Kinder < 18 Monate

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Das
Immunsupprimierte
Kind
W. Kaulfersch
Abt. f. Kinder- und Jugendheilkunde
Klagenfurt
Unabhängig davon
wie wir leben, wie wir essen,
wie gut wir auf uns aufpassen,
unterliegt unser Körper
einer konstanten Attacke von
Viren, Bakterien, Parasiten, Pilzen,
Krebszellen, Allergenen und Toxinen
Ursachen von Infektionen
Erhöhte
Infektionsanfälligkeit
↓
Physiologisch
Pathologisch
Physiologische Infektanfälligkeit
Alter
(Jahre)
Respiratorische
Infektionen pro
Jahr
SD
Maximum
<1
6,1
+/-2,6
11,3
1–2
5,7
+/-3,0
11,7
3–4
4,7
+/-2,9
10,5
5–9
5,5
+/-2,6
8,7
10 – 14
2,7
+/-2,2
7,2
TECUMSEH-STUDIE
Altersspezifische Inzidenzen von respiratorischen Infektionen (nach Monto et al. 1971)
8 Infektionen pro Jahr
in ersten zwei Lebensjahren
8 Infektionen
normal
pro Jahr
in ersten zwei
Lebensjahren
normal
Ätiologie / Pathogenese
• Partielle „Unreife“ immunologischer Funktionen
– ↓ T-Zell-unabhängige Immunantwort→ ↑ Anfälligkeit gegen
bekapselte Bakterien
– Antigen-Unerfahrenheit→ Erkrankung nach Erstkontakt mit
ubiquitären Erregern
• Anatomische Besonderheiten
– Enge der Atemwege und HNO Bereich
• Soziale Kontakte (Kinderkrippen/gärten)
• Infektionserreger überwindet anatomische und
physiologische Barriere
Pathologische Infektanfälligkeit:
A) Lokale Ursachen
Infektionsort
Mögliche Ursache
Haut
Ekzem, Verbrennung, Hygiene
Atemwege
Mukozilliäre Clearance
(Asthma, BPD, CF, Ziliendyskinesiesyndrom)
Ösophagotracheale Fistel
Bronchiale Fehlbildungen
Aspiration (Fremdkörper, GÖR)
Sekretorischer IgA-Mangel
HNO
Adenoide
ZNS
Neuroporus, Liquorfistel
Urogenitaltrakt
VUR, obstruktive Abflussstörung, Fehlbildung
Pathologische Infektionsanfälligkeit:
B) Systemische Ursachen
Betroffenes
System
Mögliche Ursache
Primäre
Immundefekte
(genetisch)
B-Zell-Defekte 60%
T-Zell-Defekte 30%
Phagozytendefekte 5%
Komplementdefekte 5%
Mehrheitlich männlich < 15. LJ.
Sekundäre
Immundefekte
(erworben)
Malnutrition
HIV / EBV-Infektion
Autoimmunerkrankungen
Malignome
Zytostatische Therapie
Diabetes mellitus
100 verschiedene Immundefekte
WHO-Liste
Humorale Immundefekte
selektiver IgA-Mangel
Agammaglobulinämie
CVID
Geschlechtsprädominanz
Transitorische
Hypogammaglobulinämie des
Säuglings
Zellulärer Immundefekte
1:300 – 700
1:50.000
1:50-000 – 200.000
Junge zu Mädchen 5:1
Männer zu Frauen 1:1,4
variabel
Isoliert, selten, meist in Kombination
mit B-Zelldefekt
Phagozyten- und Komplement- selten
Defekte
Diagnostik bei Verdacht
auf Immundefekt
Infektanfälligkeit
Anamnese/Untersuchung
physiologisch
pathologisch
1. Allgemeiner Eindruck
Gesund
Chronischkrank
2. Familiäre Häufigkeit /
Konsanguinität
-
+
3. Infekte
-Unerwartete Erreger
-Komplizierter Verlauf
-Folgeschäden
-Schutz vor Reinfekt
+
+
+
+
-
4. Impfinfekte
-
+
5. Hypoplasie lymphat. Organe
-
+
6. Verzögerung von Wachstum
und Entwicklung
-
+
10 Warnzeichen für PI (2 od. > Abklärung!)
Jeffrey Modell Foundation
Rekurrierende tiefe Haut- oder
Organabszesse
66
77
11
8 oder > Otitiden pro Jahr
22
2 oder > schwere Sinusitiden
pro Jahr
Persistierende Candida Infekte
an Haut oder Schleimhaut
jenseits des 1. Lebensjahres
2 oder > Monate einer
ineffektiven Therapie mit
Antibiotika
Notwendigkeit für intravenöse
Antibiotika um Infekte zu
heilen
88
2 oder > Pneumonien pro Jahr
2 oder > tiefsitzende
Infektionen (Meningitis,
Osteomyelitis, Empyem etc.)
