Chirurgie des kolorektalen Karzinoms - Ruhr

Ruhr-Universität Bochum
PD Dr. med. K.-D. Rupp
Dienstort: Universitätsklinikum Münster
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie
Chirurgie des kolorektalen Karzinoms
–
Therapieergebnisse und prognostische Faktoren
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Marion Hölter
aus Waltrop
2003
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Priv.-Doz. Dr. med. D. Rupp
Korreferent: Prof. Dr. med. Viebahn
Tag der mündlichen Prüfung:09.11.2004
2
Widmung:
Meinen Eltern Gerda und Josef Hartmann und meinem Mann Olaf Hölter
3
1. Einleitung .................................................................................................. 6
1.1 Epidemiologie......................................................................................................... 6
1.2 Ätiologie ................................................................................................................. 7
1.3 Pathologie/Tumorstadium....................................................................................... 8
1.4 Klinik und diagnostische Verfahren ..................................................................... 11
1.4.1 Symptomatik.................................................................................................. 11
1.4.2 Präoperative Diagnostik................................................................................. 11
1.4.3 Chirurgische Therapie.................................................................................... 13
1.4.4 Komplikationen ............................................................................................. 15
1.4.5 Chemo- und Radiotherapie ............................................................................ 16
1.5 Zielsetzung............................................................................................................ 19
2. Material und Methode ............................................................................. 20
2.1 Patientenkollektiv ................................................................................................. 20
2.2 Datenerfassung...................................................................................................... 21
2.3 Follow-up.............................................................................................................. 22
2.4 Statistische Methoden ........................................................................................... 23
3. Ergebnisse ............................................................................................... 24
3.1 Tumorlokalisation................................................................................................. 24
3.2 Symptomatik ......................................................................................................... 25
3.3 Präoperative Diagnostik........................................................................................ 26
3.3.1 Rektoskopie ................................................................................................... 26
3.3.2 Körperliche Untersuchung............................................................................. 27
3.3.3 Sonographie ................................................................................................... 27
3.3.4 Computertomographie ................................................................................... 28
3.3.5 Coloskopie ..................................................................................................... 29
3.4 Tumormarker ........................................................................................................ 29
3.5 Operationsverfahren.............................................................................................. 30
3.6 Stadieneinteilung des Patientenkollektivs nach UICC ......................................... 31
3.7 Histopathologischer Tumortyp und Grading ........................................................ 32
3.8 Postoperative Komplikationen/perioperative Letalität ......................................... 33
3.9 Outcome des Patientenkollektives nach chirurgischer Therapie .......................... 34
3.9.1 Gesamtgruppe ................................................................................................ 35
4
3.9.2 OP-Erfolg....................................................................................................... 36
3.9.3 Einfluß klinischer und histopathologischer Parameter auf die Überlebensrate
in Form univariater Analysen ........................................................................ 37
3.9.3.1 Geschlecht............................................................................................... 37
3.9.3.2 Alter ........................................................................................................ 38
3.9.3.3 Differenzierungsgrad .............................................................................. 39
3.9.3.4 Tumorgröße ............................................................................................ 40
3.9.3.5 Erhöhte präoperative CEA-Level ........................................................... 41
3.9.3.6 Tumor-Stadium....................................................................................... 42
3.9.3.7 Tiefe der Wandinfiltration ...................................................................... 43
3.9.3.8 Lymphknotenmetastasen ........................................................................ 44
3.9.3.9 Radikalität der Operation........................................................................ 45
3.9.3.10 Tumorlokalisation................................................................................. 46
3.9.4 Bestimmung unabhängiger prognostischer Parameter mittels multivariater
Analyse (Cox-Regressions-Modell) .............................................................. 47
4. Diskussion ............................................................................................... 47
5. Zusammenfassung................................................................................... 53
6. Literatur................................................................................................... 54
7. Danksagung............................................................................................. 57
8. Lebenslauf ............................................................................................... 58
5
1. Einleitung
1.1 Epidemiologie
Die kolorektalen Karzinome zählen zu den häufigsten bösartigen Neubildungen in der
BRD. Seit den 50er Jahren wird eine kontinuierliche Zunahme der Neuerkrankungen
beobachtet (1, 3); die Inzidenz hat sich von 1960 bis 1980 nahezu verdoppelt (4). Nach
Schätzungen des Robert-Koch-Institutes lag die Zahl der Neuerkrankungen 1997 bei
50.000 Patienten in der BRD (4); europaweit erkranken jährlich ca. 300.000 Patienten
an einem kolorektalen Karzinom (5). Nicht zuletzt aufgrund der uneinheitlichen
Datenerfassung in den alten und neuen Bundesländern schwanken die Angaben zur
Inzidenz der kolorektalen Karzinome zum Teil beträchtlich. Aus dem Saarland liegen
bezüglich der alten Bundesländer die zuverlässigsten Daten vor. Hier wird die Inzidenz
für die Frauen mit 45,5 und für die Männer mit 38,5 Neuerkrankungen/100.000
Einwohner und Jahr angegeben (7).
Das Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, liegt bei 4 –6% (4,
5).
Die kolorektalen Karzinome nehmen in der Häufigkeitsverteilung bei den Männern den
zweiten Rang nach dem Bronchial-Karzinom und bei den Frauen nach dem MammaKarzinom ein (1), wobei das kolorektale Karzinom in einigen Untersuchungen sogar die
Häufigkeit des Mamma-Karzinoms beim weiblichen Geschlecht übersteigt (5, 3).
Auch die Angaben bezüglich der Mortalität differieren: 1998 wurden durch das
Tumorzentrum München 29,9 Sterbefälle/100.000 Einwohner bei den Frauen und 22,8
Sterbefälle/100.000 Einwohner bei den Männern angegeben (7); aus dem gleichen
Zeitraum existieren Angaben von 30,8/100.000 beim weiblichen Geschlecht und
33,7/100.000 Einwohner beim männlichen Geschlecht (1). 1996 verstarben in der BRD
über 30.000 Menschen an einem kolorektalen Karzinom.
Insgesamt rangieren die kolorektalen Karzinome damit an zweithäufigster Stelle der
tumorbedingten Todesursachen in der BRD; wobei sich kaum Unterschiede in der
Geschlechtsverteilung erkennen lassen (1, 4, 5).
Die kolorektalen Karzinome müssen in der Zusammenfassung aller Daten als
Erkrankung des höheren Lebensalters betrachtet werden (1, 4, 6). Die Mehrheit der
Patienten ist über 50 Jahre alt; der Erkrankungsgipfel liegt bei ca. 65 Jahren (7).Nur 5%
6
der Patienten, die an einem kolorektalen Karzinom erkranken, sind jünger als 43 Jahre
(7). In dieser Altersgruppe liegen häufiger prädisponierende Faktoren wie z.B. eine
Colitis ulcerosa, ein M. Crohn oder eine Polyposis coli vor (6).
1.2 Ätiologie
Es wird angenommen, dass 90% der kolorektalen Karzinome aus adenomatösen
Polypen entstehen. Die Entwicklung eines Karzinoms aus einem Adenom erfolgt über
eine typische Abfolge molekulargenetischer Veränderungen; diese Veränderungen
beinhalten beispielsweise die Aktivierung von Onkogenen wie dem K-ras-Gen oder
aber auch den Verlust der Genfunktion von Tumor-Supressorgenen wie dem p 53-Gen,
dem DCC-Gen (deleted in colorectal cancer), dem MCC-Gen (mutated in colorectal
cancer) und dem APC-Gen (adenomatous polyposis coli). Die Dauer der
Karzinomentstehung wird dabei auf ca. 10 –15 Jahre eingeschätzt. Die karzinogene
Potenz der Adenome ist abhängig von der Adenomgröße, dem histologischen Typ und
insbesondere vom Dysplasiegrad. Die Entartungstendenz steigt mit der Adenomgröße
und dem Grad der Dysplasie. Tubuläre Adenome haben eine geringere karzinogene
Potenz als villöse Adenome; die tubulovillösen Polypen nehmen eine Zwischenstellung
ein (1, 6, 4). Neben der Adenom-Karzinom-Sequenz werden eine Vielzahl anderer
Faktoren, die die Entstehung eines colorektalen Karzinoms begünstigen sollen,
diskutiert. Die Beobachtung, dass die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms in
Zentralafrika und Südamerika niedrig, in den westlichen Ländern hingegen hoch ist,
legt den Verdacht auf eine Beteilung exogener Faktoren nahe. So soll sich das Risiko,
an einem colorektalen Karzinom zu erkranken, bei Auswanderern aus Ländern mit
niedriger Inzidenz in solche mit einer höheren Erkrankungsrate schon innerhalb einer
Generation an die Inzidenz des neuen Heimatlandes anpassen (1, 3).
Bei der Ernährung wird einem hohen Faseranteil bei gleichzeitig niedriger Fett- und
Fleischzufuhr eine protektive Wirkung zugeschrieben. So soll eine faserreiche Kost die
Kolontransitzeit und somit die Einwirkungszeit von Karzinogenen verkürzen; ein hoher
Fettanteil in der Nahrung führt hingegen zur vermehrten Bildung von Cholesterol und
seinen Metaboliten, denen eine karzinogene Wirkung zugeschrieben wird (1, 3).
Daneben werden auch Alkohol, Tabak und Übergewicht eine negative Wirkung
zugeschrieben. Eine sichere protektive Wirkung von Vitamin C, Acetylsalicylsäure und
7
NSAR gilt als nicht bewiesen(1). Ob ein gesteigerter enterohepatischer Umsatz an
Gallensäuren bei Patienten nach Cholezystektomie die Inzidenz erhöht, wird ebenfalls
widersprüchlich beurteilt (1, 6, 3).
Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht außerdem für Patienten mit einer autosomal
dominant vererbten FAP (familiäre polyposis coli), bei denen es durch eine Störung der
Proliferation und Differenzierung der Darmmucosa zum Auftreten vieler hundert
Adenome kommt. Nahezu alle Patienten mit einer FAP entwickeln ein Karzinom (1).
Generell nimmt man an, dass bei 6 – 13% aller an einem kolorektalen Karzinom
erkrankten Patienten eine autosomal-dominant vererbte Tumorprädisposition vorliegt
(HNPCC = hereditary non-polyposis colorectal cancer oder Lynch-Syndrom) (1).
Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Entwicklung von
Dysplasien der Darmmucosa infolge des langandauernden entzündlichen Reizes
begünstigt. Patienten mit einer Colitis ulcerosa haben ein gegenüber der
Normalbevölkerung ca. 30 fach erhöhtes Risiko an einem colorektalen Karzinom zu
erkranken, für Patienten mit einem M. Crohn wird ein 10 fach erhöhtes Risiko
angenommen. Abhängig ist die Karzinomentstehung dabei von der Erkrankungsdauer
und dem lokalen Ausmaß (1, 7, 6).
1.3 Pathologie/Tumorstadium
Von den zahlreichen histologischen Tumortypen und tumorähnlichen Läsionen
entfallen über 90% der benignen Neubildungen auf die epithelialen, primär nicht
malignen Neoplasien, die sog. Adenome. Tubuläre Adenome machen 60-70% der
Adenome aus und sind aus verzweigten, in die Lamina propria eingebetteten , Tubuli
aufgebaut. Villöse Adenome, ca. 10%, zeigen fingerförmige zottenartige Protuberanzen
der Lamina propria, die durch ein neoplastisches Epithel begrenzt werden. 20-30% der
Adenome werden als tubulovillös bezeichnet. Bei diesen müssen die villösen Anteile
mehr als 20% der Tumormasse ausmachen. Die mittlere Größe der Adenome nimmt in
der Reihenfolge tubulär, tubulovillös, villös zu, wobei die Größe der Adenome direkt
mit der Entartungsmöglichkeit korreliert. Die zelluläre Differenzierung ist in allen drei
Adenomtypen gleich; die Zellkerne erscheinen dunkler und größer und zeigen eine
Pleomorphie, die Anzahl der Mitosen ist erhöht, die Schleimbildung oft vermindert.
Gelegentlich
lassen
sich
Paneth-Zellen,
enterochromaffine
Zellen
und
8
Plattenepithelmetaplasien nachweisen. Zelluläre Atypien und strukturelle Anomalien
werden als Dysplasien bezeichnet. 60-80% der Adenome haben geringe Dysplasien, 1030% mäßige und 10% zeigen schwere Dysplasien. Schwere Dysplasien finden sich
signifikant häufiger in großen Adenomen und umso häufiger, je größer der villöse
Anteil ist. Der Anteil schwerer Dysplasien soll nach einigen Untersuchungen außerdem
größer bei Adenomen des linken Colons als bei solchen des rechten Colonanteils sein
(6) und steigt mit der Anzahl der Adenome pro Patient und mit dem Alter des Patienten.
