Daxas, INN-roflumilast

ANNEX I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daxas® 500 Mikrogramm Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast.
Sonstiger Bestandteil: Dieses Arzneimittel enthält 199 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten (Tabletten)
Gelbe, D-förmige Filmtabletten, mit einem einseitig geprägten „D“ .
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Daxas ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronischobstruktive pulmonale Erkrankung, FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50%
vom Soll) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitend
zu einer bronchodilatatorischen Therapie.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 500 Mikrogramm Roflumilast täglich.
Daxas muss unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wochen eingenommen werden, bis ein
spürbarer Effekt eintritt (siehe Abschnitt 5.1). Daxas wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis
zu einem Jahr untersucht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die klinischen Daten zur Anwendung von Daxas bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen
gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh A sind nicht ausreichend, um Aussagen über eine
Dosisanpassung zu treffen (siehe Abschnitt 5.2). Daxas sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht
angewendet werden.
Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach
Child-Pugh B oder C sollten Daxas nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).
Pädiatrische Anwendung
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Aufgrund fehlender Daten kann kein relevanter Nutzen zur Anwendung von Daxas bei Kindern und
Jugendlichen unter 18 Jahren in der Indikation COPD belegt werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden, die Einnahme
kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Roflumilast oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh B oder
C).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Alle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren
Anwendung von Daxas unterrichtet werden, außerdem sollte ihnen eine Patientenkarte ausgehändigt
werden, bevor sie Daxas erhalten.
Notfallmedikation
Roflumilast ist ein anti-entzündlicher Wirkstoff und indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen
Patienten mit schwerer COPD und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der
Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie. Es ist nicht als Notfallmedikation
zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.
Gewichtsverlust
In den klinischen 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Daxas behandelten Patienten
häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Plazebo behandelten Patienten. Nach Beendigung der
Therapie mit Daxas hatten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches Gewicht nach 3 Monaten
wiedererlangt.
Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden.
Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Im
Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes sollte die Therapie mit Daxas
beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet werden.
Spezielle klinische Gegebenheiten
Aufgrund nicht ausreichender entsprechender Erfahrungen sollte die Therapie mit Daxas bei Patienten
mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen bzw. eine bestehende Behandlung beendet werden:
schwere immunologische Erkrankungen (z.B. HIV Infektion, multiple Sklerose, Lupus erythematodes,
progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute Infektionskrankheiten sowie
Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen); dies gilt auch für Patienten, die mit
Immunsuppressiva (d.h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder orale Kortikosteroide
zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zur kurzzeitigen Anwendung)
behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, virale
Hepatitis, Herpesinfektion und Herpes zoster sind begrenzt.
Patienten mit angeborener Herzmuskelschwäche (NYHA Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht,
deshalb wird bei diesen Patienten eine Therapie mit Daxas nicht empfohlen.
Psychiatrische Erkrankungen
Eine Behandlung mit Daxas ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie
Schlafstörungen (häufig), Angstzuständen (gelegentlich), Nervosität und Depressionen (selten)
verbunden. Seltene Fälle von suizidalem Verhalten wurden in den klinischen Prüfungen beobachtet
(siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte vor Beginn oder der Fortführung der Behandlung mit Daxas eine
Nutzen-Risiken Abwägung stattfinden, sobald der Patient über derartige bestehende oder in der
Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichtet. Gleiches gilt, falls eine begleitende
Behandlung mit anderen Medikamenten beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen
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könnten. Die Patienten sollten angehalten werden, ihrem Arzt jede Änderung ihres Verhaltens, ihrer
Stimmung oder suizidale Gedanken mitzuteilen. Eine Behandlung mit Daxas wird nicht empfohlen,
wenn der Patient in der Vergangenheit ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigte.
Andauernde Unverträglichkeit
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen
treten hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und verschwinden meistens im
Verlauf der weiteren Therapie. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Daxas
überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren
Exposition ausgesetzt sind, z.B. Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.2) oder
bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluvoxamin (CYP1A2 Inhibitor) bzw. Enoxacin oder Cimetidin
(kombinierte CYP3A4/1A2 Inhibitoren) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Theophyllin
Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird die
begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.
Lactose
Daxas Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen heriditären Galactose-Intoleranz,
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Daxas nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.
Der hauptsächliche Schritt der Metabolisierung von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilast
zu Roflumilast-N-Oxid durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast als
auch Roflumilast-N-Oxid zeigen eine intrinsische Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibierung. Daher
wird nach der Gabe von Roflumilast das Gesamtmaß der PDE4 Hemmung durch die kombinierte
Wirksamkeit der beiden Anteile Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid bestimmt. Klinische
Untersuchungen zur Arzneimittelwechselwirkung mit CYP3A4 Inhibitoren wie Erythromycin oder
Ketokonazol zeigten eine um 9% erhöhte Gesamthemmung der PDE4 (d.h. Gesamtinhibition durch
Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid). Interaktionsstudien mit CYP1A2 Inhibitoren wie Fluvoxamin
oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2 Inhibitoren wie Enoxacin oder Cimetidin zeigten eine um 59%
bzw. 25% bzw. 47% erhöhte PDE4 Gesamthemmung. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit
Daxas kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall
sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von Cytochrom P-450 Induktoren wie Rifampicin führte zu einer Reduktion
der totalen PDE4 Hemmung um etwa 60%. Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom
P-450 Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen
Wirksamkeit von Roflumilast führen.
Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin führte zu einer um 8% erhöhten totalen PDE4 Hemmung
(siehe Abschnitt 4.4). In einer Interaktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptiv (Inhaltsstoffe:
Gestoden und Ethinylöstradiol) konnte eine um 17% erhöhte totale PDE4 Hemmung gezeigt werden.
Mit den folgenden Wirkstoffen wurden keine Interaktionen beobachtet: inhalatives Salbutamol,
Formoterol und Budesonid sowie orales Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam.
Die gleichzeitige Gabe eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxid)
führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von Roflumilast oder seinem
N-Oxid.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
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Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). An
trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert. Daxas sollte daher nicht
während der Schwangerschaft angewendet werden und ebenfalls nicht von Frauen im gebärfähigen
Alter, die nicht verhüten.
Stillzeit
Vorliegende pharmakokinetische Daten aus Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine Metaboliten
in die Milch übergehen. Ein Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daxas
sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
In einer 3-monatigen Studie zur humanen Spermatogenese hatte eine Dosis von 500 Mikrogramm
Roflumilast keine Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshormone. Dies gilt auch für die sich
daran anschließende 3-monatige Nachbeobachtung ohne Behandlung.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Daxas hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen COPD Studien wurden bei etwa 16% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet,
verglichen mit 5% in der Plazebogruppe. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind
Diarrhoe (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und
Kopfschmerzen (1,7%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen verliefen leicht bis moderat, traten
bevorzugt in den ersten Wochen der Therapie auf und verschwanden meist unter der weiteren
Therapie.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die MedDRA Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000
bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung
angeordnet.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD Studien beobachtet wurden
Häufigkeit
OrganSystem
Erkrankungen des
Immunsystems
Endokrine
Erkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische
Erkrankungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Gelegentlich
Selten
Überempfindlichkeit
Gynäkomastie
Gewichtsverlust;
verminderter Appetit
Schlafstörungen
Angstzustände
Kopfschmerzen
Zittern;
Schwindel;
Benommenheit
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Depressionen
Nervosität
Geschmacksstörungen
Herzerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraumes und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Palpitationen
Diarrhoe;
Übelkeit;
Bauchschmerzen
Gastritis;
Erbrechen;
Gastro-ösophageale
Refluxerkrankung;
Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Rötung
Muskelspasmen;
Muskelschlaffheit;
Myalgie;
Rückenschmerzen
Unwohlsein;
Asthenie;
Müdigkeit
Infektionen des
Respirationstraktes
(ausgenommen
Pneumonien)
Hämatochezia (Blut im
Stuhl);
Verstopfung
Erhöhte γ-GT;
Aspartat-Aminotransferase
(AST) erhöht
Urticaria
Blut-KreatininPhosphokinase (CPK)
erhöht
In klinischen Studien wurde in seltenen Fällen über suizidales Verhalten berichtet. Patienten sollten
daher angehalten werden, ihren Arzt über solche Gedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).
4.9
Überdosierung
In Phase 1 Studien traten nach oraler Gabe von Dosen von 2.500 Mikrogramm bzw. einer Einzelgabe
von 5.000 Mikrogramm (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome
verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen,
Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotension.
Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische
Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem großen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist eine
Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht bekannt, ob
Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Wirkstoff zur Behandlung von obstruktiven
Atemwegserkrankungen, andere systemische Wirkstoffe zur Behandlung von obstruktiven
Atemwegserkrankungen, ATC Code: R03DX07
Wirkmechanismus
Roflumilast ist ein Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, eine nicht-steroidale, anti-inflammatorisch
wirksame Substanz, die sowohl die systemische als auch die mit der COPD einhergehende pulmonale
Entzündung beeinflusst. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der PDE4. In strukturellen und
inflammatorischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese der COPD spielen, stellt die PDE4
eines der wichtigsten Enzyme für den Abbau von cAMP dar. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer
Potenz die Splicingvarianten PDE4A, 4B und 4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur
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Splicingvariante PDE4C ist dagegen etwa 5- bis 10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die
Selektivität treffen genauso auf den Hauptmetaboliten Roflumilast-N-Oxid zu.
Pharmakodynamische Effekte
In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln
und vermindert die COPD-assoziierten Fehlfunktionen der Leukozyten, der glatten Muskelzellen an
Gefäßen und Atemwegen, der Endothel- und Epithelzellen der Atemwege und der Fibroblasten. Nach
einer in-vitro-Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten
unterdrücken Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid die Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren
wie z.B. Leukotrien B4, reaktiven Sauerstoffverbindungen, Tumornekrosefaktor α, Interferon γ und
Granzym B.
Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast die Neutrophilen im Sputum. Außerdem verminderte
Roflumilast den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder Probanden
nach einer Endotoxin-Provokation.
Klinische Wirksamkeit
In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2-124, M2-125) und zwei
ergänzenden 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) wurden insgesamt 4.768 Patienten randomisiert, von
denen 2.374 mit Daxas behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde, plazebokontrollierte
Parallelgruppenstudien.
In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Einsekundenvolumen FEV1 ≤ 50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine
dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome gemäß
einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame β-Agonisten (LABAs) durften in den Studien
eingenommen werden und wurden von ca. 50% der Patienten verwendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikation wie
Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin
durften aber nicht verwendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren
ausgeschlossen.
In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 Mikrogramm Daxas einmal täglich verglichen mit Plazebo: durchschnittlich um 48ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p<0,0001) bzw. um 55ml
(post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum
Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen ein und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung)
erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische Glukokortikoide
erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig, oder Todesfolge)
nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,374 unter
Plazebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95% CI: 8,2% - 24,8%) (primärer
Endpunkt, p<0,0003). Diese Wirkung war unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen
Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen
Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die
Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter Plazebo, was eine relative
Risikoreduktion von 21,3% (95% CI: 7,5% - 33,1%) bedeutete. In der Subgruppe der Patienten mit
mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Plazebo die Exazerbationsrate nicht
signifikant.
