bakterielle Toxine - Institut für Toxikologie Klinische Toxikologie und

bakterielle Toxine
Ingo Just
Institut für Toxikologie
Medizinische Hochschule
Hannover
Bakterielle Toxine
Virulenzfaktoren
spezifische Wirkung
auf Zielzellen
eigenständige
biologische
Wirkung
¾ Exotoxine: werden vom intakten Bakterium abgegeben
¾ Endotoxine: Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien
¾ Enterotoxine: im Darmtrakt wirkend
¾ Neurotoxine: auf das Nervensystem wirkend
¾ Toxoid: nicht-toxisch, aber noch immunogen
¨ Impfstoff
Akute Toxizität von Giftstoffen
Substanz
NaCl
LD50 (µg/kg KG)
4.000.000
Coffein
250.000
HCN
1.000
Toxin
Anthrax-Toxine
Diphtherie-Toxin
Botulinum Neurotoxine
LD50 (µg/kg KG)
1
0,3
0,0003
Bakterielle Toxine
Liganden
Porenbildner
Enzym
Pore
Lipopolysaccharide
Superantigene
hitzestabile Enterotoxine
Cereulid
Tetrodotoxin
Cytotoxin K
Perfringolysin
Endoproteasen
ADP-Ribosyltransferasen
N-Glycosidasen
A - B Toxine
Liganden: Lipopolysaccharid (LPS)
TNF-α, Interleukine, PG, LT, NO, O2-
Symptome:
hohes Fieber, Leukopenie,
entzündliche Gefäßveränderungen
Aktivierung der Blutgerinnung
B Endotoxin-Schock
Liganden: Tetrodotoxin
bakterielles Neurotoxin
Blockade spannungsabh. Na+-Kanäle
Vorkommen: Kugelfisch (Fugu)
LD 1 mg
Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme
Cholera Toxin
Pertussis Toxin
Shiga Toxin
Anthrax Toxin
Diphtherie Toxin
Botulinum Toxine
Diphtherie-Toxin
Diphtherie Corynebacterium diphtheriae
Symptome: Pseudomembranen im Rachen D Erstickungsgefahr
Myocarditis D Spättod durch Herzversagen
Neuropathie
Diagnose:
Therapie:
klin. Bild / bakteriologisch
Diphtherie-Antitoxin, Penicillin
S_S
E
T
R
Diphtherie-Toxin
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa-tRNA
aa
aa
aa
ADP-Ribose
aa
aa
OH aa
OH aa
EF-2
mRNA
AUG
CUG
CUC
AUG CUG
CUC
Ribosomen
EF-2
Elongationsfaktor 2
¨ Hemmung der Proteinbiosynthese
¨ Zelltod
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
antineoplastische Therapie D Apoptose von Krebszellen
f targeting: IL-2 Rezeptor
f Stopp der Proteinbiosynthese:
ADP-Ribosylierung von EF-2
S-S
Denileukin Diftitox
Ontak®
EnzymKomponente
IL-2
Cholera Toxin
Cholera
Vibrio cholerae
Symptome: Brech-Durchfall D Flüssigkeitsverlust D Kollaps
Diagnose: bakteriologisch
Therapie:
Rehydratation, Antibiose
Erwachsene: Einzeldosis Ciprofloxacin
Kinder: Erythromycin, Ampicillin
S_S
Rezeptor
Rezeptor
G-Protein Gsα
G-Protein Gsα
ª
ª
ADP-Ribose
G-Protein Gsα
c-AMP u
G-Protein Gsα
c-AMP
©
Cl- Sekretion
Cl CFTR
GM1
P P
Cl GTP
cGMP
Guanylyl Cyclase
cG Kinase II
cAMP
ATP
hitzestabiles Enterotoxin ST von E. coli
Adenylyl
Cyclase
STIa/b: cysteinreiche
Peptide
18/19 Aminosäuren
¨ Ligand an der Rezeptor-Gyanylyl Cyclase Typ C
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
¨ Durchfälle
ClClCl-
Cl -
Cl-
H2O
Cl-
Na+
H2O Na+
A
H2O
CFTR
GM1
Cl -
P
P
cA Kinase
ADP-Ribose
cAMP
cAMP
ATP
Adenylyl Cyclase
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Gsα
GTP
Anthrax-Toxine
Milzbrand (Anthrax)
Symptome: Zoonose
Bacillus anthracis
Mensch
Haut-, Lungen- Darmmilzbrand
Diagnose:
klin. Bild / bakteriologisch
Therapie:
Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d
Anthrax-Toxin
Letaler Faktor
Ödematisierender Faktor
PA protektives Antigen
Anthrax-Toxine
letales Toxin: PA + LF
LF
ödematisierendes Toxin: PA + EF
ATP
MAPKK
Macrophagen:
@ Apoptose
Calmodulin
Ca2+
EF
cAMP ½
@ Ödembildung
@ Hemmung der Phagezytose
• Impfung
• Inhibitoren für LF und EF
Clostridiale Neurotoxine
Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F G
mit Hämagglutininen assoziiert 300-900 kDa
C. tetanus Toxin
C-
Transport-Komponente
S
S
N-
Zn-Protease
Botulismus: schlaffe Lähmung
Tetanus: spastische Lähmung
Struktur
Nicking
Botulismus
ƒ Ptosis
ƒ Diplopie
ƒ Dysarthrie
ƒ Dysphagie
ƒ keine Bewusstseinstrübung
foodborn botulism
infant botulism
ƒ schnell fortschreitende,
symmetrische, absteigende
Lähmung
Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989
Tetanus
Sir Charles Bell, 1774-1814
Neugeborenentetanus
Tetanus und Botulismus
Diagnostik
Behandlung
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Klinik
(ELISA)
Zwerchfell
Maus
Beatmung
symptomat. + abwarten
Antiserum ?
bei Tetanus:
Muskelrelaxation (Curare)
Prävention
ƒ Tetanus-Vakzine
ƒ (Botulinus-Vakzine)
New Engl J Med 347:382 (2002)
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A
Ind.
Therapie von Dystonien (Blepharospasmus)
Spastizität (nach Apopoplex, neurogene Inkontinenz)
Strabismus
Hyperhidrose
live style drug:
Antifaltenmittel
Dosis
U (unit)
UAW:
Lähmung benachbarter Muskelgruppen
lokale Reiz- und Entzündungszeichen
Antikörperbildung
bioterroristische Waffe?
Bakterielle Toxine
f therapeutischer Ansatz: Impfung
Virulenzfaktor
zellbiologisches Werkzeug
f Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine
f Botulinum Toxin
Exozytose-Vorgänge
f Streptolysin / α-Toxin
Porenbildner
therapeutischer Einsatz
f Botulinum Toxin A: Spastizität
f Diph-Tox + IL-2:
Zytostatika
bioterroristische Waffen
f Botulinum Neurotoxine
f Anthrax