Neuroendokrine Tumore Update 2012 - GI
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Neuroendokrine Tumore Update 2012 Marianne Pavel Universitätsmedizin Berlin, Charité, Campus Virchow Klinikum GI Oncology Update, Wiesbaden, 7. Juli 2012 Entwicklung von Therapien bei NET Herstellung des Somatostatinanalogs Octreotid Erstbeschreibung von NET Oberndorfer 1907 1982 Octreotid + Interferon beim KarzinoidSyndroms 1984 Octreotid hemmt das Tumorwachstum Lanreotid beim KarzinoidSyndrom 1990 Pasireotid KarzinoidSyndrom 1996 2003 Chemotherapie STZ +5-FU (USA) 2010 Sunitinib pNET PRRT Chirurgie + loko-regionale Verfahren Temozolomid 2011 Everolimus pNET Aktuelle antiproliferative Therapie bei G1/G2 GEP-NET Häufigste metastasierte NET Pankreatische NET G1/G2 Intestinale (Midgut) NET G1/G2 SSA, Octreotid LAR Octreotid vs. Placebo: TTP 14.3 Mon. vs. 6 Mon (PROMID Studie) Interferon alpha Somatostatinanaloga Lanreotid vs. Placebo (CLARINETStudie ongoing) Interferon alpha Chemotherapie Streptozotocin + 5-Fluorouracil: ca. 30-40% RR Temozolomid + Bev o.Thalidomid o. Capecitabin:25-70% RR (z.T retrosp.) PRRT Everolimus ?? Everolimus, Sunitinib PRRT Yao et al, NEJM 2011, Raymond et al, NEJM 2011 Rinke et al, JCOl 2009, Kouvaraki et al, JCO 2004, Strosberg et al, Cancer 2011, Bushnell et al JCO 2010, Modlin et al Alim Pharmacol Therap 2010 Antiproliferative Therapien neuroendokriner Neoplasien (NEN) • Multivariate analysis including biomarkers in the phase III RADIANT-2 study of octreotide LAR plus everolimus (E+O) or placebo (P+O) among patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (Abstract #4014, J Yao) • RAMSETE: A single-arm, multicenter, single-stage phase II trial of RAD001 (everolimus) in advanced and metastatic silent neuro-endocrine tumours in Europe. (Abstract #4122, Pavel et al) • Multicenter phase II trial of temsirolimus (TEM) and bevacizumab (BEV) in pancreatic neuroendocrine tumor (PNET): Results of a planned interim efficacy analysis. (Abstract #4047 T Hobday, et al) • Updated Results from a Phase III trial of Sunitinib versus Placebo in Patients with progressive unresectable well differentiated pancreatic NET. (Abstract #4118 Vinik et al) • A multi-institutional phase II open-label study of AMG 479 in advanced carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors. (Abstract #4125, Kulke et al) Antiproliferative Therapien neuroendokriner Neoplasien (NEN) • Treatment of advanced neuroendocrine tumors: Results of the UKINETS and NCRI randomized phase II NET01 (STZ + CAP vs. STZ+CAP+Cis) trial (Abstract #4121, P Corrie et al) • Efficacy and safety of bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of patients with metastatic well-differentiated duodeno-pancreatic endocrine tumors (BETTER study). (Abstract #4036, M Ducreux et al) • Efficacy and safety of bevacizumab combined with capecitabine in progressive, metastatic welldifferentiated digestive endocrine tumors (BETTER study). (Abstract #4071; E Mitry et al) • Predictive and Prognostic Factors for Treatment and Survival in 305 Patients with advanced gastrointestinal poorly differentiated neuroendocrine carcinoma.: The NORDIC NEC study (Abstract # H. Sorbye et al) Progressionsfreies Überleben Everolimus + Octreotid vs. Placebo + Octreotid bei NET mit Karzinoid-Syndrom (RADIANT-2) 429 Patienten: 51% Dünndarm, 15% Lunge, 7% Colon, 5% Pankreas, 3% Leber Study was powered for 287 events 223 events Zentrale radiologische Analyse PFS (P+O) 11.3 Mon. PFS (E+O) 16.4 Mon. Lokale radiologische Analyse PFS (P+O) 8.6 Mon. PFS (E+O) 12.0 Mon. Pavel et al., Lancet. 2011 378(9808):2005-12 Progressionsfreies Überleben Everolimus + Octreotid vs. Placebo + Octreotid bei NET mit Karzinoid-Syndrom (RADIANT-2) 429 Patienten: 51% Dünndarm, 15% Lunge, 7% Colon, 5% Pankreas, 3% Leber Study was powered for 287 events Zentrale radiologische Analyse Imbalanzen in der Randomisierung PFS (P+O) 11.3 Mon. 223 events begünstigen PFS (E+O) 16.4 Mon. den Placebo-Arm (E+O vs. P+O): - WHO PS>0 (45% vs. 34%) - Lunge als Primärtumor (15% vs. 5%) Lokale radiologische - Vorausgehende Chemotherapie (35% vs.Analyse 25%) PFS (P+O) 8.6 Mon. PFS (E+O) 12.0 Mon. Pavel et al., Lancet. 2011 378(9808):2005-12 [TITLE] Yao et al, 2012 RAMSETE: A single-arm, multicenter, single-stage phase II trial of RAD001 (everolimus) in advanced and metastatic silent neuro-endocrine tumours in Europe Histologisch bestätigter progredienter nonfunktioneller NET (ohne Pankreas NET) RAD001 10 mg täglich bis zum Tumorwachstum • Multizentrische, europäische Studie mit 60 Patienten in 26 Zentren • Ziel: Wirksamkeitsnachweis von RAD001 als Monotherapie bei fortgeschrittenen non-funktionellen NET • Primärer Endpunkt: Remissionsrate (RECIST) Patienten: 21 Foregut, 21 Midgut, 4 Hindgut, 14 CUP Histologie: 82% hoch-differenziert, 18% mäßig differenziert Pavel et al, ASCO Annual Meeting 2012 RAMSETE: Bestes objektives Ansprechen (-12 Mon) Pavel et al, ASCO Annual Meeting 2012 RAMSETE: Therapieansprechen-PFS PFS 6.3 Monate Pavel et al, ASCO Annual Meeting 2012 Multicenter phase II trial of temsirolimus (TEM) and bevacizumab (BEV) in pancreatic neuroendocrine tumor (pNET): Results of a planned interim efficacy analysis • Geplant 50 Patienten mit progredienten gut bis mäßig differenzierten pNET, • Interimsanalyse bei 25 Patienten • Progress (nach RECIST) innerhalb von 7 Monaten • Prim. Endpunkt: ORR, 6 Mon. PFS • Temsirolimus 25 mg iv Tg 1,8,15,22; Bevacizumab 10 mg/kg iv Tg 1,15 PR 6 Mon PFS Medianes PFS 52% (13/25) 84% (21/25) 13 Mon. CALGB Trial (80701): Everolimus vs. Everolimus + Bevacizumab Abstract #4047 T Hobday, et al, ASCO Annual Meeting 2012 Updated Results from a Phase III trial of Sunitinib versus Placebo in Patients with progressive unresectable well differentiated pancreatic NET Blinded independent central (BICR) review vs. Investigator Review (IR) Medianes OS 33 vs. 26.7 Mon. BICR + 6.8 Mon. IR + 5.9 Mon. Vinik et al ASCO Annual Meeting 2012 P=0.115 Offene Phase II-Studie mit Ganitumab (AMG479) bei fortgeschrittenen „Karzinoiden“ und pankreatischen NET • • 30 Patienten mit Karzinoid, 30 Patienten mit pNET Patienten mit progredienter Erkrankung innerhalb von 12 Mon (RECIST) • Therapie: 18 mg/ kg alle 3 Wo. Ganitumab; begleitende