Die Reduktion von mittelgradigen/schwergradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21%
(p=0,0011) bei Patienten mit Daxas plus LABA verglichen mit der Plazebogruppe plus LABA. Bei
Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der Exazerbationen
durchschnittlich 15% (p=0,0387). Die Zahl der verstorbenen Patienten (alle Todesursachen) war
identisch in der Placebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro Gruppe; 2,7% pro Gruppe;
gepoolte Analyse).
In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2,690 Patienten aufgenommen
und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien war eine chronische
Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien
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eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der mit Roflumilast
behandelten Patienten verwendet, langwirksame β-Agonisten (LABAs) und Theophyllin waren dagegen
nicht erlaubt. Mit 500 Mikrogramm Daxas einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion
signifikant gegenüber Plazebo – durchschnittlich um 51ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001)
bzw. um 53ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäß Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative
Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111 und 6,6% in Studie M2-112, p=nicht signifikant). Die
Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen
Kortikosteroiden.
Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) schlossen Patienten ein, die seit mindestens 12
Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD,
einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und einem FEV1 von 40-70% vom Soll
aufgenommen. Roflumilast oder Plazebo wurden zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem
langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar zu Salmeterol (Studie M2-127) bzw. Tiotropium
(Studie M2-128). In den beiden 6-Monatssstudien verbesserte sich der prä-bronchodilatatorische FEV1
signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001) zusätzlich zum bronchodilatatorischen Effekt der
begleitenden Salmeterol-Therapie der Studie M2-127 bzw. um 80 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001)
zusätzlich zur begleitenden Tiotropium-Therapie der Studie M2-128.
Es wurde keine Studie durchgeführt, in der Daxas gegen die Kombination LABA plus inhalatives
Kortikosteroid bzw. als Ergänzung der Kombination LABA plus inhalatives Kortikosteroid getestet
wurde.
Pädiatrische Population
Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat auf die Pflicht zur Vorlage der Ergebnisse aus klinischen
Studien mit Daxas in der Indikation ‚chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung‘ an Kindern aller
Altersklassen verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 Pädiatrische Anwendung).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende
pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast-N-Oxid. Da sowohl Roflumilast als auch
Roflumilast-N-Oxid die PDE4 in vivo inhibieren, basieren die pharmakokinetischen Aussagen auf der
totalen PDE4 inhibierenden Aktivität, d.h. auf der Gesamtkonzentration von Roflumilast und
Roflumilast-N-Oxid.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe von 500 Mikrogramm Roflumilast beträgt
etwa 80%. Im nüchternen Zustand wurden maximale Roflumilast-Plasmakonzentrationen typischerweise
etwa 1 h nach Verabreichung gemessen (Spanne zwischen 0,5 und 2 h). Die maximale Konzentration
des N-Oxid Metaboliten wurde nach etwa 8 h erreicht (Spanne zwischen 4 und 13 h).
Nahrungsaufnahme führt zu keiner Beeinflussung des totalen PDE4 inhibierenden Effekts, aber zu einer
Verzögerung um 1 h bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Roflumilast und zu
einer Reduktion der Cmax um etwa 40%. Die Cmax und tmax von Roflumilast N-Oxid bleiben dagegen von
der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Das
Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund
seiner physiko-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben
einschließlich dem Fettgewebe von Mäusen, Hamstern und Ratten. Einer frühen Distributionsphase
mit ausgeprägter Verteilung in Gewebe folgt - sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung
von Roflumilast zum Roflumilast N-Oxid - eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus
dem Fettgewebe. Diese Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch nur
einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke. Es existieren keine Hinweise auf eine
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spezifische Akkumulation oder Retention von Roflumilast oder seinen Metaboliten in Organen oder
im Fettgewebe.
Metabolisierung
Roflumilast wird intensiv durch Phase I (Cytochrom P450 System) und Phase II (Konjugation)
Reaktionen metabolisiert. Roflumilast-N-Oxid ist der wichtigste im menschlichen Plasma beobachtete
Metabolit. Die Plasma-AUC des N-Oxid Metaboliten ist etwa 10fach größer als die Plasma-AUC von
Roflumilast. Daher wird der N-Oxid Metabolit als bedeutendste Substanz bei der PDE4 Inhibierung in
vivo angesehen.
In vitro Studien und klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen zeigen, dass Roflumilast
hauptsächlich durch CYP1A2 und 3A4 zum N-Oxid metabolisiert wird. Basierend auf weiteren in
vitro Untersuchungen an humanen Leberzellmikrosomen konnte gezeigt werden, dass durch
therapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid weder CYP1A2 noch
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 bzw. 4A9/11 gehemmt werden. Daher besteht nur eine
geringe Wahrscheinlichkeit, dass es zu relevanten Interaktionen mit Substanzen kommt, die durch
diese P450 Enzyme metabolisiert werden. Weiterhin wurden in in vitro Studien keine Induktion von
CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 bzw. 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch
Roflumilast beobachtet.
