pdf-file in German language - Klinik und Poliklinik für Kinder
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Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 1 / 83 Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Direktor: Prof. Dr. A. Warnke Prüfplan Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter mit entweder kombiniert verhaltenstherapeutischmedikamentöser Behandlung (Methylphenidat) oder unspezifischberatender Kontrollbehandlung Projektnummer: BMBF-ADHD-C2, EudraCT Nummer: 2006-001353-96 Leiter der klinischen Prüfung: Professor Dr. med. Dipl. Psych. Andreas Warnke Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, phone: +49-931-201 78010, fax: +49-931-201 78040, e-mail: [email protected] Sponsor: Universitätsklinikum Würzburg vertreten durch Prof. Dr. Christoph Reiners Ärztlicher Direktor Josef-Schneider-Straße 2, D-97080 Würzburg phone: +49-931-201 35868, fax: +49-931-201 35247, e-mail: [email protected] Version 1.3 Datum: 02.06.2009 Dieser Prüfplan enthält Informationen, die vertraulich sind. Eine Weitergabe an Personen, die nicht an der Durchführung der Klinischen Studie beteiligt sind und jegliche Publikation bedarf der Zustimmung des Leiters der Klinischen Prüfung (LKPs) oder Sponsors. Diese Beschränkungen beziehen sich gleichermaßen auf alle vertraulichen Informationen und Daten, die Ihnen zukünftig mitgeteilt werden. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 2 / 83 Inhaltsverzeichnis 1 ÜBERSICHT ...................................................................................................................................... 5 1.1 1.2 2 ANSCHRIFTEN UND VERANTWORTLICHKEITEN ............................................................. 11 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3 PRÜFPLANZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................... 5 LISTE DER IM PRÜFPLAN VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN ........................................................... 9 LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG ............................................................................................ 11 BIOMETRIE ................................................................................................................................. 12 SPONSOR ..................................................................................................................................... 13 PRÜFÄRZTE................................................................................................................................ 14 WEITERE VERANTWORTLICHKEITEN ................................................................................ 14 EINLEITUNG .................................................................................................................................. 15 3.1 GRUNDLAGEN ZUR AUFMERKSAMKEITSDEFIZIT- /HYPERAKTIVITÄTSSTÖRUNG (ADHS) ........ 15 3.1.1 Symptomatik, Begleitstörungen und Verlauf ...................................................................... 15 3.1.2 Entstehungsbedingungen.................................................................................................... 15 3.1.3 Diagnose der ADHS im Kindes- und Jugendalter sowie im Erwachsenenalter................. 16 3.1.4 Allgemeine Behandlungsstrategien .................................................................................... 16 3.2 ZUR FRAGESTELLUNG DER STUDIE ............................................................................................ 17 3.3 GRUNDLAGEN ZU DEN IM RAHMEN DER STUDIE DURCHGEFÜHRTEN BEHANDLUNGEN ............ 18 3.3.1 Elterntraining zur Behandlung der ADHS bei Kindern ..................................................... 18 3.3.2 Psychotherapie der ADHS bei Erwachsenen ..................................................................... 19 3.3.3 Pharmakotherapie der ADHS bei Erwachsenen mit Methylphenidat ................................ 20 3.4 NUTZEN/RISIKO ABWÄGUNG ..................................................................................................... 24 4 ZIEL(E) DER STUDIE.................................................................................................................... 25 5 STUDIENDESIGN........................................................................................................................... 25 5.1 5.2 5.3 5.4 6 DARSTELLUNG UND BEGRÜNDUNG DES DESIGNS...................................................................... 25 STUDIENZENTREN ....................................................................................................................... 28 STUDIENDAUER .......................................................................................................................... 29 VORZEITIGE BEENDIGUNG DER KLINISCHEN PRÜFUNG IN EINEM STUDIENZENTRUM ............... 29 PATIENTEN..................................................................................................................................... 29 6.1 REKRUTIERUNG, AUFNAHME IN DIE STUDIE UND RANDOMISIERUNG ....................................... 29 6.2 EINSCHLUSSKRITERIEN .............................................................................................................. 32 6.3 AUSSCHLUSSKRITERIEN ............................................................................................................. 32 6.4 REPRÄSENTATIVITÄT DER PATIENTENAUSWAHL ....................................................................... 34 6.5 VORZEITIGE BEENDIGUNG DER STUDIE ..................................................................................... 34 6.5.1 Vorzeitige Beendigung der Studie für den einzelnen Patienten.......................................... 34 6.5.2 Vorzeitige Beendigung der gesamten Studie ...................................................................... 35 7 BEHANDLUNGEN (PRÜFPRÄPARAT UND PSYCHOTHERAPEUTISCHE INTERVENTIONEN).............................................................................................................................. 35 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 8 PRÜFPRÄPARAT .......................................................................................................................... 35 ERFASSUNG DER COMPLIANCE................................................................................................... 37 LAGERUNG, VERTEILUNG UND BEREITSTELLUNG DER MEDIKATION ....................................... 37 VERBLINDUNG ............................................................................................................................ 38 PSYCHOTHERAPEUTISCHE INTERVENTIONEN ............................................................................. 38 DEFINITION DER BEGLEITMEDIKATION UND ZUSÄTZLICHEN BEHANDLUNGSMETHODEN......... 39 STUDIENABLAUF UND UNTERSUCHUNGSMETHODEN ................................................... 40 8.1 FLUSSDIAGRAMME..................................................................................................................... 40 Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 3 / 83 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 9 SPEZIFIZIERUNG DER UNTERSUCHUNGEN .................................................................................. 42 UNTERSUCHUNGEN .................................................................................................................... 46 VIDEOAUFZEICHNUNGEN ZUR INTERNEN QUALITÄTSSICHERUNG............................................. 49 NACHBEOBACHTUNGEN ............................................................................................................. 49 ABWEICHUNGEN VOM PRÜFPLAN .............................................................................................. 49 DEFINITION DER ZIELKRITERIEN ......................................................................................... 49 9.1 9.2 PRIMÄRES ZIELKRITERIUM ......................................................................................................... 49 SEKUNDÄRE ZIELKRITERIEN ...................................................................................................... 50 10 VERTRÄGLICHKEIT: METHODEN ZUR ERFASSUNG DER SICHERHEIT – UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE (UES)............................................................................................. 52 10.1 DEFINITION, DOKUMENTATION UND MELDUNG VON (SCHWERWIEGENDEN) UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN .......................................................................................................................................... 52 10.1.1 Definition und Dokumentation unerwünschter Ereignisse (UE)........................................ 52 10.1.2 Definition und Dokumentation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE)......... 53 10.1.3 Meldepflichten von SUE..................................................................................................... 54 10.1.4 Klassifizierung unerwünschter Ereignisse ......................................................................... 54 10.2 ZUSAMMENFASSUNG DER DIAGNOSTISCHEN MAßNAHMEN ZU SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT DES PRÜFPRÄPARATS (BEHANDLUNG DER MÜTTER) ............................................. 54 10.3 NACHBEOBACHTUNG BEI AUFTRETEN UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE ..................................... 55 10.4 LABORPARAMETER ..................................................................................................................... 55 11 DATENMANAGEMENT............................................................................................................ 55 11.1 11.2 11.3 12 DOKUMENTATION UND KORREKTUR DER DATEN ...................................................................... 55 DATENMANAGEMENT UND DATENVERARBEITUNG ................................................................... 56 KODIERUNGEN ............................................................................................................................ 56 BIOMETRISCHE AUSWERTUNG .......................................................................................... 57 12.1 STUDIENDESIGN.......................................................................................................................... 57 12.2 ZIELKRITERIEN ........................................................................................................................... 57 12.2.1 Wirksamkeit ........................................................................................................................ 57 12.2.2 Sicherheit und Verträglichkeit: .......................................................................................... 58 12.3 FALLZAHLSCHÄTZUNG ............................................................................................................... 58 12.4 DEFINITION DER IN DIE ANALYSE EINGEHENDEN KOLLEKTIVE ................................................. 59 12.5 DARSTELLUNG DER DATEN ........................................................................................................ 60 12.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG ..................................................................................................... 60 12.6.1 Auswertung der primären Zielgröße .................................................................................. 60 12.6.2 Weitere deskriptiv-explorative Auswertung ....................................................................... 61 12.7 AUSWERTUNG DER SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPARAMETER ............................... 61 12.8 STUDIENABBRÜCHE .................................................................................................................... 62 12.9 ERSTELLUNG EINES STATISTISCHEN ANALYSEPLANS ................................................................ 62 12.10 INTERIMANALYSE ................................................................................................................... 62 12.11 QUALITÄTSKONTROLLE.......................................................................................................... 62 12.12 VORGEHEN BEI DROP-OUTS ODER/UND FEHLENDEN WERTEN ............................................... 63 13 ETHISCHE BELANGE............................................................................................................... 63 13.1 13.2 13.3 13.4 PATIENTENAUFKLÄRUNG UND EINHOLEN DES PATIENTENEINVERSTÄNDNISSES ...................... 63 ETHIK-KOMMISSION(EN)............................................................................................................ 64 PATIENTENVERSICHERUNG ........................................................................................................ 64 BEHANDLUNG UND VERSORGUNG NACH AUSSCHEIDEN AUS DER STUDIE ................................ 64 14 ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN, VEREINBARUNGEN UND ORGANISATORISCHE ABLÄUFE................................................................................................................................................. 65 14.1 14.2 GESETZLICHE BESTIMMUNGEN .................................................................................................. 65 PRÜFARZTINFORMATION ............................................................................................................ 65 Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 4 / 83 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 14.10 14.11 DATENSCHUTZ UND ÄRZTLICHE SCHWEIGEPFLICHT ................................................................. 65 PRÜFBÖGEN UND DOKUMENTATION DER STUDIENDATEN......................................................... 66 QUALITÄTSKONTROLLE (MONITORING) .................................................................................... 67 QUELLDATENVERGLEICH (SOURCE DATA VERIFICATION, SDV) .............................................. 67 PRÜFARZTORDNER ..................................................................................................................... 68 AUFBEWAHRUNG DER STUDIENUNTERLAGEN (ARCHIVIERUNG) .............................................. 68 STUDIENFINANZIERUNG ............................................................................................................. 68 VERTRAULICHKEIT ................................................................................................................. 68 ALLGEMEINE ANZEIGEPFLICHT .............................................................................................. 69 15 BERICHT UND PUBLIKATION .............................................................................................. 69 16 ÄNDERUNGEN DES PRÜFPLANS (AMENDMENTS) ......................................................... 69 16.1 16.2 DATA MONITORING COMMITTEE (DMC)................................................................................... 69 PROTOKOLLÄNDERUNGEN (AMENDMENTS) .............................................................................. 69 17 STUDIENBEGELEITENDE NEUROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN .................. 70 18 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................................... 71 19 ANHÄNGE ................................................................................................................................... 77 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 ANSPRECHPARTNER, ADRESSEN UND TELEFONNUMMERN DER BETEILIGTEN ZENTREN .......... 77 MAßGEBLICHE RICHTLINIEN UND GESETZE ............................................................................... 78 VERPFLICHTUNG DES PRÜFERS ZUR PRÜFPLANEINHALTUNG .................................................... 79 DELEGATION DER SPONSORENVERANTWORTUNG AN DEN LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG 80 SYNOPSIS DES GENETISCHEN TEILPROJEKTS:............................................................................. 82 Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 5 / 83 1 Übersicht 1.1 PRÜFPLANZUSAMMENFASSUNG Titel: Projektnummer: Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter mit entweder kombiniert verhaltenstherapeutisch-medikamentöser Behandlung (Methylphenidat) oder unspezifisch-beratender Kontrollbehandlung BMBF-ADHD-C2 EudraCT Nummer: 2006-001353-96 Medikinet retard® Kapseln (10mg) Prüfmedikation (zur Behandlung der Mütter) Phase Phase III Zielsetzung/Fragestellung: Verbessert die störungsspezifische Behandlung der ADHS der Mutter die Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der ADHS des Kindes? Studiendesign: Offene, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie (2armig) Studienteilnehmer: Dauer der Studienteilnahme für die Patienten: Zeitplan Behandlung: 144 Mütter und 144 Kinder (randomisiert) 1 Jahr Ablauf: Aufklärung und Einholung der Einwilligung nach Aufklärung; Eingangsdiagnostik; Randomisierung; BaselineVisite; Beginn der Behandlung der ADHS der Mutter (Intervention 1; Behandlungs- und Kontrollgruppe), Beginn des Elterntrainings zur Behandlung der ADHS der Kinder (Intervention 2; nach 12-wöchiger Intervention 1; alle MutterKind-Paare), 2 weitere Hauptvisiten und eine Follow-up Visite 1 Jahr nach Baseline-Visite Erster Einschluss: Jan. 2007 Letzte Abschlussvistite: Feb. 2011 Letze Follow-up Erhebung: Feb. 2012 Dauer der Rekrutierungsphase: 36 Monate Abschluss von Auswertung / Berichterstellung ohne 1-Jahres Follow-up : Aug. 2011 mit 1-Jahres Follow-up : Aug. 2012 • Behandlungsgruppe: Intervention 1: Teilnahme an 12 wöchentlichen Sitzungen und 10 vierwöchentlichen Sitzungen eines manualisierten kognitivverhaltenstherapeutischen Gruppentherapieprogramms und eine orale Medikation mit Medikinet retard® Kapseln zur Behandlung der ADHS der Mütter (Methylphenidat wird verabreicht über die gesamte Studiendauer; Gesamtdauer: 52 Wochen). o Intervention 2 (ab Woche 13): Teilnahme an einem 12-wöchigen manualisierten verhaltenstherapeutischen Elterntraining zur Behandlung der ADHS der Kinder (Einzeltherapie; Teilnehmer: Kind o Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 6 / 83 und Mutter; zusätzlich 2 Auffrischungssitzungen 12 und 24 Wochen nach letzter wöchentlicher Sitzung). • Kontrollgruppe: Intervention 1: 12 wöchentliche und 10 vierwöchentliche psychiatrische Beratungstermine für die Mütter (Vorgehen strukturiert nach schriftlichem Leitfaden, Dauer 15-20 Min./Sitzung; Gesamtdauer: 52 Wochen). o Intervention 2 (ab Woche 13): gleiches Elterntraining wie in der Behandlungsgruppe o Prüfpräparat Medikinet retard® Kapseln (Behandlung der Mutter): Beschreibung, Nutzen und Risiken Retardiertes Methylphenidat (Medikinet retard®) à 10mg. Nutzen: Erhöhung von Konzentrations-, Aufmerksamkeits- und Organisationsfähigkeit, Reduktion von Impulsivität; innerer und motorischer Unruhe. Risiken: Schlafstörungen, Appetitminderung, nach Studienlage nur milde Blutdruck- und Herzfrequenzerhöhung bei nicht vorbestehender arterieller Hypertonie (Wilens et al., 2005) Prüfpräparat Medikinet Die psychopharmakologische Behandlung folgt den retard® Kapseln: Empfehlungen der deutschen Leitlinien (Ebert et al 2003) mit (Behandlung der Mutter): Methylphenidat als Medikation 1. Wahl. Die Aufdosierung der Dosis und oralen Medikation (Kapseln) erfolgt in den ersten 6 Wochen Verabreichungsart schrittweise in 10mg Schritten wöchentlich, dem Körpergewicht entsprechend liegt die Zieldosis bei 0.5-1.3 mg/kgKG täglich, die Dosisfindung erfolgt abhängig von Wirkung und Verträglichkeit. Bei maximaler Dosierung werden in der 6. Woche 60mg Medikinet retard® täglich erreicht. Eine weitere Dosiserhöhung kann bei unzureichender Wirkung körpergewichtsangepasst bis zur Woche 12 erfolgen. Auch ist eine Dosisanpassung während des gesamten Studienverlaufs noch möglich. Die Zieldosis von max. 1,3 mg/kgKG darf dabei nicht überschritten werden. Einschlusskriterien: Alle Patienten: • Freiwilligkeit und schriftliche Einwilligung nach Aufklärung der Patienten (Kinder: Einwilligung von Kind und Mutter bzw. aller Sorgeberechtigter; Einwilligung des Kindes schriftlich oder mündlich, bekundet durch Mutter bzw. Sorgeberechtigten) • Kind und Mutter sprechen fließend Deutsch • Baselinediagnostik innerhalb von maximal 7 Tagen und Therapiebeginn innerhalb von maximal 14 Tagen nach Randomisierung sind möglich • Abgeschlossene Eingangsdiagnostik • Bei Kind und Mutter treffen alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien zu (es werden nur Mutter-Kind-Paare eingeschlossen) Kinder: • Alter: 6 – 12 Jahre • Diagnose einer ADHS nach DSM-IV Kriterien • Keine Medikation zur Behandlung der ADHS oder unveränderte Medikation seit zumindest 4 Wochen vor geplanter Baseline-Diagnostik und Beibehalten der Dosierung über die Dauer der Studienteilnahme (gewichtsbezogene Anpassungen sind erlaubt) Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 7 / 83 • IQ > 80 Mütter: • Alter: < 60 Jahre • Diagnose einer ADHS nach DSM-IV Kriterien • retrospektiv persistierende ADHS-Symptomatik seit Kindheit • Definierte Schweregradkriterien (Wender-Utah Rating Scale (Kurzform): Score > 30) • Körperliche Untersuchung (einschließlich Blutdruck, Herzrate) ohne schwerwiegenden oder unkontrollierten Befund, keine klinisch relevanten Laborveränderungen (z.B. Blutbild, Nierenretentionswerte, Leberwerte, Schilddrüsenparameter), EKG und EEG ohne klinisch relevante Befunde. • Laborbefunde (einschließlich Drogenscreening) liegen nicht länger als 6 Wochen zurück zum Zeitpunkt der Randomisierung, Schwangerschaftstest nicht länger als 2 Wochen. Ausschlusskriterien: Alle Patienten: • Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn dieser Studie oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung • Studienspezifische Intervention innerhalb der letzten sechs Monate vor Eingangsdiagnostik (Kinder: verhaltenstherapeutisches Elterntraining; Mütter: ADHSspezifische Psychotherapie oder Stimulanzienbehandlung) • Stationäre Behandlungsnotwendigkeit • Frühere Teilnahme (Randomisation) an dieser Studie • Geschäftsunfähiger Patient bzw. Sorgeberechtigter des Kindes, der nicht in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie zu verstehen Kinder: • tiefgreifende Entwicklungsstörung, Psychose, Schizophrenie, Bipolare Störung, schwere depressive Episode Mütter: • unterdurchschnittliche Intelligenz (Mehrfachwahl-WortschatzIntelligenztest zur Schätzung des IQ; Rohwert < 17, entspricht IQ < 85) • Schizophrenie, bipolare affektive Störung, Borderline Persönlichkeitsstörung, antisoziale Persönlichkeitsstörung, Suizidalität oder Selbstverletzungen, Autismus, motorische Tics, Tourette Syndrom. • Substanzabusus/-abhängigkeit in den vergangenen 6 Monaten vor Eingangsdiagnostik. Episodischer Konsum ist kein Ausschlusskriterium. Positiver Drogentest in der Eingangsdiagnostik. • Neurologische Erkrankungen, Krampfanfälle, Glaukom, Diabetes mellitus, Nüchtern-Blutzuckerwert >110mg/dl, Hyperlipidämie, nicht eingestellte arterielle Hypertonie (nach Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga), Angina pectoris, bekannte arterielle Verschlusskrankheit oder eine andere Manifestation einer Gefäßbeteiligung, bekannte tachykarde Arrhythmien. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 8 / 83 Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat, anderen sympathomimetischen Arzneimitteln oder einem der sonstigen Bestandteile. • Schlaganfall in der Vorgeschichte. • Aktuelle Essstörung (Bulimia nervosa, Anorexia nervosa, Body Mass Index < 20). • Aktuelle oder geplante Schwangerschaft, keine Anwendung der definierten Kontrazeptionsmethoden (siehe 6.3); Stillzeit • Neben dem Prüfpräparat gemäß Behandlungsbedingung besteht eine andere psychopharmakologische Medikation vor geplantem Behandlungsbeginn oder während der Studienteilnahme (Definition nicht zulässiger Medikation und des geforderten Zeitpunkts des Absetzens vor Behandlungsbeginn siehe 7.1). • Reguläre ambulante Teilnahme an anderer Psychotherapie während der Studienteilnahme • Diagnose einer ADHS gemäß DSM-IV (Kinder: KIDDIESchedule for Affective Disorders and Schizophrenia, KSADS; Mütter: ADHS-Diagnosecheckliste ADHS-DC, Wender-Utah Rating Scale – Kurzform zur retrospektiven Erfassung der Symptomatik in der Kindheit) • Erfassung psychischer Störungen gemäß DSM-IV (Kinder: K-SADS; Mütter: Strukturiertes Klinisches Interview für DSMIV, SKID-I und SKID-II) • IQ-Test Kind (nur bei fehlendem Vorbefund: Grundintelligenztest CFT-1 oder CFT-20-R); IQ-Test Mutter: Mehrfachwahl Wortschatz Intelligenztests (MWT-B) • Mütter: Labor- und Vitalparameter; internistische und neurologische Untersuchung incl. EKG, Blutdruck und EEG • Kinder: körperlich-neurologische Untersuchung und EEG werden nur bei fehlenden Vorbefunden durchgeführt; Labor gemäß Leitlinien der Fachgesellschaften bei klinischer Indikation Symptome der ADHS und begleitendes externalisierendes Verhalten des Kindes: K-SADS ADHS/ODD-Sektion (ODD: oppositionelles Trotzverhalten, „oppsitional-defiant-disorder“): Anzahl der Symptome (verblindeter Rater); Veränderung des Scores zwischen Baselinevisite (T1) und Ende des 12-wöchigen Elterntrainings (T3) • Vor-/Ausgangsuntersuchungen: Primäres Zielkriterium: Sekundäre Zielkriterien: Therapieresponse-Kriterium: 30% Symptomreduktion beim Kind (im primären Zielkriterium); Veränderung des primären Zielkriteriums (Kind) zwischen Baseline (T1) und dem Ende der 12-wöchigen Behandlung der Mutter (T2), vor Beginn (T2) und nach Ende (T3) des 12-wöchigen Elterntrainings und zwischen T3 und Follow-up 52 Wochen nach Baseline (T4) (Stabilität der Effekte); Externalisierende und internalisierende Verhaltensauffälligkeiten des Kindes: SDQ (Strength and Difficulties Questionnaire, Gesamtwert; Unterskalen; Fremdbeurteilung Mutter, Lehrer), Fortbestehen der ADHS bzw. ODD-Diagnosen beim Kind: ADHS/ODD-Sektionen des K-SADS (Diagnose +/-); Auswirkungen der Symptomatik des Kindes auf die Familie (Home Stituations Questionnaire HSQ, Familiy Impact Questionnaire FIQ, Fremdbeurteilung Mutter); Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining (Fragebogen zur Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 9 / 83 Erfassung der Sicherheitsparameter Statistische Analyse Beurteilung der Behandlung FBB, Beurteilung Mutter, Therapeut); ADHS-Symptome der Mutter (CAARS, Beurteilung Mutter, blinder Rater); Befinden der Mutter (SymptomCheckliste SCL-90-R) Mütter: UEs: Erfragung Unerwünschter Ereignisse in ersten 12 Wochen wöchentlich, dann 4-wöchentlich, Labor- und Vitalparameter; Drogenscreening; Schwangerschaftstest. Kinder: UEs: Erfragung Unerwünschter Ereignisse in ersten 12 Wochen wöchentlich, dann 4-wöchentlich Wirksamkeit: Die primäre Analyse wird gemäß dem ITT-Prinzip durchgeführt. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bzgl. der Veränderung im K-SADS zwischen Baseline und Therapieende werden in einem linearen Regressionsmodell mit Baseline-Werten des Zielkriteriums als Kovariable geschätzt und mit zweiseitigen 95% Konfidenzintervallen angegeben. Sicherheit: Es werden Raten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen berechnet und mit zweiseitigen 95%-Konfidenzintervallen angegeben. 1.2 LISTE DER IM PRÜFPLAN VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung ADHS-DC ADHS-Diagnosecheckliste AMG Arzneimittelgesetz APA American Psychiatric Organization ATC Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer-Code BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BMBF Bundesministerium für Bildung und Forschung BPS Borderline-Persönlichkeitsstörung BtMG Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz) CAARS-S:L Conners’ Adult ADHD Rating Scales –Self-Report: Long Version CAARS-O-SV Conners’ Adult ADHD Rating Scales – Observer: Short-Version CFT Grundintelligenztest CONSORT Consolidated Standard of Reporting Trials CRF Case Record Form (Prüfbogen) DMC DSM IV EK Data Monitoring Commitee Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen, American Psychiatric Association Ethikkommission EMEA The European Agency for the Evaluation of Medical Products EP Erwachsenenpsychiatrie EU Europäische Union FBB Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung FIQ Family Impact Questionnaire GCP Good Clinical Practice Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 10 / 83 HR Herzrate HSQ Home Situations Questionnaire ICD-10 International Classification of Diseases 10th Revision ICH International Conference of Harmonization ITT Intent-to-treat IQ Intelligenzquotient KG Körpergewicht KJPP Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie K-SADS Kiddie-SADS Present and Lifetime Version (SADS: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia) LKP Leiter der Klinischen Prüfung LOCF Lost observation carried forward MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities MPH Methylphenidat MWT-B Mehrfachwahl Wortschatz Intelligenztest ODD Oppositional Defiant Disorder (Störung mit oppositionellem Trotzverhalten) pp Per-protocol RR Blutdruck SCL-90-R Symptom Checkliste 90 Items überarbeitete Version nach Derogatis SDV Source Data Verification SDQ Strengths and Difficulties Questionnaire SKID I und II Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV (SKID-I und SKID-II) Achse I: Psychische Störungen / Achse II: Persönlichkeitsstörungen SOP Standard Operating Procedures sUE Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis SUSAR SUSAR (Verdachtsfälle unerwarteter, schwerwiegender Nebenwirkungen [unerwünschte Reaktionen] [USA: SUA = serious unexpected associated adverse events] THOP Therapieprogamm für Kinder mit hyperkinetischem und oppositionellen Problemverhalten TSH thyreoidstimulierendes Hormon [Thyreotropin] UE Unerwünschtes Ereignis uUE Unerwartetes unerwünschtes Ereignis WHO World Health Organization WURS-k Wender-Utah-Rating-Scale – deutsche Kurzform Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 11 / 83 2 Anschriften und Verantwortlichkeiten 2.1 LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG Ich bestätige, dass ich den Studienprüfplan gelesen habe und verpflichte mich hiermit alle Abläufe und Bestimmungen, wie in den entsprechenden Kapiteln der klinischen, ethischen- und allgemeinen Abschnitten spezifiziert, zu befolgen. Ich bestätige, dass ich und meine Mitarbeiter die hiesige Gesetzgebung (in Deutschland das Deutsche Arzneimittelrecht mit den jeweils aktuell gültigen Novellen) beachten. Ich bestätige ferner, dass die klinische Prüfung unter Einhaltung der Deklaration von Helsinki und der ICHGCP-Gesetzgebung durchgeführt wird. Unter meiner Verantwortung überlasse ich meinen Mitarbeitern Kopien dieses Prüfplans und eventuellen Aktualisierungen sowie Zugang zu allen Informationen in Bezug auf die Durchführung dieser klinischen Prüfung. Ich werde mit meinen Mitarbeitern dieses Dokument ausführlich besprechen und sicherstellen, dass sie umfassend über das Prüfpräparat und die Studiendurchführung informiert sind. Ferner verpflichte ich mich, dass ich vor der Behördengenehmigung und zustimmenden Bewertung der zuständigen Ethik-Kommission nicht mit dem Einschluss von Patienten beginnen werde. Leiter der klinischen Prüfung (gemäß § 40 Abs. 4 AMG) Prof. Dr. med. Dipl. Psych. Andreas Warnke Direktor der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, phone: +49-931-201 78010, fax: +49-931-201 78040, e-mail: [email protected] __________________________________ Unterschrift ________________________ Ort, Datum Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 12 / 83 2.2 BIOMETRIE Diese klinische Prüfung wird in Übereinstimmung mit der ICH-GCP, dem AMG und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Es wird bestätigt, dass der Prüfplan, der Prüfbogen und die Anlagen alle zur Durchführung der Studie notwendigen Informationen und Bestimmungen enthalten, dass die Studie vollinhaltlich gemäß diesem Prüfplan durchgeführt und dokumentiert wird, und dass die gesetzlichen Bestimmungen und beschriebenen Vereinbarungen eingehalten werden. Biometrie Dr. rer. nat. Erika Graf Universitätsklinikum Freiburg - Zentrum Klinische Studien ZKS Elsässer Straße 2, D-79110 Freiburg phone: +49-761-203 5000, fax: +49-761-203-6677 [email protected] __________________________________ Unterschrift ________________________ Ort, Datum Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 13 / 83 2.3 SPONSOR Diese klinische Prüfung wird in Übereinstimmung mit der ICH-GCP, dem AMG und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Es wird bestätigt, dass der Prüfplan, der Prüfbogen und die Anlagen alle zur Durchführung der Studie notwendigen Informationen und Bestimmungen enthalten, dass die Studie vollinhaltlich gemäß diesem Prüfplan durchgeführt und dokumentiert wird, und dass die gesetzlichen Bestimmungen und beschriebenen Vereinbarungen eingehalten werden. Die Sponsorenverantwortung nach § 4 Abs. 24 wurde an den Leiter der Klinischen Prüfung, Herrn Prof. Dr. A. Warnke, delegiert (die Delegationserklärung befindet sich im Anhang des Prüfplans). Sponsor Universitätsklinikum Würzburg Klinikum der Bayerischen-Julius-Maximilians-Universität vertreten durch den Ärztlichen Direktor Prof. Dr. Christoph Reiners Josef-Schneider-Straße 2, D-97080 Würzburg phone: +49-931-201 35868, fax: +49-931-201 35247, e-mail: [email protected] __________________________________ Unterschrift ________________________ Ort, Datum Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 14 / 83 2.4 PRÜFÄRZTE Die Prüfer an den beteiligten Studienzentren werden im Prüfplan nicht aufgeführt. Eine Liste der Prüfer wird den an der Genehmigung der Prüfung beteiligten Kommissionen und Behörden entsprechend den rechtlichen Bestimmungen vorgelegt werden. Da an der Studie teilnehmende Mütter von den Prüfern der beteiligten erwachsenenpsychiatrischen Kliniken behandelt werden und die Kinder von den Prüfern der beteiligten kinder- und jugendpsychiatrischen Kliniken, werden im Prüfplan bei der Beschreibung der Prüfarztaufgaben die Prüfer entsprechend bezeichnet (Mütter und deren Behandlung: Prüfarzt EP, Kinder und Elterntraining: Prüfarzt KJPP). Die von den Prüfern zu leistende Verpflichtung zur Prüfplaneinhaltung findet sich im Anhang (19.3). 2.5 WEITERE VERANTWORTLICHKEITEN Monitoring, Datenmanagement, Randomisierungsstelle: Universitätsklinikum Freiburg - Zentrum Klinische Studien ZKS Elsässer Straße 2, D-79110 Freiburg Unabhängiges Data Monitoring Commitee (DMC): Die Zusammensetzung des DMC wird neben dessen Verfahrensweisen werden in einem DMC-Charter festgelegt. Verantwortlichkeiten und Klinisches Labor: Laboruntersuchungen erfolgen in den Labors der beteiligten Prüfzentren Universitätskliniken in Würzburg, Freiburg, Mannheim und Homburg/Saar. an Wissenschaftlicher Projektleiter des Sponsorenverantwortung übernehmenden LKP: Dr. phil. Dipl. Psych. Thomas Jans Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, phone: +49-931-201 78450, fax: +49-931-201 78040, e-mail: [email protected] den Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 15 / 83 3 Einleitung 3.1 GRUNDLAGEN ZUR AUFMERKSAMKEITSDEFIZIT/HYPERAKTIVITÄTSSTÖRUNG (ADHS) 3.1.1 Symptomatik, Begleitstörungen und Verlauf Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperkativitätsstörung (ADHS) ist gekennzeichnet durch die Kernsymptome motorische Unruhe, Impulsivität und Unaufmerksamkeit. Diagnostische Kriterien fordern, dass diese Symptomatik in einem für das Entwicklungsalter des Kindes übersteigerten und beeinträchtigenden Ausmaß auftritt, situationsübergreifend ist und früh, d.h. vor dem sechsten Lebensjahr begonnen hat (ICD-10 der WHO, Dilling et al., 1991; DSM-IV der APA, Sass et al., 2003). Nicht für die Diagnosestellung gefordert, aber diagnosestützend sind das Vorhandensein von Distanzlosigkeit in sozialen Beziehungen, Unbekümmertheit in gefährlichen Situationen und die impulsive Mißachtung sozialer Regeln (Lehmkuhl und Döpfner, 2003). Mit einer Prävalenz von 3-6% ist die ADHS eine der häufigsten psychischen Störungen im Kindesund Jugendalter. Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen. Komorbide Störungen sind oft vorhanden, wobei oppositionelle Verhaltensstörungen, Störungen des Sozialverhaltens, depressive Störungen, Angststörungen, Lern- und (Teil)leistungsstörungen sowie Ticstörungen im Vordergrund stehen. Das Auftreten einer ADHS ohne Vorhandensein einer weiteren Störung scheint sogar eher die Ausnahme zu sein. Die Diagnose einer ADHS geht im Verlauf mit einem vermehrten Risiko zu Alkohol- und Drogenmissbauch, emotionalen Störungen, niedrigem Bildungsabschluss, antisozialem Verhalten und Delinquenz einher. Bezüglich der Kernsymptomatik zeigt sich im Jugendalter meist eine Reduktion der motorischen Hyperaktivität, wobei nicht mehr davon ausgegangen wird, das sich die Störung „auswächst“. Neuere Studien verweisen auf eine Persistenz der Symptomatik bis ins Erwachsenenalter bei 30% der betroffenen Kinder und Jugendlichen, wobei ein deutlich höherer Prozentsatz weiterhin an Einzelsymptomen von klinischer Relevanz leidet (Adam et al., 2002; Hechtman 1992; Klein und Mannuzza 1991; Wender 1995). So wird im Erwachsenenalter von einer Prävalenz der ADHS von 2 bis 4 % ausgegangen (Kessler et al., 2006). Auch im Erwachsenenalter finden sich hohe Komorbiditäten mit affektiven Störungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen und Substanzkonsum. Bei 130 erwachsenen ADHS-Patienten wurde nur bei 15% der Fälle keine begleitende Störung gefunden (Rösler 2001). Die Unfall-, Scheidungs-, Arbeitslosigkeits- und Inhaftierungsraten sind erhöht. So wurde etwa bei 30% männlicher Gefängnisinsassen eine ADHS diagnostiziert (Rösler et al., 1994). Auszugehen ist generellen Problemen im Umgang mit sozialen Regeln (Rösler & Retz, 2006). Kernsymptome, Begleitstörungen und psychosoziale Merkmale der ADHS können die erzieherischen Kompetenzen der Betroffenen bedeutsam beeinträchtigen, woraus sich eine besondere Relevanz für die Elternarbeit ergibt, wenn die Eltern sich in Behandlung befindender Kinder selbst von einer ADHS betroffen sind. 3.1.2 Entstehungsbedingungen Die Ätiologie der ADHS ist multifaktoriell. Für die Entstehung der ADHS werden in erster Linie biologische Faktoren verantwortlich gemacht, wobei der Störungsverlauf vor allem im Hinblick auf die psychosoziale Adaptation und die Entwicklung sekundärer psychischer Störungen deutlich von Belastungs- und Stützfaktoren im sozialen Umfeld abhängig zu sein scheint. Biologische Faktoren werden deutlich in neuroanatomischen, neurophysiologischen und neurochemischen Besonderheiten, bei deren Entstehung genetische und peristatische Faktoren von Bedeutung sind. Auffälligkeiten beziehen sich grob zusammenfassend auf fronto-striatale Dysfunktionen und Dysbalancen im dopaminergen und noradrenergen System (Biederman, 2005). Bedeutsame peristatische Faktoren sind etwa intrauterine toxische Effekte (Nikotin, Alkohol, Blei). Familien- Adoptions- und Zwillingsstudien verweisen auf eine hohe Erblichkeit Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 16 / 83 der Störung. Konkordant sind etwa 2/3 der eineiigen gegenüber 1/3 der zweieiigen Zwillinge. Heritabilitätsschätzungen liegen bei etwa 0.8 (Swanson et al., 2000). Molekulargenetisch zeigen sich insbesondere Assoziationen zu Genen, die bedeutsam sind für die dopaminerge und serotonerge Neurotransmission (z.B. Dopaminrezeptoren DRD4, DRD5; Transporter DAT1 und SERT; Walitza et al., 2005; Renner & Walitza, 2006). Zwar wird sozialen peristatischen Einflüssen keine unmittelbare ätiologische Bedeutung mehr zugeschrieben. Unbestritten ist jedoch, dass ungünstige familiäre Bedingungen (psychische Störung der Mutter, allein erziehender Elternteil, ungünstige Wohnverhältnisse) mit ADHS in Beziehung stehen, wobei Zusammenhänge eher mit aggressiv-dissozialem Verhalten als mit der hyperkinetischen Kernsymptomatik bestehen (Biederman et al., 1995; Scahill et al., 1999). Die Mannheimer Längsschnittstudie zeigt beispielhaft diese wechselseitigen Zusammenhänge zwischen externalisierenden Störungen des Kindes und negativem Erziehungsverhalten auf (Schmidt, 2004). Dysfunktionale Eltern-Kind-Interaktionen scheinen Schweregrad und Verlauf der ADHS bedeutsam zu beeinflussen. 3.1.3 Diagnose der ADHS im Kindes- und Jugendalter sowie im Erwachsenenalter Die Diagnose der ADHS verlangt die Gewinnung diagnoserelevanter Informationen über verschiedene Methoden (Exploration, diagnostische Interviews, Beurteilungsskalen, Verhaltensbeobachtung, körperlich-medizinische Diagnostik, leistungspsychologische Diagnostik) und Perspektiven (Kind, Eltern, andere Bezugspersonen in Schule, Ausbildung bzw. Beruf). Diagnostische Leitlinien sind sowohl für das Kindes- und Jugendalter als auch für das Erwachsenenalter formuliert (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/ll_list.htm, DGKJPP et al., 2003). Die diagnostischen Kriterien der ICD-10 und des DSM-IV sind weitgehend vergleichbar, wobei die ICD-10 die einfache Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung (ADHS) von der Hyperkinetischen Störung des Sozialverhaltens (ADHS + SSV) differenziert und im DSM-IV vom Vollbild („Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Mischtyp“) Störungen mit im Vordergrund stehender Hyperaktivität/Impulsivität und im Vordergrund stehender Aufmerksamkeitsstörung abgegrenzt werden. Letztere kann in der ICD-10 als „einfache Aufmerksamkeitsstörung“ lediglich in einer Restkategorie klassifiziert werden. Konzipiert sind die Kriterien der ICD-10 und des DSM-IV für das Kindes- und Jugendalter. Die beschriebenen Symptome sind gut der Beobachtung durch Erziehungspersonen zugänglich. Die Ebene des subjektiven Erlebens des Kindes war für die Kriteriendefinition weniger von Bedeutung. Auszugehen ist von einer alterstypischen Ausgestaltung der Symptome der ADHS, wobei für die Diagnose im Erwachsenenalter adaptierte, auch stärker erlebnisbezogene Kriterien angebrachter sein dürften (Wender 1995; Krause und Krause, 2003). Von Bedeutung sind hier die „Utah-Kriterien“ von Wender, die sich auf folgende Bereiche beziehen: 1. Aufmerksamkeitsstörungen, 2. Überaktivität – Ruhelosigkeit, 3. Temperament, 4. Affektlabilität, 5. Emotionale Überreagibilität, 6. Desorganisation und 7. Impulsivität. Die Diagnose der ADHD im Erwachsenalter verlangt demnach die Berücksichtigung der ICD- bzw. DSM-Kriterien und der erwachsenentypischen Symptomkonstellation sowie die retrospektive Erfassung von Symptomen im Kindesalter, wobei hierfür jeweils verschiedene diagnostische Instrumente zur Verfügung stehen. 3.1.4 Allgemeine Behandlungsstrategien Eine effiziente Behandlung der ADHD im Kindes- und Jugendalter besteht aus Psychoedukation und Beratung, medikamentöser Therapie und psychotherapeutischen Verfahren. Hoch wirksam ist die Therapie mit Psychostimulanzien, wobei ¾ der behandelten Kinder mit ADHD eine Normalisierung ihrer Kernsymptomatik im Hinblick auf Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, Impulsivität und Hyperaktivität aufweisen. Die meisten Studien beziehen sich auf Behandlungen mit Methylphenidat in unretardierten oder retardierten Aufbereitungen. Außer Dextroamphetamin sind andere Stimulanzien wenig untersucht (Farmer et al., 2002; Schacher et al., 2002). Wirksamkeitsnachweise liegen auch für verschiedene Nicht- Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 17 / 83 Stimulanzen vor (Trizyclika, spezifischere dopaminerg und noradrenerg wirksame Wiederaufnahmehemmer, MAO-Hemmer). Die nachgewiesene Wirksamkeit psychotherapeutischer Verfahren bezieht sich auf verhaltenstherapeutisches Elterntraining und verhaltenstherapeutische Interventionen in Schule und Kindergarten. Kindzentrierte Maßnahmen zur Verbesserung der Aufmerksamkeitssteuerung wie etwa Selbstinstruktionstrainings zeigen zusammenfassend positive Effekte bezüglich der beübten Funktionen, lassen aber Schwierigkeiten bei der Generalisierung der Effekte erkennen. (Kazdin, 2003; Döpfner & Lehmkuhl, 2002; Pelham et al., 1998). Die Wirksamkeit tiefenpsychologischer oder systemischer Psychotherapie ist in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen (Fonagy et al., 2002). Zu den Wirkungen einer intensiven, auch die Eltern einbeziehenden Verhaltenstherapie, einer systematischer Stimulanzientherapie mit Beratung und deren Kombination im Vergleich zu einer Routinebehandlung liegen umfassend Ergebnisse aus der „Multimodal Treatment Studie (MTA Study)“ vor. Eine systematische, ausreichend dosierte und monatlich kontrollierte kontinuierliche Stimulanzien-Medikation zusammen mit Psychoedukation über die Dauer von 14 Monaten verminderte die Kern-Symptome der ADHS stärker als eine intensive psychosoziale, verhaltenstherapeutisch orientierte Intervention (MTA Cooperative Group, 1999). Die Behandlungswirkungen scheinen sich im 2-Jahres Verlauf allerdings anzunähern (MTA Cooperative Group, 2004). Durch begleitende verhaltenstherapeutische Interventionen scheint sich bezüglich der Kernsymptomatik der ADHS jedoch kein klinisch bedeutsamer zusätzlicher Behandlungseffekt bei bereits bestehender Stimulanzienmedikation erzielen zu lassen. Die kombinierte Therapie scheint aber dann den Einzelbehandlungen überlegen zu sein, wenn komorbide Angststörungen und oppositionelle Störungen vorliegen (Jensen et al., 2001). In der Adaptiven Kölner Multimodalen Therapiestudie zeigte sich, dass eine weitere Verbesserung der Symptomatik bei unzureichender Wirksamkeit einer der beiden Interventionen (Stimulanzienbehandlung, Verhaltenstherapie) durch Administration der anderen Intervention erreicht werden kann (Döpfner et al., 2004). Liegt jedoch eine ADHS ohne begleitende Störungen vor, so scheint zusätzliche Verhaltenstherapie keine Verbesserung des Outcomes der Stimulanzientherapie nach sich zu ziehen, selbst wenn Outcomekriterien neben der Kernsymptomatik emotionale, schulisch-leistungsbezogene oder das Erziehungsverhalten der Eltern betreffende Endgrößen berücksichtigen (Klein et al., 2004; Hechtman et al., 2004a; Hechtman et al., 2004b; Abikoff et al., 2004). Zusammenfassend folgt auch die Behandlung der ADHS im Erwachsenenalter einem vergleichbaren multimodalen Ansatz bestehend aus Beratung, Medikation und Psychotherapie. In mehreren kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit der Stimulanzienmedikation nachgewiesen (Review: Krause & Krause, 2003). Psychotherapiestudien zeigen Verbesserungen im Rahmen kognitiv-behavioraler Psychotherapie (Hesslinger et al., 2002), wobei zunehmend auch randomisierte Studien im Kontrollgruppendesign vorliegen (Review: Nyberg & Stieglitz, 2006). Therapiemanuale liegen im Deutschen vor für die Therapie Erwachsener mit ADHS (Hesslinger et al., 2003) und zum Elterntraining zur Behandlung der ADHS von Kindern (Döpfner et al., 2002). 3.2 ZUR FRAGESTELLUNG DER STUDIE ADHS tritt in Familien Betroffener gehäuft auf. Etwa ein Viertel der Kinder mit ADHS haben einen ebenfalls betroffenen Elterteil und mehr als die Hälfte der Eltern mit ADHS haben ein betroffenes Kind. Die Erziehung eines Kindes mit ADHS ist für die Eltern schwierig und häufig auch belastend und konfliktträchtig. Besonders bedeutsam im Umgang mit von ADHS betroffenen Kindern sind ruhige, überlegte und konsistente erzieherische Reaktionen der Eltern. Gerade dies aber fällt Eltern, die selbst von einer ADHS betroffen sind, besonders schwer. Die Auswirkungen einer ADHS bei den Eltern auf Familienklima, Erziehungskompetenz und geringere Compliance bei psychopharmakologischen und Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 18 / 83 psychotherapeutischen Behandlungen der ADHS ihrer Kinder wurden von Weiß et al. (2000) skizziert. Den betroffenen Eltern scheinen die notwendigen Ressourcen zu fehlen, um von einem Elterntraining hinreichend profitieren zu können. Anzunehmen sind etwa Schwierigkeiten, Instruktionen angemessen zu folgen und im Training vermittelte Interventionen umzusetzen. Das Durchhaltevermögen der Eltern dürfte geringer sein. Sie mögen dazu neigen, sich vorschnell anderen Behandlungsoptionen zuzuwenden, von denen sie sich rasche Erfolge erwarten. Weniger organisiertes Verhalten und eine Neigung zu wenig zielführenden Diskussionen kann erwartet werden. Sonuga-Barke et al. (2002) untersuchten, ob das Vorhandensein einer ADHS bei der Mutter die Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der ADHS bei Vorschulkindern vermindert. Die Kinder von Müttern der Gruppe mit starker Ausprägung der mütterlichen ADHS zeigten nach dem Elterntraining keine Verbesserung, wohingegen sich das Ausmaß der ADHSSymptome der Kinder in den beiden Gruppen mit mittlerer und niedriger Ausprägung der mütterlichen ADHS bedeutsam reduzierte. Die Autoren folgerten, dass die Behandlung der ADHS der Eltern eine Voraussetzung für den Erfolg von psychosozialer Interventionen bei hyperkinetischen Kinder sein dürfte. Evans et al. (1994) berichten eine Einzelfallstudie einer von ADHS betroffenen Mutter. Das Elterntraining zur Behandlung der ADHS ihres Sohnes blieb erfolglos. Nach einer Stimulanzienbehandlung der Mutter (doppel-blindes, placebokontrolliertes Einzelfalldesign) verbesserte sich ihr Erziehungsverhalten und auch die Symptomatik ihres Sohnes. Zur anzunehmenden höheren Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung der ADHS bei Eltern und Kindern gibt es bislang international jedoch noch keine kontrollierte Studie. Diese Lücke soll die vorliegende Studie schließen. Die Fragestellung der Studie lautet: • erhöht sich durch die Behandlung der ADHS der Mütter die Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der ADHS des Kindes. Nebenfragestellungen betreffen die Generalisierung der Effekte über verschieden Problembereiche (Kernsymptomatik der ADHS, externalisierende Verhaltenschwierigkeiten im familiären Rahmen, Familienklima, allgemeine Problembelastung), Settings (Schule und Familie) and Beurteilerperspektiven (Kind, Mutter, Lehrer)? • Ist die Zufriedenheit mit dem Elterntraining bei behandelten Müttern höher als bei unbehandelten? • Sind die Behandlungseffekte stabil? • Hat allein schon die Behandlung der ADHS der Mutter Auswirkungen auf die Symptomatik des Kindes. • Lassen sich Prädiktoren des Therapieerfolgs eruieren (Schweregrad der Symptomatik des Kindes und der Mutter, Therapieresponse der Mutter, Vorhandensein komorbider Störungen bei Kind und Mutter)? 3.3 GRUNDLAGEN ZU DEN IM RAHMEN DER STUDIE DURCHGEFÜHRTEN BEHANDLUNGEN 3.3.1 Elterntraining zur Behandlung der ADHS bei Kindern Grundlage des im Rahmen der Studie durchgeführten Elterntrainings bildet das „Therapieprogamm für Kinder mit hyperkinetischem und oppositionellen Problemverhalten THOP“ von Döpfner et al. (2002). Das Programm enthält Vorschläge zur differenzierten Diagnostik der ADHS und gibt Entscheidungsgrundlagen zur entsprechend der individuellen Symptomkonstellation einzusetzenden verhaltenstherapeutischen Interventionen und deren möglicher Kombination mit medikamentösen Maßnahmen. Therapiebausteine des THOP beziehen sich auf Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 19 / 83 • • • die Arbeit mit den Eltern bzw. mit den Eltern und dem Kind („familienzentrierte Interventionen“: Veränderung familiärer Bedingungen, Veränderungen der Eltern-KindInteraktion, Verminderung von Verhaltensauffälligkeiten in der Familie), die Arbeit mit dem Kind („kindzentrierte Interventionen“: Beziehungsaufbau und Förderung von Änderungsmotivation, Aufbau von Spielintensität und –ausdauer, Aufbau von reflexivem und konzentriertem Arbeitsverhalten, Verminderung von Verhaltensauffälligkeiten), Arbeit mit Erzieherinnen und Lehrern (Veränderungen von Interaktionen mit dem Kind, Verminderung von Auffälligkeiten im Kindergarten bzw. in der Schule durch konkrete Interventionen). Das Eltern-Kind-Programm des THOP (die Interventionen) lässt sich inhaltlich differenzieren: familienzentrierten und kindzentrierten 1. Problemdefinition, Entwicklung eines Störungskonzepts und Behandlungsplanung; 2. Förderung positiver Eltern-Kind-Interaktionen und Eltern-Kind-Beziehungen; 3. pädagogisch-therapeutische Interventionen zur Verminderung von impulsivem und oppositionellen Verhalten (Definition von Familienregeln, wirkungsvolles Stellen von Aufforderungen, angemessene Aufsicht, konsequentes Reagieren auf Beachten und auf Nicht-Beachten von Aufforderungen); 4. Spezielle operante Methoden (Verstärkerpläne, Auszeitprogramm); 5. Interventionen bei spezifischen Verhaltensproblemen (Spieltraining, Selbstinstruktionstraining, Selbstmanagement, Umgang mit Hausaufgabenproblemen und problematischem Verhalten in der Öffentlichkeit); 6. Stabilisierung der Behandlungseffekte; 7. Ergänzende kindzentrierte Methoden (Psychoedukation zur Medikation, Schulprobleme). Die Ausgestaltung der Therapie und die Auswahl der Therapiebausteine richten sich nach der individuellen Problematik des Kindes. Im Rahmen der Studie wird das Eltern-Kind-Programm durchgeführt mit Ausnahme von Spieltraining und Selbstinstruktionstraining, da diese umfangreicheren Einzeltermine nur mit dem Kind beinhalten. Den familienbezogenen Interventionen liegen Therapiemanuale von Barkley (1987) und von Forehand und McMahon (1981) zu Grunde. Das Eltern-Kind-Programm des THOP ist hinsichtlich Inhalt und Struktur vergleichbar mit angloamerikanischen Programmen, deren Effektivität empirisch geprüft ist. Auch zum THOP liegen positive Wirksamkeitsstudien vor (Frölich et al., 2002; Döpfner et al., 2004). 3.3.2 Psychotherapie der ADHS bei Erwachsenen Die im Rahmen der Studie durchgeführte Psychotherapie zur Behandlung der ADHS bei betroffenen Müttern richtet sich nach dem kognitiv-verhaltenstherapeutischen Manual „Psychotherapie der ADHS im Erwachsenenalter – ein Arbeitsbuch“ von Heßlinger et al. (2004). Diesem Ansatz liegt die dialektisch-behaviorale Therapie der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) zu Grunde (Linehan, 1996), da Symptome bei BPS und ADHS Gemeinsamkeiten aufweisen (z.B. Impulsivität, Stimmungslabilität, instabile und streitbelastete soziale Beziehungen, Inkonstanz im Verfolgen von Zielen). Wesentliches Ziel der Therapie ist die Kontrolle der ADHS. Das Vorgehen ist strukturiert mit symptomorientierten Modulen. Um flexibel auf die Bedürfnisse der Patienten reagieren zu können, kann die Reihenfolge der Module variabel sein. Durchgeführt wird die Behandlung als Gruppentherapie mit 7–9 Teilnehmern mit insgesamt 13 wöchentlichen Sitzungen von je 2 Stunden Dauer. Hausaufgaben sind wesentlicher Bestandteil der Therapie. Die Inhalte der Sitzungen sind folgende: Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 20 / 83 1. Einführung und Klärung, Informationen zur ADHS. 2. Informationen zur ADHS, Achtsamkeitstraining (auch gerichtet auf Aufmerksamkeits- und Konzentrationsschwierigkeiten). 3. Achtsamkeitstraining, Alltagstransfer. 4. Kontrolle von Desorganisiertheit: Zeitplanung, Organisationsplanung, Merkhilfen, Hilfestellungen, Umgebung. 5. Verhaltensanalyse: Teilnehmer erlernen Verhaltensanalysen (Beschreibung des Problemverhaltens im Detail, typische Situationen, vorausgehende Bedingungen, kurz- und langfristige Konsequenzen, alternative Problemlösestrategien, vorbeugende Maßnahmen, Wiedergutmachung). 6. Verhaltensanalyse: Verhaltensanalysen in Eigenregie durchführen. 7. Gefühlsregulation: Einführung in Theorie der Gefühle (Primäremotionen, Signal- und Kommunikationscharakter von Emotionen, Beziehung von Emotionen zu Kognitionen, Körperwahrnehmungen und Verhalten, Übungen zur Emotionswahrnehmung und Emotionsregulation, Kontrolle von Wut und Ärger). 8. Information über Symptome und Behandlungsmöglichkeiten bei Depression. 9. Information über medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten bei ADHS, Wirkungen und Nebenwirkungen, Erfahrungsaustausch. 10. Impulskontrolle: Verhaltensanalysen bezüglich Impulskontrollstörungen, kurz- und langfristige Konsequenzen von Impulsivität, typische Situationen, zielorientiertes Verhalten erlernen. 11. Streßmanagement: Zusammenhang von desorganisiertem Verhalten mit subjektivem Erleben von Streß, Stress-Leistungs-Kurve, Stressmanagement, Sport. 12. Sucht: Information zu Komorbidität bei ADHS, Reflektion eigenen süchtigen Verhaltens, kurz- u. langfristige Konsequenzen, Indikationen für Alternativverhalten bzw. Therapie. 13. Auswirkungen von ADHS auf Beziehungen, Selbstachtung; Reflektion und Austausch. 14. Rückblick und Ausblick. In einer offenen Studie zeigte sich eine bedeutsame Reduktion der Symptombelastung bei den Teilnehmern des Gruppentrainings (Hesslinger et al., 2002). 3.3.3 Pharmakotherapie der ADHS bei Erwachsenen mit Methylphenidat Es folgt eine allgemeine Synopsis zum Prüfpräparat. Behandlungsregime wird in Kapitel 7 des Prüfplans dargestellt. Das studienspezifische 3.3.3.1 Grundlagen Eingegangen wird im Folgenden nur auf methodisch höherwertige Studien zur Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei adulter ADHS (kontrollierte Doppelblindstudien). Es liegen kontrollierte Wirksamkeitsnachweise zur medikamentösen Behandlung der ADHS bei Erwachsenen auch für Pharmaka vor, die nicht aus der Gruppe der Stimulanzien sind: zum Trizyclicum Desipramin (Wilens et al. 1996); zum Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin (Spencer et al. 1998; Michelson et al. 2003); zum Nikotinrezeptoragonisten ABT418 (Wilens et al. 1999b). Die Behandlung mit Stimulanzien bei der adulten ADHS ist jedoch die mit Abstand am besten untersuchte Behandlungsform. Kontrollierte Wirksamkeitsnachweise gibt es für D-Amphetamin bzw. Amphetaminmischpräparate (Paterson et al. 1999; Spencer et al. 2001; Taylor and Russo 2000) und auch für Pemolin (Wender et al. 1981; Wilens et al. 1999a). Amphetamin ist als Fertigarznei in Deutschland nicht verfügbar. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 21 / 83 Methylphenidat wurde mehrfach auf seine Wirksamkeit überprüft. In placebokontrollierten Doppelblinduntersuchungen mit Crossover Design von Wood et al. (1976), Wender et al. (1981), Wender et al. (1985) und Spencer et al. (1995) zeigte sich eine signifikante Besserung der mit Methylphenidat behandelten Patienten. Responderraten betrugen 57% bis 78%. Dagegen liegen Placebo Responderraten nur bei etwa 10% (Wender 2001). In der kontrollierten Studie von Mattes et al. (1984) zeigte sich keine Überlegenheit gegenüber Placebo, wobei diese Studie jedoch hinsichtlich Patientenselektion und psychopathologischer Diagnostik Besonderheiten erkennen läßt, die das negative Studienresultat begünstigt haben könnten. Insbesondere wurde bei dieser Studie nicht überprüft, ob die Patienten bereits seit dem Kindesalter an ADHS leiden. Eine 2004 erschienene Metaanalyse aller doppelblinden, placebokontrollierten Untersuchungen zur Wirksamkeit von Methylphenidat bei ADHS im Erwachsenenalter ergab Effektstärken von 0,9 (bzw. 1,3 bei höherer Dosierung) (Faraone et al. 2004). Zusammenfassend ergeben sich überzeugende Hinweise, dass eine Behandlung mit Stimulanzien auch bei Erwachsenen mit ADHS wirksam sein dürfte. Von allen verfügbaren Stimulanzien ist Methylphenidat am besten untersucht. In aktuellen Leitlinien wird Methylphenidat als Mittel der ersten Wahl empfohlen (Expertenkonsensus, unterstützt von der DGPPN: Ebert et al., 2003). Methylphenidat ist in Deutschland zur Behandlung der ADHS bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren zugelassen. Eine Zulassung zur Behandlung der ADHS Erwachsener besteht jedoch noch nicht. 3.3.3.2 Methylphenidat: Klinische Pharmakologie und Pharmakodynamik Chemisch gesehen stellt Methylphenidat einen basischen Ester der Phenylessigsäure dar. Das Molekül enthält das Phenylethylaminskelett, das für die amphetaminähnlichen Wirkungen verantwortlich gemacht wird. Tierexperimentell wirkt Methylphenidat indirekt sympathomimetisch durch Freisetzung von Noradrenalin und Hemmung der Wiederaufnahme. Dosisabhängig, d. h. mit steigender Konzentration im Zentralnervensystem, setzt Methylphenidat auch Dopamin frei und hemmt dessen Wiederaufnahme (Wilens und Biederman 1992). Der Wirkmechanismus beim Menschen ist nicht vollständig geklärt; es wird jedoch vermutet, dass der Effekt auf eine kortikale Stimulierung und möglicherweise auch auf eine Aktivierung des retikulären Systems zurückzuführen ist. 3.3.3.3 Methylphenidat: Pharmakokinetik Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylphenidat sind gründlich untersucht worden (Gualtieri et al. 1984; Winsberg et al. 1982, Huglund et al. 1979, Elia 1991, Greenhill 1995). Danach werden nach üblichen therapeutischen Dosierungen nach 1,5 bis 2,5 Stunden (Tmax) Serumpegel von 6-15 ng/ml (Cmax) erreicht. Die Halbwertszeit (T1/2) liegt bei 2 – 3,5 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 1.1 – 3.1 l/kg. Die pharmakokinetischen Grundparameter von Kindern und Erwachsenen scheinen vergleichbar zu sein (Greenhill 1995). Bei unretardieren galenischen Aufbereitungen ist wegen der kurzen Halbwertszeit meist eine Mehrfachgabe am Tag erforderlich, d.h. 2 – 4 Gaben täglich. Die häufige Einnahme kann zu Complianceproblemen führen. Bei Medikinet retard® ergibt sich durch die veränderte Galenik eine längere Wirkdauer, so dass eine ein- bis zweimalige Gabe täglich ausreicht. Eine Bioäquivalenzprüfung (N=12) von Medikinet retard® (1-mal täglich) vs. Methylphenidat nichtretardiert (2-mal täglich) im cross-over design zeigte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit. In beiden Formulierungen lag die Konzentration nach 7 Stunden noch bei 4 ng/ml (Cmax=5.84 Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 22 / 83 (retard) bzw. 5.30 (nichtretardiert). Dann fiel sie ab und lag nach 12 Stunden bei 2 ± 1 ng/ml (mean ± SD). Nach 24 Stunden lag diese bei allen 12 Patienten bei 0 ng/nl. Beim nichtretardierten Präparat fiel ein geringfügig schnellerer Konzentrationsanstieg nach Einnahme auf und ein stärkerer Abfall bereits 2 Stunden nach Einnahme der Tablette (Spiss und Danesh, 2000). Vor der Einnahme des retardierten Präparates sollen die Probanden essen, da ansonsten die Konzentration im Blut schneller ansteigt und erheblich schneller wieder abfällt. 3.3.3.4 Methylphenidat: Klinische Wirkungen Den oben aufgeführten Studien zufolge vermindert Methylphenidat beim Erwachsenen die Kardinalsymptome der ADHS (deutliche Verbesserungen von Aufmerksamkeitsleistung, motorischer Überaktivität und Impulsivität). Diese Verbesserungen beziehen sich auch auf das allgemeine Sozialverhalten (Barkley 1977, Wender 1995, Wilens und Biederman 1992). Positive Auswirkungen finden sich auch bezüglich emotionaler Labilität, Temperamentsausbrüchen, desorganisiertem Verhalten und Stressempfindlichkeit (Wender et al. 2001). Untersuchungen im Kindes- und Jugendalter lassen weitere Behandlungseffekte in folgenden Bereichen erkennen (Wender 1995, Wender et al. 2001, Spencer et al. 1996, Greenhill 1995, Dulcan 1990, Gittelman 1993, Greenhill et al. 2001, Methal et al. 2000, Smith et al. 1998, Kinsbourne et al. 2001; Schacher et al., 2002): • • • • • • • Kognitive Verbesserungen: Wachheit, Reaktionsschnelligkeit, Kurzzeitgedächtnis, verbales und nonverbales Lernen, Arbeitsgedächtnis, rechnerisches Denken, auditorische und Leseleistungen, Aufmerksamkeit, Ausdauerleistungen, Verbesserungen der Eltern-Kind Beziehungen, Verbesserung der Adaptation im schulischen Rahmen, Verbesserung der Akzeptanz unter den unmittelbaren Beziehungspersonen, Verbesserung der Belastung von Partnerbeziehungen, Abnahme der sozialen Probleme, Verbesserung des schulischen und beruflichen Erfolges. Methylphenidat ist bei Kindern und Jugendlichen in der Therapie der ADHS ein Mittel der ersten Wahl. Die Responderraten für werden mit 60 bis 70% angegeben. Placeboresponderraten liegen demgegenüber max. bei etwa 25 %, oft auch deutlich deutlich niedriger. Ergebnisse von Studien, die speziell die Gruppe der 12- bis 20jährigen untersuchten, sind für den Erwachsenenbereich besonders aufschlussreich (Brown und Sexson 1988, Klorman et al. 1990, Greenhill und Setterberg 1993, Smith et al. 1998, Smith et al. 2000). Die Responderraten liegen bei diesem Altersbereich zwischen 50 und 78% (Spencer et al. 1996, Smith et al. 1998, Spencer et al. 1995). Nach der Einschätzung von Adam et al. (1999) ist Methylphenidat auch bei Erwachsenen Mittel der ersten Wahl. Diese Empfehlung wird auch in den aktuellen Leitlinien ausgesprochen (Ebert et al., 2003). 