Benzodiazepine –Grundprinzipien einer sinnvollen

03.09.2015
SGPP Jahreskongress
02. – 04.09 2015 Kongress & Kursaal Bern
Benzodiazepine – Grundprinzipien einer
sinnvollen Anwendung
Josef Hättenschwiler
ZADZ ∙ Zentrum für Angst- und
Depressionsbehandlung Zürich
Riesbachstr. 61
CH-8008 Zürich
www.zadz.ch
Übersicht
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Grundlagen
Wirkungen-Nebenwirkungen
Sinnvoller Einsatz
Missbrauch-Abhängigkeit
Alternativen
Leitlinien für die Praxis
Take Home Message
03.09.2015 I Dr. med. Josef Hättenschwiler
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BDZ-Verschreibungsmissstand in der CH ?
Benzodiazepine prescribing to the Swiss adult population: results
from a national survey of community pharmacies.
Petitjean S, Ladewig D, et al., Int Clin Psychopharmacol, 2007
520 000 patients, prescriptions last 6 months
Estimation of prevalence, amount and duration of BDZ use
• 9.1% (n=45 309) had at least one BDZ prescription in the 6month period
• 67% women and half of all patients were aged 65 or older.
Conclusions: BDZ prescriptions were appropriate for most patients
and thus were prescribed in therapeutic doses following
treatment guidelines.
1.6% had prescriptions for long time periods at very high doses,
indicating an abuse or dependence.
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Einführung
• 1957 Erstsynthese durch Leo Sternbach (Hoffmann-LaRoche)
 1960 Chlordiazepoxid (Librium®)
 1963 Diazepam (Valium®)
• Abtrennung von anxiolytischen u. sedativ-hypnotischen
Effekten


gezielte Anxiolyse in tiefer Dosierung
geringe akute und chronische Toxizität
• 1970 BDZ: meistverschriebene Medikamente
• Probleme:




Euphorie der Behandler
Verordnungen bei ungesicherter
Indikation
„Mother‘s litte helper“
„Gegenreaktion“ mit Folgen:
Strukturformel
 ↑ NL- & AD-Verschreibungen
Der Erfinder der Benzodiazepine - Leo H. Sternbach
(1908-2005)
Dr. Leo Sternbach gave the world Librium (1960) and Valium (1963). He
doesn’t like popping «mother’s little helper» himself. He said it makes
him feel a tad depressed.
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Grundlage der BDZ-Wirkungen (I)
Hauptwirkort der BDZ: der ionotrope GABAA-Rezeptor:
 5 Untereinheiten (2, 2,  )
 formieren den Chloridionenkanal
BZD
site
GABA
site
GABA
site



Grundlage der BDZ-Wirkungen (II)
• GABA ( - Aminobuttersäure ) = wichtigster inhibitorischer
Neurotransmitter
 30% aller ZNS-Synapsen sind GABAerg  breite
Wirkungspalette
 Limbisches System  sehr viele GABA-Rez. mit 2 subunits
• Greift GABA an seinen Rezeptor auf der -Untereinheit des
GABAA-Rezeptor an, führt das zu:
 Einstrom von Cl-Ionen in die Zelle  Hyperpolarisation
 Aktivierbarkeit des Neurons
• GABA + GABA-Rezeptor =„Bremse“ des Nervensystems
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Grundlage der BDZ-Wirkungen (III)
Wie wirken nun die Benzodiazepine?
BDZ wirken als „Bremsverstärker“ auf das GABAerge
„Bremssystem“ des ZNS
• BDZ haben spezifische Angriffspunkte auf den α/γ
subunits der GABA-Rezeptoren = BDZ-Rezeptoren
• Wirken indirekt über allosterische Veränderung des
GABA-Rezeptorkomplexes
• Affinität des GABA-R für GABA wird erhöht u. damit
die GABA-Wirkung verstärkt!
• Wirkung von BDZ ist an Vorhandensein von GABA
gebunden:
 die GABA-Wirkung kann nicht über einen bestimmten
Schwellenwert hinaus gesteigert werden → Grundlage
der Sicherheit von BDZ
Dosis–Wirkungs-Beziehung
Koma
Barbiturate
Medulläre Depression
ZNS Effekte
Benzodiaz.
Anesthesie
Hypnosis
Sedation, Anxiolyse
Disinhibition
Mögliche selektive
antikonvulsive & muskelrelaxierende Wirkung
Dosiserhöhung
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Grundlage der BDZ-Wirkungen (III)
• 1977: Entdeckung der BDZ-Rezeptoren auf GABAARezeptoren mit Untereinheiten 1/2/3/5
• BDZ aktivieren aber stets alle diese 4 Typen gleichzeitig,
sodass z.B. neben erwünschter Anxiolyse auch Sedation!
• 1999: Entdeckung Subtypenspezifität von GABAA
 1 Sedation, Amnesie, antikonvulsive Wirkung
 2 Anxiolyse, Entspannung
• Neue therapeutische Perspektiven → Substanzen mit
gezieltem Angriffspunkt ohne die unerwünschten NW
 Hypnotikum am 1, Anxiolytikum am 2-Rez.
Möhler, H., Okada, T. Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous
system. Science 198, 849-851 (1977)
Rudolph U, et al. Benzodiazepine actions mediated by specific gamma-aminobutyric
acid(A) receptor subtypes. Nature 1999 Oct 21;401(6755):796-800.
Grundlage der BDZ-Wirkungen (IV)
Non-BDZ-Hypnotika: Z-Drugs (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon)
• Der Begriff bezieht sich auf die strukturchemischen
Charakteristika und weniger auf den Wirkmechanismus
• Angriffspunkt ist wie bei BDZ der GABAA-Rezeptor-Komplex
(1 subunit)
• Die Bindungsstellen für BDZ bzw. für Non-BDZ-Hypnotika sind
überlappend, aber nicht identisch
• Keine grundsätzlichen Unterschiede bzgl. Pharmakokinetik
und Wirkung zu den Benzodiazepinen zu erwarten
• Stärkere Bindung an 1- GABAA (Zolpidem)
• Antagonist: Flumazenil (Anexate®)
• Weniger Hangover-effekte und Rebound-Phänomene
• Ev. geringere Toleranz- u. Abhängigkeitsentwicklung
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Benkert O & Hippius H. 2015
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Wirkungsprofil der BDZ
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angstlösend (anxiolytisch)
beruhigend (sedativ)
antikonvulsiv
schlafanstossend (hypnotisch)
muskelrelaxierend
amnestisch
antiaggressiv
niedrige Dosen
höhere Dosen
• Im Gegensatz zu Barbituraten keine narkotische Wirkung
• Alle Wirkungen der BDZ und „Nicht-BDZ“ durch Flumazenil
(Anexate®) antagonisierbar !
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Pharmakokinetik von BDZ/Non-BDZ
• Bei oraler Verabreichung aufgrund lipophiler Struktur gut
resorbiert:
 sehr schnell: Diazepam, Dikaliumchlorazepat
 relativ schnell: Alprazolam, Lorazepam
 relativ langsam: Oxazepam, Prazepam
• Plasmaproteinbindung 80-99%
 Ausnahmen: Bromazepam 70%, Lorazepam 60%
• Metabolisierungswege
 Phase-I-Metabolismus: oxidativ-hepatische Biotransformation
 wirksame Metaboliten mit langer T1/2
 Phase-II-Metabolismus: Konjugatbildung mit Glucuronsäure 
rasche Elimination ohne Kumulationsgefahr
 z.B. Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam
 Vorteile insbesondere auch bei Älteren
Benkert O & Hippius H. 2015
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Interaktionen von BDZ/Non-BDZ
• Pharmakodynamische
Interaktionen mit
sedierenden Substanzen, v.a. GABAerg
wirkende, sowie
Alkohol
• Geringe Beeinflussung
von anderen Medikamenten
• Viele Pharmaka beeinflussen BDZMetabolismus über
Cytochrom-P450Enzyme
Induktoren
Substrate
Inhibitoren
Barbiturate
Alprazolam
Clarithromycin
Carbamazepin
Diazepam
Erythromycin
Phenitoin
Midazolam
Cyclosporin
Rifampicin
Triazolam
Fluconazol
Ketokonazol
Itraconazol
Zolpidem
Proteaseinhibit
Zopiclon
Fluoxetin
Zaleplon
Fluvoxamin
Diltiazem
Omeprazol
Grapefruitsaft
Internetadresse: http://medicine.iupui.edu/flockhart
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Nebenwirkungen der BDZ
• Sedierung, Tagesmüdigkeit, Schläfrigkeit mit
Einschränkung der Aufmerksamkeit u.
Reaktionsvermögen (Fahrfähigkeit!)
• Gleichgültigkeit, Realitätsflucht, Vergesslichkeit
• Amnesie (anterograde)
• Muskelschwäche, Ataxie, Gangstörungen, Stürze
• Atemdepression (i.v.-Applikation!)
• Paradoxe Disinhibitionsphänomene (sehr selten)
• Verwirrtheitszustände (ältere Patienten)
• Absetzphänomene (Rebound-Rückfall)
• Abhängigkeitspotential
• Cave: Verstärkung der NW durch Kumulation
langwirksamer BDZ
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…..nichts kann sie aus der Ruhe bringen!
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Indikationen der BDZ
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Angststörungen
Angst bei körperlichen Erkrankungen
Einleitung Depressionsbehandlung
Schlafstörungen
Psychosen
 katatoner Stupor (Lorazepam)
Epilepsie
Alkoholentzugssyndrom
Kokain-/LSD-Intoxikation
Prä-/perioperative Sedierung
Notfallmedizin (Sedierung)
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Kontraindikationen der BDZ
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Myasthenia gravis
Schwere Ateminsuffizienz
Schlafapnoe
Frühschwangerschaft
Stillperiode
Akute Intoxikation mit Alkohol, anderen zentraldämpfenden Pharmaka
Lebererkrankungen
Überempfindlichkeit auf BDZ
Lebensalter unter 2 Jahren
Abhängigkeitsproblematik
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Benzodiazepine und Alter
• BZD: meistverschriebene Psychopharmaka bei
älteren Patienten
• EMEA und FDA: Limitierung auf 4 Monate
Behandlung empfohlen
• Praxisrealität: ca. 25% der älteren Patienten tägliche
BZD-Einnahme von > 6 Monate
• Pharmakokinet. und -dynamische Eigenschaften von
BZD: Kognitive NW assoziiert mit reduzierter ZNSReservekapazität im Alter
• Sturzgefahr
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Gebrauch-Missbrauch-Abhängigkeit (I)
• Bei Anwendung von BDZ kann es zu Abhängigkeitsentwicklungen kommen
• Risiko steigt mit der Dosis und Anwendungsdauer
• Nach etwa 4-monatiger Einnahme therapeutischer
Dosen muss mit Absetz- bzw. Entzugssymptomen
gerechnet werden
• Risikofaktoren für Abhängigkeit:
 Fehlende Behandlung therapierelevanter psychischer und
somatischer Syndrome
 Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
 Chronische körperliche Erkrankungen
 Dysthyme Störungen
 Persönlichkeitsstörungen
 Chronische Schlafstörungen
Gebrauch-Missbrauch-Abhängigkeit (II)
Beachte: Therapeutische versus missbräuchliche
Langzeiteinnahme
Zwei Formen von Abhängigkeit:
• „Low dose dependence“ oder «therapeutic-dose
dependence»





therapeutische Dosen
keine Tendenz zur Dosissteigerung
Entzugserscheinungen bei Absetzen
Sträuben gegen Reduktion
oft Kriterien für Abhängigkeit nicht erfüllt
• Hochdosisabhängigkeit („high dose dependence“)
 untherapeutisch hohe Dosen
 oft als sekundäre Abhängigkeit (Alkohol, Drogen)
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BDZ-Absetzsymptome (I)
• Rebound-Symptome
Gegenregulatorisch wirkende Anpassungsreaktion, die zu
einem verstärkten Auftreten der ursprünglichen
Symptomatik führt.
 Nicht Ausdruck von Abhängigkeit
 Zu unterscheiden von Entzugs-Symp. (vor Verordnung
nicht vorhanden)
 Typisch für kurzwirksame BDZ
 Dosisabhängig
 Abklingen innerhalb weniger Tage
• Rückfall-Symptome
Wiederauftreten primärer Krankheitssymptome.
DD: Rebound verschwindet nach einigen Tagen!
• Eigentliche Entzugs-Symptome
= Ausdruck körperlicher Abhängigkeit
BDZ-Absetzsymptome (II)
Eigentliche Entzugssymptome
Leichte Entzugssymptome (50%)
• Vermehrte Angst, innere Unruhe, Schlaflosigkeit,
Reizbarkeit
• Übelkeit, Erbrechen
• Tachykardie, Schwitzen, Tremor
• Kopfschmerzen, Muskelverspannung
Schwere Entzugssymptome (20%)
• Krampfanfälle
• Für BDZ typische Entzugssymptome:
 Überempfindlichkeit gegen Geräusche/Licht
 Taubheitsgefühl, Gefühl zu schwanken
 Optische Verzerrungen
 Depersonalisation und Derealisation
• Delir, psychoseartige Zustände
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Benzodiazepin-Alternativstrategien
• Entspannungsverfahren
• Psychotherapie
• Phytopräparate
• „Non-Benzodiazepin“-Hypnotika
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•
•
Betablocker
Antidepressiva (sedierende/schlaffördernde)
Antipsychotika
Antikonvulsiva
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Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (I)
„Die vier wichtigsten Fragen!“
1. Behandlungsbedürftige psychische Störung?
Wenn ja, gibt es eine spezifische Therapie?
2. Alternativen zu Medikamentenbehandlung?
3. Anzeichen erhöhter Suchtgefährdung?
4. Voraussichtliche Dauer der Medikation?
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Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (II)
„Die Behandlungsstrategien“
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•
•
Nur ein Benzodiazepin verordnen
BDZ kurze Zeit (2-3 Wo), evtl. intermittierend
Aufklärung über Nebenwirkungen
Beginn mit niedriger Dosis
Psychotherapie erwägen (Verhaltenstherapie)
Rezept beschränken  kein Repetatur
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Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (III)
• Keine Besserung in 6-8 Wo  Strategie überdenken!
• Langsames Ausschleichen/Absetzen
 je länger die Einnahme, je höher die Dosis, um so langsamer
ausschleichen.
 maximal 1/4 der Tagesdosis pro Woche reduzieren, angepasst
an die Entzugssymptomatik
 Umstellung auf Äquivalenzdosis eines langwirksamen BDZ
umstritten
 Ev. Unterstützung durch AD, Antikonvulsiva: Valproat,
Pregabalin
• Längerfristige Behandlung bei schweren chronischen
Störungen ohne schlechtes Gewissen
• Stets engmaschige ärztliche Begleitung
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Pharmakologische und klinisch-empirische
Äquivalenzdosen von Benzodiazepinen
 Diazepam (Referenz)

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





Alprazolam
Bromazepam
Chlordiazepoxid
Clobazam
Ketazolam
Lorazepam
Metaclazepam
Nordazepam
Oxazepam
Oxazolam
Prazepam
Brotizolam
Flunitrazepam
Flurazepam
Lormetazepam
Nitrazepam
Temazepam
Triazolam
10 mg
1 mg
4,5 mg
20 mg
20 mg
30 mg
2 mg
15 mg
13 mg
30 mg
40 mg
20 mg
0,25 mg
1 mg
30 mg
1 mg
5 mg
20 mg
0,25 mg
G. Laux: Neuro-Psychopharmaka Band 2:Tranquilizer und Hypnotika. Hrsg: Riederer/Laux/Pöldinger.Springer Verlag 1995
Take Home Message (I)
Benzodiazepine…
• gehören zu den meist verordneten Medikamenten
• zeigen zuverlässigen, schnellen Wirkungseintritt
• haben eine grosse therapeutische Breite mit
anxiolytischen, sedativ-hypnotischen, muskelrelaxierenden, antikonvulsiven u. amnestischen
Eigenschaften
• haben eine sehr geringe Toxizität u. ein geringes
Interaktionspotenzial
• Viele Patienten erhalten trotz klarer Indikation keine
BDZ
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Take Home Message (II)
Benzodiazepine…
• Suchtpotenzial ist gegeben, wird aber zumeist
überschätzt
 oft sogenannte „low dose dependence“ oder «therapeuticdose dependence»
 häufig ein iatrogen induziertes Problem
• Problematisch ist weniger die Zahl als die Dauer der
Verschreibungen
• Behandlung mit BZD erfordert…




eine klare Indikation
ein kontinuierliches Monitoring
eine regelmässige Überprüfung der Indikation
Wichtig ist die Behandlung ursächlicher u./o. komorbider
Störungen, z.B. Depression
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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“Emerging research suggests that optimum
benzodiazepine therapy consists of judicious,
circumspect, and critically monitored use of
benzodiazepines in terms of target
symptoms and diagnoses”
Rickels et al 2005
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