99
Mangelnde Gewichts- oder
Größenzunahme
Positive Familienanamnese
eines primären Immundefektes
33
44
55
10
Hosking-Schema (1977)
<8 Punkte keine Diagnostik / >12 Punkte Diagnostik
Allgemeine Merkmale
Punktzahl
Immundefekt in der Familie
10
Klinische Zeichen (Wiskott-Aldrich-S., DiGeorge-S.,Ataxia teleangiect.)
12
Pneumocystis-carinii-Pneumonie
12
Absolute Lymphopenie (< 1.000/mm³)
12
Impfkomplikationen (Polio Sabin, BCGitis)
10
Infektionen/Jahr
Punkte/Episode
Schwere Erkältungen
2
Pharyngitis, Tonsillitis, Sinusitis
2
Fieber ohne erkennbare Ursache
2
Otitis media
3
Infekte des unteren Respirationstraktes
3
Wässrige Durchfälle im 1. Lebensjahr
4
Superinfizierte Streptokokken-od. Staphylokokkeninfektionen
4
Staphylokokkenabszesse
6
Strukturierte Abklärung bei Infektanfälligkeit
Orientierende Labordiagnostik
Bildgebung
•BSG, CRP
•Gesamteiweiß, Albumin
•Transaminasen, Cholinesterase
•Ev. Gerinnung und Fibrinogen
•Ev. Mikrobielle Kulturen
•Blutbild und Differentialblutbild
•Gesamt-Immunglobuline
•Thorax Röntgen
•US Abdomen
•US Mediastinum
•Etc.
Unauffällig
Auffällig
⇓
⇓
Klinische Observanz
Ad Spezialist
Leitsymptome von Antikörpermangelsyndromen
•
> 6. Lebensmonat (mütterl. Leihimmunität)
•
Schwere bakterielle und virale Infektionen mit z.T.
irreversiblen Residuen
•
Erreger oft bekapselte Bakterien
•
Immer Erregernachweis !
•
Cave !: Impfpolio (Polio-Sabin)
B-Zell-Differenzierung
Primäre und sekundäre
Immunantwort
Screeninguntersuchungen (B-Zellen)
• IgG, IgA, IgM, IgE im Serum
•
IgG-Subklassen 1-4 (schwierig < 2 Jahren)
•
AB Isohämagglutinine
•
B-Zell-Zahl (CD 19, CD20, CD27)
•
Spezifische Antikörper
(ggf. nach Impfungen) gegen
– Proteine: z.B. Tetanus, Diphterie, Masern, Polio
– Polysaccharide: Pneumokokken, Hämophilus
Leitsymptome zellulärer Immundefekte
•
< 6. LM
•
Lymphatische Organe fehlend oder vermindert
•
Meist kombiniert mit humoralen Immundefekt
•
Rezid. Pneumonien, chronische Durchfälle, Gedeihstörungen,
BCGitis oder GvH-Reaktion, schwere Infekte mit opportunistischen
Keimen, Viren, Pilzen, Pneumozystis-carinii, Varicellen, Herpes
simplex, Candidiasis
•
Hautmanifestationen wie Ekzem, Seborrhoe, Abszesse,
Teleangiektasien, Alopezie
T-Zell-Proliferation
Weitere Untersuchungen (T-Zellen)
• Hauttest mit Recall-Antigenen (MultitestMerieux)
•
Oberflächenmarker
–
–
–
–
T-Zellen+NK-Zellen (CD2)
Reife T-Zellen (CD3)
Wichtige Subpopulationen (CD4, CD8)
HLA-Antigenexpression
• Klasse I: Alle Zellen
• Klasse II: B-Zellen, Monozyten
– Adhäsionsmoleküle (CD11a, CD18)
•
Lymphozytentransformationstest
– Mitogene: PHA, anti-CD3, ConA, PWM
– Antigene:
• Fremdantigene: Tetanus, Candidin, Tuberkulin (PPD)
• Alloantigene: Gemischte Lymphozytenkultur (MLC)
Komplementdefekte
Leitsymptome von Komplementdefekten
• C1, C4 und C2 Defekte
– gelegentlich Infektneigung
– Typisch Autoimmunerkrankungen
• C1-Inhibitor-Mangel (Dysfunktion)
– Hereditäres Angioödem (HANE)
• Bei allen anderen Defekten (C5, C6, C7 u. C9)
– Bakterielle Infektionen
– Meningokokken
Untersuchungen für Komplement
• CH 50, AP50 (Globaltest der hämolytischen Funktion)
• C1-Inhibitor bei Angioödem
• Einzelkomplement
– CH50 und AP50 normal: keine
– CH50=Null, AP50 normal: C1, C2, C4
– AP50=Null, CH50 normal: Properdin, Faktor D
– CH50=Null, AP50=Null: C3 – C9
• Kontrolle: selektive in vitro-Rekonstitution durch Zugabe der
fehlenden Komponente.