Octreotid-Therapie 34 Pt. • prim. Endpunkt: ORR Pankreatische NET Minor Remissions: Medianes PFS: Grad ¾ NW: Karzinoide 37% Karzinoide, 31% pankreatische NET 6.3 Mon. (10.5 Mon Carcinoid, 4.2 Mon. pNET) Hyperglykämie, Neutropenie, TZ-Penie jeweils 4% Kulke et al ASCO Annual Meeting 2012 Bevacizumab und STZ/ 5-FU bei metastasierten gut differenzierten duodeno-pankreatischen NET (BETTER Study) 34 Patienten Duodenopankreatische NET : Bev 7,5 mg/m² on d1/3 wks 5-FU 400 mg/m²/d PR 56% SD 44% STZ 500 mg/m²d1-5 q 42d Min 6 Mon Tx, Bev. bis zur Progression Mediane Behandlungsdauer: 14 Mon. (1-24) Medianes PFS: 23.7 Mon. NW G3/4: 21% HTN, 9%TVE; 6% Blutung, 3% GI Perforation Ducreux et al ASCO Annual Meeting Proc. 2012 Effektivität und Sicherheit von Bevacizumab + Capecitabin bei progredienten gut differenzierten Intestinalen NET (BETTER Study) 47 Patienten Histologisch gesicherte gut differenzierte progrediente intestinale NET Bev. 7.5 mg/m² Tg 1/ 3 Wo; CAP 1000 mg/m², bid, d1-14 q 22 Tg PR 18% SD 69% ECOG < 2; Ki67 < 15% Keine vorausgehende sytem.CT Mediane Behandlungsdauer: 14 Mon. (1-24) Medianes PFS: 23.4 Mon. Mitry et al ASCO Annual Meeting Proc. 2012 Retrospektive Analyse von PDEC/NEC G3 NORDIC NEC Study (n=305) Cisplatin Etoposid (n=129) Carboplatin Etoposid (n=67) Vincristin Etoposid (n=28) 2% 29% 37% 32% 2% 28% 32% 38% 0% 44% 24% 32% PFS, Mon. median 4 4 4 OS, Mon. median 12 (9.3-14.6) 11 (9.2-12.8) 10 (6.3-13.7) Response CR PR SD PD Sorbye et al ASCO Annual Meeting 2012 Retrospektive Analyse von PDEC/NEC G3 NORDIC NEC Study (n=305) Cisplatin Etoposid (n=129) Carboplatin Etoposid (n=67) Vincristin Etoposid (n=28) 2% 29% 37% 32% 2% 28% 32% 38% 0% 44% 24% 32% PFS, Mon. median 4 4 4 OS, Mon. median 12 (9.3-14.6) 11 (9.2-12.8) 10 (6.3-13.7) Response CR PR SD PD Ki67 cut-off 55% Sorbye et al ASCO Annual Meeting 2012 Zusammenfassung • Bei progredienten NET mit Carcinoid-Syndrom stützt die multivariate Analyse der RADIANT-2 Studie die primären Studienergebnisse und spricht für eine Wirksamkeit von Everolimus + Octreotid • Everolimus als Monotherapie (RAMSETE Studie) bei nichtpankreatischen NF NET: Bestes Ansprechen SD in 55%, PFS = 6.2 Monate ( RADIANT-4 Studie: Everolimus vs Placebo) • Temsirolimus + Bevacizumab (Interimsanalyse) objektive Remissionsrate 52% bei progredienten pankreatischen NET • Die zentrale radiologische Auswertung in der Sunitinib-Studie bei pNET bestätigt das Ergebnis der lokalen radiolog. Analyse. Kein Unterschied im Überleben in Placebo- und Verumarm (Update 2 Jahre nach Studienschluss) Zusammenfassung Zusammenfassung Der IGFR-AK Ganitumab führt bei NET nicht zu objektiven Tumorremission; bei 1/3 „minor remissions“ STZ/FU + Bevacizumab führte bei duodeno-pankr. NET zu einer hohen Rate partieller Remissionen (56%); med. PFS 24 Mon. Capecitabin + Bevacizumab war bei Intestinalen NET mit hoher DCR (69% SD, 18%PR) assoziiert mit med. PFS von 23 Mon. NEC G3 - 4 Mon PFS und 11 Mon OS in retrospektiver Analyse Cis/Eto, Carbo/Eto und Carbo/Eto/Vincristin waren gleich effektiv. Prognostische Faktoren: PS, Primärtumorlokalisation, LDH, TZ, Ki67 Vielen Dank !