Eliminierung
Die Plasma-Clearance nach einer Kurzzeitinfusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l/h. Nach oraler
Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 h und die seines NOxid Metaboliten etwa 30 h. Steady-state Plasmakonzentrationen nach einmal täglicher Gabe wurden
nach etwa 4 Tagen (Roflumilast) bzw. 6 Tagen (Roflumilast-N-Oxid) erreicht. Nach oraler oder
intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Roflumilast wurde ein radioaktiver Anteil von etwa 20%
im Fäces und etwa 70% im Urin als inaktive Metaboliten wiedergefunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Roflumilast bzw. seinem N-Oxid ist über einen Dosisbereich von 250 bis
1000 Mikrogramm dosisproportional.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren Menschen, Frauen und Personen mit nicht kaukasischer Abstammung ist die totale PDE4
inhibierende Aktivität erhöht, bei Rauchern hingegen ist sie etwas erniedrigt. Keine dieser
Veränderungen wird als klinisch relevant eingestuft, so dass keine Dosisanpassung bei diesen
Patientengruppen erforderlich ist. Bei einer Kombination dieser Merkmale, z.B. bei nichtrauchenden
Frauen mit dunkler Hautfarbe, kann es zu einer erhöhten Exposition und damit zu einer andauernden
Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die totale PDE4 inhibierende Aktivität war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
(Creatinin Clearance 10 – 30 ml/min) um etwa 9% reduziert, so dass keine Dosisanpassung bei diesen
Patienten erforderlich ist.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 Mikrogramm Roflumilast wurde bei
Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh A
oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die totale PDE4 inhibierende Aktivität um etwa 20%
(Child Pugh A) bzw. 90 % (Child Pugh B) erhöht. Aufgrund einer Simulation kann von einer
Dosisproportionalität zwischen 250 Mikrogramm und 500 Mikrogramm Roflumilast bei Patienten mit
leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei
Child Pugh A Patienten angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit moderater bis schwerer
Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh B oder C) sollte Daxas nicht
angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
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5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es liegen keine Hinweise auf ein immunotoxisches, hautirritierendes oder phototoxisches Potential vor.
Bei Ratten wurde eine leichte Reduktion der männlichen Fertilität in Zusammenhang mit einer
Nebenhoden-Toxizität gebracht. Trotz höherer verabreichter Dosen konnte bei weiteren Nagetieren
sowie Nicht-Nagerspezies, einschließlich Affen, keine Nebenhoden-Toxizität bzw. Veränderung der
Spermien festgestellt werden.
In einer von zwei Studien zur embryonalen Entwicklung der Ratte wurde bei einer Dosis, die toxische
Effekte beim Muttertier auslöste, eine höhere Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des
Schädelknochens beobachtet. In einer von drei Studien zur Fertilität und Embryo-fötalen Entwicklung
der Ratte wurde die Frucht nach der Implantation nicht gehalten; dies trat allerdings nicht bei Kaninchen
auf. Bei Mäusen wurde eine Verlängerung der Gestation beobachtet.
Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
In den sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien wurden die meisten relevanten
Beobachtungen bei Dosierungen bzw. Expositionen gemacht, die über denen in der klinischen Therapie
vorgesehenen liegen. Die Beobachtungen umfassen hauptsächlich Beschwerden gastrointestinaler Art
(z.B. Erbrechen, erhöhte Magensäuresekretion, gastrale Erosionen, intestinale Entzündungen) oder
kardiale Befunde (z.B. fokale Blutungen, Hämosiderinablagerungen, lympho-histiozytäre Infiltration des
rechten Vorhofs bei Hunden bzw. erniedrigter Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz bei Ratten,
Meerschweinchen und Hunden).
Eine Nager-spezifische Toxizität in der Nasenschleimhaut wurde bei Toxizitätsstudien nach wiederholter
Gabe und Karzinogenitätsstudien beobachtet. Dieser Effekt beruht vermutlich auf der Bildung eines
ADCP (4-Amino-3,5-dichloro-pyridin) N-Oxid-Zwischenproduktes, welches speziell in der
Nasenschleimhaut der Nager gebildet wird und welches eine spezielle Bindungsaffinität in diesen
Spezies (z.B. Maus, Ratte, Hamster) aufweist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kern
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Povidon (K90)
Magnesiumstearat
Überzug
Hypromellose 2910
Macrogol 4000
Titandioxid (E171)
Gelbes Eisenoxid (E172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
10
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC Aluminiumblister mit 10, 30 oder 90 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Nycomed GmbH
Byk-Gulden-Straße 2
D-78467 Konstanz
Deutschland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
Detaillierte Informationen über dieses Arzneimittel sind auf der Homepage der European Medicines
Agency erhältlich: http://www.ema.europa.eu
11
ANNEX II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
12
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Nycomed GmbH
Betriebsstätte Oranienburg
Lehnitzstraße 70-98
D-16515 Oranienburg
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Vor der Vermarktung von Daxas in jedem einzelnen Mitgliedsstaat soll der Inhaber der Zulassung in
Einvernehmen mit der zuständigen Behörde eine Einigung über den Inhalt und das Format des
Schulungsmaterials erzielen.
Der Inhaber der Zulassung (MAH) hat sicherzustellen, dass jedem Arzt, von dem angenommen wird,
dass er Daxas verschreibt, zum Zeitpunkt der Markteinführung ein Schulungspaket vorliegt.
Dieses Schulungspaket soll folgendes beinhalten:
•
Fach- und Gebrauchsinformation von Daxas.
•
Schulungsmaterial für den Arzt.
•
Kopien der Patientenkarten, die den Patienten mitgegeben werden können, bevor sie Daxas
erhalten.
Das Schulungsmaterial für den Arzt soll Informationen zu folgenden wichtigen Punkten beinhalten:
 Angabe der zugelassenen Indikation, sowie einen Hinweis, dass Daxas weder zur Behandlung
von COPD Patienten außerhalb der zugelassenen Indikation, noch zur Behandlung von
Asthmapatienten oder Patienten mit einem alpha1 anti-Trypsinmangel angezeigt ist.
