GIST-Grundlagen und pathologische Diagnostik (1268 kB, PPTX)

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Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Grundlagen und pathologische Diagnostik
Wolfram Jochum
Institut für Pathologie
Kantonsspital St.Gallen
[email protected]
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Gastrointestinaler Stromatumor
 Mesenchymaler Tumor, der von
den Cajal-Zellen des GI-Trakts
ausgeht
 Lokalisation: Meistens im Magen
(50-60%), weniger häufig im
Dünndarm (20-30%), selten in
Kolon/Rektum (5-10%), sehr
selten im Ösophagus oder primär
im Omentum
 Alter: Median 60-65 Jahre
 Geschlechtsverteilung: M ~ F
 Klinik: Polyp (Zufallsbefund),
Blutung, mechanischer Ileus
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Gastrointestinaler Stromatumor
Pathologie
B2005.21925
 Spindelzellig (70%)
 Epitheloid (20%)
 Gemischt (10%)
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Gastrointestinaler Stromatumor
Pathologie
Marker
Häufigkeit
KIT (CD117)
(membranständig, zytoplasmatisch,
perinukleär punktförmig)
97%
DOG1 (Anoctamin-1)
97%
CD34
60-70%
SMA
30-40%
S100
5%
Desmin
1-2%
DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom,
Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)
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Gastrointestinaler Stromatumor
Biologisches Verhalten
 Variabel
 In 10-20% bereits bei Diagnosestellung Metastasen
(Bauchraum, Leber)
 Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und
Ausbreitung über den Bauchraum hinaus
Risikostratifizierung anhand
von klinischen-morphologischen
Prognosefaktoren
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Gastrointestinaler Stromatumor
Risikostratifizierung gemäss
NIH Konsensus Kriterien (2002)
Risikogruppe für
Tumorgrösse
Rezidiv/Metastasierung
(cm)
Mitotische Aktivität
(Mitosen/50 HPF *)
Rezidivfreies
Überleben (10 Jahre)
Sehr niedrig
<2
<5
98.3 %
Niedrig
2–5
<5
88.2 %
Intermediär
<5
6–10
79.8 %
5–10
<5
>5
>5
> 10
Jede Mitoserate
Jede Grösse
> 10
Hoch
Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002)
Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012)
Joensuu H. Nat Rev Clin Oncol 9:351-358 (2012)
30.8 %
* Keine Definition der Grösse eines HPF
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Gastrointestinaler Stromatumor
Risikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien (2006)
Parameter
Risiko für progressive Erkrankung/Metastasierung
Risikogruppe
Tumorgrösse
(cm)
Mitosen
pro 50 HPF
Magen
Duodenum
Jejunum,
Ileum
Rektum
1
≤2
≤5
Kein
(0%)
Kein
(0%)
Kein
(0%)
Kein
(0%)
2
>2≤5
≤5
Sehr niedrig
(1,9%)
Niedrig
(8,3%)
Niedrig
(4,3%)
Niedrig
(8,5%)
3a
> 5 ≤ 10
≤5
Niedrig
(3,6%)
Hoch
(34%)
Intermediär
(24%)
Hoch
(57%)
3b
> 10
≤5
Intermediär
(12%)
Hoch
(34%)
Hoch
(52%)
Hoch
(57%)
4
≤2
>5
Kein
(0%)
?
Hoch
(50%)
Hoch
(54%)
5
>2≤5
>5
Intermediär
(16%)
Hoch
(50%)
Hoch
(73%)
Hoch
(52%)
6a
> 5 ≤ 10
>5
Hoch
(55%)
Hoch
(86%)
Hoch
(85%)
Hoch
(71%)
6b
> 10
>5
(Hoch)
86%
Hoch
(86%)
Hoch
(90%)
Hoch
(71%)
Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)
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Gastrointestinaler Stromatumor
Pathogenese
KIT Mutation (~85%)
oder
PDGFRA Mutation (~5%)
BRAF (1%)
Funktionsverlust des
SDH Komplex
(Magen-GIST)
Konstitutive TyrosinkinaseAktivierung
Weitere genetische
Veränderungen
Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p
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Gastrointestinaler Stromatumor
KIT/PDGFRA Mutationen
Gen
Domäne
Exon*
Häufigkeit
KIT
EC
8
<<1%
EC
9
10%
Partielle Imatinib-Resistenz
(Dosissteigerung)
JM
11
70%
Imatinib-Sensitivität
TK1
13
1%
Imatinib-Sensitivität
Sekundäre Imatinib-Resistenz
TK2
17
1%
Non-D816V: Imatinib-Sensitivität
D816V: Imatinib-Resistenz
JM
12
1%
TK1
14
<1%
TK2
18
5%
PDGFRA
Prädiktive Bedeutung
Non-D842V: Imatinib-Sensitivität
D842V: Imatinib-Resistenz
* Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, Duplikation
Miettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin N Am 42: 399-415 (2013)
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Gastrointestinaler Stromatumor
KIT Mutationen und Medikamenten-Sensitivität
Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc.
Corless CL et al. Nat Rev Cancer 11:865-878 (2011)
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Gastrointestinaler Stromatumor
Molekulare Diagnostik
Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit
Imatinib-Sensitivität/Resistenz
H&E gefärbter Schnitt und
Paraffinblock mit Tumorgewebe
DNA-Extraktion aus Tumorzellen
PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels»
KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18
Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte
Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich
(Ensembl, COSMIC)
Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln
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Gastrointestinaler Stromatumor
Molekulare Diagnostik
74-jährige Frau mit Anämie,
endoskopisch gestielter Tumor
im Magenkorpus
B2011.56335
CD117+, DOG1+
Dm: 9 cm
Mitosen: 5/50 HPF
Mutation in KIT Exon 11
Punktmutation c.1669T>A
Substitution p.W557R
Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität
C2011.738
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Gastrointestinaler Stromatumor
Pathologische Diagnostik
 Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven
Diagnose
 Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium
 Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich
Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem
Verhalten (auch an archiviertem Paraffineingebettetem Material möglich !)
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Gastrointestinaler Stromatumor
Imatinib-Resistenz
Primär




Ca. 15% der GIST
KIT Exon 9 Mutationen
(partielle Resistenz)
KIT Exon 13/17 Mutationen
PDGFRA Exon 18 Mutationen
(D842V, D842Y)
Sekundär



Fast immer im Verlauf einer
Imatinib-Therapie (im Median
nach 18-24 Monaten)
Resistenzmechanismen:
meistens sekundäre KIT
Mutationen in Exon 13, 14, 17
oder 18, KIT oder PDGFRA
Amplifikation, etc.
Verschiedene
Resistenzmechanismen in
unterschiedlichen GIST
Manifestationen