3.3.3.5 Methylphenidat: Dosierung Dosierungsleitlinien bei Erwachsenen entsprechen denen bei Kindern und Jugendlichen. Die auf das Körpergewicht bezogenen Dosierungsempfehlungen für eine Stimulanzienbehandlung im Kindesalter gelten nicht absolut für Erwachsene. Die Behandlung sollte mit 5 bis 10 mg einbis zweimal pro Tag (z. B. morgens und mittags) begonnen werden. Anschließend kann die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 5 – 10 mg gesteigert werden. Die angestrebte Tagesdosis beträgt 0.5 bis 1.3 mg/kg KG. Die Gesamttagesdosis sollte auf mehrere Einzelgaben (üblicherweise 2 – 3) verteilt werden. Nach erfolgter Einstellung und bei notwendigen höheren Tagesdosierungen eignen sich Tabletten mit höheren Wirkstoffstärken. Die Titration erfolgt individuell mit einer niedrigen Dosis beginnend bis ein ausreichendes und stabiles Niveau an positiven Wirkungen erreicht ist oder bis relevante Nebenwirkungen auftreten. Die langsame Aufdosierung ist wichtig, damit auch gastrointestinale Beschwerden Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 23 / 83 oder Missempfindungen in Form von Herzsensationen nicht zum Abbruch der Therapie führen. Langzeitstudien über die Gabe von Methylphenidat bei Erwachsenen existieren noch nicht. 3.3.3.6 Methylphenidat: Sicherheitsaspekte Methylphenidat ist ein zentralnervöses Stimulans mit zentral erregender Wirkung. Unter der Einnahme werden das medulläre respiratorische Zentrum, das retikuläre Aktivierungssystem (führt teils zu Schlafstörungen) und das laterale hypothalamische Zentrum (führt teils zu Appetitstörungen) erregt. Nach oraler Verabreichung wird die Wirksubstanz rasch und nahezu vollständig resorbiert. Von den Nebenwirkungen sind alle Altersstufen betroffen. Gesehen werden vor allem diastolische und systolische Blutdrucksteigerungen und Pulsbeschleunigungen (Wilens et al., 2005; im vorliegenden Studienprotokoll ist eine unbehandelte arterielle Hypertonie Ausschlusskriterium; Blutdruck und Puls werden zunächst wöchentlich, ab Woche 13 4-wöchentlich kontrolliert). Methylphenidat: Überdosierung und Intoxikation Die Symptome einer akuten Überdosierung sind hauptsächlich auf die Übererregung des Zentralnervensystems und auf übermäßig starke sympathomimetische Effekte zurückzuführen. Die Überdosierungseffekte von Methylphenidat sind typisch für Stimulanzien und betreffen Erwachsene und Kinder in gleicher Weise. Bei zu hohen Tagesdosierungen treten Agitation, manchmal aber auch Sedierung und Somnolenz auf. Psychopathologisches Leitsymptom der Intoxikation ist die Bewusstseinsstörung. Abhängigkeits- bzw. Mißbrauchspotential Manche Stimulanzien sind gebräuchliche Suchtmittel, die vor allem nasal appliziert oder intravenös injiziert werden. Methylphenidat kann in hohen – übertherapeutischen - Dosen und über längere Zeit eingenommen zu Abhängigkeitsentwicklungen führen. Allerdings sind Mitteilungen, wonach Patienten mit ADHS spezifische Abhängigkeitsstörungen von Methylphenidat entwickeln, selten (Goldman et al. 1998, Fulton und Yates 1988). Die verwendeten maximalen therapeutischen Tagesdosierungen (90 mg/die) liegen weit unterhalb der Gebrauchsmuster Stimulanzienabhängiger (Tagesrationen können, nasal oder iv. appliziert, 1000 - 5000 mg/die, in manchen Fällen bis 10g/die betragen). In den therapeutischen oralen Dosierungen werden keine Euphorie und nur selten eine Tendenz zum Wirkungsverlust mit der Notwendigkeit der Dosisanpassung gesehen. Toleranzbildung ist eine seltene Ausnahme (Wender 1995). Körperliche Abhängigkeitsphänomene treten praktisch nicht auf. Es gibt bislang keine Hinweise für ein höheres Risiko für Abhängigkeitskrankheiten bei Personen, die mit Stimulanzien behandelt wurden, im Vergleich zu Personen, die keine Stimulanzientherapie erhielten (Greenhill und Setterberg 1993, Rappley 1997). Kinder und Jugendliche, die sorgfältig mit exakt einregulierten Methylphenidatdosierungen behandelt wurden, haben sogar ein erniedrigtes Risiko für Abhängigkeitsstörungen (Huss 1999; Barkley et al. 2003). Einer Metaanalyse von 6 empirischen Studien zufolge haben mit Stimulanzien behandelte Kinder und Jugendliche mit ADHS ein etwa um die Hälfte reduziertes Risiko für einen Substanzmissbrauch als unbehandelte (Wilens et al. 2003). Bei bestimmungsgemäßen Gebrauch (orale Einnahme) ist kein Abhängigkeitspotential bekannt. Auftretenshäufigkeit potientieller Nebenwirkungen (laut Fachinformation für Medikinet retard® , d.h. zu Grunde liegend sind vor allem Studien an Kindern und Jugendlichen): Definition: Sehr häufig > 10 %, häufig 1-10%, gelegentlich 0.1-1 %, selten 0.01-0.1%, sehr selten < 0.01 %. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 24 / 83 Generell sehr häufig: Schlafstörungen, vermehrte Reizbarkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Appetitlosigkeit. Zentrales und peripheres Nervensystem: Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Agitation. Häufig: Schläfrigkeit, Dyskinesien. Selten: Akkomodationsstörungen. Sehr selten: Verstärkung von Tics, Auslösen von Tics. Erhöhte Neigung zu Krampfanfällen, psychotische Symptome (z.B. optische Halluzinationen), Depressivität. Herz-Kreislauf-System: Häufig: Veränderung der Herzfrequenz (meist Tachykardie). Veränderung des Blutdrucks (meist Erhöhung), Arrythmien, Palpitationen, Selten: Angina pectoris. Nach neuerster Studienlage bei nicht vorbestehender arterieller Hypertonie milde Blutdruckerhöhung (Wilens et al. 2005) Magen-Darm-Trakt: Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit. Sehr selten: Leberfunktionsstörung (Transaminasenerhöhung), Diarrhoe oder Obstipation möglich. Haut: Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion, Konjunktivitis, allergische Hautreaktion. Blut: Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie. Sonstiges: Häufig: Fieber, Arthralgien. Gelegentlich: Gewichtsabnahme, bei plötzlichem Absetzen Reboundphänomen möglich. 3.4 NUTZEN/RISIKO ABWÄGUNG ADHS ist eine der häufigsten psychischen Störungen im Kindes- und Jugendalter. Sie geht für die Betroffenen mit deutlichen Beeinträchtigungen der schulisch-beruflichen und sozialen Integration einher und birgt – als oft chronisch verlaufende Störung –ein bedeutsames Risiko für die Entwicklung von psychopathologischen Auffälligkeiten und Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter. Die Behandlung einer im Kindes- und Jugendalter vorliegenden ADHS ist unbedingt indiziert. Auf ihre Wirksamkeit hin überprüfte medikamentöse und psychotherapeutische Interventionen gibt es. Für deren Erfolg ist die kooperative, zuverlässige und konstante Mitarbeit der Eltern von besonderer Wichtigkeit. Sind die Eltern aber selbst von ADHS betroffen, so ist die cotherapeutische Mitarbeit von ihnen nachvollziehbar schwerer zu leisten. In der Studie soll überprüft werden, ob die Behandlungswirksamkeit bei diesen Kindern, die aufgrund ihres psychosozialen Hintergrunds auch ein höheres Risiko für einen ernsteren Verlauf haben, über eine zusätzliche Behandlung ihrer von ADHS betroffenen Mütter verbessert werden kann. Die Teilnahme am Elterntraining geht für Kind und Mutter mit keinem bekannten Risiko einher. Dies gilt auch für die Teilnahme der Mutter am psychotherapeutischen ADHS-spezifischen Gruppentraining. Die Behandlung der ADHS der Mutter soll möglichst hohe Aussicht auf Behandlungserfolg haben. Deswegen wird eine Kombinationsbehandlung aus genannter Gruppenpsychotherapie und einer Stimulanzienmedikation mit Methylphenidat durchgeführt. Die anzunehmende Überlegenheit dieser Kombinationsbehandlung über die Einzelbehandlung wird parallel zur vorliegenden Studie in einer assoziierten multizentrischen Untersuchung überprüft. Die Höhe der Mutter gegebenen Methylphenidat-Gabe enspricht der in neueren Studien üblichen (Tagesdosis: 0.5 bis 1.3 mg/kg KG). Die Studie wird als klinische Prüfung GCP-konform durchgeführt. Die Studienteilnahme bietet Kind und Mutter die Möglichkeit einer differenzierten Diagnostik und intensiven Therapie mit engmaschiger und langfristig dokumentierter Verlaufskontrolle, wie dies in diesem Umfang in der klinischen Regelversorgung nicht implementiert ist. Für Mütter der Kontrollgruppe besteht neben den im Rahmen der Studie stattfindenden Beratungsterminen ein zusätzliches Behandlungsangebot nach Studienabschluss, was die randomisierte Zuweisung zu intensiver Behandlung und Kontrollbehandlung rechtfertigt. Über Nutzen und mögliche Risiken werden die Studienteilnehmer Personensorgeberechtigten mündlich und schriftlich ausführlich aufgeklärt. und Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 25 / 83 4 Ziel(e) der Studie Ziel der Studie ist die Klärung der Fragestellung, ob die Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der ADHS von Kindern dadurch erhöht werden kann, dass die selbst von einer ADHS betroffenen Mütter störungsspezifisch behandelt werden. Nebenfragestellungen betreffen vor allem die Generalisierbarkeit und Stabilität der Therapieeffekte sowie die Eruierung prognostischer Faktoren für den Behandlungserfolg. In Ergänzung zur in Kapitel 3.2 dargestellten Fragestellung der Studie lassen sich die Studienziele wie folgt spezifizieren: Es soll geprüft werden, ob die Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der ADHS des Kindes dann höher ist, wenn die ebenfalls von einer ADHS betroffenen Mütter störungsspezifisch behandelt werden. Primäres Zielkriterium ist die externalisierende Verhaltensproblematik des Kindes (Anzahl der ADHS-Symptome und oppositionellen Symptome im K-SADS). Verglichen werden ausgangslagenbereinigte Veränderungswerte des Zielkriteriums von Therapiebeginn (T1) bis Therapieende (Ende des 12-wöchigen Elterntrainings, T3) zwischen Therapie- und Kontrollgruppe (störungsspezifische vs. keine störungsspezifische Behandlung der ADHS der Mutter). Neben diesem primären Studienziel werden folgende weiteren Ziele verfolgt (Vergleiche beziehen sich auf Unterschiede Therapie- und Kontrollgruppe): • Vergleich des Anteils von Respondern und Nonrespondern auf das Elterntraining (K-SADS); • Vergleich der Behandlungszufriedenheit im Elterntraining (FBB-Mutter); • Vergleich der Kooperation im Elterntraining (FBB Therapeut); • Bestimmung der Generalisierung der Therapieeffekte über verschieden Problembereiche (Kernsymptomatik der ADHS, externalisierende Verhaltenschwierigkeiten im familiären Rahmen, Familienklima, allgemeine Problembelastung; HSQ, FIQ, SDQ) und verschiedene Settings (Familie und Schule; SDQ-Mutter vs. SDQ-Lehrer); • Bestimmung der Stabilität der Behandlungseffekte (erstes Follow-up 1 Jahr nach Studienbeginn; zweites Follow-up: 1 Jahr nach Studienende, d.h. 2 Jahre nach Studienbeginn); • Bestimmung des alleinigen Effektes der Behandlung der Mutter auf die Symptomatik des Kindes (Veränderung im primären Zielkriterium zwischen Baseline und nach intensiver Behandlung der Mutter, aber vor Elterntraining, d.h. T1 bis T2); • Vergleich des Effekts des Elterntraings in Behandlungs- und Kontrollgruppe (Veränderung im primären Zielkriterium zwischen vor und nach dem Elterntraining, d.h. T2 bis T3); • Bestimmung von Prädiktoren des Therapieverlaufs (Schweregrad der ADHS-Symptomatik des Kindes und der Mutter, Therapieresponse der Mutter, Vorhandensein komorbider Störungen bei Kind und Mutter). 5 Studiendesign 5.1 DARSTELLUNG UND BEGRÜNDUNG DES DESIGNS Die kontrollierte, randomisierte multizentrische Studie wird offen über ein Jahr lang im Parallelgruppendesign durchgeführt. Mit der ersten Intervention wird die ADHS-Symptomatik der Mütter behandelt. Eine Gruppe der Mütter erhält eine intensivere, die andere Gruppe eine weniger intensive Behandlung: • Behandlungsgruppe: speziell auf die ADHS-Problematik abgestimmte Gruppentherapie und medikamentöse Behandlung mit Methylphenidat (Medikinet® retard Kapseln); • Kontrollgruppe: Einzelgespräche, in denen es um das aktuelle Befinden geht und Raum bleibt, persönliche Angelegenheiten mit dem Arzt zu besprechen. Eine Medikation wird nicht gegeben. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 26 / 83 Die Zuteilung zu einer der beiden Gruppen erfolgt randomisiert. Die Behandlungen umfassen 12 wöchentliche Termine und dann 10 weitere 4-wöchentliche Termine im Zeitraum von insgesamt einem Jahr (siehe Abbildung 1). Über diesen einjährigen Zeitraum erfolgt bei den Müttern der Behandlungsgruppe kontinuierlich die Medikation. Mit der zweiten Intervention nach der Behandlung der Mütter (d.h. genauer nach der 12wöchigen intensiven Phase mit wöchentlichen Terminen) erhalten Kinder und Mütter der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe ein Elterntraining zur Behandlung der ADHS des Kindes. Auch dieses umfasst zunächst 12 wöchentliche Termine und 2 Auffrischungssitzungen 12 und 24 Wochen nach der letzten wöchentlichen Sitzung. Die Behandlungen sind oben unter 3.3 näher beschrieben und in der Prüfplanzusammenfassung unter 1.1 getrennt für Behandlungs- und Kontrollgruppe skizziert. Begründung des Untersuchungsdesigns: Es erfolgt eine Beschränkung auf betroffene Mütter, weil Mütter regelmäßige Behandlungstermine meist eher wahrnehmen als Väter und meist intensiver in die Erziehung involviert sind. Es wird erwartet, dadurch eine geringere Drop-out-Rate zu erzielen. Die Behandlung ist offen, da eine Verblindung der Studienteilnehmer im 2-Gruppen Design nicht sicher gewährleistet werden kann. Dies ist gerechtfertigt, da die Untersuchung der Wirksamkeit verschiedener Therapieformen zur Behandlung der ADHS des Erwachsenenalters nicht Fragestellung der vorliegenden Studie ist. Dieser Fragestellung widmet sich die Studie C1, des Forschungsverbundes zur Psychotherapie der ADHS („Vergleich einer strukturierten störungsspezifischen Gruppenpsychotherapie plus Placebo oder Methylphenidat versus einer psychiatrischen Beratung plus Placebo oder Methylphenidat bei ADHS im Erwachsenenalter – eine erste randomisierte Multizenter-Studie“, 2x2 faktorieller Plan, doppelblinde, placebokontrollierte Multi-Center Studie“). Das Studiendesign ist nicht daraufhin ausgelegt, eine stringente Wirksamkeitsprüfung des Elterntrainings durchzuführen. Hierzu wäre idealerweise ein 2x2-faktorieller Plan nötig (Elterntraining +/-, Therapie der ADHS der Mutter +/-), womit auch der Interaktionseffekt von Elterntraining und Müttertherapie untersucht werden könnte. Ein solcher Plan wäre aber mit einer Erweiterung der Stichprobe und Rekrutierungsproblemen verbunden. Das 2-armige Design kann gerechtfertigt werden, da die Wirksamkeit des Elterntrainings als erwiesen angesehen werden kann und eine diesbezügliche Replizierung kein Hauptanliegen der Studie darstellt. Phase 1 der Untersuchung (12-wöchige Therapie der ADHS der Mutter +/-) kann als Wartekontrollbedingung für das Elterntraining (Phase 2) angesehen werden. Die experimentelle Variation betrifft nur die Behandlung der betroffenen Mütter. Innerhalb des Designs kann die Auswirkung der Behandlung der Mutter auf das Verhalten des Kindes sowie die vermutete unterschiedliche Wirksamkeit eines Elterntrainings mit und ohne vorangehende Therapie der Mutter untersucht werden. Messzeitpunkte: • • • • • • • Eingangsdiagnostik: Informationen zur Beurteilung von Ein- und Ausschlusskriterien werden erhoben. T1: Die Baselinediagnostik erfolgt in der Woche vor Behandlungsbeginn. T2: Nach 12-wöchiger Behandlung der Mütter und vor Beginn des Elterntrainings T3: Nach 12-wöchigem Elterntraining T4: Follow-up 1 Jahr nach Baseline T5: Follow-up 1 Jahr nach Studienende (2 Jahre nach Baseline) t2, t3, t4: Kurze Untersuchungstermine zur Ermöglichung von LOCF-Analysen zwischen T1 und T2, T2 und T3 sowie T3 und T4 Sollte ein Patient zum Untersuchungstermin nicht erscheinen, kontaktiert der zuständige Prüfarzt der EP oder KJPP den Patienten und fragt nach den Gründen für das Nichterscheinen. Nach Möglichkeit sollte die fehlende Untersuchung so schnell wie möglich nachgeholt werden. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 27 / 83 Abbildung 1 Versuchsplan mit Messzeitpunkten. Eingangsdiagnostik “assessed for eligibility” (Prüfen der Ein- und Ausschlusskriterien): n=160 randomisiert: n=144 n=72 n=72 T1: Baseline T1: Baseline Kontrollgruppe Behandlung der ADHS der Mutter t2: Minivisite (Woche 8) t2: Minivisite (Woche 8) (12 Wochen) (12 Wochen) T2 (Woche 13) T2 (Woche 13) Elterntraining (Behandlung ADHS Kind) t3: Minivisite (Woche 21) (12 Wochen) T3 (Woche 26) t4: Minivisite (Woche 40) T4 (Woche 52) Follow-up Elterntraining (Behandlung ADHS Kind) t3: Minivisite (Woche 21) (12Wochen) T3 (Woche 26) t4: Minivisite (Woche 40) T4 (Woche 52) Follow-up T5 Follow-up T5 Follow-up 1 Jahr nach Studienende 1 Jahr nach Studienende Anmerkungen: • t2, t3 and t4 sind „Minivisiten“, die nur 2 zwei zentrale Erfolgsmaße beinhalten (ADHS und ODD-Sektion des K-SADS, CAARS, Selbstbeurteilung Mutter), zur Ermöglichung von LOCF-Analysen für T2, T3 and T4. • Unerwünschte Ereignisse werden wöchentlich T1-T2, monatlich T2-T4 erfasst (diese Messzeitpunkte sind in der in Abbildung nicht angegeben). Die Medikation mit MPH erfolgt in der Behandlungsgruppe kontinuierlich über ein Jahr. 12 wöchentliche, gefolgt von 10 4-wöchentlichen Terminen (Gruppentherapie + Methylphenidat, MPH) 12 wöchentliche Termine, gefolgt von 2 Auffrischungssitzungen nach 12 und 24 Wochen 12 wöchentliche, gefolgt von 10 4-wöchentlichen Terminen zur Behandlung der ADHS der Mutter: Beratung Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 28 / 83 Da bislang noch keine medikamentöse Therapie bei Erwachsenen mit ADHS zugelassen ist, ist eine Kontrollbehandlung, die regelmäßige stützende ärztliche Gespräche bietet, auch über 12 Monate ethisch vertretbar. Bei den Patienten der Kontrollgruppe kann im Anschluss an die Studie eine psychiatrische Behandlung bei bestehender Indikation stattfinden. Anzahl der randomisierten Patienten: 144 Mutter-Kind-Paare Es können Mädchen und Jungen im Alter von sechs bis zwölf Jahren eingeschlossen werden. 5.2 STUDIENZENTREN Die Studie wird multizentrisch durchgeführt. Vor Studienbeginn werden alle Zentren von Monitoren (Zentrum Klinische Studien Freiburg) besucht. Die Mitarbeiter in den Zentren erhalten dann ausführliche Anweisungen zu dieser klinischen Studie und zu GCP. Die angezielte Fallzahl pro Zentrum beträgt 36 Mutter-Kind-Paare. Abhängig von den Rekrutierungsraten ist hier jedoch ein Abweichen insofern möglich, als das Nicht-Erfüllen der Rekrutierungsrate eines Zentrums durch ein anderes kompensiert wird. Studienzentren: Rekrutierung der Kinder und Mütter, Elterntraining: • • • • • Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg (Koordinierendes Zentrum) Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter der Universitätsklinik Freiburg Hauptstraße 8, D-79104 Freiburg Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Postfach 12 21 20, D-68072 Mannheim Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums des Saarlandes Gebäude 90, D -66421 Homburg/Saar Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburgerplatz 1, D-13353 Berlin Behandlung der Mütter: • • • • • Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Freiburg, Hauptstraße 5, 79104 Freiburg Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Postfach 12 21 20, 68072 Mannheim Institut für Gerichtliche Psychologie und Psychotherapie der Universität des Saarlandes Neurozentrum Gebäude 90.3, 66421 Homburg/Saar Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Eschenallee 3, D-14050 Berlin Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 29 / 83 5.3 STUDIENDAUER Beginn der Studie: Erster Einschluss: Letzte Abschlussvisite: Letzte 1-Jahres Follow-up Untersuchung: Dauer der Rekrutierungsphase: Abschluss von Auswertung / Berichterstellung: Jan. 2007 Okt. 2007 Feb.. 2011 Feb.. 2012 36 Monate Aug. 2011 (ohne 1-Jahres Follow-up) Aug. 2012 (mit 1-Jahres Follow-up) Studiendauer (Behandlung) pro Patient: 1 Jahr (mit 1-Jahres Follow-up: 2 Jahre) (Behandlungen und Untersuchungen sind in Kapitel 5, 7 und 8 beschrieben). Abbildung 2 veranschaulicht den zeitlichen Ablauf. Abbildung 2. Flußdiagramm (randomisiert: N=144 Mutter-Kind-Paare) 5.4 VORZEITIGE BEENDIGUNG DER KLINISCHEN PRÜFUNG IN EINEM STUDIENZENTRUM Sofern in einem Zentrum weniger als 12 Mutter-Kind-Paare im Zeitraum von 6 Monaten nach Studienbeginn eingeschlossen werden oder schwerwiegende Prüfplanverstöße festgestellt werden, wird die Studie in diesem Zentrum in Frage gestellt und ggf. ein neues Zentrum rekrutiert. 