bakterielle Toxine

bakterielle Toxine
Ingo Just
Institut für Toxikologie
Medizinische Hochschule
Hannover
Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt.
Wirkung der bakteriellen Toxine auf die eukaryonte Zelle
extrazelluläre Wirkung
Liganden
intrazelluläre Wirkung
Porenbildner
Enzym
Pore
(Lipopolysaccharide)
Superantigene
hitzestabile Enterotoxine
Tetrodotoxin
a-Toxin S. aureus
Streptolysin O
Endoproteasen
ADP-Ribosyltransferasen
N-Glycosidasen
A - B Toxine
Poren-bildende Toxine
a-Toxin from Staphylococcus aureus
binding to ADAM-10
metalloprotease
oligomerization
insertion
 Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren
 Störung des intrazellulären Milieus  Zelltod
Liganden: Lipopolysaccharid (LPS)
LPS: hitzestabil, kann nicht durch
Autoklavieren inaktiviert werden
Gram neg.
Bakterien
TNF-a, Interleukine, PG, LT, NO, O2-
Symptome:
hohes Fieber, Leukopenie,
entzündliche Gefäßveränderungen
Aktivierung der Blutgerinnung
 Endotoxin-Schock
TLR: toll-like receptors
Liganden: Tetrodotoxin
bakterielles Neurotoxin
Blockade spannungsabh. Na+-Kanäle
Wirkung wie Lokalanästhetika
Vorkommen: Kugelfisch (Fugu)
gebildet von Pseudomonaden
LD 1 mg
Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme
trip toxinsenzymatically active
A -short
B toxins:
long trip toxins
binding and transport
Adenylyl-Cyclase
B. pertussis
Anthrax Toxin
Diphtheria Toxin
Botulinum Toxins
Cholera Toxin
Pertussis Toxin
Shiga Toxin
Diphtherie-Toxin
Diphtherie Corynebacterium diphtheriae
Symptome: Pseudomembranen im Rachen  Erstickungsgefahr
Myocarditis  Spättod durch Herzversagen
Neuropathie
Diagnose:
Therapie:
klin. Bild / bakteriologisch
Diphtherie-Antitoxin, Penicillin
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
Diphtherie-Toxin
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa-tRNA
aa
aa
ADP-Ribose
aa
aa
OH aa
OH aa
EF-2
mRNA
AUG
CUG
CUC
AUG CUG
CUC
Ribosomen
EF-2
Elongationsfaktor 2
 Hemmung der Proteinbiosynthese
 Zelltod
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
antineoplastische Therapie  Apoptose von Krebszellen
 targeting: IL-2 Rezeptor auf T/B-Zellen
 Stopp der Proteinbiosynthese:
ADP-Ribosylierung von EF-2
S-S
Denileukin Diftitox
Ontak®
EnzymKomponente
IL-2
Mode of action of Shiga Toxin
Shigella dysenteriae
E. coli (EHEC)
 Durchfall
 hämolytisch-urämisches Syndrom
 Nierenversagen
 Abfall der Plättchenzahl
 Neurolog. Symptome
Shiga-Toxin
N-Glykosidase
 Deadenylierung von 28 rRNA
Cholera Toxin
Cholera
Vibrio cholerae
Symptome: Brech-Durchfall  Flüssigkeitsverlust  Kollaps
Diagnose:
bakteriologisch
Therapie:
Rehydratation, Antibiose (Azithromycin)
S_S
Rezeptor

G-Protein Gsa
Rezeptor

Cholera Toxin
G-Protein Gsa
ADP-Ribose
G-Protein Gsa
c-AMP 
G-Protein Gsa
c-AMP

Cl- Sekretion
-
Cl-
ClCl-
Cl-
H2O
Na+
Cl-
H2O Na+
Cl -
A
H2O
CFTR
GM1
P
P
Cl -
A1
cA Kinase
ADP-Ribose
ADP-Ribose
cAMP ATP
cAMP
cAMP
cAMP
ATP
Gsa
GTP
Adenylyl
Cyclase
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Anthrax-Toxine
Milzbrand (Anthrax)
Symptome: Zoonose
Bacillus anthracis
Mensch
Haut-, Lungen- Darmmilzbrand
Diagnose:
klin. Bild / bakteriologisch
Therapie:
Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d
Anthrax-Toxin
Letaler Faktor
Ödematisierender Faktor
PA protektives Antigen
Anthrax-Toxine
letales Toxin: PA + LF
LF
ödematisierendes Toxin: PA + EF
ATP

MAPKK
Macrophagen:
 Apoptose
bei Zelllyse
 proimmatorische Zytokine 
Calmodulin
Ca2+
EF
cAMP 
 Ödembildung
 Hemmung der Phagezytose
Paralyse des Immunsystem

ungehemmte Ausbreitung der Infektion
Clostridiale Neurotoxine
Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F G
mit Hämagglutininen assoziiert 300-900 kDa
C. tetanus Toxin
C-
Bindung und Aufnahme
S
Struktur
S
N-
Zn-Protease
Botulismus: schlaffe Lähmung
Tetanus: spastische Lähmung
Nicking
Botulismus
 Ptosis
 Diplopie
 Dysarthrie
 Dysphagie
 keine Bewusstseinstrübung
 schnell fortschreitende,
symmetrische, absteigende
Lähmung
Foodborn botulism
Intoxikation
The infant looks “floopy”
Infektion
Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989
Tetanus
Prophylaxe
Sir Charles Bell, 1774-1814
Therapie ?
Neugeborenentetanus
New Engl J Med 347:382 (2002)
Rückenmark
Clostridiale Neurotoxine-Wirkmechanismus
 cholinerges Neuron
+
-
 proteolytische Spaltung von
 proteolytische Spaltung von
TeNT
SNARE-Proteinen
 Hemmung der AcetylcholinFreisetzung
 inhibitorisches Interneuron
Synaptobrevin
 Hemmung der Glycin-,
BoNT
motorische Endplatte
GABA-Freisetzung
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A
Ind.
Therapie von Dystonien (Blepharospasmus)
Spastizität (nach Apoplex, neurogene Inkontinenz)
Strabismus
live style drug:
Antifaltenmittel
Dosis
U
UAW:
Lähmung benachbarter Muskelgruppen
lokale Reiz- und Entzündungszeichen
Antikörperbildung
(= LD50 der Maus)
bioterroristische Waffe?
Bakterielle Toxine
 therapeutischer Ansatz: Impfung
Virulenzfaktor
zellbiologisches Werkzeug
 Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine
 Botulinum Toxin
Exozytose-Vorgänge
 Streptolysin / a-Toxin
Porenbildner
therapeutischer Einsatz
 Botulinum Toxin A: fokale Dystonien
 Immunotoxine (Diph-Tox + IL-2)
bioterroristische Waffen
 Botulinum Neurotoxine
 Anthrax Toxine
Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt.