Pat
Neue antiproliferative Therapieansätze
Molekulare zielgerichtete Therapien
Pavel M. Neuroendocrinology 2012
Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut bis mäßig
differenzierten Neuroendokrinen Tumoren
4004: SWOG S0518: Phase III prospective randomized comparison of depot octreotide plus
interferon alpha-2b versus depot octreotide plus bevacizumab (NSC #704865) in advanced,
poor prognosis carcinoid patients (NCT00569127). (James C. Yao, Houston, USA)
4005: Randomized phase II study of everolimus (E) versus everolimus plus bevacizumab
(E+B) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic pancreatic neuroendocrine
tumors (pNET), CALGB 80701 (Alliance). (Matthew H. Kulke, Boston, USA)
4096: Multicenter prospective phase II trial of bevacizumab (bev) for progressive pancreatic
neuroendocrine tumor (PNET). (Timothy J. Hobday, Rochester, USA)
36
Bevacizumab vs. INF in Kombination mit Octreotid-LAR bei
fortgeschrittenen, gut bis mäßig differenzierten NET
4004: SWOG S0518: Phase III prospective randomized comparison of depot octreotide plus interferon alpha-2b
versus depot octreotide plus bevacizumab (NSC #704865) in advanced, poor prognosis carcinoid patients
(NCT00569127). (James C. Yao, Houston, USA)
Medianes PFS (central review):
• 16,6 Monate unter BEV + OCT (95%
CI: 12,9-19,6)
• 15,4 Monate unter INF + OCT (95%
CI: 9,6-18,6) ns
PFS
Radiologische Ansprechrate (PR)
• 12% (95% CI: 8% - 18%) mit BEV
•
4% (95% CI: 2% - 8%) mit INF (sign.)
Prospektive randomisierte Phase 3 Studie bei 402 Pat. mit nicht operablen NET G1/2 (2007-2012) mit Progress o. ungünstigen
prognostischen Faktoren, BEV (15 mg/kg q21 d) + OCT-LAR (20 mg q21 d) vs INFα-2b (5 mu 3 d/wk) + OCT-LAR (20 mg q21 d), Primärer
Endpunkt: PFS. 35 % Dünndarm, Coecum oder Appendix, 64 % andere Lokalisationen, 85 % NET G1, 15 % NET G2
Yao J et al ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4004)
Everolimus & Bevacizumab vs. Everolimus Monotherapie
bei pankreatischen NET
4005: Randomized phase II study of everolimus (E) versus everolimus plus bevacizumab (E+B) in patients (Pts)
with locally advanced or metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNET), CALGB 80701 (Alliance).
(Matthew H. Kulke, Boston, USA)
Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)
•16,7 (BEV+EV) vs. 14 Monate (EV);
HR =0,80 (95% CI:0,55; 1,17) p=0.12
Ansprechrate (RR)
•33 % (BEV+EV) vs. 12 % (EV), p=0.005
PFS
PFS
Nebenwirkungen
•Grad 3-4 Nebenwirkungsrate von 81 % unter BEV+EV vs. 49 % unter EV
•BEV+EV Grad 3 NW (Diarrhö 14 vs 3%, Hyponatriämie 12 vs 3%, Hypophosphatämie 11 vs 3%,
Proteinurie 16 vs 1% und Hypertonie 41 vs 12%)
Randomisierte Phase 2 Studie bei 150 Patienten mit progredienten (innerhalb 12 Monaten) met. pankreatischen NET G1/2, EV (10 mg po qd) +
OCT (nach klin. Standard) vs. BEV (10 mg/kg iv q2W) + EV + OCT, vorherige Chemo in 24%, medianes Follow up: 25,9 Mon. bzw. 13 Zyklen
Kulke M et al ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4005)
Bevacizumab Monotherapie bei progredienten
pankreatischen NET⋅
4096: Multicenter prospective phase II trial of bevacizumab (bev) for progressive pancreatic neuroendocrine tumor (PNET). (Timothy J. Hobday, Rochester, USA)
Objektives Ansprechen (ORR)
• Partielles Ansprechen (PR): 14% (3/21)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Medianes PFS 18 Monate
•
6-Monats PFS: 95%
• 12-Monats PFS: 65%
Nebenwirkungen
•
Therapie wurde gut toleriert
•
Einzige Grad 3-4 NW: Hypertonie bei 36%
Multizentrische Phase-2-Studie Effekt von BEV (10 mg/kg i.v. 2 Wochen) bei 22 Pat. mit pNET G1/2 und Progress nach
RECIST innerhalb von 7 Monaten. 29 % hormonaktiv, 71 % hormoninaktiv, Octreotid erlaubt zur Symptomkontrolle
Hobday TJ et al ASCO 2015 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4096)
Die Behandlung von NET muss interdisziplinär erfolgen!
Nuklearmedizin
Endokrinologie
Innere Medizin
Chirurgie
NET
Patient
Radiologie
Strahlentherapie
Pathologie
G1
Ki 67 < 2%
G2
Ki 67 3-20%
G3
Ki 67 > 20%
Neuroendokrine Tumore
Überlebensrate gestern und heute
Lokal begrenzt
Regional
begrenzt
Metastasiert
+ 10 Mon. (+10%)
+ 21 Mon. (+117%)
+ 20 Mon. (+10%)
SEER
Datenbank
aktuelle
NET-Zentren
metastasiertes Pankreas NET:
27 %
40-60 %
metastasiertes Dünndarm NET:
54 %
60-80 %
5-Jahre-Überlebensrate:
Epidemiologie bei 35.825 NET-Fällen in USA von 1973-2004, Yao et al. JCO 2008
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Schwerpunkt Endokrinologie und
Stoffwechselerkrankungen
Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. M. M. Weber
Vielen Dank
für
Ihre Aufmerksamkeit !
Gebäude 303
Schwerpunkt Endokrinologie & Stoffwechselerkrankungen