6 Patienten 6.1 REKRUTIERUNG, AUFNAHME IN DIE STUDIE UND RANDOMISIERUNG Kinder und Mütter werden aus dem Patientenstamm der beteiligten Kliniken rekrutiert. Vorgesehen sind 36 Mutter-Kind-Paare pro Zentrum zur Randomisierung (Gesamtstichprobe: 144 Mutter-Kind-Paare). Obigem Flussdiagramm entsprechend sollten demnach pro Zentrum während des Untersuchungszeitraums 6 Mutter-Kind-Paare im Quartal in die Studie eingeschlossen werden (Alter der Patienten: Mütter bis einschließlich 60 Jahre, Kinder 6 bis 12 Jahre; siehe Einschlusskriterien Kap. 6.2). Zeitpunkt der Aufnahme: Vorgaben: Die Eingangsdiagnostik muss bei Randomisierung abgeschlossen sein, zwischen Randomisierung und Baselinediagnostik (T1) dürfen maximal 7 Tage liegen und zwischen Randomisierung und Behandlungsbeginn maximal 14 Tage. Beträgt der Zeitraum zwischen Eingangsdiagnostik und Randomisierung mehr als 6 Wochen, müssen vor der Randomisierung Blutentnahme und Drogenscreening innerhalb dieser Frist wiederholt werden. Beträgt der Zeitraum zwischen Schwangerschaftstest und Randomisierung mehr als 2 Wochen, muss Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 30 / 83 dieser vor der Randomisierung innerhalb dieser Frist wiederholt werden. Sollte im Falle einer Protokollverletzung die Frist zwischen Schwangerschaftstest und Behandlungsbeginn mehr als 4 Wochen betragen, so muss der Schwangerschaftstest bei den Müttern der Experimentalgruppe (anstehende Behandlung mit Methylphenidat) wiederholt werden. Der Zeitpunkt der Eingangsdiagnostik richtet sich demnach nach dem geplanten Zeitpunkt des Behandlungsbeginns. Dieser ist wegen der geplanten Gruppentherapien davon abhängig, ob am jeweiligen Zentrum die Anzahl der als Probanden in Frage kommenden Patienten groß genug ist, um nach der Randomisierung mit angemessener Gruppengröße (6 bis 9 Probanden) die Therapie beginnen zu können. Zwischen dem Vorstellungszeitpunkt am jeweiligen Zentrum und dem Einholen der Einwilligung nach Aufklärung bzw. der Eingangsdiagnostik wird kein Zeitintervall vorgeschrieben, da in die Studie nicht nur sich neu vorstellende Patienten eingeschlossen werden dürfen, sondern auch bei Studieninitiierung bekannte Patienten für eine Aufnahme in die Studie in Frage kommen. Modus der Aufnahme in die Studie: Für die Teilnahme an der Studie in Frage kommende Mutter-Kind-Paare werden vom Prüfarzt rekrutiert. Vorgesehen ist, dass die Rekrutierung der Mutter-Kind-Paare vor allem durch den Prüfarzt KJPP aus dem Patientenstamm der kinder- und jugendpsychiatrischen Kliniken erfolgt. Hier erfolgt keine Auswahl bzw. Selektion, d.h. es ist Ziel, möglichst viele Patienten für die Studienteilnahme zu gewinnen. Die Patienten müssen die im nächsten Kapitel (6.2) aufgeführten Einschlusskriterien aufweisen und dürfen keine der aufgelisteten Ausschlusskriterien zeigen. Die Patienten - Mutter, Kind und dessen Sorgeberechtigte - müssen vor Beginn der Eingangsdiagnostik adäquat über Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie informiert sein und ihr Einverständnis zur Teilnahme erteilt haben. Ein Mutter-Kind-Paar, das für einen Studieneinschluss geeignet sein könnte, wird vom Untersucher über die Studie informiert. Es muss das schriftliche Einverständnis von der Mutter bzw. aller Sorgeberechtigter vorliegen, bevor studienspezifische Untersuchungen stattfinden. Wenn das Kind schreiben und lesen kann, wird auch das schriftliche Einverständnis des Kindes eingeholt. Kann es das nicht, bekundet die Mutter bzw. der Sorgeberechtigte schriftlich das mündlich gegebene Einverständnis des Kindes. Liegt die Einwilligung nach Aufklärung vor, wird das Mutter-Kind-Paar auf einer Patientenidentifikationsliste am jeweiligen Prüfzentrum gelistet. Über diese Liste wird den Mutter-Kind-Paaren konsekutiv eine Identifikationsnummer zugewiesen. Diese besteht aus 7 Zeichen: Die ersten drei Zeichen kodieren das Prüfzentrum. Die nächsten vier Zeichen, getrennt durch einen Bindestrich, stehen für sukzessiv untersuchte Mutter-Kind-Paare (Eingangsdiagnostik). Schlüssel: Stelle 1 - 3: 001: Würzburg, 002: Freiburg; 003: Mannheim, 004: Homburg, 005: Berlin Beispiel: 004-0024: Kind des 24. in Homburg untersuchten Mutter-Kind-Paares. Folgende Informationen müssen über das Mutter-Kind-Paar auf der Patientenidentifikationliste festgehalten werden: • • • • Patientenidentifikationsnummer (Nummer des Mutter-Kind-Paares) Name und Adresse einschließlich Telefonnummer (falls vorhanden) der Mutter Geburtsdatum der Mutter Name des Kindes Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 31 / 83 • • • • • Geburtsdatum des Kindes Geschlecht des Kindes Klinikspezifische Aufnahmenummer des Kindes (optional) Patientenpaar in Studie randomisiert: ja /nein Behandlungsbedingung (Eintrag nach Randomisierung) Nicht randomisierte Mutter-Kind–Paare werden in eine Liste der Screening-Failures eingetragen. Diese enthält: • • • • Patientenidentifikationsnummer (Nummer des Mutter-Kind-Paares) Angaben über verletzte Einschlusskriterien Angaben über erfüllte Ausschlusskriterien Mögliche andere Gründe gegen Randomisierung Die Patientenidentifikationsliste verbleibt am jeweiligen Zentrum. Die Liste der ScreeningFailures geht nach Studienende an den Monitor. Sind die Einschlusskriterien erfüllt, wird ein Registrierungsformblatt per FAX an das Zentrum Klinische Studien ZKS Freiburg gesendet. Auf diesem Registrierungsformblatt sind folgende Informationen aufgeführt: • • • • • Patientenidentifikationsnummer (Nummer des Mutter-Kind-Paares) Geburtsjahr der Mutter Geburtsjahr des Kindes Angabe über die Erfüllung der Ein-/Ausschlusskriterien Datum des Schwangerschaftstests der Mutter Randomisierungsstelle: Zentrum Klinische Studien, Universitätsklinik Freiburg Elsässer Str. 2, D-79110 Freiburg Fax: 0761-203-6677 Die Randomisierungsstelle am ZKS Freiburg prüft dann die Informationen des Registrierungsformblatts. Dem Patientenpaar wird die Behandlungsbedingung zugewiesen. Die Randomisierungsstelle wird das Prüfzentrum über FAX über die Randomisierung informieren. Dieses Randomisierungsfax enthält: • • • • Patientenidentifikationsnummer (Nummer des Mutter-Kind-Paares) Geburtsjahr der Mutter Geburtsjahr des Kindes Behandlungsbedingung Nach Empfang des Randomisierungsfaxes trägt der Untersucher die Behandlungsbedingung auf der Patientenidentifikationsliste ein. Methodik der Randomisierung: Es wird eine nach Zentren stratifizierte Randomisierung durchgeführt in Blöcken mit zufälliger, variabler Länge. Die Blocklängen werden den Prüfärzten nicht bekannt gegeben. Die Randomisierung wird zentral über Fax durchgeführt. Wegen der zu bildenden Therapiegruppen erfolgt die Randomisierung der Patienten zeitlich gruppiert. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 32 / 83 Der Ablauf der Aufnahme in die Studie kann wie folgt zusammengefasst werden: 1. Aufklärung und Einholen der Einwilligung nach Aufklärung der für eine Studienteilnahme in Frage kommenden Mutter-Kind-Paare 2. Listen des Mutter-Kind-Paares auf der Patientenidentifikationsliste 3. Prüfen der Einschlusskriterien (Eingangsdiagnostik) 4. Randomisierung (nach erfolgter Eingangsdiagnostik und Sicherheit über die Erfüllung der Einschlusskriterien; ggf. neuer Schwangerschaftstest und Laboranalyse innerhalb von max. 2 bzw. 6 Wochen vor Randomisierung) 5. Baselinediagnostik T1 (max. 7 Tage nach Randomisierung) 6. Therapiebeginn (max. 14 Tage nach Randomisierung) 6.2 EINSCHLUSSKRITERIEN Ein- und Ausschlusskriterien müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung erfüllt sein Alle Patienten: • Freiwilligkeit und schriftliche Einwilligung nach Aufklärung der Patienten (Kinder: Einwilligung von Kind und Mutter bzw. aller Sorgeberechtigter; Einwilligung des Kindes schriftlich oder mündlich, bekundet durch Mutter bzw. Sorgeberechtigten) • Kind und Mutter sprechen fließend Deutsch • Baselinediagnostik innerhalb von maximal 7 Tagen und Therapiebeginn innerhalb von maximal 14 Tagen nach Randomisierung sind möglich • Abgeschlossene Eingangsdiagnostik • Bei Kind und Mutter treffen alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien zu (es werden nur Mutter-Kind-Paare eingeschlossen) Kinder: • Alter: 6 – 12 Jahre • Diagnose einer ADHS nach DSM-IV Kriterien • Keine Medikation zur Behandlung der ADHS oder unveränderte Medikation seit zumindest 4 Wochen vor geplanter Baseline-Diagnostik und Beibehalten der Dosierung über die Dauer der Studienteilnahme (gewichtsbezogene Anpassungen sind erlaubt) • IQ > 80 Mütter: • Alter: < 60 Jahre • Diagnose einer ADHS nach DSM-IV Kriterien • retrospektiv persistierende ADHS-Symptomatik seit Kindheit • Definierte Schweregradkriterien (Wender-Utah Rating Scale (Kurzform): Score > 30) • Körperliche Untersuchung (einschließlich Blutdruck, Herzrate) ohne schwerwiegenden oder unkontrollierten Befund, keine klinisch relevanten Laborveränderungen (z.B. Blutbild, Nierenretentionswerte, Leberwerte, Schilddrüsenparameter), EKG und EEG ohne klinisch relevante Befunde. • Laborbefunde (einschließlich Drogenscreening) liegen nicht länger als 6 Wochen zurück zum Zeitpunkt der Randomisierung, Schwangerschaftstest nicht länger als 2 Wochen. 6.3 AUSSCHLUSSKRITERIEN Alle Patienten: • Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn dieser Studie oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 33 / 83 Studienspezifische Intervention innerhalb der letzten sechs Monate vor Eingangsdiagnostik (Kinder: verhaltenstherapeutisches Elterntraining; Mütter: ADHS-spezifische Psychotherapie oder Stimulanzienbehandlung) • Stationäre Behandlungsnotwendigkeit • Frühere Teilnahme (Randomisation) an dieser Studie • Geschäftsunfähiger Patient bzw. Sorgeberechtigter des Kindes, der nicht in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie zu verstehen Kinder: • tiefgreifende Entwicklungsstörung, Psychose, Schizophrenie, Bipolare Störung, schwere depressive Episode • Mütter: • unterdurchschnittliche Intelligenz (Mehrfachwahl-Wortschatz-Intelligenztest zur Schätzung des IQ; Rohwert < 17, entspricht IQ < 85) • Schizophrenie, bipolare affektive Störung, Borderline Persönlichkeitsstörung, antisoziale Persönlichkeitsstörung, Suizidalität oder Selbstverletzungen, Autismus, motorische Tics, Tourette Syndrom. • Substanzabusus/-abhängigkeit in den vergangenen 6 Monaten vor Eingangsdiagnostik. Episodischer Konsum ist kein Ausschlusskriterium. Positiver Drogentest in der Eingangsdiagnostik. • Neurologische Erkrankungen, Krampfanfälle, Glaukom, Diabetes mellitus, NüchternBlutzuckerwert >110mg/dl, Hyperlipidämie, nicht eingestellte arterielle Hypertonie (nach Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga), Angina pectoris, bekannte arterielle Verschlusskrankheit oder eine andere Manifestation einer Gefäßbeteiligung, bekannte tachykarde Arrhythmien. • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat, anderen sympathomimetischen Arzneimitteln oder einem der sonstigen Bestandteile. • Schlaganfall in der Vorgeschichte • Aktuelle Essstörung (Bulimia nervosa, Anorexia nervosa, Body Mass Index < 20). • Aktuelle oder geplante Schwangerschaft, keine Anwendung der definierten Kontrazeptionsmethoden (siehe 6.3); Stillzeit • Neben dem Prüfpräparat gemäß Behandlungsbedingung besteht eine andere psychopharmakologische Medikation vor geplantem Behandlungsbeginn oder während der Studienteilnahme (Definition nicht zulässiger Medikation und des geforderten Zeitpunkts des Absetzens vor Behandlungsbeginn siehe 7.1). • Reguläre ambulante Teilnahme an anderer Psychotherapie während der Studienteilnahme ERLÄUTERUNGEN: Hyperlipidämie: Zugrundegelegt werden die Ref.bereiche der bestimmenden Labors. Arterielle Hypertonie: Entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga e.V. DHL® - Deutsche Hypertoniegesellschaft gelten Blutdruckwerte bis 129/84 mmHG im Sitzen als normale Blutdruckwerte. Sollte der RR-Wert > 129/84mmHG im Sitzen sein, so erfolgt eine Nachmessung im Sitzen nach 10-15 Minuten. Der RR-Wert wird dann aus dem Mittelwert der beiden RR-Werte im Sitzen ermittelt. Hochnormale Blutdruckwerte bis 139/89 mmHG können in der Studie nur dann toleriert werden, wenn über die bereits genannten Ausschlusskriterien hinaus auch keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren vorliegen (Rauchen, Familienanamnese mit frühzeitigen kardiovaskulären Erkrankungen (Männer < 55 Jahre, Frauen < 65 Jahre), Bauchfettleibigkeit: Frauen ≥ 88 cm). Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 34 / 83 RR-Werte ≥ 140/90mmHG sind ein Ausschlusskriterium. Kontrazeption: Teilnehmen können: • postmenopausale Frauen mit seit mindestens 2 Jahren ausbleibender Menstruation; • chirurgisch sterilisierte Frauen (Tubenligation, Hysterektomie); • Frauen mit hoch effektiver Kontrazeption während der gesamten Studiendauer (d.h. von schriftlicher Einverständniserklärung an bis 4 Wochen nach letzter Einnahme der Studienmedikation) und negativem Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt der Eingangsdiagnostik. Im Sinne der „note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95 mod)“ werden in der Studie Verhütungsmethoden als hoch effektiv betrachtet, wenn deren Versagerquote bei kontinuierlicher und korrekter Anwendung weniger als 1 % beträgt, wie z.B. Implantate, Injektate, kombinierte orale Kontrazeptiva, gestagenhaltige Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie beim Partner.. Eine Interaktion von Medikinet retard® und einer oralen Kontrazeption ist nicht bekannt. Gebährfähige Frauen müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Studie (d.h. von schriftlichem Einverständis an bis 4 Wochen nach letzter Einnahme der Studienmedikation) nicht schwanger werden sollten 6.4 REPRÄSENTATIVITÄT DER PATIENTENAUSWAHL Zur Erfassung aller für die Studie geeigneten Patienten wird vom Prüfarzt KJPP eine Liste (s. Prüfarztordner) geführt, aus der hervorgeht, welche Patienten gescreent wurden, jedoch aus verschiedenen Gründen nicht in die Studie aufgenommen wurden (siehe 6.1). 6.5 VORZEITIGE BEENDIGUNG DER STUDIE 6.5.1 Vorzeitige Beendigung der Studie für den einzelnen Patienten Das Ausscheiden aus der Studie ist für jeden Patienten zu jeder Zeit ohne Angaben von Gründen möglich. Mögliche und zu dokumentierende Gründe für einen Abbruch einer oder mehrerer Studieninterventionen beim einzelnen Patienten: • • • Widerruf der Patienteneinwilligung. Organisatorische Gründe: z.B. Arztwechsel, Krankenhausaufenthalt, Ortswechsel des Patienten. Die weitere Behandlung – Elterntraining mit Kind und Mutter, Gruppentherapie der Mutter, Methylphenidattherapie der Mutter oder Kontrollbehandlung der Mutter – ist nach der Beurteilung durch den jeweiligen Prüfarzt EP oder KJPP nicht akzeptabel/zumutbar, z.B. aus folgenden Gründen: o Auftreten nicht tolerabler UEs und/oder Laborwertveränderungen, Verschlechterung des Gesundheitszustandes des Patienten (nach Urteil des zuständigen Prüfarztes). o Neu aufgetretene Erkrankungen, welche die Wirksamkeit der Studienbehandlung (MPHBehandlung der Mutter) beeinflussen können, für die Einnahme des Prüfpräparats kontraindiziert sind oder mit einer Medikation behandelt werden, die als Begleitmedikation in der Studie nicht erlaubt ist. o Eintritt einer Schwangerschaft. o Verdacht auf Arzneimittelinteraktion(en) (bezogen auf die MPH-Behandlung der Mutter). o Einnahme von Medikamenten/Drogen, die nicht vom Prüfarzt verschrieben wurden und/oder während der Studie nicht erlaubt sind. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 35 / 83 o Mangelnde Compliance des Patienten, wenn dadurch bei Weiterbehandlung eine Gefährdung des Patienten verbunden ist oder das grundlegende therapeutische Konzept nicht mehr umsetzbar ist. Wichtig ist, dass so wenige Patienten wie möglich die Behandlung vorzeitig abbrechen und dass sie auch bei bereits aufgetretenen Protokollverstößen weiter behandelt werden, solange dies sinnvoll und möglich ist. Patienten, bei denen ein Behandlungsabbruch vorauszusehen ist oder bei denen die Behandlung abgebrochen wird, sollen möglichst dafür gewonnen werden, dennoch die eigentlich vorgesehenen Untersuchungstermine wahrzunehmen. Sollte dies nicht gelingen, so soll dem Patienten die Durchführung einer abschließenden Untersuchung vorgeschlagen werden. 6.5.2 Vorzeitige Beendigung der gesamten Studie Mögliche Gründe für einen Abbruch der gesamten klinischen Prüfung: • • Bekannt werden von neuen Erkenntnissen und/oder Risiken, die eine erneute NutzenRisiko-Bewertung erforderlich machen, deren Ergebnis negativ ist (Entscheidung des Leiters der klinischen Prüfung, Empfehlung der zuständigen Ethikkommission, Empfehlung einer staatlichen Überwachungsinstitution). Organisatorische Gründe (z.B. mangelnde Patientenrekrutierung). Beim Abbruch der gesamten Studie werden die Ethikkommission und die zuständigen Behörden über den Abbruchgrund informiert. Die Prüfung kann vom Leiter der klinischen Prüfung jederzeit unter Abwägung des NutzenRisiko-Verhältnisses unterbrochen oder beendet werden. 7 Behandlungen (Prüfpräparat und psychotherapeutische Interventionen) 7.1 PRÜFPRÄPARAT Eine Medikation mit Medikinet retard® Kapseln erhält die Hälfte der Mütter (die Mütter der Behandlungsgruppe, siehe das Studiendesign unter 5.) Verwendet werden Medikinet retard® Kapseln à 10 mg (MA-Nr. 54569.00.01). Rezeptur – Zusammensetzung der Prüfmedikation 10mg Methylphenidat HCL; Sucrose, Gelatine, Maisstärke, Methacrylsäure-EthylacrylatCopolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid, Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Natriumdodecylsulfat, Simeticon, hochdisperses Siliciumdioxid, Indigocarmin, Aluminiumsalz, Erythrosin, Methylcellulose, Sorbinsäure, gereinigtes Wasser. KH: 1 Kps. 10 mg/20 mg entspr. 0,013 BE/0,012 BE. Dosierungsschema: Den Leitlinien entsprechend liegt die Zieldosis zwischen 0.5 mg und 1.3 mg/kg KG. Die Aufdosierung erfolgt wie folgt: 1. Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 1-0-0 (Tagesdosis 10 mg) Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 36 / 83 2. 3. 4. 5. 6. 7. Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 1-1-0 (Tagesdosis 20 mg) Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 2-1-0 (Tagesdosis 30 mg) Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 2-2-0 (Tagesdosis 40 mg) Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 3-2-0 (Tagesdosis 50 mg) Woche 10 mg Medikinet retard®-Kapseln: 3-3-0 (Tagesdosis 60 mg) Woche bis 12. Woche: Körpergewichtsangepasste weitere Aufdosierung möglich, falls keine hinreichende Wirkung besteht und die Medikation vertragen wird. Der angegebenen körpergewichtsbezogenen Zieldosis entsprechend kann die Aufdosierung schon vor Woche 6 beendet sein und die Tagesdosis unter 60 mg liegen. Die Einnahme der Kapseln erfolgt oral morgens nach dem Frühstück. Die Einnahme der 2.Kapsel sollte frühestens 6 Stunden später z.B. nach dem Mittagessen erfolgen. Die Studiendauer umfasst insgesamt 52 Wochen für den einzelnen Patienten. Eine Dosisanpassung ist auch während der gesamten Studiendauer möglich. Die maximale Dosis von 1,3mg/kgKG darf während der Studie nicht überschritten werden. Komedikation: Während der Studie und 2 Wochen vor der Baselineuntersuchung (T1) ist die Behandlung mit folgenden Medikamenten nicht zulässig: • • • • • • • • • • Antidepressiva (z.B. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Trizyklika) Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Atomoxetin) Bupropion Neuroleptika Theophyllin Amantadin Antikoagulanzien des Cumarintyps Phenylbutazon Antazida Alpha-Rezeptorantagonisten wie Clonidin Folgende Medikamente sollten sofern gegeben und medizinisch vertretbar 4 Wochen vor der Baselineuntersuchung (T1) ausgeschlichen werden: • Fluoxetin • MAO-Hemmer Sofern eine Behandlung mit diesen Medikamenten im Rahmen dieser Studie notwendig wird, darf sie dem Patienten nicht vorenthalten werden. Die Studie wird dann für diesen Patienten abgebrochen und die Notwendigkeit der Medikamentengabe dokumentiert. Eine Ausnahme besteht bezüglich der antidepressiven Medikation von Patienten mit aus der Vorgeschichte bekannter rezidivierender depressiver Störung: sollte es bei einem Patienten mit aus der Vorgeschichte bekannter rezidivierender depressiver Störung zu einem erneuten Auftreten einer depressiven Episode im Rahmen des Studienjahres kommen, so soll die Möglichkeit bestehen, begleitend zur Studienmedikation eine antidepressive Medikation vorzugsweise mit Serotonin Wiederaufnahmehemmern einzuleiten, da diese nicht wesentlich mit Methylphenidat psychopharmakologisch interagieren. Beschriftung: Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 37 / 83 Bei offenen Studien ist eine besondere Kennzeichnung der Prüfmuster gemäß §10 Abs. 10 AMG / ICH-CP nicht notwendig. Es ist möglich, Handelsware zu verwenden. Auf den Kartonagen werden die Pat.Nr. und der Hinweis „Zur klinischen Prüfung bestimmt“ angebracht. Geforderte Informationen werden in einem Begleitdokument gelistet: 1. Leiter der Klinischen Prüfung: Prof. Dr. A. Warnke, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg, Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, Tel.: 0931-201 78010 2. Sponsor: Universitätsklinikum Würzburg, Josef-Schneider-Straße 2, D-97080 Würzburg; (die Sponsorenverantwortung liegt beim Leiter der Klinischen Prüfung) 3. Pharmazeutischer Unternehmer: MEDICE, 58638 Iserlohn 4. Bezeichnung des Arzneimittels: Medikinet retard® 10mg 5. Anwendungshinweise: zur oralen Einnahme 6. Dosierungsanleitung: ________________________________________________ 7. Herstellungsdatum: Ch.