DESIREE Everolimus dose-escalation

2.2
Protocol Synopsis German
Studientitel
DESIREE - Eine multizentrische, randomisierte doppelblinde, Phase-IIStudie zum Vergleich der Verträglichkeit bei einschleichender Dosierung
von Everolimus bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs
Studiennummer
GBG 86
EudraCT Nummer
2014-005126-35
Sponsor
GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg
Phase
Randomisierte, doppelblinde Phase II Studie
Hintergrund
und Die BOLERO-2 Studie zeigte einen Vorteil für Patienten, die Everolimus
Rationale
zusammen mit Exemestan erhielten nachdem sie während oder nach der
Gabe eines nicht steroidalen Aromatase-Inhibitors (NSAI) einen Progress
erlitten hatten (Baselga NEJM 2012) und führte schließlich zur Zulassung
von Everolimus in dieser Indikation. Beim Routineeinsatz wird eine hohe
Rate der Unerträglichkeit dieses innovativen Behandlungsansatzes
besonders während der ersten 12 Wochen der Behandlung beobachtet.
Häufigste Nebenwirkung und Hauptursache für die Beendigung der
Therapie vor einem Progress ist die orale Mukositis / Stomatitis.
Diese Beobachtungen im Routineeinsatz sind gegensätzlich zu
Erkenntnissen aus BOLERO-2, in dem die Zahl der Patienten noch die
volle Dosis (10 mg) von Everolimus nach 4, 8 und 12 Wochen 77,8%,
75,6% und 75,6% beträgt. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit
nicht-interventionellen Studien (NIS). Allerdings könnten die Ergebnisse
durch eine günstige Vorauswahl der Patienten herrühren.
Im Non-Responder Teil (Setting III) der neoadjuvanten GeparQuinto
Studie (Therapieresistente)
wurde Everolimus als Salvage-Therapie
(zweite und Alternativtherapie) in Kombination mit Paclitaxel bei
Patienten ohne Reaktion auf 4 Zyklen Epirubicin / Cyclophosphamid +/Bevacizumab gegeben. Ein Dosis-Eskalationsschema wurde erfolgreich
eingesetzt, um die Verträglichkeit von Everolimus zusammen mit dem
zytotoxischen Mittel zu verbessern.
Primäres Studienziel
Vergleich der kumulativen Rate von Mukositis Grad 2-4 (WHO Skala OTS),
12 Wochen nach Beginn der Behandlung jeweils mit dem Standardschema
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oder einer eskalierenden Dosierung von Everolimus in Kombination mit
Exemestan bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs und Progress
oder Rezidiv nach nicht-steroidalen Aromatase--Inhibitor Behandlung.
Weitere Studienziele
Sekundäre Studienziele
x
Vergleich der kumulativen Rate an Mukositis/Stomatitis Grad 2-4
((WHO‘s oral toxicity scale (OTS); die erste Episode wird bei jedem
Patienten in der Zählung miteinbezogen) 24 Wochen nach
x
Behandlung mit Everolimus.
Vergleich der kumulativen Rate an Mukositis/Stomatitis Grade 1
und jegliches Grads (WHO‘s oral toxicity scale (OTS)) 12 und 24
x
Wochen nach Behandlung mit Everolimus.
Vergleich des klinischen Benefits (CR, PR und SD >=16 Wochen)
zwischen den Behandlungsarmen nach mindestens 24 Wochen
x
x
x
x
x
x
Everolimustherapie
Ermittlung
der
Sicherheit
hinsichtlich
anderer
Gesundheitsparameter und Symptome
Vergleich der Zeiten bis zum Auftreten ein Mucositis >= 2
Vergleich der kumulativen Dosis nach 4 Wochen
Vergleich der relativen Dosisintensität von Everolimus
Vergleich der Lebensqualität anhand des FACT-B Fragebogens und
des QSDQ
Vergleich
der
Dauer
des
Ansprechens
zwischen
den
Behandlungsarmen
Weitere Studienziele:
Potentielle prädiktive Biomarker hinsichtlich Verträglichkeit und
Patientenkooperation werden nach Abschluss der Behandlung und der
Studie festgelegt
Studiendesign und
Dies ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-II-
Behandlung
Studie zur Untersuchung einer möglichen Verbesserung der Mukositis
Grad
2-4
(WHO
Skala
OTS)
und
anderer
Compliance
und
Verträglichkeitsendpunkte 12 Wochen nach Therapiebeginn bei
Vergleich einer herkömmlichen Dosierung beginnend mit 10 mg bei
erster Gabe versus einer Dosiseskalation über 21 Tage von Everolimus
beginnend mit 2,5mg in Kombination mit Exemestan bei Patienten mit
metastasierendem Brustkrebs und Progress oder Rezidiv nach nichtGBG 86 - Desiree
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steroidalem AI.