Penetriert ein neoplastischer Prozeß per continuitatem die Muscularis mucosae und
infiltriert die Tunica submucosa, so liegt ein invasives Karzinom vor. Um solche
Invasionszonen in adenomatösen Polypen nachzuweisen, ist eine komplette Entfernung
des Polypen notwendig. Polypektomiepräparate sollten dann in etwa 5 mm dicken
Scheiben in toto eingebettet werden und in großen Stufen geschnitten werden. Von
einem solchen invasiven Wachstum muß man die sog. Pseudokarzinomatöse Invasion
abgrenzen. Hierbei handelt es sich um eine Verlagerung von Drüsen in die Submucosa
gestielter Adenome, wahrscheinlich infolge einer Stieldrehung und traumatischer
Herniation. Im Gegensatz zur „echten“ karzinomatösen Invasion stehen die verlagerten
Drüsen nicht in Verbindung mit der Polypenoberfläche, sind oft zystisch erweitert und
der zytologische Atypiegrad des Epithels reicht nicht über denjenigen des Epithels an
der Polypenoberfläche hinaus. Begleitend sieht man im Polypenstiel häufig
Hämosiderinablagerungen
und
entzündliche
Infiltrate;
auch
die
typische
desmoplastische Stromareaktion fehlt. Insbesondere auch tangentiale Schnitte durch
unregelmäßige basale Drüsen können eine karzinomatöse Invasion vortäuschen.
Unter den malignen kolorektalen Tumoren sind die Adeno-Karzinome mit ca. 90% die
häufigsten. Machen mehr als 50% der Tumormasse Muzinsubstanzen aus, so spricht
man von muzinösen Adeno-Karzinomen; sind über 50% der Tumormasse aus
klassischen Siegelringzellen aufgebaut so werden sie als Siegelringzellkarzinome
bezeichnet.
Am übersandten, in der Regel formalinfixierten OP-Präparat sollte der Pathologe neben
der histologischen Klassifikation des Tumors zur Infiltrationstiefe in der Darmwand, der
Anzahl befallener Lymphknoten, zum Tumoreinbruch in Blutgefäße, Lymphgefäße und
Perineuralscheiden, zum Differenzierungsgrad und zur Tumorfreiheit bzw. Tumorbefall
des oralen, aboralen und lateralen Resektionsrandes Stellung nehmen. Bei entsprechend
sorgfältiger
Aufarbeitung
und
gegebenenfalls
unter
Anwendung
besonderer
Färbetechniken kann eine Lymphangiosis carcinomatosa der Darmwand relativ häufig
9
beobachtet werden. Die lymphatische Metastasierung erfolgt anterograd direkt von
Lymphknoten zu Lymphknoten. Sind Lymphknotenstationen tumorüberladen und der
proximale Lymphabflußweg blockiert, so kann es auch zu einer sog. retrograden
Metastasierung kommen. Karzinome im unteren Rektumdrittel metastasieren auch nach
distal bzw. inguinal. Da die Wahrscheinlichkeit, tumorbefallene Lymphknoten zu
entdecken, mit der Zahl der untersuchten Lymphknoten steigt, wird eine Mindestzahl
von 12 untersuchten regionären Lymphknoten gefordert.
Entsprechend dem venösen Abfluß über die Pfortader ist die Leber das erste
Metastasierungsorgan. Tiefsitzende Rektum-Karzinome können entsprechend dem
Abfluß über die V. cava inferior auch bevorzugt pulmonale Filiae verursachen. Daneben
sind andere Metastasierungsorte wie das Skelettsystem, das Gehirn, das Peritoneum und
nicht regionäre Lymphknoten zu erwähnen.
All diese, durch den Pathologen und den Kliniker erhobenen Daten gehen in das
Staging bzw. den Differenzierungsgrad betreffend in das Grading ein.
Die Stadiengruppierung kolorektaler Karzinome erfolgt heute nach der von der UICC
übernommenen TNM-Klassifikation, die ältere Schemata wie das von Dukes und seine
zahlreichen Modifikationen z.B. durch Astler und Coller weitgehend abgelöst hat (s.
Tabelle 1) (1, 2, 3, 6, 7, 8).
Tabelle 1: Stadiengruppierungkolorektaler Karzinome
T
x:
0:
Tis:
T1:
T2:
T3:
T4:
Jedes T
Primärtumor (T) kann nicht
beurteilt werden
Kein Anhalt für T
Carcinoma in situ
infiltriert Submukosa
T infiltriert Muscularis propria
T infiltriert durch die Muscularis
propria in die Subserosa oder in
nichtperitonealisiertes
perikolisches oder perirektales
Gewebe
N
x:
0:
0
0
0
0
T perforiert
das viszerale 0
Peritoneum oder infiltriert direkt
in andere Organe oder Strukturen
N1:
N2:
N3:
UICC
Dukes
Astler Coller
I
A
A
B1
II
B
B2
Regionäre Lymphknoten (LK)
können nicht beurteilt werden
Keine regionären LK-Metastasen
0
Metastasen in 1-3 perikolischen
bzw. perirektalen LK
Metastasen in 4 oder mehr
perikolischen oder perirektalen
LK
Metastasen in LK entlang eines
Gefäßstammes
C1 (wenn T1
oder T2)
III
C
--------------C2 (wenn T3
oder T4)
Ohne Metastasen = MO
Mit Fernmetastasen = M1 mit jedem T und N = TNM-Stadium IV (oder Dukes D)
10
1.4 Klinik und diagnostische Verfahren
1.4.1 Symptomatik
Das wohl häufigste Symptom kolorektaler Karzinome sind intermittierende Blutungen.
Bei den distal gelegenen Tumoren werden diese Blutungen häufig durch den Patienten
selbst als Blutauflagerung auf dem Stuhl oder Blutspur am Toilettenpapier bemerkt.
Eher proximal lokalisierte Tumore führen dagegen häufig zu okkulten Blutungen die,
wenn nicht im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung durch den Hämocculttest zufällig
diagnostiziert, erst als Spätsymptom in Form von Befindungsstörungen (Müdigkeit,
Schwäche, Dyspnoe) als Folge einer Anämie manifest werden. Daneben sollte jede
länger andauernde Änderung der Stuhlgewohnheiten, wie z.B. Obstipation, Wechsel
zwischen Obstipation und Diarrhoe, Bleistiftstuhl etc. als wichtiges Warnsymptom
beachtet werden.
Schmerzen sind dagegen ein weniger häufig beobachtetes Symptom und treten eher bei
fortgeschrittenen infiltrierenden Prozessen auf.
Daneben sind noch seltene Symptome bei Mitbeteiligung anderer Organe zu erwähnen,
wie z. B. eine Pneumaturie bei rekto-urethraler Fistel oder Stuhlabgang über die Vagina
bei rekto-vaginaler Fistelbildung. Sehr tief sitzende Rektum-Karzinome können auch zu
einer Affektion des Sphinkter-Organs und/oder zu einem Fremdkörpergefühl führen.
Die Rate der Obstruktionen und damit die akute Symptomatik in Form eines Ileus
nimmt mit der Distanz ab ano zu. Seltenere, zu einer akuten Symptomatik führende
Komplikationen sind die Tumor-Perforation mit kotiger Peritonitis und massive
Tumorblutungen mit hämodynamischer Wirksamkeit.
Wie bei allen Malignomen können unspezifische Symptome wie Inappetenz,
Leistungsknick und Gewichtsverlust auftreten (7, 6, 5, 3, 1, 8).
1.4.2 Präoperative Diagnostik
Zu Beginn sollte neben einer ausführlichen Erhebung der Anamnese eine gründliche
körperliche Untersuchung, insbesondere auch mit Inspektion des Analbereichs und
digitaler Austastung des Rektums, durchgeführt werden. Hierbei können sicher
11
abhängig von der Erfahrung des Untersuchers, bereits 50 – 60% der Rektum-Karzinome
erfaßt werden (1).
Zu den Standardverfahren gehört daneben im Rahmen der Vorsorge die Untersuchung
des Stuhls auf occultes Blut. Diese beruht auf einem chemischen oder immunologischen
Nachweis von Hämoglobin oder dessen Abbauprodukten im Stuhl. Auch wenn in
großen Untersuchungen ca. 1/3 der Patienten mit gesichertem Karzinom ein negatives
Testergebnis
aufwiesen
gilt
die
fäkale
occulte
Bluttestung
als
geeignete
Screeningmaßnahme mit einer Senkung der Mortalität um 23%. Es wurden in getesteten
Populationen vermehrt frühe Tumorstadien gefunden als in nicht getesteten
Kontrollgruppen (1, 4, 5, 6).
Zu den obligatorischen präoperativen Untersuchungen gehört die Coloskopie. Abhängig
vom Sauberkeitsgrad des Darms sind per Coloskopie auch kleine Veränderungen der
Schleimhaut des gesamten Colon gut erkennbar, es besteht die Möglichkeit zur
Abtragung von Polypen und insbesondere zur Probengewinnnung zwecks histologischer
Sicherung eines Malignoms. Auch bei bereits durch Rektoskopie oder Sigmoidoskopie
gesichertem Karzinom muß zum Ausschluß eines synchronen Zweitkarzinoms eine
komplette Coloskopie durchgeführt werden. Bei Rektum-Karzinomen wird zur exakten
Höhenbestimmung, welche entscheidend für die Verfahrenswahl ist, die starre
Rektoskopie der flexiblen vorgezogen. Aufgrund der hohen Spezifität und Sensitivität
ist die Effizienz der Coloskopie auch als Screeningverfahren gesichert; sie soll zu einer
Senkung der Mortalität von 60-80% führen (1, 4, 5, 6).
Ist eine Passage des Tumors aufgrund einer filiformen Stenose nicht möglich, können
die übrigen Colonabschnitte durch eine radiologische Zusatzdiagnostik in Form eines
Kontrasteinlaufs oder auch intraoperativ endoskopisch abgeklärt werden. Der Kolon-KE
ist u.a. wegen der deutlich schlechteren Beurteilbarkeit des Schleimhautreliefs keine
Alternative zur Coloskopie und sollte daher nur eingesetzt werden, wenn eine
Coloskopie technisch nicht möglich ist (1, 5, 6).
An weiteren möglichen bildgebenden Verfahren ist die Endosonographie zu erwähnen.
Für den erfahrenen Untersucher ist hiermit eine relativ gute Beurteilung des Rektum
und Pararektalraumes bis ca. 20 cm ab ano möglich (1).
Die percutane Sonographie dient präoperativ fast ausschließlich der Beurteilung
intraabdomineller Lymphknoten und vor allem der Suche nach Leberfiliae (1, 6).
Auch die Computertomographie wird zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung,
zum Lymphknotenstaging und zum Nachweis von Fernmetastasen eingesetzt. Eine
12
exakte Festlegung der Infiltrationstiefe ist auch mit diesem bildgebenden Verfahren
nicht möglich. Die Computertomographie führt häufig zu einer Unterschätzung der
wahren Tumorausdehnung, da geringfügige Infiltrationen nicht nachgewiesen werden
können; perifokale Entzündungen führen dagegen nicht selten zu einer Überschätzung
der Infiltrationstiefe (1, 6). Ähnliche Probleme sind auch bei der Kernspintomographie
zu berücksichtigen. Ihre Vorteile liegen in der fehlenden Strahlenbelastung und
Kontrastmittelgabe. Gut geeignet ist die Methode bei wandüberschreitendem Wachstum
zur Beurteilung einer Infiltration von Nachbarorganen und des Kontinenzapparates.
Auch bei der Darstellung der Beziehung eines Tumors zu den benachbarten
Gefäßstrukturen, zum Beispiel bei geplanter Lebermetastasenresektion, ist die
Kernspintomographie der CT überlegen (1, 6).
Zur präoperativen Standarddiagnostik gehört außerdem die Bestimmung der
serologischen Tumor-Marker CEA und CA 19-9. Nicht zuletzt aufgrund einer
Sensitivität von nur 50-60% dient die Bestimmung der Tumor-Marker vorrangig der
Tumor-Nachsorge von Patienten mit präoperativ erhöhten Werten. Hier ist bei über
50% der Patienten ein Wiederanstieg der Tumor-Marker der erste Indikator des
Rezidivs und kann der Manifestation um Monate vorausgehen. Ein Absinken
präoperativ erhöhter Werte kann außerdem als Indikator für die Effektivität des
chirurgischen Eingriffs gewertet werden (1, 2, 6).