-B. __ __ (MM JJ) 8. Verwendbar bis: __ __ (MM JJ) 9. Darreichungsform: Kapseln 10. Studiennummer: EudraCT 2006-001353-96, Prüfplancode: BMBF-ADHD-C2 11. Warn- und Lagerhinweise: Außerhalb der Reichweite von Kindern lagern! Nicht verbrauchte Tabletten wieder zurückgeben! 12. Inhalt: _____ Tabletten 13. Art der Anwendung: zum Einnehmen 14. Hinweis: Zur Klinischen Prüfung bestimmt 15. Patientennummer: ______________________ 16. Behandlungsdauer: gemäß der Anweisung des Prüfarztes 17. Einnahmeweise: nach dem Essen einnehmen 18. Name des Prüfers: ______________________ Studienort: ______________________ Beschriftung der Blister: Medikinet® retard 10mg MEDICE, Iserlohn Wirkstoff: Methylphenidathydrochlorid Ch.-B.: siehe Blisterrand, Verwendbar bis: siehe Blisterrand 7.2 ERFASSUNG DER COMPLIANCE In den Prüfbögen werden ausgegebene und entnommene Prüfpräparate für jeden Patienten vom Prüfarzt EP dokumentiert. Auf diese Weise wird die Compliance des Patienten abgeschätzt. 7.3 LAGERUNG, VERTEILUNG UND BEREITSTELLUNG DER MEDIKATION Der Umgang mit der Bundesopiumsstelle. Medikation entspricht den Vorgaben des BtMG und der Der Prüfarzt EP ist verantwortlich dafür, dass die Studienmedikation an einem ordnungsgemäßen Platz gelagert wird (nicht über 30o C), der unzugänglich für Unbefugte ist, so dass nur der Prüfarzt EP und berechtigte Personen Zugang zur Studienmedikation haben. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 38 / 83 Die Lieferung der Studienmedikation wird vom Prüfarzt EP schriftlich durch Unterzeichnung der entsprechenden Empfangsbestätigung bescheinigt. Der Prüfarzt EP darf die Studienmedikation nur an Patienten ausgeben, die in die Studie aufgenommen worden sind. Die Ausgabe der Studienmedikation an Patienten außerhalb dieser klinischen Studie ist nicht gestattet. Die Ausgabe der Studienmedikation ist auf dem Drug Accountability Form genauestens zu dokumentieren. Fehlbestände sind zu begründen. Jegliche nicht verbrauchte Studienmedikation einschließlich der von den Patienten zurückgegebenen Verpackungen ist direkt an die Firma MEDICE zurückzuschicken. Hierfür liegt dem Prüfarztordner ein Rückgabeformular bei. Die Rücksendung an die Firma MEDICE soll an folgende Adresse erfolgen: Fa. Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Medizinische Abteilung Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Die angebrochenen oder leeren Packungen sind vom Patienten wieder mitzubringen und die Anzahl der entnommenen Kapseln sind vom Prüfarzt EP im Prüfbogen zu dokumentieren. Die Ausgabe der Medikation und die Rücknahme der Restmedikation / bzw- Packungen zur Compliance-Prüfung durch Drug-Accountability erfolgen in den ersten 12 Wochen wöchentlich, dann 4-wöchentlich. 7.4 VERBLINDUNG Die Studie ist offen in Bezug auf die Behandlungsbedingungen. Eine Verblindung erfolgt lediglich in Bezug auf die Beurteiler bei der Durchführung der diagnostischen Interviews im Rahmen der Baseline-Diagnostik und folgenden diagnostischen Terminen (ADHD- und ODD-Sektion des K-SADS mit Kind und Mutter; CAARS-Fremdrating bei der Mutter). Die Beurteiler sind blind für die Zugehörigkeit der Mütter zur Behandlungs- oder Kontrollgruppe. 7.5 PSYCHOTHERAPEUTISCHE INTERVENTIONEN Die psychotherapeutischen Interventionen werden unter 3.3., das Studiendesign unter 5.1 ausführlicher beschrieben. Zusammenfassend handelt es sich um folgende Interventionen: Behandlungsgruppe: Intervention 1 (ab Woche 1): Teilnahme an 12 wöchentlichen Sitzungen und 10 vier-wöchentlichen Sitzungen eines manualisierten kognitiv-verhaltenstherapeutischen Gruppentherapieprogramms und eine orale Medikation mit Medikinet retard® Kapseln zur Behandlung der ADHS der Mütter (Methylphenidat wird verabreicht über gesamte Studiendauer; Gesamtdauer: 52 Wochen). o Intervention 2 (ab Woche 13): Teilnahme an einem 12-wöchigen manualisierten verhaltenstherapeutischen Elterntraining zur Behandlung der ADHS der Kinder (Einzeltherapie; Teilnehmer: Kind und Mutter; zusätzlich 2 Auffrischungssitzungen 12 und 24 Wochen nach letzter wöchentlicher Sitzung). • Kontrollgruppe: o Intervention 1: 12 wöchentliche, gefolgt von 4-wöchentlichen psychiatrischen Beratungsterminen für die Mütter (Vorgehen strukturiert nach schriftlichem Leitfaden, Dauer 15-20 Min./Sitzung; Gesamtdauer: 52 Wochen). • o Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 39 / 83 o Intervention 2 (ab Woche 13): gleiches Elterntraining wie in der Behandlungsgruppe 7.6 DEFINITION DER BEGLEITMEDIKATION UND ZUSÄTZLICHEN BEHANDLUNGSMETHODEN Kinder: Bei den Kindern ist eine Medikation zur Behandlung der ADHS während der Studienteilnahme nur erlaubt, wenn diese unverändert seit zumindest 4 Wochen vor geplanter BaselineDiagnostik eingenommen wird und die Dosierung über die Dauer der Studienteilnahme beibehalten wird (gewichtsbezogene Anpassungen sind erlaubt). Begleitmedikation und begleitend wahrgenommene Behandlungstermine bzw. Beratungstermine werden erfasst (Erfassung in den ersten 12 Wochen wöchentlich, ab Woche 13 vier-wöchentlich; Dokumentation in Patientenakte und CRF). Mütter: Nicht erlaubte Komedikation siehe unter 7.1. Die Einnahme der unter 7.1. genannten Medikamente führt zum Abbruch der medikamentösen Studienbehandlung. Übrige Begleitmedikation (verschreibungspflichtig und nicht verschreibungspflichtig), die während der Studie eingenommen wurde, muss im CRF und in der Patientenakte dokumentiert werden (Indikation, Dosis, Applikationsform, Dauer der Einnahme; Erfassung in den ersten 12 Wochen wöchentlich, ab Woche 13 vier-wöchentlich). Homöopathische Mittel werden nicht als Komedikation im CRF aufgeführt. Es werden keine zusätzlichen Behandlungsmethoden angewandt, die nicht Gegenstand der Studienbehandlung sind. Eine begleitende Einzelpsychotherapie außerhalb der Studie ist nicht erlaubt. Sollte sich ein Patient bereits in psychotherapeutischer Behandlung befinden, so kann diese Behandlung während der Studienteilnahme unterbrochen werden, wenn dies klinisch vertretbar ist. Für die Patienten der Behandlungsgruppe besteht die Möglichkeit, begleitend zur Gruppentherapie Einzelgesprächstermine wahrzunehmen, um gegebenenfalls Themen aufgreifen zu können, die die Patienten in der Gruppe nicht besprechen wollen. Dafür sind in den ersten 12 Wochen 1 Termin und in den folgenden 9 Monaten 2 Termine à ca. 30-45 Minuten möglich. Kinder und Mütter: Studienspezifische Interventionen innerhalb der letzten sechs Monate vor Eingangsdiagnostik stellen ein Ausschlusskriterium dar (Kinder: verhaltenstherapeutisches Elterntraining; Mütter: ADHS-spezifische Psychotherapie oder Stimulanzienbehandlung). Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 40 / 83 8 Studienablauf und Untersuchungsmethoden K-SADS (Kind- und Mutterinterview) Ergänzendes anamnestisches Interview Checkliste Einund Ausschlusskriterien (bezogen auf Kind und Mutter) Körperlich-neurologische Untersu- * t4 T4 / T5 T4: Abschlussvisite - Woche 52 T5: Follow-up 1 Jahr nach Behandlungsende T3 Minivisite für LOCF Woche 40 t3 Nach 12. Sitzung des Elterntrainings Woche 26 T2 Minivisite für LOCF Woche 21 t2 Nach 12. Sitzung der Mütterbehandlung Woche 13 Baseline Woche 0 Eingangsdiagnostik T1 Minivisite für LOCF Woche 8 8.1 FLUSSDIAGRAMME Tabelle 1. Verfahren bezogen auf Symptomatik des Kindes und die Evaluation des Elterntrainings chung, EEG Intelligenztest (CFT 1, CFT 20) SDQ, Mutter * SDQ, Lehrer K-SADS (Kind- und Mutter Interview; nur ADHD & ODD Section) HSQ, Mutter FIQ, Mutter FBB, Mutter FBB, Therapeut Nur T5: Behandlungen im Follow-up Zeitraum Unerw.Ereignisse, erste 12 Wochen wöchentlich; ab 13. Woche vier-wöchentlich bis Woche 56; Erfassung von (Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse: siehe 8.5) Begleitbehandlungen Anmerkungen: *optional: nur bei fehlenden Vorbefunden; T1 bis T4 und t2 bis t4 bezeichnen die Messzeitpunkte. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 41 / 83 Tabelle 2. Verfahren bezogen auf die Symptomatik der Mutter, die Evaluation der Therapie der Mutter auf die Sicherheit bei der Behandlung der Mutter mit Methylphenidat T4: Abschlussvisite - Woche 52 T5: Follow-up 1 Jahr nach Behandlungsende T4 / T5 Minivisite für LOCF Woche 40 t4 Nach 12. Sitzung des Elterntrainings Woche 26 T3 Minivisite für LOCF Woche 21 t3 Nach 12. Sitzung der Mütterbehandlung Woche 13 T2 Minivisite für LOCF Woche 8 t2 Baseline Woche 0 Eingangsdiagnostik T1 Symptomatik und Evaluation SKID-I, -II Wender-Utah Rating Scale 25 CAARS (Mutter) CAARS (Fremd) MehrfachwahlWortschatztest MWT ADHSDiagnosecheckliste SCL-90-R Nur T5: Behandlungen im Follow-up Zeitraum Sicherheit Gewicht Eingangsdiagnostik, Wochen 1, 6, 12, 20, 28, 40, 52 Labor (Blut) Eingangsdiagnostik, Wochen 12, 28, 40, 52 Drogenscreening, Schwangerschaftstest (Urin) *, EKG * Eingangsdiagnostik, Woche 24, Woche 52 (Cave: Schwangerschaftstest darf bei Behandlungsbeginn in Behandlungsgruppe nicht älter als 4 Wochen sein) EEG Körperlich-neurolog. Untersuchung incl. Vitalzeichen Vitalzeichen (HR,RR) Unerw.Ereignisse, Begleitmedikation Ausgabe und Rücknahme der Medikation + Zusatzuntersuchung Genetik (Kap. 17) erste 12 Wochen wöchentlich; ab 13. Woche vier-wöchentlich bis Woche 56; (Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse: siehe 8.5) erste 12 Wochen wöchentlich; ab 13. Woche vier-wöchentlich; Anmerkungen: Wird in der Kontrollgruppe nicht durchgeführt (+) oder nur im Rahmen der Eingangsdiagnostik (*) erhoben. T1 bis T4 und t2 bis t4 bezeichnen die Messzeitpunkte. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 42 / 83 8.2 SPEZIFIZIERUNG DER UNTERSUCHUNGEN Untersuchung Einschluss- und Ausschlusskriterien Einwilligung nach Aufklärung Ergänzendes anamnestisches Interview bei Kind und Mutter Körperlich-neurologische Untersuchung, EEG beim Kind (optional) Spezifikation Siehe Kapitel 6; ergänzende Hinweise: • Vor Studienbeginn ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen (Mutter). Dieser muss negativ sein, damit die Patientin an der Studie teilnehmen darf. • Einschlusskriterien beinhalten auch die Einverständniserklärung von Mutter und des Kindes und seiner Sorgeberechtigten nach erfolgter schriftlicher und mündlicher Aufklärung (Kapitel 13.1) Zuständigkeit: Prüfarzt KJPP Demographie: Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, höchster erreichter Schulabschluss, Schulbesuch bzw. berufliche Tätigkeit Anamnese: vollständige Erfassung älterer und aktueller Erkrankungen. Begleitmedikation: Erfassung der Begleitmedikation und deren Indikation. (Kind: Interview ersetzt unstrukturiertes Eingangsinterview des K-SADS) Zuständigkeit: Kind: Prüfarzt KJPP, Mutter: Prüfarzt EP Ausführliche körperlich-neurologische Untersuchung EEG Die körperlich-neurologische Untersuchung und EEGAbleitung erfolgen nur bei fehlenden Vorbefunden. Zuständigkeit: Prüfarzt KJPP Diagnose der ADHS bei Kind und Diagnose der ADHS gemäß DSM-IV Kriterien Mutter • Kind: halbstrukturiertes Interview (K-SADS) • Mutter: ADHS- Diagnosecheckliste (Rösler et al., 2004): K-SADS (bezogen auf Kind) mindestens jeweils 6 von 9 DSM-IV-Kriterien müssen für ADHS- Diagnosecheckliste, Wenderunaufmerksamen oder hyperaktiv-impulsiven Subtyp Utah-Rating-Scale (WURS-k) erfüllt sein. WURS-k (Deutsche Kurzform der Wender(bezogen auf Mutter) Utah-Rating-Scale; Retz-Junginger et al. 2002; Selbstbeurteilung zur retrospektiven Erfassung kindlicher ADHS-Symptome): Score > 30 Zuständigkeit: Kind: Prüfarzt KJPP, Mutter: Prüfarzt EP K-SADS K-SADS-Arbeitsgruppe (2001). Deutsche, ICD-10, DSM III-R, (bezogen auf Kind) DSM-IV Fassung der Kiddi-SADS-PL (5. Auflage der deutschen Forschungsversion, erweitert um ICD-10Diagnostik). Das K-SADS ist ein halbstrukturiertes diagnostisches Interview zur Erfassung psychischer Störungen im Kindesund Jugendalter gemäß ICD oder DSM. Mit Hilfe der fünf Erweiterungsinterviews können folgende Diagnosen gestellt werden (jeweils aktuell und lifetime): Depressive Störungen, Manie, Psychosen, Panikstörung, Störung mit Trennungsangst, Phobische Störungen, Überängstlichkeit/Generalisierte Angststörung, Zwangsstörung, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Oppositionelle Störung, Störung des Sozialverhaltens, Alkoholmissbrauch, Substanzmissbrauch, Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 43 / 83 Untersuchung SKID I+II (bezogen auf Mutter) Intelligenzschätzung Mutter Mehrfachwahl-WortschatzIntelligenztest (MWT-B) Intelligenz Kind (optional) CFT-1, CFT-20-R Fragebogen zu Stärken und Schwächen – Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ (bezogen auf Kind) Spezifikation Bulimie, Anorexia nervosa, Ticstörung. Das Verfahren ist international und im deutschen Sprachraum gut eingeführt. Im Rahmen der Studie dient es der standardisierten Diagnosestellung der ADHS, der Feststellung von Komorbiditäten, die für die Ausschlusskriterien und die Stichprobenbeschreibung von Bedeutung sind, sowie der Veränderungsmessung (Anzahl erfüllter Kriterien der ADHSund ODD-Sektion). Zuständigkeit: Prüfarzt KJPP SKID I+II: Strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV, Hogrefe 1997 SKID-I und SKID-II dient zur Diagnose psychischer Störungen (Achse I) und Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV. Daneben werden Kodierungsmöglichkeiten für die Beurteilung von Achse III (körperliche Störungen) und Achse V (Psychosoziales Funktionsniveau) angeboten. Alle Diagnosen werden aktuell und lifetime mit Zusatzinformationen über Beginn und Verlauf erfasst. Berücksichtigte Störungen im SKID-I: Affektive Störungen, Psychotische Störungen, Störungen durch psychotrope Substanzen, Angststörungen, somatoforme Störungen, Essstörungen und Anpassungsstörungen. SKID-II: im DSM-IV definierte Persönlichkeitsstörungen werden berücksichtigt. Das SKID ist ein international und im deutschen Sprachraum etabliertes Verfahren. Im Rahmen der Studie dient es der Feststellung von Komorbiditäten, die für die Ausschlusskriterien und die Stichprobenbeschreibung von Bedeutung sind. Zuständigkeit: Prüfarzt EP Der MWT-B misst das allgemeine Intelligenzniveau objektiv, wiederholbar, weitgehend unabhängig von seelisch-geistigen Störungen. Der Test ist geeignet für Einzelpersonen und Gruppen. Abnahme auch durch Hilfspersonen, geringer Materialaufwand. Zuständigkeit: Prüfarzt EP Falls Vorbefunde zur Intelligenz des Kindes nicht vorliegen, wird ein sprachfreier Intelligenztest durchgeführt (Grundintelligenztest; CFT-1 bis Alter 8;5, CFT-20-R ab Alter 8;6) Zuständigkeit: Prüfarzt KJPP SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire; (Goodman & Scott, 1999; Klasen et al., 2000; Becker et al., 2004). Der SDQ ist ein ökonomischer und gut evaluierter Fragebogen zur Erfassung externaler und internaler Verhaltensauffälligkeiten im Kindes- und Jugendalter. Neben einem Gesamtwert gibt es Unterskalen zu emotionalen Problemen, Verhaltensproblemen, Hyperaktivität, Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen und prosozialem Verhalten. Im Rahmen der Studie kommt zur Veränderungsmessung die Fremdbeurteilungsform (Mutter, Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 44 / 83 Elternfragebogen über Problemsituationen in der Familie – Home Situations Questionnaire, HSQ (bezogen auf Kind) Familiy Impact Questionnaire, FIQ (bezogen auf Kind) Fragebogen zur Beurteilung Behandlung, FBB (bezogen auf Elterntraining Behandlung des Kindes) Lehrer) zum Einsatz (25 Items). Zuständigkeit: Prüfarzt KJPP Home Situations Questionnaire, HSQ (Frölich et al., 2002; Breuer & Döpfner, 1997). Im HSQ beurteilen Eltern das Ausmaß des externalisierenden Problemverhalten des Kindes in verschiedenen Situationen des Alltagslebens in der Familie. Die deutsche Version des HSQ weist eine gute Reliabilität und Validität auf. Das Verfahren enthält 16 Items. Im Rahmen der Studie erfolgt eine Beurteilung durch die Mutter (Veränderungsmessung). Zuständigkeit Prüfarzt KJPP Familiy Impact Questionnaire, FIQ (Donenberg & Baker, 1993; Beck, 2000). Im FIQ werden die Auswirkungen der externalisierenden Symptomatik des Kindes auf das soziale Leben der Familie, auf die Gefühle der Mutter gegenüber dem Kind, auf die finanzielle Situation der Familie, auf die Beziehung zwischen Mutter und Partner und auf die Geschwister erfasst. Die Reliabilität der deutschen Adaptation ist gut. Es erfolgt eine Beurteilung durch die Mutter (Veränderungsmessung). Das Verfahren enthält 50 Items. Zuständigkeit Prüfarzt KJPP der Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung, FBB, (Mattejat & Remschmidt, 1998). zur Der FBB dient der Evaluation von Therapien bei Kindern und Jugendlichen. Ergebnis der Therapie und Akzeptanz der Therapie werden von Mutter und Therapeut beurteilt. Die psychometrischen Eigenschaften des Instruments sind gut. Die Mutterversion enthält 21, die Therapeutenversion 18 Items. Zuständigkeit Prüfarzt KJPP Erfragung Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden kontinuierlich, d.h. bei jeder (UE-Bogen) Meldung, erfasst und zu den vorgesehenen Zeitpunkten vom (bezogen auf das Kind) Prüfarzt erfragt; dies erfolgt telefonisch, wenn hierfür ein gesonderter Termin für Mutter und Kind im Prüfzentrum nötig wäre; ansonsten erfolgt die Erfragung im Rahmen des Termins zum Elterntraining; bei Indikation erfolgt in jedem Fall eine persönliche Untersuchung; (Dokumentation von UEs erfolgt im UE-Bogen). Zuständigkeit Prüfarzt KJPP Symptom-Checkliste SCL-90-R Symptom-Checkliste (deutsche Version: Franke, 2002) (bezogen auf Mutter) Die SCL-90-R ist ein Selbstbeurteilungsverfahren zur Erfassung körperlicher und psychischer Symptome zeitlich bezogen auf den Tag der Beurteilung und die zurückliegende Woche. Es existieren drei übergeordnete Indices zur Profilbeschreibung und 9 Syndromskalen zur Erfassung folgender Bereiche: Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Das Verfahren ist international und im deutschen Sprachraum gut eingeführt und umfassend hinsichtlich gängiger Gütekriterien untersucht. Im Rahmen der Studie erfolgt der Einsatz zur Erfassung der Befindlichkeit der Mutter zur Veränderungsmessung. Zuständigkeit Prüfarzt EP Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 45 / 83 CAARS-Selbstrating Conners Adult ADHD Rating Scale – Self-report Scale Long Version, Conners et al. 1999. (bezogen auf Mutter) Die CAARS erfüllt alle notwendigen Voraussetzungen an ein zuverlässiges und gültiges Selbstrating bzgl. der ADHSSymptomatik bei Erwachsenen. Die CAARS liefert ein quantitatives Maß der gegenwärtigen ADHS-Symptomatik. Die Langform des Selbstbeurteilungsverfahrens (CAARS-S:L) hat 66 Einzelitems und enthält 9 empirisch abgeleitete Skalen, die ausführlich das Problemverhalten charakterisieren. Sie wird von der Patientin selbst ausgefüllt und im Rahmen der Studie zur Veränderungsmessung eingesetzt. Zuständigkeit Prüfarzt EP CAARS-Fremdrating Conners Adult Parallel zum Selbstrating liegt die CAARS als ADHD Rating Scale – observer-rating Fremdbeurteilungsskala vor Scale Long Version, Conners et al. Zuständigkeit Prüfarzt EP 1999. (bezogen auf Mutter) Körperliche und neurologische Gründliche internistische und neurologische körperliche Untersuchung, EEG, EKG Untersuchung (Motorik, Sensibilität, Hirnnervenstatus, (bezogen auf Mutter) Koordination, Feinmotorik), Körpergröße, -gewicht, Vitalparameter (Blutdruck und Puls). Der Blutdruck wird, nachdem der Patient in einem ruhigen Raum einige Minuten Platz genommen hat, im Sitzen gemessen. Die 2. Messung erfolgt 5 Minuten nach dem Aufstehen. Die Herzfrequenzmessung erfolgt nach der 2. Messung des Blutdrucks wieder im Sitzen. Laborparameter (bezogen auf Mutter) Blut Zusätzlich zur neurologischen Untersuchung werden ein EEG und ein EKG vor Therapiebeginn geschrieben. Falls das EEG des Patienten Hinweise auf ein Anfallsleiden gibt oder das EKG pathologisch ist, wird der Pat. nicht in die Studie aufgenommen. Die Auswertung von EEG und EKG erfolgt visuell nach klassischen Kriterien. Zuständigkeit Prüfarzt EP Blut: Kleines Blutbild (Hb, HKT, Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, MCV). Serumchemie: Leberparameter (GOT, GPT, Gamma-GT), Nierenretentionswerte (Kreatinin, Harnstoff), Harnsäure, Kalium, Natrium, Kalzium, Gesamteinweiß, Albumin, Alkalische Phosphatase, Cholinesterase, Cholesterin, Triglyceride, LDL- und HDL-Cholesterin, Kreatininkinase, TSH, Gesamtbilirubin, Nüchtern-Glucose. PTT und Quick. Routinekontrollen: jeweils ca. 20 ml Blut in Serummonovette (9ml), EDTA-Monovette (4,8ml), Citratmonovette, und Fluoridmonovette (Glucose) Für das genetische Projekt (siehe Kapitel 17.) werden einmalig 18ml Blut im Rahmen einer Routineblutentnahmen zusätzlich abgenommen (EDTA-Monovette,2 x 9ml) Urin Schwangerschaftstest Drogenscreening Urinuntersuchung: Schwangerschaftstest (Beta-HCG), Drogenscreening (Cannabis, Amphetamine, Ecstasy, Barbiturate, Opiate, Benzodiazepine, Trizyklika). Die entsprechenden Bestimmungen werden im