Just: bakterielle Toxine

bakterielle Toxine
Institut für Toxikologie
Ingo Just
Medizinische Hochschule
Hannover
Bakterielle Toxine
Liganden
Porenbildner
Enzym
Pore
Lipopolysaccharide
Superantigene
hitzestabile Enterotoxine
Tetrodotoxin
-Toxin S. aureus
Streptolysin O
Liganden: Lipopolysaccharid (LPS)
TNF-, Interleukine, PG, LT, NO, O2-
Symptome:
hohes Fieber, Leukopenie,
entzündliche Gefäßveränderungen
Aktivierung der Blutgerinnung
 Endotoxin-Schock
1
Liganden: Tetrodotoxin
bakterielles Neurotoxin
Blockade spannungsabh. Na+-Kanäle
Vorkommen: Kugelfisch (Fugu)
LD 1 mg
Bakterielle Toxine
Liganden
Porenbildner
Enzym
Pore
(Lipopolysaccharide)
Superantigene
hitzestabile Enterotoxine
Tetrodotoxin
-Toxin S. aureus
Streptolysin O
Endoproteasen
ADP-Ribosyltransferasen
N-Glycosidasen
A - B Toxine
Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme
Cholera Toxin
Pertussis Toxin
Shiga Toxin
Anthrax Toxin
Diphtherie Toxin
Botulinum Toxine
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Diphtherie-Toxin
Diphtherie Corynebacterium diphtheriae
Symptome: Pseudomembranen im Rachen  Erstickungsgefahr
Myocarditis  Spättod durch Herzversagen
Neuropathie
Diagnose:
Therapie:
klin. Bild / bakteriologisch
Diphtherie-Antitoxin, Penicillin
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
Diphtherie-Toxin
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa-tRNA
aa
aa
ADP-Ribose
aa
aa
OH aa
OH aa
EF-2
mRNA
AUG
CUG
CUC
AUG CUG
CUC
Ribosomen
EF-2
Elongationsfaktor 2
 Hemmung der Proteinbiosynthese
 Zelltod
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
antineoplastische Therapie  Apoptose von Krebszellen
 targeting: IL-2 Rezeptor
 Stopp der Proteinbiosynthese:
ADP-Ribosylierung von EF-2
S-S
Denileukin Diftitox
Ontak®
EnzymKomponente
IL-2
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Shiga-Toxin
Shigella dysenteriae und E. coli (EHEC)
N-Glycosidase
S
Adenin aus 28 rRNA
 Hemmung der Proteinbiosynthese

S
Bindung
Globotriaosylceramid
(Gb3)
Golgi
Apparat
Diarrhö
 Hämolytisch-urämisches Syndrom  Nierenversagen
 Thrombozytopenie
Shiga-Toxin
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa-tRNA
aa
aa
ADP-Ribose
aa
aa
OH aa
OH aa
EF-2
mRNA
AUG
CUG
CUC
AUG CUG
CUC
Ribosomen
EF-2
Elongationsfaktor 2
Shiga-Toxin,
Hemmung der
Proteinbiosynthese
Ricin
N-Glykosidase  Deadenylierung
28 rRNA
 Zelltod
Cholera Toxin
Cholera
Vibrio cholerae
Symptome: Brech-Durchfall  Flüssigkeitsverlust  Kollaps
Diagnose:
Therapie:
bakteriologisch
Rehydratation, Antibiose
S_S
Rezeptor
Rezeptor
G-Protein Gs
G-Protein Gs
G-Protein Gs
G-Protein Gs


ADP-Ribose
c-AMP 
c-AMP

Cl- Sekretion
4
Cl-
H2O
Na+
H2O Na+
ClCl-
Cl-
Cl-
ClA
H2O
CFTR
GM1
P
P
Cl
-
A1
cA Kinase
ADP-Ribose
ADP-Ribose
Gs
GTP
cAMP ATP
cAMP
cAMP
cAMP
ATP
Adenylyl
Cyclase
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Anthrax-Toxine
Milzbrand (Anthrax)
Symptome: Zoonose
Bacillus anthracis
Mensch
Haut-, Lungen- Darmmilzbrand
Diagnose:
klin. Bild / bakteriologisch
Therapie:
Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d
Anthrax-Toxin
Letaler Faktor
Ödematisierender Faktor
PA protektives Antigen
Anthrax-Toxine
letales Toxin: PA + LF
LF

MAPKK
Macrophagen:
 Apoptose
bei Zelllyse
 proimmatorische Zytokine 
ödematisierendes Toxin: PA + EF
ATP
Calmodulin
Ca2+
EF
cAMP 
 Ödembildung
 Hemmung der Phagezytose
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Clostridiale Neurotoxine
Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F G
mit Hämagglutininen assoziiert 300-900 kDa
C. tetanus Toxin
C-
Bindung und Aufnahme
S
Struktur
S
N-
Zn-Protease
Nicking
Botulismus: schlaffe Lähmung
Tetanus: spastische Lähmung
Botulismus
 Ptosis
 Diplopie
 Dysarthrie
 Dysphagie
 keine Bewusstseinstrübung
 schnell fortschreitende,
symmetrische, absteigende
Lähmung
Foodborn botulism
The infant looks “floopy”
Intoxikation
Infektion
Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989
Tetanus
Therapie ?
Sir Charles Bell, 1774-1814
Neugeborenentetanus
6
New Engl J Med 347:382 (2002)
Rückenmark
Clostridiale Neurotoxine-Wirkmechanismus
+
-
 inhibitorisches Interneuron
 proteolytische Spaltung von
 cholinerges Neuron
TeNT
 proteolytische Spaltung von
Synaptobrevin
 Hemmung der Glycin-,
GABA-Freisetzung
SNARE-Proteinen
 Hemmung der Acetylcholin-
BoNT
Freisetzung
motorische Endplatte
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A
Ind.
Therapie von Dystonien (Blepharospasmus)
Spastizität (nach Apoplex, neurogene Inkontinenz)
Strabismus
live style drug:
Antifaltenmittel
Dosis
U
UAW:
Lähmung benachbarter Muskelgruppen
lokale Reiz- und Entzündungszeichen
Antikörperbildung
(= LD50 der Maus)
bioterroristische Waffe?
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Bakterielle Toxine
 therapeutischer Ansatz: Impfung
Virulenzfaktor
zellbiologisches Werkzeug
 Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine
 Botulinum Toxin
Exozytose-Vorgänge
 Streptolysin / -Toxin
Porenbildner
therapeutischer Einsatz
 Botulinum Toxin A: fokale Dystonien
 Immunotoxine (Diph-Tox + IL-2)
bioterroristische Waffen
 Botulinum Neurotoxine
 Anthrax Toxine
Akute Toxizität von Giftstoffen
Substanz
NaCl
LD50 (µg/kg KG)
4.000.000
Coffein
250.000
HCN
1.000
Toxin
Anthrax-Toxine
Diphtherie-Toxin
Botulinum Neurotoxine
LD50 (µg/kg KG)
1
0,3
0,0003
8