Neben
den
genannten
Untersuchungsverfahren
werden
außerdem
Routinelaborparameter (Blutbild, Gerinnung, Nierenwerte, Transaminasen, Elektrolyte)
bestimmt und eine Röntgenaufnahme des Thorax angefertigt.
In
Ausnahmefällen
müssen
beispielsweise
urologische
oder
gynäkologische
Konsiliaruntersuchungen durchgeführt werden.
1.4.3 Chirurgische Therapie
Der einzig kurative Therapieansatz besteht primär in der operativen Beseitigung des
Primärtumors en bloc zusammen mit dem zugehörigen Lymphabflußgewebe. Die
Metastasierung
colorektaler
Karzinome
erfolgt
vorrangig
lymphogen.
Die
Lymphabflußwege entsprechen der arteriellen Versorgung. Das Ausmaß der
Kolonresektion wird nicht von der Infiltrationstiefe des Tumors in die Darmwand,
13
sondern von dem nach zentraler Gefäßligatur zu entfernenden Lymphabflußgebiet
bestimmt.
Voraussetzung für eine risikoarme Anastomosierung ist eine komplette präoperative
mechanische Darmreinigung. Diese wird per orthograder Darmspülung, die heute
wegen der geringeren Volumenbelastung des Kreislaufs mit polyäthylenglykolhaltigen
Lösungen durchgeführt wird, erreicht. Hochgradig stenosierende Tumore oder
Notfalleingriffe bei Ileus, Tumorperforation oder schwerer Blutung gelten als
Kontraindikationen dieser Methode. In diesen Fällen wird eine intraoperative
Darmspülung mittels eines in das Zökum eingeführten Katheters in Form einer
sogenannten Jet-Lavage mit hohen Durchflussmengen durchgeführt. Präoperativ wird
mit Einleitung der Anästhesie in der Regel eine systemische Antibiotikatherapie zur
Vermeidung von Wundinfekten verabreicht. Hier wird eine single shot-Gabe z.B.
Cephalosporin + Metronidazol als ausreichend beurteilt. Außerdem erfolgt stets die
Einlage eines Blasenkatheters, der bei Eingriffen im kleinen Becken bei leerer Blase
einen besseren Zugang erlaubt und daneben der Anästhesie eine kontinuierliche
Kontrolle der Diurese gewährleistet. Ist die Anlage eines Anus präter geplant, so sollten
für eine optimale Stomalokalisation präoperativ die Bauchhautverhältnisse im Liegen,
Sitzen und Stehen beurteilt werden und die spätere Position angezeichnet werden.
Nach Eröffnen der Abdominalhöhle erfolgt dann zunächst ein intraoperatives Staging
mit Beurteilung der lokalen Operabilität, Inspektion des gesamten Abdomens,
bimanueller Palpation beider Leberlappen und ggf. intraoperativer Sonographie der
Leber. Die operative Resektion sollte auch bei ausgedehnter Metastasierung mit
palliativer Indikation zur Vermeidung späterer Tumorkomplikationen angestrebt
werden. Gegebenenfalls muß man sich zu einer multiviszeralen Resektion bei
adhärenten fixierten Organen entschließen; ob eine tumoröse oder entzündliche
Konvolutbildung vorliegt, läßt sich weder inspektorisch noch palpatorisch sicher
entscheiden.
Es erfolgt dann die Resektion des tumortragenden Kolonabschnitts unter zentralem
Absetzen des versorgenden Gefäßes und Mitnahme des Lymphabflußgebietes mit
Dissektion entlang der entsprechenden Stammgefäße. Bei den Rektum-Karzinomen
hängt die Verfahrenswahl von der Höhenlokalisation des Tumors ab. Bei Lage des
Tumors im oberen Rektumdrittel ( 12 – 15 cm ab ano) wird eine anteriore
Rektumresektion durchgeführt, auch im Bereich des mittleren Rektumdrittels (7-11 cm
ab ano) gelingt in der Regel eine kontinenzerhaltende Operation mittels tiefer anteriorer
14
Resektion. Ist der Tumor im unteren Rektumdrittel ( bis 6 cm ab ano) gelegen, so ist
auch hier, vor allem für kleine Tumore unter Wahrung eines entsprechenden
Sicherheitsabstands, eine kontinenzerhaltende tiefe anteriore Resektion möglich; in den
übrigen Fällen wird dann eine abdomino-perineale Rektumextirpation mit Anlage eines
Anus präter durchgeführt. Alternativ kommen hier lokale Exzisionen für low-riskKarzinome (d.h. Tumor kleiner 3cm, mäßiger oder guter Differenzierungsgrad, uT1,
uN0 , fehlender Nachweis von Schleimbildung resp. Siegelringzellen, fehlende Invasion
in Lymphgefäße, Venen und Perineuralscheiden) in Frage.
Laparoskopische OP-Verfahren gewinnen in den letzten Jahren zunehmend an
Bedeutung. Generell gilt für die operativen Maßnahmen die sog. No-touch-Technik
nach Turnbull zur Vermeidung introperativer Tumorzelldissemination. Hierzu gehört
die präliminäre Ligatur zu- und abführender Gefäße, die orale und aborale Ligatur des
zu resezierenden Kolonabschnitts sowie die Minimierung von Manipulationen direkt am
Tumor.
Abschließend erfolgt die Inspektion des OP-Gebietes auf Bluttrockenheit und ggf.
entsprechende Blutstillung sowie die ausgiebige Spülung des OP-Gebietes evtl. auch
mit cytociden Lösungen und die Einlage entsprechender Drainagesysteme. Als
Notfalleingriff bei Tumorperforation mit ausgedehnter Peritonitis, bei dekompensiertem
Ileus oder als Palliativmaßnahme wird auch heute noch die Diskontinuitätsresektion
nach
Hartmann
durchgeführt.
Neben
den
klassischen
Sigmaresektionen
mit
Blindverschluß des Rektums und Ausleitung des Colon descendens als endständiges
Stoma werden hierunter auch Diskontinuitätsresektionen des Rektum subsummiert. Bei
gesicherter Tumorfreiheit bietet sich hier die Möglichkeit einer Rückverlagerung des
Anus präter; heute wird diese meist erst nach 6 Monaten im Sinne einer second look OP
angeschlossen.
Bei lokaler Inkurabilität bieten sich außerdem therapeutische Möglichkeiten im Sinne
einer Deviationskolostomie, einer endoskopischen Palliation per Tumorablation mittels
Laser-, Kryo- oder Elektrotherapie oder einer Stentimplantation ( 1, 5, 6, 7).
1.4.4 Komplikationen
An möglichen Komplikationen ist neben den Wundinfekten und der postoperativen
Nachblutung, wie sie bei allen chirurgischen Eingriffen auftreten können, v.a. die
15
Anastomoseninsuffizienz zu erwähnen. Generell gilt, je tiefer die Anastomose liegt,
umso höher ist die Insuffizienzrate. So kann man sich bei potentiell gefährdeten
Anastomosen wie z.B. sehr tiefen und technisch schwierigen Anastomosen nach
Rektumresektion zu einer kurzfristigen inneren Schienung per dünnem Gummischlauch
oder auch zu einem längerfristigem Schutz per protektivem Anus präter entscheiden.
Bei symptomarmen Anastomoseninsuffizienzen mit lokal begrenztem entzündlichem
Geschehen reicht in der Regel eine parenterale Ernährung in Kombination mit einer
Antibiose als therapeutische Konsequenz aus. Komplizierte Insuffizienzen mit schwerer
Peritonitis
erfordern
eine
Relaparotomie
mit
Aufhebung
der
Anastomose,
Nachresektion devitaler Darmanteile, Spülung der Bauchhöhle, Stomaanlage und evtl.
Etappenlavage. Nach ausgeheilter Insuffizienz werden häufiger narbige Stenosen der
Anastomose beobachtet. Solche narbigen Schrumpfungen lassen sich meist mittels
endoskopischer
Bougierung
oder
Laserinzision
des
Narbengewebes
beheben.
Gelegentlich erfordern sie auch eine operative Revision. Auch postoperative
Darmischämien wegen unzureichender Perfusion der anastomosierten Kolonenden nach
aortennahem durchtrennen des Stammgefäßes sowie Blutungen aus der Anastomose
können zu einer Relaparotomie zwingen. Bei den tiefen Rektumresektionen können
außerdem Blasenfunktionsstörungen sowie Störungen der Sexualfunktion durch
intraoperative Zerstörung sympathischer oder parasympathischer Fasern auftreten. Bei
abdominoperinealen Rektumextirpationen tritt häufig der Fall ein, dass das
Beckenperitoneum nicht wieder verschlossen werden kann. Der Gefahr des
Herabsinkens von Dünndarmschlingen mit nachfolgendem Ileus oder bei geplanter
Radiotherapie möglichen Strahlenschäden des Dünndarms begegnet man durch
Einbringen eines Kunststoffnetzes oder Anlage einer Netzplombe. Wird ein Kolostoma
angelegt so muß hier auf absolute Spannungsfreiheit des Kolons geachtet werden, aber
auch ein Durchhängen des Darms soll vermieden werden. Zu möglichen
Komplikationen im Bereich des Stomas gehören Wundheilungsstörungen, Stomaausriss
oder Retraktion, parastomale Hernien und Dermatitiden (1, 5, 6, 7).
1.4.5 Chemo- und Radiotherapie
Das
Ziel
adjuvanter
Therapiemaßnahmen
ist,
nach
chirurgisch
radikaler
Tumoroperation, das rückfallfreie Überleben und/oder das Gesamtüberleben zu
16
verbessern. Vorraussetzung für diese Maßnahmen sind eine lokale R0-Situation bei
gleichzeitigem Fehlen verifizierbarer Fernmetastasen. Außerhalb von Studien gilt die
adjuvante Chemotherapie bei Kolon Karzinomen im Stadium UICC III als
Standardtherapie. Im Stadium II ist der Nutzen bislang nicht gesichert, so dass hier eine
Therapie außerhalb von Studien nicht indiziert ist. Gleiches gilt für immunzytologische
Befunde von isolierten Tumorzellen in KM-Biopsien oder Lymphknoten sowie
zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen. Im Gegensatz zum KolonKarzinom,
bei
dem
also
lediglich
der
Nachweis
von
regionalen
Lymphknotenmetastasen eine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie darstellt, ist
aufgrund der anatomischen Lage im kleinen Becken beim Rektum-Karzinom ab T3-N0Tumoren von einem erhöhten lokalen Rezidivrisiko auszugehen, so dass hier schon im
Stadium UICC II eine Indikation besteht. Heute gilt eine 6 monatige Therapie mit 5
FU/Folinsäure niedrig dosiert nach dem Mayo-Protokoll als Standardtherapie. Eine
gleichwertige Therapieoption ist die 8 monatige Applikation von 5 FU/Folinsäure nach
dem Roswell-Park-Schema (s. Tabelle 2). Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine
Therapie nach 6 Monaten ihre Wirksamkeit zeigt; eine längere Therapiedauer hingegen
keinen Vorteil erbringt. Ein früher Beginn der Chemotherapie, spätestens 8 Wochen
nach der Resektion, wir als sinnvoll angesehen. Die Kombination 5FU/Folinsäure gilt
im allgemeinen als gut verträglich. Als mögliche Nebenwirkungen sind Mukositiden
und Diarrhöe zu erwähnen. Knochenmarkstoxizität wird vor allem bei BolusProtokollen beobachtet. Haarausfall und Übelkeit stellen in der Regel kein größeres
Problem dar. Bei Hochdosis-Protokollen hat man vergleichsweise häufiger ein Handfoot-Syndrom beobachtet, in Einzelfällen treten auch kardiotoxische Nebenwirkungen
auf. Die Dauerinfusion gilt als signifikant nebenwirkungsärmer als die Bolustherapie.
17
Tabelle 2: Therapieschemata
Therapieschemata (mod. Nach Moertel 1994[10])
5-FU/Folinsäure („Mayo-Protokoll“)
Folinsäure
20mg/m² i. v.
Tag 1-5
5-Fluorouracil
425mg/m² i. v. Bolus
Tag 1-5
Wiederholung Tag 29 für 6 Monate
5-FU/Folinsäure (RPCI-Protokoll/Roswell-Park-Cancer-Institute)
Folinsäure
500mg/m² i. v.
5-Fluorouracil
500mg/m² i. v. Bolus
2h-Infusion
Tag 1
Tag 1
Wiederholung wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, insgesamt 4 Blöcke
Die Strahlentherapie hat in der Primärtherapie des Kolon-Karzinoms praktisch keine
Bedeutung. Beim Rektum-Karzinom wird sie als adjuvante Therapie in Form einer
kombinierten Radiochemotherapie eingesetzt. Indiziert ist diese Therapie im Stadium
UICC II ab einer Tumorgröße pT 3-4 unabhängig vom Tumorsitz, im Stadium UICC
III, nach intraoperativem Tumoreinriss o. Einschnitt sowie nach R1- o. R2-Resektionen.