Alle Patienten werden im Rahmen des Zulassungslabels von Everolimus
in Kombination mit Exemestan behandelt.
Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 dazu randomisiert und erhalten
entweder:
x
Everolimus 10 mg/Tag, oral, Woche 1-3: 4X2,5mg Tag
(verblinded); Woche 4-24: 10mg/Tag (open-label entsprechend
Fachinformation)
x
oder
Eine vorgeschaltete Dosiseskalation von Everolimus-Plazebo wie
folgt:
Woche 1 1x2,5mg Verum + 3x Plazebo/Tag; Woche 2: 2x 2,5mg
Verum +2x Plazebo/Tag; Woche 3: 3x 2,5 mg Verum + 1x
Plazebo/Tag; Woche 4-24: 10mg/Tag (open-label entsprechend
Fachinformation)
Die Behandlung wird gegeben bis sich ein Fortschreiten der Krankheit
einstellt, inakzeptable Toxizitäten der Studienmedikation auftreten, das
Einverständnis des Patienten zurückgezogen wird. Die Behandlung ab
Woche 24 sollte nach den allgemeinen Richtlinie erfolgen.
Einschlusskriterien
Patienten dürfen nur dann in die Studien aufgenommen werden, wenn
sie folgende Einschlusskriterien erfüllen:
1. Schriftliches
Einverständnis
studienspezifischer
vor
Untersuchungen;
Kooperationsbereitschaft
der
Beginn
(dies
Patientin
jeglicher
schließt
die
hinsichtlich
der
protokollgemäßen Verfahren mit ein) nach lokal gültigen
regulatorischen Richtlinien.
2. Die komplette Baselinedokumentation muss mittels des webbasierten Dokumentationssystems MedCODES® an die GBG
Forschungs GmbH übermittelt werden.
3. Histologisch gesicherter Hormonrezeptor-positiver (HR+), HER2negativer Brustkrebs.ER/PR-positiv ist definiert als >1% gefärbter
Zellen und HER2-positiv ist definiert als HercepTest ICH 3+ oder
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in-situ hybridisation (ISH) Ratio >2.0. Es muss alles vertretbar
mögliche unternommen werden, um das paraffineingebettete
Gewebe
oder
Schnitte
Metastasengewebe
für
des
die
Primärtumors
zentrale
und/oder
Überprüfung
und
weiterführende translationale Untersuchungen zur Verfügung zu
stellen.
4. Postmenopausale Frauen.
5. Lokal fortgeschritten oder metastasiert und nicht kurativ durch
Operation oder Radiotherapie alleine behandelbar.
6. Keine Indikation für eine Chemotherapie.
7. Die Patienten haben ein komplettes Staging innerhalb von 4
Wochen vor der Randomisierung inklusive entsprechend der
Routine wie eines CT der Brust und des Abdomens oder ein MRI
und einen Knochenscan (Ausnahme Knochenscan bis zu 8
Wochen). Weitere Untersuchungen müssen nach klinischer
Notwendigkeit durchgeführt werden.
8. Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger
Letrozol oder Anastrozol. Behandlung wie folgt:
Wiederauftreten während oder nach Abschluss einer adjuvanten
Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol.
Wiederauftreten während oder nach Abschluss einer Behandlung
mit Letrozole oder Anastrozole für metastasierten Brustkrebs
Hinweis: nicht-steroidale Aromatase Inhibitorsen (z.B. Letrozol
oder Anastrozol) sind nicht notwendigerweise die letzte Therapie
vor Einschluss. Andere Therapien sind auch vor Einschluss
möglich, z.B. Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan. Die Patienten
müssen sich vor Studieneinschluss auf Grad1 oder besser von
unerwünschten Ereignissen erholt haben (Außer Alopezie und
Nagelveränderungen).
9. Mindestens 4 Wochen seit Radiotherapie mit vollständiger
Erholung. Die messbare Zielläsion muss vollständig außerhalb des
bestrahlten Bereichs liegen oder es muss ein pathologischer
Nachweis eines erneuten Progresses vorliegen.