 Die Notwendigkeit, den Patienten über die Risiken von Daxas und die Vorsichtsmaßnahmen
zur sicheren Anwendung zu unterrichten.
 Das Risiko einer Gewichtsabnahme bei untergewichtigen Patienten. Es ist erforderlich, das
Körpergewicht bei jedem Arztbesuch zu überprüfen, und die Behandlung bei einer
unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsabnahme zu unterbrechen. Der Patient soll
darauf hingewiesen werden, sein Körpergewicht regelmäßig selbst zu kontrollieren, und sein
Körpergewicht auf der Patientenkarte zu notieren.
13
 Das Risiko psychiatrischer Störungen wie Schlafstörungen, Angstzustände, Depressionen und
potentielles suizidales Verhalten bei mit Daxas behandelten Patienten. Daher besteht die
Notwendigkeit einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abwägung der Behandlung mit Daxas bei
Patienten mit bestehenden psychiatrischen Symptomen oder einer in der Vergangenheit
aufgetretenen Depression. Der Patient soll angehalten werden, dem Arzt jede Änderung seines
Verhaltens, seiner Stimmung oder suizidale Gedanken mitzuteilen. Eine Behandlung mit
Daxas wird nicht empfohlen, wenn der Patient in der Vergangenheit ein suizidales Verhalten
aufgrund von Depressionen zeigte.
 Das potentielle Risiko maligner Tumoren und das Fehlen von Erfahrungen bei Patienten mit
einer in der Vergangenheit aufgetretenen Krebserkrankung. Bei Patienten mit einer
Krebserkrankung (ausgenommen Basalzellkarzinom) sollte eine Therapie mit Daxas nicht
begonnen bzw. eine bestehende Therapie beendet werden.
 Ein erhöhter Wirkstoffspiegel kann bei bestimmten Patienten auftreten, und zu einem erhöhten
Risiko einer andauernden Unverträglichkeit führen:
1. Spezielle Patienten, die eine erhöhte PDE4 Inhibierung zeigen, z.B.
Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe
2. Patienten, die gleichzeitig mit Fluvoxamin (CYP1A2 Inhibitor) bzw. Enoxacin oder
Cimetidin (kombinierte CYP3A4/1A2 Inhibitoren) behandelt werden
 Das potentielle Risiko von Infektionen: bei schweren akuten Infektionskrankheiten soll eine
Therapie mit Daxas nicht begonnen bzw. eine bestehende Therapie beendet werden; zur
Therapie bei Patienten mit latenten Infektionen (z. B. Tuberkulose, virale Hepatitis oder
Herpes Infektionen) liegen begrenzte Erfahrungen vor.
 Die mangelnden Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV Infektion, aktiver Hepatitis,
schweren immunologischen Erkrankungen (z. B. multiple Sklerose, Lupus erythematodes,
multifokaler Leukoenzephalopathie) oder bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie
erhalten (ausgenommen systemische Kortikosteroide). Eine Therapie mit Daxas sollte in
diesem Fall nicht begonnen bzw. eine bestehende Therapie beendet werden.
 Das potentielle kardiale Risiko: Patienten mit angeborener Herzmuskelschwäche (NYHA
Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird Daxas bei diesen Patienten nicht
empfohlen.
 Die begrenzte oder fehlende Erfahrung bei Patienten mit Lebererkrankungen. Daxas ist
kontraindiziert bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen gemäß
Klassifizierung nach Child-Pugh B oder C. Die klinischen Daten zur Anwendung von Daxas
bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh A
sind nicht ausreichend, um Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen. Daher sollten
Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
 Fehlende klinische Daten zu einer begleitenden Dauer-Therapie mit Theophyllin, daher wird
die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.
Patienten Karte
Die Patientenkarte soll Informationen zu folgenden wichtigen Punkten beinhalten:
Patienten sollten Ihren Arzt darüber informieren, falls in der Vergangenheit einer der folgenden
Umstände zutraf:
•
Krebs
•
Schlaflosigkeit, Ängstlichkeit, Depressionen, suizidales Verhalten
•
Multiple Sklerose, Lupus erythematodes
•
Infektionen wie Tuberkulose, Herpes, Hepatitis, HIV
14
Der Patient soll seinen Arzt unterrichten, wenn sich folgende Symptome entwickeln:
• Schlaflosigkeit, Ängstlichkeit, Depressionen, suizidales Verhalten
• Schwere Infektionen
Der Patient soll seinen Arzt über andere eingenommene Medikamente informieren.
Daxas kann eine Gewichtsabnahme verursachen. Der Patient sollte daher sein Körpergewicht
regelmäßig selbst überprüfen, und es auf der Patientenkarte vermerken.
Auf der Patientenkarte sollten Felder vorgegeben sein, in die der Patient sein Körpergewicht sowie das
Datum eintragen kann, an dem er sich gewogen hat. Er sollte angehalten werden, diese Karte zu jedem
Arztbesuch mitzubringen.
•
Sonstige Bedingungen
Pharmakovigilanz-System
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass das Pharmakovigilanz-System, wie in Version 1.0 vom 28. April 2009 beschrieben und in Modul 1.8.1 des
Zulassungsantrags dargelegt, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel
in den Verkehr gebracht wird.
Riskomanagement-Plan
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanzplan dargestellten Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten wie in
Version 6.0 vom 21. April 2010 des Risikomanagement-Planes (RMP) vereinbart, dargelegt in
Modul 1.8.2. des Zulassungsantrags und alle künftigen vom CHMP zugestimmten
Aktualisierungen des RMP, durchzuführen.
Gemäß der Leitlinie des CHMP zu Risikomanagement-Systemen für Arzneimittel zur Anwendung
beim Menschen ist jeder aktualisierte RMP zeitgleich mit dem nächstfolgenden PSUR (regelmäßig
aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels) einzureichen.
Ein aktualisierter RMP ist außerdem einzureichen
•
•
•
wenn neue Kenntnisse erhalten werden, die eine Bedeutung haben könnten für die aktuelle
Risikospezifizierung, den Pharmakovigilanzplan oder die Aktivitäten zur Risikominimierung
innerhalb von 60 Tagen, nachdem ein wichtiger Ecktermin (Pharmakovigilanz oder RisikoMinimierung) erreicht wurde
nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur
15
ANNEX III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
16
A. ETIKETTIERUNG
17
ANGABEN AUF DER ÄUßEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON FÜR BLISTER
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daxas® 500 Mikrogramm Filmtabletten
Roflumilast
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Tablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose. Packungsbeilage beachten.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
10 Filmtabletten
30 Filmtabletten
90 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
18
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Nycomed GmbH
Byk-Gulden-Straße 2
D-78467 Konstanz
Deutschland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Daxas 500
19
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTER
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daxas® 500 Mikrogramm Tabletten
Roflumilast
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Nycomed
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
20
B. PACKUNGSBEILAGE
21
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Daxas® 500 Mikrogramm Filmtabletten
Roflumilast
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, da sie wichtige Informationen für Sie
enthält.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es könnte anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie
Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Daxas und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Daxas beachten?
3.
Wie ist Daxas einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Daxas aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST DAXAS UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Daxas enthält den anti-entzündlichen Wirkstoff Roflumilast, der zur Gruppe der sogenannten
Phosphodiesterase-4-Hemmstoffe zählt. Roflumilast reduziert die Aktivität der Phosphodiesterase-4,
eines Proteins, welches natürlicherweise in Körperzellen vorkommt. Eine Reduktion der Aktivität
dieses Proteins führt zu einer verminderten Entzündung der Lungen. Auf diese Weise wird die
Verengung der Atemwege, die bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) auftritt,
verringert. Somit erleichtert Daxas bestehende Atemprobleme.
Daxas wird zur Behandlung der schweren COPD bei Erwachsenen angewendet. COPD ist eine
chronische Erkrankung der Lungen, welche sich in einer Verengung (Obstruktion) der Atemwege
sowie einer Schwellung und Reizung der Wände der kleinen Atemwege äußert (Entzündung). Die sich
daraus ergebenden Symptome sind Husten, Keuchen, Engegefühl in der Brust bzw. Schwierigkeiten
beim Atmen. Daxas wird zusätzlich zu Bronchien-erweiternden Mitteln (Bronchodilatatoren)
angewendet.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON DAXAS BEACHTEN?
Daxas darf nicht eingenommen werden:
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Roflumilast oder einen der sonstigen Bestandteile
von Daxas sind (aufgelistet in Abschnitt 6 „Was Daxas enthält“)
wenn Sie mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen haben
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Daxas ist erforderlich
Daxas ist nicht zur Behandlung von plötzlich auftretenden Atembeschwerden (akuter Bronchospasmus) vorgesehen. Zur Behandlung solch plötzlich auftretender Atemnotanfälle ist es unerlässlich,
dass Ihr Arzt Ihnen ein weiteres Arzneimittel verschreibt, mit dem Sie in der Lage sind, diese zu
behandeln. Daxas wird Ihnen in diesen Situationen nicht helfen.
22
Sie sollten ihr Körpergewicht regelmäßig überprüfen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie
während der Einnahme von Daxas einen unbeabsichtigten Gewichtsverlust bemerken, der nicht auf
eine Diät oder ein Trainings-Programm zurückzuführen ist.
Patienten mit schweren immunologischen Erkrankungen (z.B. HIV Infektion, multiple Sklerose,
Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schweren akuten
Infektionskrankheiten (z.B. Tuberkulose, akute Hepatitis), Krebserkrankungen (ausgenommen
Basalzellkarzinomen, eine langsam wachsende Art des Hautkrebses) oder Patienten mit schweren
Beeinträchtigungen der Herzfunktion sollten Daxas aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen nicht
einnehmen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt, falls bei Ihnen eine der vorstehend genannten
Erkrankungen festgestellt wurde.
Ebenfalls begrenzt sind die Erfahrungen bei Patienten, bei denen früher einmal Tuberkulose, virale
Hepatitis, Herpes-Infektionen oder Herpes zoster festgestellt wurde.
Während der ersten Wochen der Behandlung mit Daxas können Symptome wie Durchfall, Übelkeit,
Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen auftreten. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, wenn diese nicht
innerhalb der ersten Wochen der Behandlung verschwinden.
Während der Einnahme von Daxas können weiterhin Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität oder
depressive Verstimmungen auftreten. Weisen Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Daxas darauf hin,
falls Sie an diesen Symptomen leiden oder Sie andere Medikamente nehmen, denn diese könnten die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens der oben genannten Nebenwirkungen erhöhen. Weisen Sie Ihren
Arzt ebenso umgehend daraufhin, wenn Sie möglicherweise suizidale Gedanken haben.
Anwendung bei Kindern
Daxas sollte nicht von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren eingenommen werden.
Bei Einnahme von Daxas mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden
bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Daxas kann zusammen mit anderen Medikamenten zur Behandlung der COPD angewendet werden,
wie inhalativen oder oralen Kortikosteroiden oder Bronchodilatatoren. Beenden Sie nicht die
Anwendung dieser Arzneimittel oder reduzieren Sie nicht deren Dosis ohne Anordnung Ihres Arztes.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Daxas, wenn Sie folgende Arzneimittel bereits
einnehmen
Arzneimittel, die Theophyllin enthalten (zur Behandlung von Atemwegserkrankungen),
Arzneimittel zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen, z.B. Methotrexat,
Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder langfristig einzunehmende orale Kortikosteroide.
Arzneimittel, die Fluvoxamin, Enoxacin oder Cimetidin enthalten.
Die Wirksamkeit von Daxas kann reduziert werden, wenn es zusammen mit Rifampicin (ein
Antibiotikum) oder mit Phenobarbital, Carbamazepin oder Phenytoin (Medikamente, die
üblicherweise zur Behandlung der Epilepsie verschrieben werden) eingenommen wird. Bitte sprechen
Sie mit Ihrem Arzt.
Einnahme von Daxas zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Dieses Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Nehmen Sie Daxas nicht ein, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft vermuten oder planen
oder wenn Sie stillen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
23
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Daxas hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen oder zum Bedienen von
Maschinen.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Daxas
Daxas enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Daxas daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn
Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.
3.
WIE IST DAXAS EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Daxas immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 500 Mikrogramm täglich. Überschreiten Sie nicht die von
Ihrem Arzt empfohlene Anzahl an Tabletten.
Nehmen Sie die Tablette täglich etwa zur gleichen Tageszeit mit etwas Wasser ein. Die Einnahme ist
unabhängig von den Mahlzeiten ist möglich.
Gegebenenfalls müssen Sie Daxas über mehrere Wochen einnehmen, bevor es seine vorteilhafte
Wirkung entfaltet.
Wenn Sie eine größere Menge Daxas eingenommen haben, als Sie sollten
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn möglich, nehmen Sie das Arzneimittel
und diese Gebrauchsinformation mit.
Wenn Sie die Einnahme von Daxas vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme der Tablette zur gewohnten Zeit vergessen haben, nehmen Sie die Tablette
ein, sobald Sie dies bemerken. Wenn Sie die Einnahme von Daxas vergessen haben, führen Sie die
Behandlung mit der Einnahme der nächsten Tablette am folgenden Tag weiter. Nehmen Sie die
Tabletten dann zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die
vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Daxas beenden
Zur Erhaltung Ihrer Lungenfunktion ist es wichtig, dass Sie die Behandlung mit Daxas so lange
fortführen, wie es Ihr Arzt Ihnen verschrieben hat, auch wenn Sie keine Beschwerden mehr haben.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Daxas Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Nebenwirkungen können mit bestimmten Häufigkeiten auftreten, die wie folgt definiert sind:

sehr häufig: betrifft mehr als 1 Anwender von 10

häufig: betrifft 1 bis 10 Anwender von 100

gelegentlich: betrifft 1 bis 10 Anwender von 1.000

selten: betrifft 1 bis 10 Anwender von 10.000

sehr selten: betrifft weniger als 1 Anwender von 10.000

nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
-
Häufige Nebenwirkungen:
Gewichtsverlust; verminderter Appetit; Schlafstörungen; Kopfschmerzen; Durchfall; Übelkeit;
Bauchschmerzen.
24
-
Gelegentliche Nebenwirkungen:
Überempfindlichkeit (Eine den ganzen Körper betreffende allergische Reaktion mit Beteiligung
der Haut, des Mundes oder der Zunge. Dies kann unter Umständen zu Atembeschwerden
und/oder einem Abfall des Blutdrucks sowie einem beschleunigten Herzschlag führen);
Ängstlichkeit; Zittern; Schwindel; Benommenheit; Gefühl von beschleunigtem oder
unregelmäßigem Herzschlag (Palpitationen); Gastritis; Erbrechen; Rückfluss von Magensäure in
die Speiseröhre (saures Aufstoßen); Magenverstimmung; Hautrötung; Muskelschmerzen oder
Muskelkrämpfe; Rückenschmerzen; Schwächegefühl; Müdigkeit; Unwohlsein.
-
Seltene Nebenwirkungen:
Vergrößerung der männlichen Brust; Gefühl von Nervosität oder Depression; verringerter
Geschmackssinn; Atemwegsinfektionen (ausgenommen Lungenentzündung); Blut im Stuhl;
Verstopfung; Erhöhung der Leber- oder Muskelenzyme (nachweisbar durch Bluttests);
Quaddeln (Urtikaria).
Im seltenen Fall einer schweren, allergischen Reaktion nehmen Sie keine weiteren Tabletten mehr ein
und informieren Sie sofort Ihren Arzt oder wenden Sie sich an die Notaufnahme des nächsten
Krankenhauses. Nehmen Sie diese Packungsbeilage und/oder die Tabletten mit, damit eine
umfassende Information zur Behandlung ihrer Beschwerden vorliegt. Typische Symptome einer
schweren allergischen Reaktion sind eine Schwellung des Gesichtes, der Lippen, des Mundes, der
Zunge oder des Halses, was zu Schluck- oder Atembeschwerden, Juckreiz (Nesselsucht), schwerer
Benommenheit mit sehr schnellem Herzschlag und starkem Schwitzen führen kann.