In der primär neoadjuvanten Therapie wird die Bestrahlung bei lokal weit
fortgeschrittenen, primär nicht kurativ operablen Tumoren (cT4), bei lokoregionären
Rezidiven zur Tumorverkleinerung, bei geplanter radikaler Operation sowie generell
zur Erleichterung von R0-Resektionen eingesetzt.
In das Strahlenfeld werden Orte hoher Rezidivwahrscheinlichkeit eingeschlossen.
Hierzu gehören die Sakralhöhle, das gesamte Sakrum, dorsale Anteile von Blase,
Prostata oder Vagina, präsakrale und iliacale Lymphknoten bis zur Aortenbifurkation
sowie nach Rektumamputation auch die Narbe am Perineum.
Nach CT gestütztem Plan wird die Bestrahlung im Linearbeschleuniger mit mindestens
6-10 MV Photonen in einer isozentrischen 3- oder 4-Felder-Technik durchgeführt. Ziel
ist das Erreichen einer maximalen Dosis im Tumorbett bei möglichst geringer Belastung
gesunden Gewebes. Eine Einzeldosis von 1,8-2 Gy/die, fünf mal pro Woche
verabreicht, gilt heute als die Dosis mit der höchsten therapeutischen Wirkung. Bei
einer Gesamtdosis von 50 Gy hängt die Dosis im Tumorbett vom individuellen
18
Risikoprofil ab. Nach R0-Resektionen werden 5-6 Gy, nach R1- und R2-Resektionen 910 Gy, bei Lokalrezidiven vor geplanter Operation 10 Gy und bei Inoperabilität auch
mehr als 10 Gy empfohlen.
Nach der Radiochemotherapie in neoadjuvanter Absicht empfiehlt sich ein Intervall von
4-6 Wochen zur Operation, für die postoperative Strahlentherapie liegt der optimale
Therapiezeitpunkt 4-6 Wochen nach der Operation, da ansonsten durch zunehmende
Hypoxie und fibrotischen Gewebeumbau der optimale Bestrahlungseffekt gemindert
wird.
Das Ziel palliativer Therapiemaßnahmen ist die Lebensverlängerung bei erhaltener
Lebensqualität.
5
FU/FS
gilt
auch
in
der
palliativen
Chemotherapie
als
Standardsubstanz. An weiteren wirksamen Substanzen stehen Topoisomerase IHemmer
(Irinotecan),
Oxaliplatin,
spezifische
Thymidylatsynthetasehemmer
(Tomudex) und orale 5 FU-Prodrugs (z.B. Capecitabine) zur Verfügung. Nach primärer
5 FU/FS-Therapie und erneutem Progreß kann auch eine Verkürzung der Intervalle
einen erneuten Stillstand herbeiführen. Irinotecan und Oxaliplatin sind auch bei 5 FU
refraktären Tumoren wirksam. Die palliative Strahlentherapie wird bei inoperablen, im
kleinen
Becken
weit
fortgeschrittenen
Tumoren,
bei
Lokalrezidiven,
bei
nachgewiesenen Fernmetastasen sowie auch zur Schmerzreduktion eingesetzt.
Weitere
Therapieansätze
bieten
Immuntherapien
wie
die
aktive
spezifische
Immuntherapie mit inaktivierten patienteneigenen Tumorzellen in Kombination mit
BCG
oder
die
Gabe
eines
monoklonalen
Antikörpers
gegen
spezielle
Oberflächenantigene der Tumorzellen (Panorex) (1, 2, 5, 6, 7, 9, 10).
1.5 Zielsetzung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, anhand einer retrospektiven Studie
1.) das outcome der in unserer Klinik wegen eines colorektalen Karzinoms operierten
Patienten mit den Ergebnissen anderer, auch größerer Studien zu vergleichen und somit
unsere Therapieergebnisse kritisch zu betrachten
und
2.) verschiedene klinische und histopathologische Parameter hinsichtich ihrer
Wertigkeit als prognostische Faktoren zu überprüfen.
19
2. Material und Methode
2.1 Patientenkollektiv
In dieser retrospektiven Studie sind 163 Patienten, die an einem kolorektalen Karzinom
erkrankt sind, erfaßt.
Die Patienten sind im Zeitraum von März 1991 bis Mai 1997 in der chirurgischen
Universitätsklinik des Marienhospitals Herne wegen ihres Tumorleidens operativ
behandelt worden.
Dem Auffinden der Patienten diente die Diagnosestatistik der Verwaltung, unter dem
Auswahlkriterium des entsprechenden ICD-Schlüssels.
Einschlußkriterien waren: Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms und primärer
operativer Eingriff in der o.g. Klinik.
Zu den Ausschlußkriterien zählte eine stationäre Aufnahme und/oder OP wegen eines
Rezidivs/einer Metastasierung bei auswärtig durchgeführter primärer Operation.
Unter den erfaßten Patienten sind 80 Männer und 83 Frauen.
Männlich
49,1%
Weiblich
50,9%
Abbildung 1: Aufteilung Patienten nach Geschlecht
Der jüngste Patient war zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des kolorektalen Karzinoms 40
Jahre alt, der älteste Patient 91 Jahre alt. Das mediane Alter der Patienten lag bei 69
Jahren.
20
2.2 Datenerfassung
Die Erfassung der Patientendaten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und Operation des
kolorektalen Karzinoms erfolgte anhand der archivierten Originalkrankenblätter.
Der Datenerfassungs-Bogen enthält neben den allgemein üblichen Patientenstammdaten
folgende Angaben:
-
Datum der Erstdiagnose
-
Lokalisation des Tumors im Kolonrahmen; bei Rektum-Karzinomen zusätzlich
die mit dem starren Rektoskop gemessene Höhe in cm ab ano
-
Relevante
Begleiterkrankungen
(insbesondere
kardiovaskuläre
Begleiterkrankungen und vorangegangene Tumorerkrankungen)
-
Symptomatik (Dauer der Symptomatik, Stuhlunregelmäßigkeiten, Blut- oder
Schleimbeimengungen, B-Symptomatik, Übelkeit/Erbrechen, Schmerzen)
-
Untersuchungsbefund bei Aufnahme (auslösbarer Druckschmerz, palpable
Resistenz, vergrößert palpable Leber, rectal tastbarer Tumor, rectaler
Blutabgang, Reduktion des Allgemein- und Ernährungszustands)
-
Präoperative Röntgen-Untersuchung
des Thorax (Nachweis pulmonaler
Rundherde)
-
Coloskopie (histologisch gesicherter Tumor; Beurteilung des Restkolons
bezüglich Zweit-Tumoren im Sinne neoplastischer Polypen oder ZweitMalinom)
-
Präoperativer CEA-Wert
-
Präoperativer CA 19-9-Wert
-
Allgemeine Laborchemie (Anämie; Störungen der Gerinnung, Erhöhung der
Transaminasen oder der Gamma-GT)
-
Computertomographie des Abdomen/Becken (in der Regel bei RektumKarzinomen durchgeführt; wandüberschreitendes Wachstum, Hinweis auf
Lymphome oder Leberfiliae)
-
Sonographie des Abdomens (Hinweis auf Leberfiliae, Lymphknotenmetastasen,
Infiltration anderer Organe)
-
Kolon-Kontrasteinlauf (bei unvollständiger Coloskopie; Ausschluß eines ZweitKarzinoms)
-
Art des operativen Eingriffs
21
-
Dauer des operativen Eingriffs
-
Inspektion
des
OP-Situs
(Infiltration
anderer
Organe,
Peritonitis,
Bauchdeckeninfiltration, Leberfiliae)
-
OP-Verlauf (Verletzung von Gefäßen; intraoperative Blutung, intraoperativer
Erythrozytenkonzentrat-Verbrauch)
-
Makroskopische und mikroskopische Aufarbeitung des OP-Präparates durch die
Pathologie (makroskopische Tumorgröße; histologische Klassifikation, Anzahl
untersuchter Lymphknoten, Grading; Einstufung in das TNM-System)
-
Postoperativer Verlauf (Wundheilungsstörungen; schwere Komplikationen wie
Nahtinsuffizienzen, Multiorganversagen; Kontrolle präoperativ erhöhter TumorMarker; transfusionsbedürftige Nachblutungen)
2.3 Follow-up
Die hier erhobenen Daten geben Auskunft über den weiteren Krankheitsverlauf. Der
Beobachtungszeitraum beträgt mindestens fünf Jahre nach Erstdiagnose des
kolorektalen Karzinoms.
Die Daten stammen zum Teil wiederum aus den Originalkrankenblättern, sofern sich
die Patienten zu einem späteren Zeitpunkt erneut in stationärer Behandlung im
Universitätsklinikum Marien-Hospital-Herne befanden. Als weitere Quellen dienten
Angaben der betreuenden Hausärzte, das Archiv des Tumornachsorgeregisters am
Universitätsklinikum Marien-Hospital-Herne und bezüglich der Überlebenszeiten auch
das zuständige Einwohnermeldeamt.
Die Datensammlung umfaßt in diesem Teil:
-
Angaben zum Überleben der Patienten bzw. zum Tod und zur Todesursache
Und soweit durchgeführt:
-
Ergebnisse
der
Nachsorgeuntersuchungen
Coloskopie,
Sonographie
des
Abdomens,
(Beschwerdesymptomatik,
Tumormarker-Bestimmung,
Lungenaufnahme)
22
-
Angaben zu tumorspezifischen Therapien (Radiatio, Chemotherapie sowohl in
adjuvanter als auch in palliativer Zielsetzung)
-
Angaben
zu
Zweit-Operationen
bei
metachroner
Metastasierung,
Lokalrezidiven, Adhäsionen.
Der Umfang, der pro Patient erhobenen Daten variiert hierbei innerhalb des Kollektivs
abhängig von der Bereitschaft der Patienten, an einem Tumor-Nachsorgeprogramm
teilzunehmen, dem Einverständnis der Patienten zur Weitergabe der Daten an das
Tumorregister, der Häufigkeit und Regelmäßigkeit der Hausarztkonsultationen und der
Kooperation der behandelnden Hausärzte.
2.4 Statistische Methoden
Die
Beschreibung
der
Langzeitergebnisse
erfolgte
mittels
beobachteter
Überlebenskurven und 5 Jahres-Überlebensraten. Diese wurden nach dem KaplanMeier-Schätzer berechnet. Als „event“ galt der Tod, die postoperative Letalität wurde
nicht ausgeschlossen. Unter den im Beobachtungszeitraum verstorbenen Patienten sind
10 Fälle, die nicht infolge ihres Tumorleidens verstarben. Diese Patienten gehen als
zensierte Fälle in die Statistik ein.
Die zufallskritische Beurteilung der Überlebenskurven bzw. Sterberaten erfolgte nach
dem Log-rank-Test. Hierbei galt ein p-Wert von > 0,1 als nicht signifikant, p-Werte
zwischen 0,05 und 0,1 als schwachsignifikant, zwischen 0,01 und 0,05 als signifikant
und p-Werte < 0,01 als hochsignifikant.
Zur multivariaten Beurteilung der das Überleben beeinflußender Faktoren wurden
logistische Regressionsanalysen nach dem Cox-Regressionsmodell durchgeführt. Als
Zielgröße wurde das beobachtete Gesamtüberleben gewählt.
23
3. Ergebnisse
3.1 Tumorlokalisation
Unter den 163 erfaßten kolorektalen Karzinomen waren die Sigma-Karzinome mit 46
Fällen am häufigsten vertreten; es folgten, in absteigender Häufigkeit, die RektumKarzinome (37 Fälle), Colon ascendens-Karzinome (26 Fälle), Coecum-Karzinome (20
Fälle), Colon descendens-Karzinome (11 Fälle), Karzinome im Bereich des
rektosigmoidalen Übergangs (9 Fälle), Colon-Transversum-Karzinome (8 Fälle),
Karzinome der rechten Colon-Flexur (5 Fälle) und ein Karzinom im Bereich der linken
Colon-Flexur.
Als Rektum-Karzinome wurden bei der Auswertung alle Tumoren bis zu einer Höhe
von 16 cm ab ano, gemessen mit dem starren Rektoskop, bezeichnet.