10. Alter von mindestens 18 Jahren.
11. ECOG-Status 0-2.
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12. Laborwerte:
x
x
x
x
x
x
x
x
Absolute Neutrophile (ANC) t1500 Zellen/Pl,
,ćŵŽŐůŽďŝŶшϵ͘ϬŐͬĚ>;,ćŵŽŐůŽďŝŶфϵ͘ϬŐͬĚ>ŝƐƚ akzeptabel falls
durch Wachstumsfaktoren oder Transfusion korrigiert wird),
Thrombozyten t100.000 Zellen/Pl,
Bilirubin d1.5x die Obergrenze des Normalwertes der Institution
(ULN),
Erhöhung der Transaminasen und alkalische PŚŽƐƉŚĂƚĂƐĞфϯdžh>E
oĚĞƌфϱdžh>E bei Patienten mit Lebermetastasen,
BHS (Blutharnstoffstickstoff) чULN,
Nüchtern Blutzucker;&W'ͿчϭϲϬŵŐͬĚ>ŽĚĞƌчϴ͘ϵŵŵŽůͬ>,
EƺĐŚƚĞƌŶ ^ĞƌƵŵĐŚŽůĞƐƚĞƌŝŶ ч ϯϬϬ mg/dl oder 7.75 mmol/L (LDL
CŚŽůĞƐƚĞƌŝŶ фϭϵϬŵŐͬĚůͿ Ƶnd Nüchtern TƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞ чϮ͘ϱdžh>E
;фϯϬϬ mg/dl). Falls ein oder beide Limits überschritten werden,
kann der Patient nur nach Beginn einer Statintherapie und nach
x
x
dem Erreichen obiger Grenzwerte eingeschlossen werden,
Kreatinin d2.0 x ULN oder Kreatininclearance >40 ml/min (nach
Cockcroft-Gault),
Urin-dĞƐƚƐƚƌĞŝĨĞŶ Ĩƺƌ WƌŽƚĞŝŶƵƌŝĞ фϮн͘ Bei Patienten, bei denen
ĞŝŶĞшϮнProteinurie bei der Teststreifenanalyse festgestellt wird,
sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden, und
ĞƐŵƵƐƐƐŝĐŚчϭŐWƌŽƚĞŝŶŝŶϮϰ^ƚƵŶĚĞŶnjĞŝŐĞŶ,
13. Die Patienten müssen hinsichtlich der Behandlung und der
Nachbeobachtung zur Verfügung stehen und kooperativ sein.
Patienten, die in diese Studie eingeschlossen werden, müssen in
einem teilnehmenden oder mit diesem kooperierenden Zentrum
behandelt und nachverfolgt werden.
Ausschlusskriterien
Patienten, die mindestens eines der folgenden Ausschlusskriterien
erfüllen, dürfen nicht in die Studie eingeschlossen werden:
1. Kein dokumentierter Progress unter nicht steroidalen Aromatase
Inhibitoren
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Wirk- oder Zusatzstoffe
3. Gleichzeitige
Immuntherapie
(empfängnisverhütend
oder
oder
Hormontherapie
Hormonersatztherapie).
Bisphosphonate oder Denosumab dürfen weiter eingenommen
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werden.
4. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
5. Parenchymale Hirnmetastasen, es sei denn diese werden
adäquat durch OP oder Radiotherapie kontrolliert.
6. Jede
noch
bestehende
Toxizität
einer
früheren
Antikrebstherapie die Grad 2-4 ist und/oder sich verschlimmert,
außer Alopezie und Nagelveränderungen.
7. Bekannte oder vermutete kongestive Herzinsuffizienz (>NYHA I)
und/oder koronare Herzerkrankung, Angina pectoris mit
Notwendigkeit einer antianginösen Medikation, Myocardinfarkt
in der Krankengeschichte in den letzten 6 Monaten, Hinweis auf
einen transmuralen Infarkt im EKG, un- oder unzureichend
kontrollierter Bluthochdruck (z.B. BP >150/100 mmHg unter
Behandlung
mit
Rhythmusanomalitäten,
zwei
die
einer
Blutdrucksenkern),
dauerhaften
Therapie
bedürfen, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
8. Gegenwärtig aktive Infektion.
9. Andere maligne Erkrankung in der Krankengeschichte innerhalb
der letzten 5 Jahre, die signifikant die Diagnose, Untersuchung
oder Prognose des metastasierten Brustkrebses beeinflussen.
10. Malabsorptionssyndrom oder unzureichende gastrointestinale
Funktion, vorherige Diagnose einer ulzerierenden Kolitis.
11. Gleichzeitige
Behandlung
mit
anderen
experimentellen
Substanzen; Teilnahme an anderen klinischen Studien mit
Substanzen ohne Marktzulassung innerhalb von 30 Tagen vor
Studieneintritt.
12. Unzureichend kontrollierter Diabetes, bekannte HIV-Infektion
oder chronische Hepatitis B oder C oder eine Hepatitis B oder C
in
der
Krankengeschichte,
ernsthaft
beeinträchtigte
Leberfunktion (Child-Pugh, Klasse A, B oder C).