Phagozytenstörung
Leitsymptome von Phagozytenstörungen
•
Rezidiv. Infektionen bald nach der Geburt
– Stomatitis, Gingivitis, Peridontitis, Dermatitis, Lymphadenitis,
Leberabszess, Osteomyelitis, Otitis media, Sinusitis, Pneumonie.
•
Granulzytopenie und Motilitätsstörungen:
– Ulzera und Nekrosen
•
Störung der Mikrobenabtötung:
– Abszessbildung
•
Entzündliche Zeichen oft schwach
•
Gram +/- Erreger (v.a. S. aureus) und Pilze
Untersuchungen für Granulozyten
•
Absolute PMNL-Zahl 2 x wöchentlich über 4 Wochen (zykl. N.)
–
–
< 1500/µl Neutropenie
< 500/µl Agranulozytose
•
Ausstrich (Riesengranula)
•
Bei Neutropenie Suche nach Auto-(Allo)antikörpern
•
Ohne Autoantikörper: Knochenmarkspunktion
•
O²¯-Produktion mit löslichem und partikulärem Stimulus
•
Adhäsionsproteine (LFA-1-Mangel) (CD11a, CD18, CD15s)
•
Mannose-bindendes Protein
•
Polymorphismus des FcRIIa (CD32)
Nachweis einer HIV-Infektion bei Kindern von HIVinfizierten Müttern in Abhängigkeit vom Alter
• Kinder < 18 Monate
– Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV in zwei unabhängig
voneinander entnommenen Blutproben mittels
– PCR,
– HI-Viruskultur oder
– p24-Antigen nachgewiesen wurde.
• Kinder > 18 Monate
– Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV-Antikörper beim Kind
über das 18. Monat hinaus persistieren.
Therapie der Immundefekte
Therapie humoraler Immundefekte
• 7-S Immunglobuline i.v. lebenslang
– IgG Spiegel vor Substitution > 500 mg/dl
• Antibiotische Therapie: i.v.
• Symptomatische Behandlung
– z.B. bei Autoimmunkomplikationen
• Substitution C1-Inaktivator im akuten Anfall
– Dauertherapie: Danazol, Stanazol
Therapie zellulärer Immundefekte
• Kausale Behandlung
– Stammzellen der Lympho-Hämatopoese wie Knochenmark od.
periphere Stammzellen
– HLA-identischer Spender
– HLA-nichtidentischer Spender (Eltern, Fremdspender)
– 50% Überlebenschance
• Supportive Maßnahmen
–
–
–
–
T-Zell Defekt hat gleichzeitig auch Antikörpermangel Defekt
7S-Ig Substitution
Infektprophylaxe mit Co-trimoxazol (Pneumozystis carinii !)
Bei ADA Mangel – exogene Enzymsubstitution od. Gentherapie
Therapie von Phagozytenstörungen
• Neutrozytopenie:
– G-CSF
• Septische Granulomatose:
–
–
–
–
–
Antiinfektiöse Therapie: aggressiv u. gezielt
Antimykotische Therapie mit Ampho-B, Itrakonazol lebenslang
Co-trimoxazol Prophylaxe
Ev. INF-γ s.c.
KMT bei HLA identischem Spender
• Leukozytenadhäsionsdefekt(LFA-1-Mangel):
– KMT
Prophylaxe und Therapie der
physiologische Infektanfälligkeit
•
Eine physiologische Infektanfälligkeit bedarf keiner spezifischen
Therapie
•
Eltern beruhigen und aufklären
•
Jede einzelne Infektion ernst nehmen
•
Untersuchung und individuelle Behandlung
•
Wichtige Rolle in der „Erziehung“ des Immunsystems“
•
Hygienehypothese
Geburt
Ältere
Geschwister
Einzelkind
Krabbelstube
Stadtleben
Landwirtschaft
„sterile“
Umwelt
Wurminfektionen
Mikroben
Gesund
Hygiene-Hypothese
Allergie
Asthma
Ekzeme
Heuschnupfen
Stillen:
Blick D. ,Br J Midwifery 99;Metaanlyse
• Schutzwirkung des Stillens über mindestens 4 Monate
bezüglich Abwehr gastrointestinaler Infektionen und
Otitis media belegt
• Möglicherweise positiver Effekt hinsichtlich Abwehr von
Infektionen der unteren Atemwege und
Harnwegsinfektionen
Kind
Mutter
Schutz der Schleimhäute
Atemweg und Darm
Mikroben
Nahrungs-Antigene
BrustDrüse
DarmSH
DarmImm.S.