Sigma-CA
28,2%
Rektum-CA
22,7%
CA linke Flexur
0,6%
Colon transversum-CA
4,9%
CA rechte Flexur
3,1%
Colon descendens-CA
6,7%
CA rekto-sigmoidaler
Übergang
5,5%
Colon ascendens-CA
16,0%
Coecum-CA
12,3%
Abbildung 2: Aufteilung Karzinome
24
3.2 Symptomatik
Im Rahmen der stationären Aufnahme und Anamneseerhebung wurden die Patienten
gezielt
nach
Stuhlunregelmäßigkeiten
sowie
auch
nach
Blut-
oder
Schleimbeimengungen zum Stuhl befragt. Weitere Fragen bezogen sich auf eine BSymptomatik;
hier
wurden
Angaben
zu
Gewichtsabnahme,
Nachtschweiß,
Leistungsknick und Inappetenz berücksichtigt.
74 der 163 Patienten berichteten über Stuhlunregelmäßigkeiten(45,4%), 60 Patienten
hatten Blutbeimengungen (36,8%) und 12 Schleimbeimengungen (7,36%) zum Stuhl
bemerkt.
Eine B-Symptomatik war bei 74 der befragten Patienten (45,4%) aufgetreten. 14,7% der
Patienten beklagten bei Aufnahme Übelkeit und/oder Erbrechen (24 Patienten). 11
dieser Patienten befanden sich bei stationärer Aufnahme in einer Ileussituation.
54 der Patienten (33,13%) beklagten eine Schmerzsymptomatik. Hierbei wurden neben
dauerhaft bestehenden Schmerzen auch Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens sowie
Schmerzen krampfartigen Charakters angegeben. Die Mehrzahl dieser Patienten (36
Fälle) befand sich in einem fortgeschrittenen Tumorstadium (17 Patienten im Stadium
UICC III; 19 Patienten im Stadium UICC IV); aber auch in einem primären
Tumorstadium UICC I klagten 6 Patienten über Schmerzen sowie im Stadium UICC II
12 Patienten.
Bei 46 Patienten (28,22%) erfolgte die Diagnose ohne vorher bestehende subjektive
Beschwerdesymptomatik. 15 dieser Patienten waren durch einen positiven HämoccultBefund im Rahmen der Routine-Vorsorge-Untersuchung aufgefallen, bei den übrigen
31 Patienten erfolgte die Aufnahme bzw. Tumorsuche aufgrund anderer Symptome: in
12 Fällen erfolgte eine Tumorsuche wegen einer Anämie, 2 Patienten hatten über
Angina pectoris geklagt, bei 3 Patienten führte eine unklare neurologische Symptomatik
zur Tumorsuche, in 4 Fällen wurde das kolorektale Karzinom zufällig im Rahmen eines
anderen operativen Eingriffs entdeckt, 2 Patienten wurden mit einer akuten intestinalen
Blutung und 8 Patienten in der Ileus-Situation aufgenommen.
25
Vorsorge ohne Symptome
28,22%
Schmerz
33,13%
B-Symptome
45,40%
Schleimbeimengung
7,36%
Blutbeimengung
36,81%
Stuhlunregelmäßigkeit
45,40%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Abbildung 3: Verteilung Symptome
Nach dem Beginn des jeweils angegebenen Symptoms befragt ergaben sich Zeiträume
zwischen einem Tag (3 Patienten) und 720 Tagen (ebenfalls 3 Patienten). Im Mittel lag
die Vorlaufzeit bei 112 Tagen.
39 Patienten konnten zum Beginn der Symptomatik keine Angaben machen.
3.3 Präoperative Diagnostik
3.3.1 Rektoskopie
Von den 37 Rektum-Karzinomen lagen 24,3 % (9 Fälle) in einer Höhe zwischen 5 bis 6
cm ab ano gemessen mit dem starren Rektoskop; der Großteil der Rektum-Karzinome
(48,6 % = 18 Fälle) lagen zwischen 7 bis 10 cm ab ano und 16,2 % (6 Fälle) waren
höher lokalisiert (über 10 cm ab ano). In 4 Fällen (10,8%) war die genaue Höhe des
Rektum-Karzinoms nicht angegeben.
26
über 10 cm
16,2%
keine Angabe
10,8%
5 - 6 cm
24,3%
7 - 10 cm
48,6%
Abbildung 4: Tumorhöhe ab Ano
3.3.2 Körperliche Untersuchung
Im Rahmen der körperlichen Untersuchung bei stätionärer Aufnahme erfolgte bei allen
Patienten eine digitale-rektale Untersuchung. Von den 9 im unteren Rektumdrittel
lokalisierten Tumoren wurden hierbei 7 getastet (entspricht 77,8%); im mittleren Drittel
lokalisierte Tumore wurden in nur 8 von 18 Fällen vom Untersucher palpiert (entspricht
44,4%); allerdings lagen von den 10 nicht getasteten Tumoren 9 zwischen 9-10 cm ab
ano. Über 10 cm gelegene Karzinome wurden von den untersuchenden Ärzten nicht
getastet.
3.3.3 Sonographie
Im Rahmen des präoperativen Stagings wurde bei allen Patienten eine Sonographie des
Abdomens durchgeführt. In 32 Fällen ergab sich sonographisch der Verdacht auf eine
Lebermetastasierung. In 30 dieser Fälle konnte der sonographische Befund intraoperativ
bestätigt werden. In den beiden übrigen Fällen ergab sich zwar auch intraoperativ der
Verdacht auf eine Lebermetastasierung, dieser konnte jedoch histologisch an der LeberProbeexzision nicht bestätigt werden. In 7 Fällen fand sich intraoperativ eine
Lebermetastasierung, die zuvor durch die Sonographie nicht diagnostiziert worden war.
Die in unserer Klinik zur Diagnose bzw. zum Ausschluß von Fernmetastasen
durchgeführte Sonographie des Abdomens zeigte in dieser Studie eine Sensitivität von
81% und eine Spezifität von 98% (positiver und negativer prädiktiver Wert = 0,94).
27
3.3.4 Computertomographie
74 Patienten wurden vor operativem Eingriff einer Computertomographie des
Abdomens und des Beckens zugeführt. Indikationen hierfür waren v.a. unklare
sonographische
Untersuchungsbefunde
hinsichtlich
einer
Lebermetastasierung,
Beurteilung des wandüberschreitenden Wachstums der Rektum-Karzinome oder aber
auch der sonographische Verdacht auf einen Zweit-Tumor im Abdomen.
In zwei Fällen beschränkte sich die computertomographische Untersuchung auf die
Leber.
In
18
der
durchgeführten
Computertomographien
wurde
der
Tumor
als
wandüberschreitend eingestuft. Tatsächlich ließ sich dieses Ergebnis durch die
pathohistologische Aufarbeitung bestätigen (13 Karzinome im Stadium T3 und 4 im
Stadium T4). In einem der Fälle war der Tumor auf die Kolonwand beschränkt (T 2).
In den übrigen 54 durchgeführten Computertomographien wurde das Karzinom als auf
die Wand beschränkt eingestuft. In 16 dieser Fälle lag in der Tat ein Tumor im Stadium
T1 (6 Fälle) oder T2 (10 Fälle) vor. In den restlichen 38 Fällen lagen jedoch Karzinome
vor, die das perikolische/perirektale Fettgewebe infiltriert hatten (T3 = 28 Fälle) oder
die Serosa durchbrochen bzw. benachbarte Organe infiltriert hatten (T4 = 10 Fälle).
Darüberhinaus wurde in 9 Fällen computertomographisch der Verdacht auf eine
Metastasierung in die perikolischen/perirektalen Lymphknoten geäußert. Dieses
Ergebnis ließ sich in 5 Fällen durch die pathohistologische Aufarbeitung bestätigen; in
den übrigen 4 Fällen ließen sich keine lokoregionären Lymphknotenmetastasen
nachweisen.
In den verbleibenden 65 Untersuchungen konnten keine pathlologisch vergrößerten und
damit verdächtigen Lymphknoten nachgewiesen werden. Nach pathohistologischer
Aufarbeitung lagen jedoch in 28 dieser Fälle eine Metastasierung in die lokoregionären
Lymphknoten vor (pN1 = 23 Patienten; pN2 = 5 Patienten). Für die Beurteilung der
Wandinfiltration ergibt sich somit lediglich eine Sensitivität von 30% und bezogen auf
die Lymphknoten-Metastasierung eine Sensitivität von 15% bei jeweils hoher Spezifität
von 94% bzw. 90%.
28
3.3.5 Coloskopie
In 144 Fällen wurde präoperativ eine Coloskopie durchgeführt. Bei 30,6% der Fälle (44
Patienten) wurden in diesem Rahmen Zweit-Tumoren im Sinne von Polypen
nachgewiesen; bei 7 Patienten bestand ein synchrones Zweit-Karzinom des
Kolon/Rektum.
In den Fällen, in denen eine präoperative Coloskopie wegen einer Stenosierung nicht
komplett durchgeführt werden konnte wurde zum Ausschluß eines Zweit-Karzinoms im
Colonrahmen ein Kolon-Kontrasteinlauf durchgeführt (32 Fälle).
3.4 Tumormarker
Der Serum-Spiegel des CEA wurde bei 133 Patienten präoperativ bestimmt. 76
Patienten zeigten hierbei einen Wert oberhalb der Norm, bei 57 Patienten ließ sich kein
erhöhter CEA-Wert nachweisen.
Der Tumormarker CA 19-9 wurde bei 103 Patienten präoperativ bestimmt. Hier zeigten
nur 20 Patienten einen erhöhtenWert. Bei den übrigen 83 fanden sich Normwerte.Bei 17
der 20 Patienten mit erhöhtem CA 19-9 Wert ließ sich gleichzeitig auch ein erhöhter
CEA-Wert feststellen, so dass lediglich 3 Patienten eine isolierte Erhöhung des TumorMarkers CA 19-9 aufwiesen.
In unserem Patientengut ließ sich eine positive Korrelation der Höhe des CEA-Wertes
in Bezug zur Tumorinfiltration der Darmwand (T-Stadium) sowie auch zum
Tumorstadium nach UICC nachweisen.
Korrelationskoeffizient nach Pearson CEA / pT-Stadium: 0,172; Signifikanz (1-seitig)
0,024.
Korrelationskoeffizient nach Pearson CEA / UICC-Stadium: 0,259; Signifikanz (1seitig) 0,01.
Eine
Korrelation
der
Höhe
des
CEA-Wertes
zur
Tumorgröße
(größter
Tumordurchmesser) ließ sich hingegen nicht belegen (Korrelationskoeffizient nach
Pearson: 0,053; Signifikanz 1-seitig 0,280).
29
3.5 Operationsverfahren
In 120 Fällen wurde unter kurativer Zielsetzung operiert; 43 mal erfolgte der operative
Eingriff unter palliativer Absicht.
OP paliativ
26,4%
OP kurativ
73,6%
Abbildung 5: OP-Erfolg
Die Verteilung der durchgeführten Eingriffe zeigt Tabelle 3.
Tabelle 3: Verteilung der OP-Arten
OP_Art
Anzahl Patienten
primär inoperabel
5
Hemikolektomie rechts
42
Hemikolektomie links
13
erweiterte Hemikolektomie rechts
10
erweiterte Hemikolektomie links
1
Sigmaresektion
36
Segmentresektion
1
Transversumresektion
2
subtotale Kolektomie
1
tiefe anteriore Rektumresektion
23
abdomino-perineale Rektumresektion
16
Sonstige
4
Hartmann-OP
9
30
Ein multiviszeraler Eingriff wurde bei 24 Patienten durchgeführt. Bei 15 Patienten
dieser Gruppe wurde der multiviszerale Eingriff wegen des Verdachts auf eine
Infiltration von Nachbarorganen bzw. metastasenverdächtiger Herde durchgeführt
(hierunter eine Nierenteilresektion, zwei Hysterektomien, zwei Adrenalektomien, zwei
atypische Leberteilresektionen und eine Hemihepatektomie, zwei Blasenteilresektionen,
drei Ovarektomien, drei Dünndarm-Teilresektionen und eine Nephrektomie). Die
anschließende patho-histologische Aufarbeitung ergab in 6 Fällen einen positiven
Befund; die durchgeführte Nephrektomie ergab ein simultanes Zweit-Karzinom
(Nierenzell-Karzinom). In den übrigen 8 Fällen lagen lediglich entzündliche
Verwachsungen bzw. benigne Zweit-Tumoren vor (Angioleiomyolipom der Niere,
Myolipom der Nebenniere, Zystadenom des Ovars).
Bei den 9 weiteren multiviszeralen Eingriffen handelte es sich um vom Tumor-Leiden
unabhängige Operationen (hierunter sechs Cholezystektomien bei Cholezystolithiasis,
eine Ovarektomie bei Ovarialzyste, eine Appendektomie und eine Splenektomie bei
intraoperativer Verletzung).
3.6 Stadieneinteilung des Patientenkollektivs nach UICC
Von
den
untersuchten
163
Patienten
ließen
sich
in
74
Fällen
keine
Lymphknotenmetastasen nachweisen. Bei 29 dieser Patienten beschränkte sich das
infiltrative Tumorwachstum auf die Submucosa und die Tunica muscularis propria
(UICC Stadium I); in 45 Fällen war der Tumor bis in die Subserosa bzw. in nicht
peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Fettgewebe vorgewachsen oder hatte
das viscerale Peritoneum perforiert bzw. andere Organe oder Strukturen direkt infiltriert
(UICC Stadium II).
Im Stadium UICC III befanden sich insgesamt 48 Patienten.
41 Patienten befanden sich bereits zum Zeitpunkt der Primär-Operation in einem
fortgeschrittenen Tumorstadium mit Nachweis von Fernmetastasen (UICC Stadium IV).
31
50
48
45
41
40
30
29
20
10
0
UICC I
UICC II
UICC III
UICC IV
Abbildung 6: Verteilung UICC-Stadium
Die zur Eingruppierung in die Kategorie N0 geforderte Anzahl von mindestens 12
pericolischen/perirectalen Lymphknoten wurde bei 27 der Patienten eingehalten. Bei
den übrigen Patienten dieser Kategorie (54 Fälle) betrug die Anzahl der histologisch
untersuchten Lymphknoten weniger als 12.
In 75 Fällen ließen sich primär Lymphknotenmetastasen nachweisen (pN1 = 51
Patienten; pN2 = 24 Patienten). In 7 Fällen ließ sich der Lymphknotenstatus anhand des
OP-Präparates nicht bestimmen (pNx).
200
150
81
100
50
27
51
24
54
0
N0
7
N1
N2
Nx
Abbildung 7: Verteilung Lymphknotenmetastasen
3.7 Histopathologischer Tumortyp und Grading
Mit Ausnahme von drei Fällen handelte es sich in allen untersuchten Tumoren um
Adeno-Karzinome. In den übrigen drei Fällen handelte es sich um ein cloakogenes
32
Karzinom vom Transitionalzell-Typ, ein undifferenziertes kleinzelliges Karzinom und
ein großzelliges, solides, teils riesenzelliges Karzinom.
In der Mehrzahl der Fälle (84,7%) zeigten die Tumore einen mittleren
Differenzierungsgrad (G2). Nur 5,5% der Tumore waren hochdifferenziert (G1), 8,6%
wiesen einen niedrigen Differenzierungsgrad auf (G3). Lediglich in 1,2% der Fälle
wurde das Grading als undifferenziert bestimmt (G4).
G2
84,7%
G3
8,6%
G1 G4
5,5% 1,2%
Abbildung 8: Verteilung Differenzierungsgrad
In 144 der durchgeführten Operationen ergab die patho-histologische Aufarbeitung
tumorfreie Resektionsränder (R0), in 6 Fällen wurden mikroskopisch Tumorreste im
Resektionsrand
nachgewiesen
(R1).
Bei
13
Patienten
war
eine
komplette
Tumorresektion nicht möglich (R2).
3.8 Postoperative Komplikationen/perioperative Letalität
Bei 19 Patienten (7,2%) kam es zu einer sekundären Wundheilung; hierzu wurden auch
kleinere Nahtdehiszenzen gerechnet, die zu keiner Verlängerung des stationären
Aufenthaltes führten.
Eine Übersicht der weiteren beobachteten postoperativen Komplikationen zeigt Tabelle
4.
33
Tabelle 4: Beobachtete Komplikationen
Komplikation
Nachblutung
Anastomoseninsuffizienz
Respiratorische
Probleme /
Insuffizienz
Hierunter
zusammengefaßte Anzahl
In
Krankheitsbilder
Patienten Summe
4
- aus der OP-Wunde
1
- Blutung aus verletzter
1
Milzarterie
- retro- bzw. intraperitoneales
2
Hämatom ohne sichere
Blutungsquelle
4
- Pneumonie
- multiple Lungenfiliae
- Lungenembolie
8
4
1
- Herzinfarkt
- protrahiertes Herz-KreislaufVersagen
2
1
Cardiale Probleme
Septisches
Krankheitsbild ohne
Anastomoseninsuffizienz
- Not-OP bei perf. TU mit
hochgr. Peritonitis
- unklarer Fokus
2
- Metastasenleber
2
In % von
Gesamt
2,5 %
2,5 %
13
8,0 %
3
1,8 %
3
1,8 %
2
1,2 %
1
Leberversagen
Gesamtkomplikationsrate:
17,8 %
Hierunter sind alle Erkrankungen/Ereignisse subsummiert, die zu einem komplizierten
postoperativen Verlauf, einem erneuten chirurgischen Eingriff oder zum Tod des
Patienten führten.
Die perioperative Letalität (= Exitus letalis während des stationären Aufenthaltes nach
OP bzw. bis 30 Tage postoperativ) betrug 11,7% (= 19 Patienten).
3.9 Outcome des Patientenkollektives nach chirurgischer Therapie
(5-Jahres-Überlebensraten
und
Einfluß
verschiedener
klinischer
bzw.
pathohistologischer Parameter)
34
Der maximale Beobachtungszeitraum betrug für das Gesamtkollektiv 60 Monate.
3.9.1 Gesamtgruppe
Die Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für das Gesamtkollektiv zeigt Abbildung 9.
Gesamtgruppe
100
90
[%]
80
70
60
Überlebenskurve
Zensiert
50
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 9: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, alle Patienten (n = 163 / ÜLR
53,37%)
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug insgesamt 53,37%. Die mediane Überlebenszeit lag
bei 50 Monaten.
35
3.9.2 OP-Erfolg
Betrachtet man die unter kurativer Zielsetzung operierten Patienten ( n = 120) und die
Patienten, bei denen lediglich ein palliativer Eingriff möglich war (n = 43) getrennt
voneinander,
so
ergeben
sich
hochsignifikante
Unterschiede
bezüglich
der
Überlebensrate (kurative Gruppe: 5-Jahres-Überlebensrate 70,83% versus 4,65% in der
palliativen Gruppe); siehe Abbildung .
OP-Erfolg
100
90
80
70
[%]
60
50
40
30
OP kurativ
20
OP kurativ-zensiert
10
OP paliativ
0
OP paliativ-zensiert
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 10: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach OP-Erfolg - kurativ (n =
120 / ÜLR = 70,83%) ; palliativ (n = 43 / ÜLR = 4,65%) – [p < 0,0001]
36
3.9.3 Einfluß klinischer und histopathologischer Parameter auf die Überlebensrate in
Form univariater Analysen
3.9.3.1 Geschlecht
Hinsichtlich des Geschlechts ergab sich für die Männer eine höhere Überlebensrate als
für die weiblichen Patienten. (5-Jahres-Überlebensrate Männer: 58,75%; Frauen:
48,19%); dieser Unterschied ist jedocht in der univariaten Analyse als nicht signifikant
einzustufen.
Geschlecht
100
90
[%]
80
70
60
Weiblich
W-zensiert
50
Männlch
M-zensiert
40
0
5
10
15
20 25
30
35
40
45
50
55
60
65
Monate
Abbildung 11: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Geschlecht - männlich (n =
80 / ÜLR = 58,75%) ; weiblich (n = 83 / ÜLR = 48,19%) – [p = 0,1476]
37
3.9.3.2 Alter
Auch das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigte in der univariaten
Analyse hochsignifikante Unterschiede bezüglich des Überlebens:
Alter
100
90
80
über 80 Jahre
[%]
70
über 80 Jahre zens.
60
71 - 80 Jahre
71 - 80 Jahre zens.
50
61 - 70 Jahre
61 - 70 Jahre zens.
40
bis 60 Jahre
30
bis 60 Jahre zens.
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 12: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Alter (Einzeldaten siehe
Tabelle 5) – [p = 0,0154]
Tabelle 5: Aufteilung der Altersgruppen
Altersgruppe
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
bis 60 Jahre
(n = 34)
58,82%
61-70 Jahre
(n = 53)
60,38%
71-80 Jahre
(n = 53)
50.94%
über 80 Jahre
(n = 23)
34,78%
38
3.9.3.3 Differenzierungsgrad
Zur Beurteilung des Einflußes des Differenzierungsgrades eines Tumors auf das
Überleben der Patienten wurde das Kollektiv in zwei Gruppen unterteilt: eine „low
grade Gruppe“ (Patienten mit Tumoren des Differenzierungsgrades G1 und G2) und
eine „high grade Gruppe“ (Patienten mit Tumoren des Differenzierungsgrades G3 und
G4). Patienten der „low grade Gruppe“ wiesen eine 5-Jahres-Überlebensrate von
56,46% auf, die der „high grade Gruppe“ eine von 25%. Somit bestanden hier
signifikante Unterschiede bezüglich des Überlebens.
Differenzierungsgrad
100
90
80
[%]
70
60
50
Highgrade
40
Highgrade-zensiert
30
Lowgrade
Lowgrade-zensiert
20
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 13: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Differenzierungsgrad Lowgrade (n = 147 / ÜLR = 56,46%) ; Highgrade (n = 16 / ÜLR = 25,00%) – [p = 0,0013]
39
3.9.3.4 Tumorgröße
Auch unter Berücksichtigung der Tumorgröße zeigten sich signifikante Unterschiede
bezüglich der Überlebensrate.
Tumorgröße
100
90
80
Tumor > 9 cm
70
[%]
Tumor > 9 cm zens.
Tumor 7 - 9 cm
60
Tumor 7 - 9 cm zens.
50
Tumor 4 - 6 cm
Tumor 4 - 6 cm zens.
40
Tumor bis 3 cm
Tumor bis 3 cm zens.
30
0
10
5
20
15
30
25
40
35
50
45
60
55
65
Monate
Abbildung 14: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Tumorgröße (Einzeldaten
siehe Tabelle 6) – [p = 0,0173]
Tabelle 6: Aufteilung der Tumorgrößen
Tumorgröße
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
bis 3 cm
(n = 34)
73,53%
4-6 cm
(n= 79)
49,37%
7-9 cm
(n = 26)
38,46%
Über 9 cm
(n = 12)
75.00%
40
3.9.3.5 Erhöhte präoperative CEA-Level
Vergleiche der 5-Jahres-Überlebensraten zwischen Patienten mit präoperativ erhöhtem
CEA-Wert (CEA > 5 ng/ml; n = 52) und solchen mit „normalen“ CEA-Spiegeln im
Serum (CEA <= 5 ng/ml; n = 81) ergaben hochsignifikante Unterschiede.
So betrug die 5-Jahres-Überlebensrate in der Gruppe mit erhöhten CEA-Werten 40,38%
gegenüber einer 5-Jahres-Überlebensrate von 67,90% in der Gruppe mit „normalen“
CEA-Werten.
CEA-Level
100
90
80
[%]
70
60
50
CEA <= 5
CEA <= 5-zensiert
40
CEA > 5
CEA > 5-zensiert
30
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 15: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach CEA-Level – CEA <= 5 (n
= 81 / ÜLR = 67,90%) ; CEA > 5 (n = 52 / ÜLR = 40,38%) – [p = 0,0006]
41
3.9.3.6 Tumor-Stadium
Hochsignifikante Unterschiede der Überlebensfunktionen fanden sich ebenfalls unter
Berücksichtigung des Tumor-Stadiums (Einteilung nach UICC-Kriterien).
UICC-Stadium
100
80
60
[%]
UICC IV
UICC IV-zensiert
UICC III
40
UICC III-zensiert
UICC II
20
UICC II-zensiert
UICC I
UICC I-zensiert
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 16: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Tumorstadium
(Einzeldaten siehe Tabelle 7) – [p < 0,0001]
Tabelle 7: Aufteilung UICC-Stadium
Stadium
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
UICC Stadium I
(n = 29)
96,55%
UICC Stadium II
(n = 45)
66,67%
UICC Stadium III
(n = 48)
58,33%
UICC Stadium IV
(n = 41)
2,44%
42
3.9.3.7 Tiefe der Wandinfiltration
Das outcome des Patientenkollektives bezogen auf die Tiefe der Wandinfiltration zeigt
Abbildung 17. Auch hier ließen sich signifikante Unterschiede bezüglich des
Überlebens nachweisen.