13. Jegliches
schwerwiegendes
und/oder
instabiles
bereits
existierendes medizinisches, psychiatrisches oder anderweitiges
Leiden, welches mit der Sicherheit des Studienteilnehmers, der
Einholung
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des
Patienteneinverständnisses
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oder
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Kooperationsbereitschaft
(inklusive
zur
schwerwiegende
Studienbehandlung
Lungenerkrankung,
kollidiert
AIDS
und
schwerwiegende aktive Infektion sowie Diabetes mellitus).
14. Männliche Patienten.
15.
Prüfsubstanz
Siehe Referenzdokument für Everolimus hinsichtlich Information zu
physikalischen und chemischen Eigenschaften von Everolimus und eine
Liste der sonstigen Bestandteile und Trägerstoffe. Nach Abschluss der
vorgeschalteten Dosiseskalation (3 Wochen), ist der interventionelle Teil
der Studie abgeschlossen und die Patienten führen Ihre Behandlung von
Everolimus entsprechend der Fachinformation und Grundversorgung fort.
Nicht-Prüfsubstanzen Die
endokrine
Behandlung
mit
Exemesthane
erfolgt
gemäß
Herstellerbeschreibung in der vorgesehenen Weise und nach den
deutschen Richtlinien der AGO Breast Kommission.
Primärer Endpunkt
Die Inzidenz der ersten Episode einer Mukositis WHO´s OTS Grad 2-4 vor
jedem Zeitpunkt der 12 Wochen nach Behandlungsbeginn mit
Everolimus.
Sekundäre
Inzidenz der ersten Episoden von Mukositis/Stomatitis WHO’s OTS Grad
Endpunkte
2-4 während der gesamten 24 Behandlungswochen.
Inzidenz der ersten Episoden von Mukositis/Stomatitis WHO’s OTS Grad 1
und jedes Grades während der gesamten 24 Behandlungswochen.
Die gemittelte Behandlungsdosis an Woche 12 und Woche 24
Klinische Benefitrate ist definiert als die Anzahl der Patienten mit keinerlei
Anzeichen eines Progresses 24 Wochen nach Behandlungsbeginn mit
Everolimus.
Die Sicherheit ist nach Toxizitätsgraden durch die Kriterien nach NCICTCAE Version 4.03 , die orale Mukositis nach den WHO Kriterien(OTS)
definiert.
Die kumulative Behandlungsdosis wird berechnet durch Addition der
täglichen Everolimusdosen bis zum Behandlungsende oder Absetzen der
Medikation .
Die relative Dosisintensität für Everolimus ist das Verhältnis in Prozent der
tatsächlichen Gesamt Dosis (ATDI) zur geplanten Gesamtdosis (PTDI).
Vergleich
der
Rate
an
Mucositis/
Stomatitis
zwischen
den
Behandlungsarmen bei 12 und 24 Wochen nach Behandlungsbeginn mit
Everolimus
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Die Lebensqualität wird mit Hilfe folgender Patientenfragebögen
ermittelt: FACT-B und QSDQ.
Biomaterial
x Vollblut für SNP Analyse bei Studienbeginn
x Serum und Plasma bei Studienbeginn und bei Ende der
Studientherapie
x Optional Paraffin-eingebettetes Tumorgewebe der
Primärerkrankung und/oder der Metastase
Exploratorische
Potentielle Biomarkers, die auf Sicherheit und Verträglichkeit hinweisen
Endpunkte
werden nach Studienabschluss bestimmt, wie SNPs, CTC, pi3 Kinase
Marker und andere Biomarker für Brustkrebs.
Statistische
156 auswertbare Patientinnen (78 in jedem Arm) sind erforderlich, um
Methoden / Anzahl
eine klinisch relevante Differenz von 20% in der Mukositis Rate (Grad 2-4
an Patienten
gemäß WHO Skala OTS) zwischen den Behandlungsarmen zu entdecken,
wenn ein kontinuitätskorrigierter ʖ2-test mit einem Signifikanzniveau
alpha von 0.2 und einem beta von 0.9 verwendet wird. Im Kontrollarm
wird eine Rate von 40% und im Behandlungsarm von 20% angenommen.
Das Hauptzielkriterium wird gemäß einem modifizierten intention-totreat Prinzip ausgewertet, d.h. alle randomisierten Patientinnen mit
mindestens einer Dosis Studienmedikation werden eingeschlossen.
Anzahl der Zentren
Bis zu 60 Zentren die sich aus den BRAWO Zentren rekrutieren und
Erfahrung mit Everolimus haben.
Ungefähre Fristen
Rekrutierungszeitraum: 24 Monate (Q-II 2015 – Q-II 2017)
Studienstart (FPFV): 01.04.2015
Rekrutierungsende (LPFV): 01.04.2017
Finale Analyse: 30.04.2018
Studienende (LPLV): 30.10.2017
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