In den klinischen Studien mit Daxas wurde vereinzelt über suizidales Verhalten berichtet. Bitte
informieren Sie ihren Arzt umgehend über jegliche derartige Gedanken, falls diese möglicherweise bei
Ihnen auftreten.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST DAXAS AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Daxas nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „Verwendbar bis“
angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag
des Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Arzneimittel sollten nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft, die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Daxas enthält
Eine Filmtablette (Tablette) enthält 500 Mikrogramm Roflumilast als Wirkstoff.
Die sonstigen Bestandteile sind:
- Kern: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon (K90), Magnesiumstearat.
- Überzug: Hypromellose 2910, Macrogol 4000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid
(E172).
25
Wie Daxas aussieht und Inhalt der Packung
Daxas 500 Mikrogramm Filmtabletten sind gelbe, D-förmige Filmtabletten mit einem einseitig
eingeprägten „D“, die jeweils 500 Mikrogramm Wirkstoff enthalten.
Daxas ist in PVC/PVDC Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 30 oder 90 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer
Nycomed GmbH
Byk-Gulden-Straße 2
78467 Konstanz
Deutschland
Hersteller
Nycomed GmbH
Betriebsstätte Oranienburg
Lehnitzstraße 70–98
16515 Oranienburg
Deutschland
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, wenden Sie sich bitte an lokalen
Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers.
België/Belgique/Belgien
Nycomed Belgium
Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg
B-1080 Brussel / Bruxelles / Brüssel
Tél/Tel: + 32 2 464 06 11
Luxembourg/Luxemburg
Nycomed Belgium
Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg
B-1080 Bruxelles / Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 2 464 06 11
България
ТП „Никомед” ГМБХ
бул. България № 58, вх. С, етаж 6, офис 21
София 1404
Тел.: + 3592 958 27 36; + 3592 958 15 29
Magyarország
Nycomed Pharma Kft.
Népfürdő u. 22
H-1138 Budapest
Tel.: +36 1 270 7030
Česká republika
Nycomed s.r.o.
Novodvorská 994/138
142 21 Praha 4
Tel: +420 239 044 244
Nederland
Nycomed bv
Postbus 31,
NL-2130AA Hoofddorp
Tel: + 31 23 566 8777
Danmark
Nycomed Danmark ApS
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Tlf: + 45 46 77 11 11
Norge
Nycomed Pharma AS
Postboks 205
Drammensveien 852
N-1372 Asker
Tlf: + 47 6676 3030
Deutschland
Nycomed Deutschland GmbH
Moltkestraße 4
D-78467 Konstanz
Tel: +49 7531-36660
Österreich
Nycomed Pharma GmbH
EURO PLAZA, Gebäude F
Technologiestraße 5
A-1120 Wien
Tel: + 43 (0)1 815 0202-0
Eesti
Nycomed SEFA AS
Polska
Nycomed Pharma Sp. z o.o.
26
Pirita tee 20T
EE-10127 Tallinn
Tel: +372 6112 569
Al. Jerozolimskie 146A
PL – 02-305 Warszawa
Tel.: +48 22 608 13 00
Ελλάδα
Nycomed Hellas S.A.
Λεωφ. Κηφισίας 196
GR-152 31 Χαλάνδρι, Αθήνα
Tηλ: + 30 210 672 9570
Portugal
Nycomed Portugal – Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Quinta da Fonte – Edifício Gil Eanes
P – 2770-192 Paço de Arcos
Tel: + 351 214 460 200
España
Nycomed Pharma, S.A.
Calle Alsasua 20
E-28023 Madrid
Tlf: + 34 91 714 99 00
România
Nycomed Pharma SRL
Str. Episcop Chesarie, nr.15, City Center, Corp. C,
Sector 4
Bucureşti, Cod 020656-RO
Tel: + 40213350391
France
Nycomed France SAS
13 rue Watt
F-75013 Paris
Tél: + 33 1 56 61 48 48
Slovenija
Nycomed GmbH
Podruznica Ljubljana
Dalmatinova ulica 2
SI-1000 Ljubljana
Tel: + 386 1 23 96 110
Ireland
Nycomed Products Limited
2051 Castledrive
Citywest Business Campus
Dublin 24, Ireland
Tel: +353 1 642 0021
Slovenská republika
Nycomed s.r.o.
Plynárenská 7B
SK-821 02 Bratislava
Tel: + 421 22060 2600
Ísland / Malta / Κύπρος
Nycomed GmbH
Byk-Gulden-Straße 2
D-78467 Konstanz
Þýskalandi / Il-Ġermanja / Γερμανία
Sími / Tel / Τηλ: +49 7531 84 0
[email protected]
Suomi/Finland
Oy Leiras Finland Ab
PL/PB 1406
FIN-00101 Helsinki
Puh/Tel: + 358 20 746 5000
[email protected]
Italia
Nycomed Italia S.r.l.
Via Libero Temolo 4
I-20126 Milano
Tel: +39 02 641601
Sverige
Nycomed AB
Box 27264
SE-102 53 Stockholm
Tel: + 46 8 731 28 00
[email protected]
Latvija
SIA Nycomed Latvija
Duntes iela 6
LV-1013 Riga
Tel: + 371 784 0082
United Kingdom
Nycomed UK Ltd.
Three Globeside Business Park
Fieldhouse Lane
Marlow
Bucks SL7 1HZ- UK
Tel: +44 1628 646400
Lietuva
”Nycomed”, UAB
27
Gynėjų 16
LT-01109 Vilnius
Tel: +370 521 09 070
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Ausführliche Informationen über diese Arzneimittel sind auf der Homepage der European Medicines
Agency erhältlich: http://www.ema.europa.eu
28