Tiefe der Wandinfiltration
100
80
60
[%]
T4
T4-zensiert
T3
40
T3-zensiert
T2
20
T2-zensiert
T1
T1-zensiert
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Monate
Abbildung 17: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Tiefe der Wandinfiltration
(Einzeldaten siehe Tabelle 8) – [p < 0,0001]
Tabelle 8: Aufteilung nach Wandinfiltration
Wandinfiltration
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
T1
(n = 12)
100,00%
T2
(n = 27)
77,78%
T3
(n = 90)
52,22%
T4
(n = 34)
20,59%
43
3.9.3.8 Lymphknotenmetastasen
Betrachtet man die Überlebensraten in Bezug zur Lymphknotenmetastasierung, so
ergeben sich hochsignifikante Unterschiede.
Lymphknotenmetastasierung (ohne Nx)
100
[%]
80
60
N2
N2-zensiert
N1
40
N1-zensiert
N0
20
N0-zensiert
0
5
10
15
20 25
30
35
40
45
50
55
60
65
Monate
Abbildung 18: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Lymphknotenmetastasierung – N-Stadium (Einzeldaten siehe Tabelle 9) – [p < 0,0001]
Tabelle 9: Aufteilung Lymphknotenmetastasierung
N-Stadium
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
PN0
(n = 81)
71,60%
PN1
(n = 52)
40,38%
PN2
(n = 23)
26,09%
44
3.9.3.9 Radikalität der Operation
Die Berücksichtigung der lokalen Radikalität der Operation hinsichtlich der
Überlebensraten erbrachte hochsignifikante Unterschiede.
Radikalität
100
80
[%]
60
40
R1 oder R2
20
R1 oder R2-zensiert
R0
0
R0-zensiert
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 19: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Radikalität – R-Stadium
(Einzeldaten siehe Tabelle 10) – [p < 0,0001]
Tabelle 10: Aufteilung Radikalität
Radikalität
Anzahl
5-Jahres-ÜLR
R0
(n = 144)
59,72%
R1/R2
(n = 19)
5,26%
45
3.9.3.10 Tumorlokalisation
Eine Unterteilung des Patientenkollektives in drei Gruppen, anhand der Lokalisation des
Tumors in Rektum-Karzinome ( n = 37), linksseitig gelegene Karzinome
(Rektosigmoid, Sigma und Colon descendens; n = 57) und höher bzw. rechts gelegene
Karzinome (Colon transversum, Colon ascendens und Coecum; n = 69) ergab zwar eine
höhere 5-Jahres-Überlebensrate für die Patienten mit Rektum-Karzinomen und
linksseitig lokalisierten Tumoren (56,76% bzw. 57,89%) gegenüber den höher
gelegenen Tumoren (47,83%), jedoch gilt der Unterschied der Überlebensfunktionen als
nicht signifikant.
Tumorlokalisation
100
90
[%]
80
70
Tief
Tief-zensiert
60
Rechts
Rechts-zensiert
50
Links
40
Links-zensiert
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Monate
Abbildung 20: Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, nach Tumorlokalisation – Tief (n
= 37 / ÜLR = 56,76%) ; Rechts (n = 69 / ÜLR = 47,83%); Links (n = 57 / ÜLR = 57,89%) –
[p = 0,3480]
46
3.9.4 Bestimmung unabhängiger prognostischer Parameter mittels multivariater Analyse
(Cox-Regressions-Modell)
Testet man die einzelnen, in der univariaten Analyse geprüften Parameter in einer
multivariaten Analyse, so erweisen sich lediglich die Kriterien Tumorstadium und
Radikalität der Operation als unabhängige Faktoren mit hochsignifikantem Einfluß auf
das Überleben (Tumorstadium: p < 0,0001; Radikalität der Operation: p = 0,002).
4. Diskussion
Vergleich unserer Ergebnisse mit denen anderer Studien unter besonderer
Berücksichtigung des outcomes unseres Patientenkollektivs
Betrachtet man das in unserer Klinik operierte Patientenkollektiv bezüglich der fast
ausgeglichenen Geschlechtsverteilung mit minimaler Bevorzugung der Frauen und
einem medianen Alter von 69 Jahren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, so entspricht dies
in etwa der in anderen Studien beobachteten Verteilung. In einigen der größeren Studien
findet sich ein etwas höherer Anteil der betroffenen Patienten unter den Männern (12,
14, 16, 17, 18, 23, 24, 25) in anderen Studien dagegen überwiegt das weibliche
Geschlecht (19, 21). Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose schwankt in
diesen Untersuchungen zwischen 64 und 68 Jahren (16, 17, 18, 19); in einer Studie lag
der Altersmedian mit 58 Jahren deutlich unter diesem Bereich (23), in einer anderen mit
70 Jahren gering darüber (24).
Wie in der Literatur allgemein berichtet, waren auch bei den von uns untersuchten
Patienten die Änderung der Stuhlgewohnheiten (45,5%), beobachtete Schleim- und
Blutbeimengungen zum Stuhl (44,16%) und eine B-Symptomatik (45,5%) die
häufigsten Symptome. Schmerzen werden in der Literatur als eher seltenes und dann in
einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium beobachtetes Symptom angegeben (7, 6).
Immerhin klagten in unserem Kollektiv ein Drittel der Patienten über eine
Schmerzsymptomatik; in der Tat befanden sich zwei Drittel hiervon in einem
fortgeschrittenen Tumorstadium (UICC III und IV).
47
Die in unserer Klinik zur Diagnose bzw. zum Ausschluß von Leberfiliae durchgeführte
Sonographie des Abdomens bestätigte mit einer Sensitivität von 81% und einer
Spezifität von 98% die allgemein anerkannte Stellung der Sonographie als die Methode
der Wahl hinsichtlich der Detektion von Lebermetastasen (11, 22, 6).
Die präoperative Kenntnis bezüglich der Wandinfiltrationstiefe der Rektum-Karzinome
ist für die Therapiewahl ein entscheidendes Kriterium. Die heute angewendeten
bildgebenden Verfahren wie Endosonographie, Computertomographie, MRT und PET
zeigen hierin eine gemeinsame Problematik auf. Die wahre Tumorausdehnung wird
häufig unterschätzt, wobei insbesondere kleine Tumore, minimale Infiltrationen des
Fettgewebes und frühe Stadien schwer zu beurteilen sind. Demgegenüber führen
vorangegangene Bestrahlungen oder eine begleitende entzündliche Reaktion oft zu einer
Überschätzung der lokalen Tumorausdehnung. Auch Kenntnisse über einen evtl.
vorhandenen Lymphknotenbefall beeinflussen die gewählte Therapiestrategie. Die
Problematik der oben genannten bildgebenden Verfahren liegt darin, dass alle
Verfahren zur Beurteilung einer möglichen Lymphknotenmetastasierung lediglich die
Größe der Lymphknoten als Parameter auswerten, gerade diese hat sich aber als
unzuverlässiges Merkmal erwiesen (3, 6, 11, 22, 23).
Obwohl heute die Endo-Sonographie, deren Genauigkeit in größeren Studien mit 6283% bezüglich der Wandinfiltration liegt (11), häufig bevorzugt wird, gilt die
Computertomographie auch weiterhin als anerkannte diagnostische Methode zum
lokalen Staging. Die Angaben in der Literatur bezüglich der Sensitivität und Spezifität
hinsichtlich der Wandinfiltration und der Lymphknotenbeurteilung zeigen eine große
Schwankungsbreite. Herzog fand in seiner Untersuchung von 122 Patienten mit
Rektum-Karzinomen eine Sensitivität von 69,9% und eine Spezifität von 71,8%
bezogen auf die Wandinfiltration; für die Lymphknotenbeurteilung ergab sich eine
Sensitivität von 61,9% bei einer Spezifität von 54,5% (6). In einer Literaturübersicht
von Heriot (London) wird die Genauigkeit der CT bezogen auf das T-Stadium mit 3377% für die Lymphknotenbeurteilung mit 22-73% angegeben (11). Chiesura-Corona et
al. zeigten in ihrer Untersuchung an 52 Patienten eine 100%ige Sensitivität für die
Lymphknotenmetastasensuche auf, allerdings bei einer Spezifität von nur 27%.
Außerdem wurden in dieser Gruppe sämtliche sichtbaren Lymphknoten als Metastasen
gewertet, was die hohe Sensitivität erklärt. Aber auch in einer zweiten untersuchten
Gruppe mit 53 Patienten, in denen lediglich Lymphknoten über 5 mm Größe als
48
Metastasen beurteilt wurden, ergab sich immerhin noch eine Sensitivität von 88,5%,
jetzt bei einer Spezifität von 70,4%. Für die Untersuchung hinsichtlich der lokalen
Tumorausdehnung ergab sich in dieser Studie für das gesamte Kollektiv von 105
Patienten eine Genauigkeit von 80% (23).
In unserer Studie ergab sich für die in 72 Fällen präoperativ durchgeführten
Computertomographien für die Beurteilung der Wandinfiltration lediglich eine
Sensitivität von 30% und bezogen auf die Lymphknotenmetastierung eine Sensitivität
von 15% bei jeweils hoher Spezifität von 94 bzw. 90%. Die Vergleichbarkeit zu den
o.g. Ergebnissen wird sicher dadurch beeinträchtigt, dass unser untersuchtes Kollektiv
neben 27 Patienten mit Rektum-Karzinomen auch 45 Patienten mit Tumoren höherer
Lokalisation einbezog. Üblicherweise beziehen sich derartige Untersuchungen lediglich
auf die Fälle mit Rektum-Karzinom, da hier die Beurteilung der Tiefeninvasion direkten
Einfluß auf die zu wählende Therapie nimmt. Die niedrige Sensitivität in unserer
Untersuchung ist somit möglicherweise darauf zurückzuführen, dass die vorrangige
Fragestellung der computertomographischen Untersuchung in einem Großteil der Fälle
nicht
die
Beurteilung
der
Wandinfiltration
oder
die
Identifikation
von
Lymphknotenmetastasen war, sondern der Schwerpunkt der Begutachtung anderen
Kriterien wie z.B. einer Lebermetastasierung galt.
Betrachtet man die 27 Patienten mit Rektum-Karzinom in
unserer Untersuchung
gesondert so zeigt sich hier eine Sensitivität für die Wandinfiltration von 43% und für
die Beurteilung der Lymphknoten von 18% bei einer Spezifität von 100 bzw. 88%.
Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass sich unter den 27 Patienten 60% in einem
frühen Tumorstadium befanden und es insbesondere diese frühen Stadien sind, in denen
die Beurteilung per CT Schwierigkeiten bereitet. In vorangegangenen Studien wird die
Genauigkeit der CT in fortgeschrittenen Stadien mit 77-100%, in frühen Stadien
dagegen mit 41-64% angegeben (23).
Vergleicht man unsere Frühresultate mit denen anderer Studien, so erscheint die bei uns
aufgetretene postoperative Letalität von 11,7% zunächst hoch. Zu berücksichtigen ist
hierbei insbesondere, dass es sich nicht um eine reine 30-Tage-Letalität nach
operativem Eingriff handelt, sondern um die Sterblichkeitsrate während der gesamten
Hospitalisationsphase.
Bekannt
ist,
dass
eine
Berücksichtigung
dieser
Krankenhausletalität auf dem Boden der Zunahme tumorbedingter Todesursachen zu
höheren Letalitätsraten führt.Von den 19 verstorbenen Patienten starben 12 innerhalb
49
von 30 Tagen nach OP, die übrigen 7 Patienten verstarben zu einem späteren Zeitpunkt
des stationären Aufenthaltes. Des weiteren wurde das Patientengut zur Berechnung
nicht selektiert. Das heißt, in die postoperative Letalität gehen auch Notfall-Eingriffe
und Patienten mit palliativen Eingriffen ein. 58% der postoperativ Verstorbenen (11
Patienten) waren Patienten mit nachgewiesenen Fernmetastasen, bei denen der
operative Eingriff lediglich zur Palliation durchgeführt wurde. Drei dieser Patienten
sowie ein weiterer in kurativer Zielsetzung operierter Patient wurden außerdem in einer
Not-Operation bei Ileus versorgt. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich außerdem
um teils multimorbide Patienten in höherem Lebensalter. Bei 10 der verstorbenen
Patienten bestand in der Anamnese eine koronare Herzkrankheit, wobei in 5 dieser Fälle
bereits ein Myokardinfarkt vorangegangen war; in 3 Fällen bestand eine chronischeobstruktive Lungenerkrankung, bei einem Patienten war eine chronische lymphatische
Leukämie und in einem weiteren Fall ein myelodysplastisches Syndrom bekannt. Unter
Berücksichtigung dieser Fakten relativiert sich unsere Letalitätsrate von 11,7% und
gleicht sich der in anderen Studien weitestgehend an.
Wolters et al. berichten beispielsweise über eine perioperative Letalität von 6,2% (n =
1050), berücksichtigen hierbei jedoch nur die 30-Tage-Letalität (19). Nach Berichten
von Longo betrug die postoperative Letalität in einem beobachteten Patientengut von
5853 Patienten 5,7%; auch hier wurden lediglich Todesfälle in den ersten 30 Tagen
nach OP berücksichtigt (22). Read berichtet aus seinen Untersuchungen an 316
Patienten mit Kolon-Karzinomen von einer 30-Tage-Mortalität von nur 1%,
berückstichtigt hierbei jedoch keine palliativen Eingriffe; gleiches gilt für eine Studie
von Jagoditsch an 696 Patienten mit einer postoperativen Letalität von 3,2% (17).
Betrachtet man die Frühergebnisse hinsichtlich der postoperativen Komplikationen
anderer Studien so zeigen die Werte für die Gesamtkomplikationsrate hier deutliche
Schwankungen.
Jagoditsch
et
al
berichten
in
ihrer
Studie
über
eine
Gesamtkomplikationsrate von 18,2% (17), eine identische Komplikationsrate konnten
auch Staib et al in ihrer Studie nachweisen (16). In der Untersuchung von Wolters et al
lag die Komplikationsrate etwas niedriger bei 15,8% (19), dahingegen werden in
amerikanischen Studien deutlich höhere Raten von ca. 28% angegeben (22, 24).
Bezogen auf die einzelnen Komplikationen ergaben sich in diesen Untersuchungen für
die Anastomoseninsuffizienzen Werte zwischen 1-2%, Wundinfektionen wurden mit
einer Häufigkeit von 1,9 – 4% angegeben. Die Raten für cardiale Probleme schwanken
50
zwischen 0,8 – 5%, die für eine respiratorische Problematik liegen bei 1,6-2,2%.
Postoperative Blutungen machten bis zu 2% der Gesamtkomplikationen aus.
Die in unserer Klinik beobachtete Gesamtkomplikationsrate von 17,8% entspricht somit
den in anderen Studien beobachteten Werten, liegt im Vergleich zu den amerikanischen
Untersuchungen sogar deutlich niedriger. Die Rate der Anastomoseninsuffizienzen lag
in unserem Patientengut mit 2,5% gering über den Vergleichswerten, auch
Nachblutungen traten mit 2,5% etwas häufiger auf. Die in unserer Untersuchung
auffallend hohe Rate an respiratorischen Problemen (8%) läßt sich möglicherweise
dadurch erklären, dass hier neben den klassischen pulmonalen postoperativen
Komplikationen auch respiratorische Insuffizienzen bei ausgedehnter pulmonaler
Metastasierung subsummiert sind.
Die Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate lag in unserem Kollektiv bei 53,37% und liegt
damit gering höher als in vergleichbaren Untersuchungen von Staib (50%) und der
German Study Group for Colorectal-Cancer (45,7%). Auch für die 5-JahresÜberlebensraten, bezogen auf das jeweilige UICC Stadium, fanden sich mit Daten
größerer Studien vergleichbare Werte, wie z.B. in einer deutschen Multicenter-Studie
von Hermanek oder der Untersuchung von Staib et al mit 2400 Patienten im Kollektiv
(16,20). Somit liegen auch die Langzeitergebnisse unserer Patienten in dem nach der
Literatur zu erwartenden Bereich.
Überprüfung verschiedener klinischer und pathohistologischer Parameter hinsichtlich
ihrer Wertigkeit als prognostische Faktoren
In der univariaten Analyse erwiesen sich hierbei das Alter des Patienten zum Zeitpunkt
der Erstdiagnose ( p = 0,0154), der Differenzierungsgrad des Tumors ( p = 0,0013), die
Tumorgröße (p = 0,0173), erhöhte präoperative CEA-Level ( p = 0,0006), das
Tumorstadium (p < 0,0001), die Tiefe der Wandinfiltration ( p < 0,0001), die
Lymphknotenmetastasierung ( p < 0,0001) und die lokale Radikalität der Operation ( p
< 0,0001) als signigikante prognostische Parameter. Ein signifikanter Einfluß des
Geschlechts ( p = 0,1476) oder der Tumorlokalisation ( p = 0,3480) ließ sich nicht
belegen. In der Literatur fanden sich in vergleichbaren Untersuchungen ganz ähnliche
Resultate. Wolters et al bestimmten in ihrer Studie an 1050 Patienten ebenfalls das Alter
und das Tumorstadium als signifikante Einflußgrößen, die Tumorlokalisation wurde in
ihrem Einfluß ebenfalls als nicht-signifikant eingestuft, allerdings fand sich hier ein
51
signifikanter Unterschied der Überlebensraten bezogen auf das Geschlecht, der auch in
der multivariaten Analyse bestätigt werden konnte (19). Auch in der Untersuchung von
Staib an 2400 Patienten zeigten sich das Tumorstadium und die lokale Radikalität der
Operation (p < 0,0001) als signifikante prognostische Parameter; ein Einfluß der
Tumorlokalisation konnte auch hier nicht nachgewiesen werden (16). Zu ähnlichen
Ergebnissen kommen auch Diez et al in ihrer Untersuchung an 292 Patienten. Als
signifikante Parameter ließen sich hier die Lymphknotenmetastasierung (p = 0,001), der
Differenzierungsgrad ( p = 0,009) und die Wandinfiltration ( p < 0,001) identifizieren;
hier bestand keine Signifikanz hinsichtlich des Geschlechts, des Alters oder der
Tumorlokalisation (14). Auch Hermanek bestätigt in seiner Multicenter-Studie die
Wertigkeit der Lymphknotenmetastasierung, des Tumorstadiums und der lokalen
Radikalität als prognostische Faktoren (20). Fillela et al sowie auch Wang et al fanden
in ihren Untersuchungen als prognostisch verwertbaren Parameter einen präoperativ
erhöhten CEA-Spiegel (p < 0,001) (15, 25)
Derartige Bestimmungen von prognostischen Faktoren haben zum Ziel, unter den an
einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten sogenannte Risikogruppen zu
identifizieren, die möglicherweise von einer adjuvanten Therapiemaßnahme profitieren
könnten. Bislang richtet sich der Einsatz adjuvanter Therapiemaßnahmen außerhalb von
Studien vorrangig nach dem jeweiligen Tumorstadium. Würde man die in der
univariaten Analyse als signifikant beurteilten Parameter in dieser Entscheidung
berücksichtigen, so ließen sich sicher auch außerhalb eines UICC Stadiums III
Patientengruppen identifizieren, die von einer adjuvanten Maßnahme profitieren
könnten.
Betrachtet man die als signifikant eingestuften Parameter in einer multivariaten
Analyse, so erweisen sich jedoch lediglich die Kriterien Tumorstadium und lokale
Radikalität als unabhängige prognostische Parameter. Dies entspricht den Ergebnissen
anderer Untersuchungen wie z.B. die Studien von Diez et al, Hermanek et al, Staib et al,
German Study Group for Colorectal-Cancer (16, 14, 20).
Das Tumorstadium nach UICC-Kriterien ließ sich somit auch in unserer Untersuchung
als das wichtigste prognostische Kriterium bestätigen und ist somit sicher der am besten
geeignete Faktor zur Orientierung und Festlegung von Therapierichtlinien. Faktoren wie
z.B. der Differenzierungsgrad des Tumors oder präoperative CEA-Serum-Level sind
jedoch möglicherweise auch geeignet, besondere Risikogruppen zu identifizieren.
52
5. Zusammenfassung
Diese retrospektive Arbeit umfaßt 163 Patienten, darunter 80 Männer und 83 Frauen,
die in der chirurgischen Klinik bei Erstdiagnose eines colorektalen Karzinoms operativ
versorgt wurden. Das mediane Alter lag bei 69 Jahren. Die präoperative Diagnostik
wurde nach den allgemein gültigen Standards durchgeführt. Die Sonographie des
Abdomens zum Ausschluß bzw. zur Diagnose von Leberfiliae bestätigte mit einer
Sensitivität von 81% bei einer Spezifität von 98% den Stellenwert dieser Methode als
das Verfahren der Wahl zur Detektion von Lebermetastasen. Die Sensitivität der
Computertomographie bezüglich der Wandinfiltration lag in unseren Untersuchungen
bei 30%, die der Lymphknotenmetastasenerkennung bei 15% und damit unter den in der
Literatur berichteten Werten.
Ziel der Untersuchung war das outcome unserer Patienten im Vergleich zu anderen
Studien kritisch zu betrachten und klinische sowie pathohistologische Parameter
hinsichtlich
ihrer
prognostischen
Wertigkeit
zu
überprüfen.
Bezüglich
der
Früheresultate nach operativem Eingriff, insbesondere der postoperativen Letalität und
der Komplikationsrate, lagen die Ergebnisse unserer Patienten in den nach
vergleichbaren Studien zu erwartenden Bereichen. Hinsichtlich der Langzeitergebnisse
ergab sich für unser Patientenkollektiv eine gering höhere allgemeine 5-JahresÜberlebensrate als in Untersuchungen mit vergleichbarem Patientengut und ähnlichem
Studienprofil.
Unter den untersuchten Parametern erwiesen sich lediglich die Kriterien Tumorstadium
(p<0,0001) und lokale Radikalität der Operation (p = 0,002) in der multivariaten
Analyse als unabhängige prognostische Faktoren. Diese Ergebnisse stimmen ebenfalls
mit den Angaben in der entsprechenden Literatur überein. Unter den übrigen in der
univariaten
Analyse
getesteten
Parametern
erwiesen
sich
neben
der
Lymphknotenmetastasierung und der Wandinfiltrationstiefe, die das Kriterium
Tumorstadium wesentlich mitbestimmen, der Differenzierungsgrad des Tumors, das
Alter des Patienten bei der Erstdiagnose, die Tumorgröße und erhöhte präoperative
CEA-Level als das Überleben signifikant beeinflußende Faktoren. Derartig ermittelte
prognostische
Faktoren
könnten
möglicherweise
zur
Identifizierung
weiterer
Risikogruppen außerhalb des Tumorstadiums dienen, die eventuell von einer adjuvanten
Therapie profitieren könnten.
53
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7. Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Hohlbach, Direktor der chirurgischen
Universitätsklinik am Marienhospital Herne, der mir freundlicherweise die Daten seiner
Patienten zur Verfügung gestellt hat, und Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Rupp für seine
Geduld.
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8. Lebenslauf
NAME:
GEB. AM:
GEB: IN:
NATIONALITÄT:
KONFESSION:
FAMILIENSTAND:
EHEMANN:
ELTERN:
Marion Hölter, geb. Hartmann
04.07.1968
Waltrop
deutsch
römisch-katholisch
verheiratet seit dem 12.08.1993
Olaf Hölter, Betriebswirt
Gerda Hartmann, Sekretärin
Josef Hartmann, Maurer
SCHULBILDUNG:
08/74 - 07/78
08/78 - 06/87
Barbara-Grundschule Waltrop
Theodor-Heuss-Gymnasium Waltrop
Latinum,
Abitur 1987 mit der Note 1,7
BERUFSAUSBILDUNG:
10/87 - 10/90
Prosper-Hospital Recklinghausen
Abschluß: Examen als Krankenschwester
STUDIUM:
10/90
Beginn des humanmedizinischen
Studiums an der Ruhr-Universität Bochum
Physikum mit der Note gut
1. Staatsexamen mit der Note befriedigend
2. Staatsexamen mit der Note gut
Praktisches Jahr im Marienhospital Herne
3. Staatsexamen mit der Note sehr gut
Ärztl. Prüfung mit Gesamtnote gut(1,83)
09/92
08/93
09/95
10/95 - 09/96
11/96
11/96
FAMULATUREN:
09/93 - 10/93
03/94 - 04/94
09/94 - 10/94
03/95 - 04/95
BERUFSERFAHRUNG:
St. Vincenz-Krankenhaus in Datteln,
Abteilung für Innere Medizin
Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen,
Abteilung für Chirurgie
St. Vincenz-Krankenhaus in Datteln,
Abteilung für Anästhesie und operative
Intensivmedizin
Prosper-Hospital Recklinghausen,
Abteilung für Chirurgie
seit 10/87
Berufsausbildung zur Krankenschwester im
Prosper-Hospital Recklinghausen,
Wochenenddienste in der Abteilung für
Chirurgie des Prosper-Hospitals,
Nachtdienste in den Abteilungen für
Proktologie, Urologie und Innere Medizin
des Prosper-Hospitals
01/97 - 06/98
Ärztin im Praktikum in der chirurgischen
Klinik des Marienhospitals Herne
seit 09/98
Wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut
für allgemeine und spezielle Pathologie an
der Ruhr-Universität Bochum,
Professor Dr. med. K. Morgenroth
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