Brustmilch
Blutgefässe
SIgA
SIgM
Natürliche
Schutzfaktoren
Immunregulatorische
Schutzfaktoren
Lymphbahnen
DarmDuctusLymphknoten thoracicus
Rauchvermeidung:
Pereira FA et al. Pediatrics 85
• Passivrauch-Exposition signifikanter Risikofaktor für
erhöhte Inzidenz an Atemwegsinfektionen
• Bei fehlender Passivrauch-Exposition Inzidenz von
Infektionen der oberen und unteren Atemwege um ca.
30% reduziert
Vermeidung von Infektionsexposition
Fleming et al. Pediatrics 87
• 1/3 der Atemwegsinfektionen durch Kontakt zu anderen
Kindern in Kinderbetreuungsstätten und im Haushalt
• Fragliche Vermeidbarkeit durch hygienische Maßnahmen
• Im Gegensatz zu Rauchen ist Kinderbetreuung aus
psychosozialen und ethnischen Gründen bei normal
entwickelten und gesunden Kindern ein nichtvermeidbares Risiko
• Abwägen des Risikos bei bestimmten Grunderkrankungen
Impfungen:
STITKO 2001
• Impfungen gehören zu den sichersten und am besten
belegten infektionspräventiven Maßnahmen
• Hoher (nicht kompletter!) Schutz gegen häufige
Infektionserreger
• Gerade bei Kindern mit Infektionsanfälligkeit
• Bei allen Kindern und v.a. solchen mit chronischen
Erkrankungen auch Impfung gegen Influenza,
Pneumokokken und Varicellen
Roborierende Maßnahmen:
Ernst et al. Ann Med 90
• Allgemeinkräftigende Maßnahmen zur „Stärkung“ des
Immunsystems
–
–
–
–
–
Sportliche Betätigung
Gesunde Ernährung
Kneipp-Anwendungen
Kalt-Warm-Bäder/Duschen
Sauna-Bäder
• Keine vergleichenden Studien zum Nachweis der
Wirksamkeit (Ernst et al.)
• Versuch wert – meist erst bei älteren Kindern/Jugendl.
Echinacea-Präparate:
Keine Studien bei Kindern – Cochrane Review 2000
•
Keine Richtlinien - aber meist verordnete Medikamente
•
Nicht standartisierte pharmakologisch unterschiedliche Präparate
•
Verträglichkeit oraler Gaben gut (ev. allergische Reaktionen der
Haut); Cave: alkoholische Lösungen bei Kindern !
•
Bei Erwachsenen Reduktion der Infekt-Inzidenz von 33% bis 49%
im Vergleich zu Plazebo
•
Bei Kindern Wirksamkeit bisher nicht ausreichend geklärt
Vitamin C:
Cochrane Metaanalyse – Douglas et al. 2000
• Häufig verwendet zur Therapie und Prophylaxe von
Infektionen der oberen Luftwege (Common cold)
• Bei Vit. C Dosen bis 1000 mg/Tag kein Benefit,
hochdosierte Vit.C Kuren bei Kindern nicht getestet
• Inzidenz von Infektionen gleichbleibend, ev. Reduktion
der Symptomatik um 8%-9%
• Bei normal ernährten Kindern kein Effekt auf
Infektionsinzidenz
Bakterielle-Extrakte:
Bisher keine Metaanlyse, zahlreiche Einzelstudien
•
Bronchovaxom®, Luivac®, Ribomunyl® etc.
•
Extrakt aus Bakterien-Lysaten bzw. Ribosomen
•
Mögliche Wirkung in einigen Studien nachgewiesen. (Reduktion der
Inzidenz sowie der Symptomatik um ca. 50%)
•
11=Number needed to treat (NNTT) um bei einem Kind von 4 oder
mehr Infektionen auf 3 oder weniger zu kommen!
•
Weitere gut kontrollierte Studien nötig !
Homöopathie:
Meta-Analyse (98 Studien) – Linde et al. Lancet 97
• Möglicherweise über einen reinen Plazebo Effekt
hinausgehend
• Der beschriebene Rückgang des Antibiotikaverbrauches
zeigt die Wirksamkeit einer intensiven medizinischen
Beratung und Anbindung der Patienten („Shared
Decision Making“) bzw. einen Aging-Effekt
• Weitere Studien nötig !
ENDE
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