jeweiligen Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 46 / 83 Labor der Prüfzentren durchgeführt. Genetische Untersuchungen werden durchgeführt bzw. organisiert über das Labor für molekulare und klinische Psychobiologie in Würzburg (siehe Anhang) Zuständigkeit Prüfarzt EP Erfassung des Verhaltens bzgl. Die Erfassung der Konsumgewohnheiten von Drogen, Alkohol-, Nikotin-, Drogen- und Medikamenten und Alkohol erfolgt mit dem SKID-I Interview, Medikamentenabusus das speziell zur Diagnostik von Achse I Störungen nach (bezogen auf Mutter) DSM-IV und auch für ICD-10 entwickelt worden ist. Es handelt sich um ein eingeführtes strukturiertes Untersuchungsinstrument. Vitalparameter (bezogen auf Mutter) Erfragung Unerwünschter Ereignisse (UE-Bogen) (bezogen auf Mutter) Drogenscreening: s.o. Zuständigkeit Prüfarzt EP Blutdruck, Herzfrequenz Zuständigkeit Prüfarzt EP Unerwünschte Ereignisse werden kontinuierlich, d.h. bei jeder Meldung durch den Patienten, erfasst und zu den vorgesehenen Zeitpunkten vom Prüfarzt erfragt (Dokumentation von UEs erfolgt im UE-Bogen). Zuständigkeit Prüfarzt EP Spezielle Untersuchungen (bezogen auf Mutter) Genetische Analysen siehe Kapitel 17 Zuständigkeit Prüfarzt EP Begleiterkrankungen und Therapien Im Rahmen der körperlich-neurologischen Untersuchung wird zusätzlich erfragt, ob neben der ADHS weitere Erkrankungen bestehen und/oder regelmäßig andere Medikamente eingenommen werden (Vor- und Begleiterkrankungen mit Jahresangabe des ersten Auftretens, Dauer und Fortbestehens; Vor- und Begleitbehandlungen mit den Daten: Therapie, ggf. Dosis und Häufigkeit, Datum des Beginns und Endes der Behandlung) (bei vollständig vorliegenden Informationen / Befunden ist die körperlich-neurologische Untersuchung beim Kind optional; s.o.) (bezogen auf Mutter / Kind) Begleitmedikation und –behandlungen werden im Rahmen der UE-Erfassung erfragt (zunächst wöchentlich, ab Woche 13 4-wöchentlich) Zuständigkeit: Kind: Prüfarzt KJPP, Mutter: Prüfarzt EP 8.3 UNTERSUCHUNGEN Untersuchungen wurden in ihrer zeitlichen Folge tabellarisch dargestellt in Kapitel 8.1 und inhaltlich näher spezifiziert in den Kapiteln 8.2. sowie 9.1 und 9.2. Die Eingangsdiagnostik erfolgt vor der Randomisierung und gestaltet sich demnach für alle Mutter-Kind-Paare gleich. Sie beinhaltet diagnostische Interviews mit der Mutter oder dem Kind, von der Mutter zu bearbeitende Selbstbeurteilungsverfahren sowie und einen IQ-Kurztest. Bei der Mutter erfolgt die körperlich-neurologische Untersuchung inklusive EEG, Blutdruckmessung und EKG sowie der beschriebenen Blut- und Urinuntersuchungen. Die körperlich-neurologische Untersuchung, EEG-Ableitung und IQ-Bestimmung beim Kind sind optional und erfolgen nur bei fehlenden Vorbefunden, da bei der Rekrutierung der Kinder auf den Patientenstamm der Studienzentren zurückgegriffen wird und diese Untersuchungen zur differentialdiagnostischen Abklärung der ADHS fest in den Untersuchungsroutinen etabliert sind. Eine Blutuntersuchung Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 47 / 83 erfolgt nur bei klinischer Indikation entsprechend den Leitlinien der Fachgesellschaften (DGKJPP et al., 2003). Die Eingangsdiagnostik bildet die Grundlage für die Beurteilung der Einund Ausschlusskriterien. Auf Befunde des erwachsenenpsychiatrischen Zentrums zu psychischen Störungen und zum Intelligenzniveau der Mutter, die vor Beginn der Eingangsdiagnostik vorlagen, kann zurückgegriffen werden. Dies betrifft die folgenden Verfahren: SKID-I und -II, MWT. Im Folgenden werden die Untersuchungen im Rahmen der Behandlungen in ihrer exakten zeitlichen Folge aufgeführt. Hier beschriebene Applikationen des Prüfpräparates, Schwangerschaftstests und EKGs in Woche 24 und Woche 52 gelten für die Mütter der Kontrollgruppe nicht. Die Erfassung somatischer Parameter (Labor, Drogenscreening, EKG, Gewicht, Körpergröße, Vitalparameter) bezieht sich nur auf die Mütter und die Applikation des Prüfpräparats nur auf die Mütter der Kontrollgruppe, nicht die Kinder. Tag 0 (Woche 0; 0 bis 7 Tage nach Randomisierung) Baselinediagnostik (T1) (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 7 (± ± 1 Tag) (Woche 1) Blutdruck, Puls, Körpergewicht, Erfassung unerwünschter Ereignisse, Änderung der Begleitmedikation, Ausgabe des Studienpräparates (ab Woche 2 zusätzlich Kontrolle der eingenommenen Medikation: „Drug-Accountability“). Tag 14 (± ± 2 Tag) (Woche 2) Entspricht Woche 1. Tag 21 (± ± 2 Tag) (Woche 3) Entspricht Woche 1. Tag 28 (± ± 2 Tag) (Woche 4) Entspricht Woche 1. Tag 35 (± ± 2 Tag) (Woche 5) Entspricht Woche 1. Tag 42 (± ± 2 Tag) (Woche 6) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Körpergewicht. Tag 49 (± ± 2 Tag) (Woche 7) Entspricht Woche 1. Tag 56 (± ± 2 Tag) (Woche 8) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Minivisite t2 (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 63 (± ± 2 Tag) (Woche 9) Entspricht Woche 1. Tag 70 (± ± 2 Tag) (Woche 10) Entspricht Woche 1. Tag 77 (± ± 2 Tag) (Woche 11) Entspricht Woche 1. Tag 84 (± ± 2 Tag) (Woche 12) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Laboruntersuchungen, Körpergewicht. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 48 / 83 Tag 91 (± ± 2 Tag) (Woche 13) Visite T2 (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 112 (± ± 4 Tage) (Woche 16) Entspricht Woche 1. Tag 140 (± ± 4 Tage) (Woche 20) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Körpergewicht. Tag 147 (± ± 2 Tag) (Woche 21) Minivisite t3 (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 168 (± ± 4 Tage) (Woche 24) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Schwangerschaftstest und EKG (nur in der Behandlungsgruppe), Drogenscreening Tag 182 (± ± 2 Tag) (Woche 26) Visite T3 (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 196 (± ± 4 Tage) (Woche 28) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Laboruntersuchungen, Körpergewicht. Tag 224 (± ± 4 Tage) (Woche 32) Entspricht Woche 1. Tag 252 (± ± 4 Tage) (Woche 36) Entspricht Woche 1. Tag 280 (± ± 4 Tage) (Woche 40) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Laboruntersuchungen, Körpergewicht. Minivisite t4 (siehe Flussdiagramme in 8.1) Tag 308 (± ± 4 Tage) (Woche 44) Entspricht Woche 1. Tag 336 (± ± 4 Tage) (Woche 48) Entspricht Woche 1. Tag 364 (± ± 4 Tage) (Woche 52) Entspricht Woche 1. Zusätzlich: Laboruntersuchungen, Körpergewicht. Schwangerschaftstest Behandlungsgruppe). Visite T4 (siehe Flussdiagramme in 8.1). (nur in der 4 Wochen nach Studienende (Woche 56) werden die Mütter und Kinder telefonisch vom zuständigen Prüfarzt EP und KJPP zur Nachverfolgung bekannter unerwünschter Ereignisse und zur Erfragung neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse befragt. 1 Jahr nach Studienende (Woche 104; ± 2 Wochen): Follow-up Visite T5. Sollte ein Patient zum Untersuchungstermin nicht erscheinen, kontaktiert der zuständige Prüfarzt den Patienten und fragt nach den Gründen für das Nichterscheinen. Nach Möglichkeit sollte die fehlende Untersuchung so schnell wie möglich nachgeholt werden. Unerwünschte Ereignisse werden bei den Kindern zunächst nur erfragt. Auf die routinemäßige Erfassung somatischer Parameter wird verzichtet. Die Behandlung der Kinder unterliegt keiner experimentellen Variation (das Elterntraining findet gleichermaßen in Kontrollgruppe und Behandlungsgruppe statt). Eine Medikation erhalten die Kinder im Rahmen des Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 49 / 83 Studienprotokolls nicht. Verantwortung für die Sicherheitsaspekte einer eventuell stattfindenden begleitenden medikamentösen Therapie trägt während der Studienteilnahme des Kindes weiterhin der außerhalb des Studienprotokolls schon vor Studienbeginn behandelnde Arzt. Er wird vor Studienbeginn hiervon in Kenntnis gesetzt. 8.4 VIDEOAUFZEICHNUNGEN ZUR INTERNEN QUALITÄTSSICHERUNG Diagnostische Interviews mit Mutter und Kind sowie die psychotherapeutischen Interventionen werden videographiert, um studieninterne Qualitätskontrollen zu ermöglichen (Bestimmung von Beurteiler-Übereinstimmungen und Sicherstellung manualtreuer Behandlungen). Videobänder werden pseudonymisiert aufbewahrt. Die Einwilligung der Patienten (Mütter und Kinder) nach Aufklärung über die anzufertigenden Videoaufzeichnungen wird vor Studienbeginn schriftlich eingeholt. Um Beurteiler-Übereinstimmungen bestimmen zu können, wird auf den CRFs von Interviews bzw. Fremdbeurteilungsskalen der Name des Beurteilers festgehalten. 8.5 NACHBEOBACHTUNGEN Unerwünschte Ereignisse bei den Patienten, gleich welcher Intensität, werden vom zuständigen Prüfarzt EP oder KJPP überwacht, bis sie ausreichend abgeklungen oder vollständig charakterisiert sind. 8.6 ABWEICHUNGEN VOM PRÜFPLAN Abweichungen vom Prüfplan sind nur bei zwingender medizinischer Notwendigkeit erlaubt. Der LKP ist darüber zu informieren. Bei aufgetretenen Protokollverstößen sollen aber – soweit dies sinnvoll und vertretbar ist möglichst eine Weiterbehandlung und eine Wahrnehmung der Untersuchungstermine erfolgen (siehe 6.5.1). 9 Definition der Zielkriterien Die Zielkriterien wurden bereits Untersuchungen). 9.1 • oben kurz skizziert (siehe 8.2 Spezifizierung der PRIMÄRES ZIELKRITERIUM K-SADS: Summe erfüllter DSM-IV-Kriterien der ADHS- und ODD-Sektion. Das primäre Zielkriterium richtet sich auf die Erfassung der externalisierenden Verhaltensproblematik des Kindes, erfasst durch das K-SADS (K-SADS-Arbeitsgruppe, 2001, Deutsche ICD-10, DSM III-R, DSM-IV Fassung der Kiddi-SADS-PL; 5. Auflage der deutschen Forschungsversion, erweitert um ICD-10-Diagnostik). Durchgeführt werden hierzu die beiden Sektionen des Interviews, die die diagnostischen Kriterien der ADHS und der oppositionellen Störung (ODD, Oppositional Defiant Disorder) erfassen. Das Zielkriterium bildet die Summe der erfüllten DSM-IV-Kriterien der beiden Störungen. Dieser Summenwert kann Werte zwischen 0 und 26 annehmen. Exploriert werden Kind und Mutter, wobei das integrierte Urteil des Interviewers für die Kriterienbeurteilung entscheidend ist. Der Interviewer ist blind für die Zugehörigkeit der Mutter zu einer der beiden Behandlungsgruppen. Bezugsrahmen für die Exploration ist der Tag des Interviews und die vorausgehenden letzten zwei Wochen. Entscheidend für die Wahl dieses Kriteriums war, dass es ein Rating durch einen für die Behandlungsbedingung blinden Interviewer ermöglicht. Das Kriterium wurde deswegen Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 50 / 83 einer alleinigen Fremdbeurteilung der Symptomatik des Kindes von Seiten der Mutter vorgezogen. Selbstbeurteilungen sind wegen des Alters der Kinder nicht durchführbar. Deren Validität gilt bei der zu beurteilenden externalisierenden Verhaltensproblematik zudem als eingeschränkt. Erhoben wird das primäre Zielkriterium an allen vier Messzeitpunkten und zusätzlich im Rahmen von drei eingeschobenen „Minivisiten“ (um LOCF-Analysen bei fehlenden Werten zu ermöglichen). Primäres Zielkriterium ist die Veränderung des Scores zwischen Baselinevisite (T1) und Ende des 12-wöchigen Elterntrainings (T3). 9.2 SEKUNDÄRE ZIELKRITERIEN Bezogen auf die Symptomatik des Kindes: • • • Alternative Auswertung des primären Zielkriteriums: - Therapieresponder: 30-prozentige Reduktion des primären Zielkriteriums (T2 bis T3). - Anteil der Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS und der ODD erfüllen. Veränderung des primären Zielkriteriums zwischen Baseline (T1) und Ende der 12wöchigen Behandlungsphase der Mutter (T2), vor Beginn des Elterntrainings (T2) und nach Beendigung des 12-wöchigen Elterntrainings (T3), zwischen T3 und Follow-up (T4) sowie zwischen T4 und 1-Jahres Follow-up (T5) zur Bestimmung des alleinigen Effekts der Behandlung der Mutter auf die Symptomatik des Kindes und deren Veränderung im Rahmen des Elterntrainings sowie der Stabilität der Effekte. HSQ: Elternfragebogen über Problemsituationen in der Familie (Home Situations Questionnaire). Fremdbeurteilung des externalisierenden Problemverhaltens des Kindes durch die Mutter. Im HSQ wird erfragt, wie stark das Problemverhalten des Kindes in Situationen zu hause ausgeprägt sind, in denen sich eine externalisierende Verhaltensproblematik typischerweise manifestiert. Das erfasste Verhalten steht den im Elterntraining angezielten Verhaltensmodifikationen am nächsten. Das Verfahren dürfte demnach besonders geeignet sein, Therapieeffekte abzubilden. Die deutsche Version des HSQ weist eine gute Reliabilität und Validität auf (Frölich et al., 2002; Breuer & Döpfner, 1997). Das Verfahren enthält 16 Items. Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten • SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch die Mutter. Der SDQ ist ein ökonomischer und gut evaluierter Fragebogen zur Erfassung externaler und internaler Verhaltensauffälligkeiten im Kindes- und Jugendalter (Goodman & Scott, 1999; Klasen et al., 2000; Becker et al., 2004). In die Auswertung gehen folgende Scores ein: Gesamtwert (Total Difficulties Score; gebildet aus dem Summenwert der ersten vier Unterskalen); Teilscores der fünf Unterskalen: emotionale Probleme, Verhaltensprobleme, Hyperaktivität, Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen, prosoziales Verhalten. Das Verfahren erfasst externalisierende Verhaltensauffälligkeiten situationsunspezifischer als der HSQ und zusätzlich internale Schwierigkeiten, so dass hiermit die Generalisierung der Therapieeffekte über Verhaltensbereiche hinweg erfasst werden kann. Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 51 / 83 • SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch den Lehrer. Um Aussagen über die Generalisierung der Therapieeffekte treffen zu können, wird das Urteil des Lehrers über das Verhalten des Kindes im Schulalltag eingeholt (bei Kindergartenkindern: Urteil des Erziehers). In die Auswertung gehen folgende Scores ein: Gesamtwert (Total Difficulties Score; gebildet aus dem Summenwert der ersten vier Unterskalen); Teilscores der fünf Unterskalen: emotionale Probleme, Verhaltensprobleme, Hyperaktivität, Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen, prosoziales Verhalten. Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten • FIQ - Familiy Impact Questionnaire: Fremdbeurteilung der Auswirkungen der externalisierenden Symptomatik des Kindes auf die Familie durch die Mutter. Erfasst werden die Auswirkungen mit folgenden Unterskalen: Belastung des sozialen Lebens, Negative Gefühle gegenüber der Erziehung, Positive Gefühle gegenüber der Erziehung, Finanzielle Belastung, Belastung der Partnerschaft, Belastung der Geschwister. Das Verfahren ermöglicht demnach die Erfassung von Therapieeffekten insbesondere auf der Beziehungsebene. Die Reliabilität der deutschen Adaptation ist gut (Beck, 2000). Der FIQ differenziert besser zwischen Kindern mit und ohne externalisierende Verhaltensschwierigkeiten als breitere Skalen zur Erfassung elterlichen und partnerschaftlichen Zufriedenheit (Donenberg & Baker, 1993). Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten • FBB - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnis- und Prozeßqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht der Mutter und des behandelnden Therapeuten. Der FBB dient der Evaluation von Therapien bei Kindern und Jugendlichen. Das Therapieergebnis und die Akzeptanz der Therapie werden von Mutter und Therapeut beurteilt. Die psychometrischen Eigenschaften des Instruments sind gut (Mattejat & Remschmidt, 1998). Geprüft werden kann mit diesem Verfahren, ob die Durchführung des Elterntrainings bei hinsichtlich ihrer eigenen ADHS behandelten Müttern als positiver erlebt wird als bei unbehandelten Müttern. Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium einmalig nach Abschluss der 12 wöchentlichen Termine des Elterntrainings (getrennte Beurteilung von Mutter und Therapeut). Bezogen auf die Symptomatik der Mutter: • CAARS-S-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Selfreport, Long version (Conners et al. 1999): Selbstbeurteilung der eigenen ADHS-Symptomatik durch die Mutter. Die CAARS erfüllt alle notwendigen Voraussetzungen einer zuverlässigen und gültigen Selbsteinschätzung der ADHS-Symptomatik bei Erwachsenen. Sie liefert ein quantitatives Maß der gegenwärtigen ADHS-Symptomatik. Die Langform des Verfahrens (CAARS-S:L) hat 66 Einzelitems und enthält 9 empirisch abgeleitete Skalen, die ausführlich das Problemverhalten charakterisieren. 4 faktorenanalytisch gewonnene Unterskalen beziehen sich auf die Bereiche Unaufmerksamkeit und Gedächtnisprobleme, Hyperaktivität und Unruhe, Impulsivität und Labilität sowie Probleme mit dem Selbstkonzept. Daneben existieren ein ADHD-Index aus 12 Items und ein Inkonsistenz-Index. Die CAARS ist ein im angloamerikanischen Raum verbreitetes Verfahren. Die Anwendung der deutschen Adaptation des Verfahrens wird trotz insgesamt spärlicher Angaben zu deren Gütekriterien als gerechtfertigt angesehen (Krause und Krause, 2003). Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 52 / 83 Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten und zusätzlich im Rahmen von drei eingeschobenen „Minivisiten“ (um LOCF-Analysen bei fehlenden Werten zu ermöglichen). • CAARS-O-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Observer, Long version (Conners et al. 1999): Fremdbeurteilung der ADHS-Symptomatik durch den Untersucher. Ergänzend zum Selbstbericht wird die Fremdeinschätzung über die entsprechende Skala der CAARS erhoben. Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten. • SCL-90-R - Symptom Checkliste: Selbstbeurteilung körperlicher und psychischer Beschwerden durch die Mutter. Die SCL-90-R misst die subjektiv empfundene Beeinträchtigung durch körperliche und psychische Symptome einer Person innerhalb eines Zeitraumes von sieben Tagen. Die 90 Items der neun Skalen beschreiben die Bereiche Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Drei globale Kennwerte geben Auskunft über das Antwortverhalten bei allen Items (durchschnittliche Belastung durch alle erfragten Beschwerden, Anzahl angegebener Beschwerden, durchschnittliche Belastung durch die für den Patienten relevanten Beschwerden). Die SCL-90-R ist international verbreitet und auch im Deutschen gut in Bezug auf ihre Gütekriterien untersucht (Franke, 2002). Erhoben wird dieses sekundäre Zielkriterium an allen fünf Messzeitpunkten. 10 Verträglichkeit: Methoden zur Erfassung der Sicherheit – Unerwünschte Ereignisse (UEs) 10.1 DEFINITION, DOKUMENTATION UND MELDUNG VON (SCHWERWIEGENDEN) UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN 10.1.1 Definition und Dokumentation unerwünschter Ereignisse (UE) Unerwünschte Ereignisse sind alle im Rahmen der Studie beobachtete unerwünschte medizinische Ereignisse, die bei einem Patienten nach Durchführung der einzelnen Behandlungen auftreten. Unerwünschte Ereignisse, die der Patient spontan meldet oder der Prüfarzt beobachtet, werden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang kontinuierlich während der klinischen Prüfung bzw. zu den festgelegten Zeitpunkten registriert, in der Krankenakte und in den dafür vorgesehenen Prüfbogen (UE-Bogen) eingetragen. Alle unerwünschten Ereignisse, gleich welcher Intensität, werden vom zuständigen Prüfarzt EP oder KJPP überwacht, bis sie ausreichend abgeklungen oder vollständig charakterisiert sind. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 53 / 83 10.1.2 Definition und Dokumentation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das – zum Tode des Patienten führt, – lebensbedrohlich ist, – eine stationäre Behandlung des Prüfungsteilnehmers oder eine Verlängerung des stationären Aufenthaltes erforderlich macht, – zu bleibenden oder signifikanten Schäden/Behinderungen führt, oder – eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler darstellt Andere Zustände können auch als schwerwiegend eingestuft werden, wenn sie nach Ansicht des zuständigen Prüfarztes nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind oder zu einer stationären Aufnahme führen, aber die Sicherheit des Patienten gefährden oder nur durch Eingreifen eines der oben genannten Ereignisse abgewendet werden kann. Der Prüfarzt hat jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das während der Studie oder während 30 Tagen nach Ausscheiden des Patienten aus der Studie eintritt, auf dem Formblatt „Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE-Bogen)“ zu dokumentieren und innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden an den Leiter der Klinischen Prüfung (in Sponsorenverantwortung stehend) zu melden. Die Meldung muss per Telefax an die folgende Adresse erfolgen: Prof. Dr. A. Warnke Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, Phone: 0931-201 78010 FAX: 0931-201 78040, Treten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, die mit der Studienmedikation zusammenhängen könnten (unabhängig davon, ob diese „erwartet“ oder „unerwartet“ sind), ist zusätzlich die Firma MEDICE unverzüglich (innerhalb von 24 Stunden) zu informieren. Der SUE-Bogen ist in diesem Fall nicht nur an den Leiter der klinischen Prüfung, sondern auch an folgende Adresse zu faxen: Fa. Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co.KG z.Hd. Frau Düme Kuhloweg 37, D-58638 Iserlohn FAX: 02371-937-360 Telefon: 02371-937-203 Die Dokumentation des SUE erfolgt sowohl auf der entsprechenden Patientenerhebungsunterlagen (UE-Bogen), als auch auf dem SUE-Bogen. Seite der Im unerwarteten Todesfall oder bei lebensbedrohlichem UE muss der SUE-Bogen zusammen mit einer Epikrise innerhalb von 3 Arbeitstagen, bei nichtlebensbedrohlichem SUE innerhalb von 10 Arbeitstagen, an den Leiter der Klinischen Prüfung geschickt werden. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 54 / 83 Wenn das SUE die Sicherheit der Patienten oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte, werden ebenfalls die Ethikkommissionen informiert. Über einen Abbruch der Behandlung und therapeutische Maßnahmen entscheidet der Prüfarzt. Alle UE und SUE müssen nach GCP verfolgt werden, bis sie behoben sind oder nicht mehr klinisch relevant oder vollständig charakterisiert sind. 10.1.3 Meldepflichten von SUE Der LKP (übernimmt Sponsorenverantwortung) muss bei unerwartetem Tod oder unerwartetem lebensbedrohlichen Ereignis, die mit der Studienmedikation zusammenhängen könnten, innerhalb von 7 Tagen nach Kenntnis die Bundesoberbehörde und die Ethikkommission informieren, und innerhalb von weiteren 8 Tagen relevante Informationen nachsenden. Bei allen anderen unerwarteten schwerwiegenden Ereignissen, die mit der Studienmedikation zusammenhängen könnten, muss der LKP (übernimmt Sponsorenverantwortung) die Bundesoberbehörde und die Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen nach Kenntnis informieren. Der LKP informiert in Sponsorenverantwortung informiert Prüfer und beteiligte Behörde und Ethik-Kommissionen über alle Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter unerwünschter Wirkungen (SUSARs) einschließlich relevanter weiterer Informationen innerhalb der geltenden Fristen Falls neue Informationen bekannt werden, die von der den Prüfern gegebenen wissenschaftlichen Information abweicht, informiert der LKP alle Prüfer hierüber. 10.1.4 Klassifizierung unerwünschter Ereignisse Für jedes unerwünschte Ereignis müssen folgende Informationen erfasst werden: • • • • • • • Die Intensität unerwünschter Ereignisse. Beschreibung der Symptome: Falls möglich wird eine Diagnose angegeben. Falls keine Diagnose gestellt werden kann, sollen Symptome angegeben werden, z.B. Übelkeit. Beginn Datum und Zeitpunkt: Bei veränderten Laborwerten erstes Auftreten des pathologischen Wertes. Ende Datum und Zeitpunkt: Bei veränderten Laborwerten Zeitpunkt der Normalisierung des Parameters. Beurteilung des Kausalzusammenhanges: Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Prüfarzt dahingehend beurteilt, ob es mit der Studienmedikation, mit dem Gruppentraining, mit der Kontrollbehandlung oder mit dem Elterntraining in Zusammenhang steht oder nicht. Dies gilt für die Mütter der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe sowie die Kinder. Maßnahmen. Ergebnis für den Patienten. 10.2 ZUSAMMENFASSUNG DER DIAGNOSTISCHEN MAßNAHMEN ZU SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT DES PRÜFPRÄPARATS (BEHANDLUNG DER MÜTTER) Kriterien zur Beurteilung der Verträglichkeit: Eingangsuntersuchung mit Erfassung aller körperlichen Vorerkrankungen, gründliche internistische und neurologische Untersuchung, EKG und EEG. Laboruntersuchung. Verträglichkeitsbeurteilung während der Studienbehandlung (siehe auch Kapitel 8.1, 8.2 und 8.3). Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 55 / 83 Internistische/neurologische Untersuchung, EEG, EKG, Blutdruck, Puls, Körpergewicht. Dokumentation der körperlichen und neurologischen Untersuchung und der pathologischen Befunde; erfasst werden auch Blutdruck, Puls, Körpergewicht und Körpergröße; Ableitung von EEG und EKG. Laborparameter Blutbild, Serumchemie, Drogenscreening im Urin, Schwangerschaftstest im Urin. Alkohol-, Drogen- und Medikamentenabusus SKID-I Interview, Drogenscreening, Begleitmedikation werden in CRF und Patientenakte dokumentiert. Unerwünschte Ereignisse bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden kontinuierlich während der Studie, d.h. in den ersten 12 Wochen wöchentlich, anschließend bis Woche 52 4wöchentlich registriert und in CRF und Patientenakte eingetragen. 10.3 NACHBEOBACHTUNG BEI AUFTRETEN UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE 4 Wochen nach Studienende (Woche 56) werden die Mütter und Kinder telefonisch vom Prüfarzt EP und KJPP zur Nachverfolgung bekannter unerwünschter Ereignisse und zur Erfragung neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse kontaktiert. Alle unerwünschten Ereignisse, gleich welcher Intensität, werden vom zuständigen Prüfarzt überwacht, bis sie ausreichend abgeklungen oder vollständig charakterisiert sind. 10.4 LABORPARAMETER Bei pathologischen Laborparametern wird spätestens nach 1 Woche eine Kontrolluntersuchung durchgeführt. Sollte dann noch keine Normalisierung der Werte eingetreten sein, werden Laborwertkontrollen bis zur Normalisierung oder Klärung der Ursache wöchentlich durchgeführt. Der Prüfarzt EP entscheidet über einen eventuellen Behandlungsabbruch bei diesem Patienten und ggf. über weitere Untersuchungen. Vor Studienbeginn ist vom untersuchenden Labor eine Tabelle der Referenzbereiche mit Beschreibung der Methodik zur Verfügung zu stellen. Ändern sich während der Studie die Referenzbereiche der Routine-Laborparameter oder der speziell für die Studie durchgeführten Laboruntersuchungen, so ist dies dem Monitor mitzuteilen. Am Ende der Studie ist erneut eine Tabelle mit den aktuellen Referenzbereichen zur Verfügung zu stellen. Das untersuchende Labor unterliegt einer regelmäßigen Qualitätssicherung. 11 Datenmanagement 11.1 DOKUMENTATION UND KORREKTUR DER DATEN Alle während der Studie erhobenen Daten von allen in die Studie eingebrachten Patienten werden vom verantwortlichen Studienarzt oder einer von ihm beauftragten Person in die für diese Studie erstellten Dokumentationsbögen (CRF) eingetragen und mit Unterschrift und Stempel abgezeichnet (Anmerkung: einige Selbst- und Fremdbeurteilungsskalen sind CRFs und werden von der Mutter direkt bearbeitet). Die Daten müssen vollständig, eindeutig und plausibel sein. Fehlende Untersuchungen oder Daten müssen mit Angabe einer Begründung in den CRFs als solche gekennzeichnet werden. Die Eintragung der während der Studie erhobenen Daten in die Patientenerhebungsbögen sollten mit schwarzem Kugelschreiber und gut leserlich vorgenommen werden. Evtl. notwendige Korrekturen sind vom Prüfarzt oder einer von ihm beauftragten Person vorzunehmen. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 56 / 83 Die Korrekturen sollen entsprechend den GCP-Richtlinien durchgeführt werden, das heißt: – die zu korrigierende Version wird so durchgestrichen, dass sie noch lesbar ist – die gültige Version wird gut lesbar über oder neben die erste Version geschrieben – die Korrektur (oder sonstige Eintragungen) werden vom Prüfarzt oder einer von ihm benannten Person mit Datum, Handzeichen und evtl. Grund der Änderung versehen. zu korrigierende Version korrigierte Version 2 1 22 1 3 9 93 Tag Monat Jahr Datum, Handzeichen, ggf. Begründung 1 2 1 3 9 9 Tag Monat Jahr Falsche Eintragungen dürfen nicht mit Korrekturflüssigkeit überdeckt, ausgelöscht oder in anderer Weise unleserlich gemacht werden. Im Interesse einer einwandfreien Datenerhebung sind die Erhebungsbögen vollständig auszufüllen. Korrekturen können aber auch anhand von Fehlerlisten durchgeführt werden, die der Monitor nach Durchsicht der Prüfbögen erstellt. Auf diesen Listen sind Prüfzentrum, Patientennummer, Patienteninitialen, Datum der Durchsicht, Seite, Fehler und korrekte Version genau aufgelistet. Die Richtigkeit aller Angaben, insbesondere der korrigierten Versionen, bestätigt der Prüfarzt oder ein von ihm benannter Vertreter durch seine Unterschrift auf der Fehlerliste. Eine vom Prüfarzt oder von einem von ihm benannten Vertreter unterzeichnete Fehlerliste stellt ein Original dar. Die Fehlerlisten müssen daher stets dem entsprechenden Prüfbogen beigeheftet werden, um die Vollständigkeit und die Validität der Daten zu gewährleisten. 11.2 DATENMANAGEMENT UND DATENVERARBEITUNG Dateneingabe, Datenmanagement und statistische Analysen werden mit der Software ‚Statistical Analysis System’ (SAS) durchgeführt. Die Eingabe erfolgt doppelt durch zwei verschiedene Personen. Hiervon ausgenommen sind Freitexte (außer Laboreinheiten): Diese werden nach einfacher Eingabe einer Sichtkontrolle unterzogen. Die aus dem Abgleich der Doppeleingaben resultierenden Fehlerkorrekturen werden dokumentiert. Datenübertragungen und –transformationen werden stichprobenartig überprüft oder validiert. Die Patientendaten werden auf Plausibilität überprüft. Rückfragen werden bei fehlenden, inkonsistenten oder unplausiblen Angaben ausgesandt. Änderungen der Datenbank werden nur von autorisierten Personen vorgenommen. Dabei wird ein Audittrail geführt, d.h. die Änderungen einschließlich Datum und durchführender Person werden festgehalten. Nach abschließender Bearbeitung der Rückfragen wird die Datenbank dem verantwortlichen Statistiker zur Auswertung zur Verfügung gestellt. 11.3 KODIERUNGEN Die Kodierung von Vorerkrankungen und die Kodierung von unerwünschten Ereignissen erfolgt mit MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Die Kodierung der Begleitmedikationen erfolgt nach dem ATC (Anatomisch-TherapeutischChemischer-Code). Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 57 / 83 12 Biometrische Auswertung 12.1 STUDIENDESIGN Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, offene, multizentrische Studie mit 2 Behandlungsgruppen. 12.2 ZIELKRITERIEN 12.2.1 Wirksamkeit Primäres Zielkriterium • K-SADS: Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien (DSM-IV); 26 dichotom skalierte Items; Summenscore mit Wertebereich 0 – 26. Veränderung des Scores zwischen Baselinevisite (T1) und Ende des 12-wöchigen Elterntrainings (T3). Sekundäre Zielkriterien bezogen auf die Symptomatik des Kindes: • • • • • • • • Alternative Auswertung des K-SADS (Definition des Scores: siehe primäres Zielkriterium): Anteil der Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS und der ODD erfüllen (2 Variablen; dichotom); Therapieresponder: 30-prozentige Reduktion des primären Zielkriteriums (dichotom). Veränderung des K-SADS (Definition des Scores: siehe primäres Zielkriterium) von T1 zu T2, von T2 zu T3, von T3 zu T4 und von T4 zu T5. HSQ: Elternfragebogen über Problemsituationen in der Familie (Home Situations Questionnaire). Fremdbeurteilung des externalisierenden Problemverhaltens des Kindes durch die Mutter. Das Verfahren ist eindimensional; 16 Items; 10-stufige Skalierung von 0 9; Summenscore mit Wertebereich 0 – 144. SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch die Mutter. In die Auswertung gehen folgende Scores ein: Gesamtwert (Total Difficulties Score; gebildet aus dem Summenwert der ersten vier Unterskalen; 20 Items; Skalierung 3-stufig; Wertebereich des Summenscores 0 - 40); Teilscores der fünf Unterskalen: emotionale Probleme, Verhaltensprobleme, Hyperaktivität, Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen, prosoziales Verhalten; jede Skala 5 Items; Skalierung 3-stufig von 0 - 2; Wertebereich des Summenscores 0 – 10. SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch den Lehrer. Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form. FIQ - Familiy Impact Questionnaire: Fremdbeurteilung der Auswirkungen der externalisierenden Symptomatik des Kindes auf die Familie durch die Mutter. In die Auswertung gehen die Scores von 6 Unterskalen ein: Belastung des sozialen Lebens, Negative Gefühle gegenüber der Erziehung, Positive Gefühle gegenüber der Erziehung, Finanzielle Belastung, Belastung der Partnerschaft, Belastung der Geschwister (Skalen mit 7, 9 oder 11 Items; Skalierung 4-stufig von 0 – 3; Summenscores mit Wertebereichen 0 – 21, 0 – 27 oder 0 – 33). FBB-E - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnis- und Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht der Mutter. 21 Items; Gesamtwert und Scores von 2 Unterskalen: Erfolg der Behandlung, Verlauf der Behandlung; Skalierung 5-stufig von 0 – 4; Skalenwerte bildet der Mittelwert einer Skala mit Wertebereich 0 – 4. FBB-T - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnis- und Prozeßqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht des behandelnden Therapeuten. 26 Items; Gesamtwert und Scores von 4 Unterskalen: Therapieerfolg hinsichtlich des Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 58 / 83 Patienten, Therapieerfolg hinsichtlich der Familie, Kooperation mit dem Patienten, Kooperation mit der Mutter. Skalierung siehe FBB-E. Sekundäre Zielkriterien bezogen auf die Symptomatik der Mutter: • • • CAARS-S-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Selfreport, Long version (Conners et al. 1999): Selbstbeurteilung der eigenen ADHS-Symptomatik durch die Mutter. Die Langform des Verfahrens (CAARS-S:L) hat 66 Einzelitems und enthält 9 empirisch abgeleitete Skalen, die ausführlich das Problemverhalten charakterisieren. 4 faktorenanalytisch gewonnene Unterskalen beziehen sich auf die Bereiche Unaufmerksamkeit und Gedächtnisprobleme, Hyperaktivität und Unruhe, Impulsivität und Labilität sowie Probleme mit dem Selbstkonzept. Daneben existieren ein Summenscore aus 66 Items, ein ADHD-Index aus 12 Items und ein Inkonsistenz-Index. In die Auswertung gehen die Scores der 4 Unterskalen und der ADHDScore ein. CAARS-O-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Observer, Long version (Conners et al. 1999): Fremdbeurteilung der ADHS-Symptomatik durch den Untersucher. Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form. SCL-90-R - Symptom Checkliste: Selbstbeurteilung körperlicher und psychischer Beschwerden durch die Mutter. 90 Items; 9 Unterskalen: Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Drei globale Kennwerte geben Auskunft über das Antwortverhalten bei allen Items (GSI: durchschnittliche Belastung durch alle erfragten Beschwerden, PST: Anzahl angegebener Beschwerden, PSDI: durchschnittliche Belastung durch die für den Patienten relevanten Beschwerden). In die Auswertung gehen die Scores der 9 Unterskalen und der GSI-Index ein (6 bis 13 Items pro Unterskala; Skalierung 5-stufig von 0 – 4; Rohwert sind pro Skala gebildete Mittelwert mit Wertebereich 0 -4). Die explorative Datenanalyse der sekundären Zielkriterien beinhaltet die Betrachtung von Veränderungen der Scores im Gruppenvergleich über alle Messzeitpunkte T1 bis T4 (Ausnahme FBB: hier nur Gruppenunterschied zu T4). 12.2.2 Sicherheit und Verträglichkeit: Die Sicherheit und Verträglichkeit werden auf der Basis der berichteten unerwünschten Ereignisse, bei den Müttern zusätzlich auf der Basis der Laborparameter und der Vitalparameter beurteilt. 12.3 FALLZAHLSCHÄTZUNG Die Schätzung des Stichprobenumfangs basiert auf dem primären Zielkriterium „Veränderung des Summenscores im K-SADS“, berechnet zwischen T1 und T3. Eine Effektstärke von d=0.5 wird als klinisch bedeutsam bewertet (d berechnet als Differenz des Veränderungswert der beiden randomisierten Gruppen in Einheiten der Standardabweichung). Um diese Differenz mit einer Teststärke von 80% und einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% aufzuzeigen, ist ein Stichprobenumfang von 63 Probanden in jeder der beiden Gruppen notwendig (2-seitiger t-Test für unabhängige Stichproben). Es wird mit inkompletten Datensätzen bei einigen Probanden (mindestens 10%) gerechnet. Aus diesem Grund und mit dem Ziel, gleiche Stichprobengrößen in den fünf Zentren zu erreichen, werden 144 Probanden randomisiert. Studien zur Wirksamkeit der Verhaltenstherapie incl. Elterntraining bei ADHS im Kindesalter zeigen Effektstärken bei etwa d=0.8 (Cohen, Prä-Post-Differenzen) (Farmer et al., 2002). Die Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 59 / 83 Größe des Effektes einer zusätzlichen Therapie der ADHS der Mutter auf die Wirksamkeit eines Elterntrainings ist nicht bekannt. Die Arbeit von Sonuga-Barke et al. (2002) zu Grunde legend kann in der Kontrollgruppe (lediglich stützende Gespräche zur Behandlung der ADHS der Mutter) kein positiver Effekt des Elterntrainings erwartet werden. In der Behandlungsgruppe (Gruppentherapie und Stimulanzientherapie zur Behandlung der ADHS der Mutter) mögen positive Effekte der Behandlung der Mutter auf die Symptomatik des Kindes schon vor Beginn des Elterntrainings auftreten. Deswegen wird in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu einschlägigen Studienergebnissen eine geringere Effektstärke des Elterntrainings erwartet. Die Effektstärke für die Veränderung von T1 nach T3 ist daher eher niedrig gesetzt, um auch die Aufdeckung von Effekten zwischen T2 und T3 (vor und nach dem Elterntraining) in einem zweiten Auswertungsschritt zu ermöglichen. 12.4 DEFINITION DER IN DIE ANALYSE EINGEHENDEN KOLLEKTIVE Diese Studie wird nach dem "Intention-to-treat" Prinzip ausgewertet, d.h. dass die zu den Behandlungsarmen randomisierten Patienten als zum jeweiligen Arm zugehörig analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die Therapie verweigert, abgebrochen haben oder andere Protokollverletzungen bekannt werden. Full analysis set (FAS): Das FAS schließt alle Patientenpaare ein, bei denen Angaben zu dem Hauptzielparameter bei Baselineerhebung T1 vorliegen. Per protocol set (PPS): Das PPS ist eine Untergruppe des FAS und ist definiert als die Gruppe von Patienten, bei denen keine ernsthaften Protokollverletzungen vorliegen, die einen zuvor festgelegten Mindestumfang der Behandlung erhalten haben und bei denen die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung der Zielkriterien an relevanten und zuvor festgelegten Zeitpunkten durchgeführt wurden. Die Auswertung des PPS erfolgt als Sensitivitätsanalyse. Kriterien dafür, welche Protokollverletzungen als nicht ernsthaft gelten, wie der Mindestumfang der Behandlung definiert ist und welche Abweichungen von den festgelegten Untersuchungszeitpunkten tolerabel sind, so dass Patienten im PPS-Kollektiv verbleiben, werden im Rahmen der Erstellung des statistischen Analyseplans festgelegt. Unklare Fälle, die durch diese Kriterien nicht sicher einzuordnen sind, werden von einem Studienbeteiligten, der blind für die Behandlungsbedingung ist, beurteilt. Patienten (Mutter-Kind-Paare), die die Studie aufgrund mangelnder Compliance oder anderen präparatunspezifischen Gründen abbrechen, werden aus dem PPS ausgeschlossen. Falls bei einzelnen Patienten, die mindestens einmal das Prüfpräparat eingenommen haben oder an Gruppentherapie bzw. Clinical Management teilgenommen haben, Protokollverletzungen (z.B. Verstoß gegen die Ein-/Ausschlusskriterien, viele fehlende Daten) festgestellt werden, so wird von einem Studienbeteiligten, der blind für die Behandlungsbedingung ist, vor dem Beginn der Auswertung festgelegt, ob dieser Patient im PPS oder nur im FAS und der Sicherheitsanalyse berücksichtigt wird. Patienten, die die Studie abbrechen wegen mangelnder Wirksamkeit oder unerwünschter Ereignisse, für die ein Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht ausgeschlossen werden kann, werden in jedem Fall im PPS ausgewertet. Damit soll vermieden werden, dass die aus der PP-Analyse resultierende Effektschätzung zu optimistisch ist. Safety analysis set (SAF): Alle Mutter-Kind-Paare sowohl der Behandlungs- als auch der Kontrollgruppe, deren Mütter mindestens einmal eine Intervention erhalten haben (einmalige Teilnahme an Gruppentherapie oder Kontrollbehandlung, einmalige Medikationseinnahme), werden in die Verträglichkeitsanalyse miteinbezogen. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 60 / 83 12.5 DARSTELLUNG DER DATEN Die Daten der Parameter zur Wirksamkeits- und Verträglichkeitsauswertung werden – sortiert nach Identifikationsnummer und Untersuchungstag – gelistet. In Abhängigkeit vom Messniveau der einzelnen Variablen werden geeignete deskriptive Statistiken, z.B. Häufigkeiten (absolut und/oder prozentual), Anzahl der verfügbaren bzw. nicht verfügbaren Werte (non-missing bzw. missing data), Mittelwert, Standardabweichung, ggf. Median, unteres und oberes Quartil oder Interquartilsabstand, sowie p-Quantile, Minimum und Maximum oder Spannweite und ggf. Konfidenzintervalle berechnet und dargestellt. Diese Art der Darstellung wird auch für die während der Auswertung sinnvoll zu berechnenden Variablen(-kombinationen) verwendet. Sollten gewisse Transformationen, z.B. zur Normalisierung oder zur Varianzstabilisierung der Daten, erforderlich werden, so werden sie ausführlich im statistischen Analyseplan (siehe 12.9) dieser Studie beschrieben und begründet. Die graphische Aufbereitung der wesentlichen Variablen erfolgt in Abhängigkeit vom Messniveau der Variablen mittels Stabdiagrammen, Histogrammen, Box-Whisker-Plots, Mittelwertsverläufen oder anderer gebräuchlicher Graphiken. Der tatsächliche zeitliche Verlauf der Patientenrekrutierung wird ebenfalls dargestellt. Alle Patienten, die die Studie vorzeitig abgebrochen haben, werden mit ihren Abbruchgründen tabellarisch dargestellt. Zusätzlich werden sie mit ihren demographischen Variablen, der Patientenidentifikation, den primären und sekundären Zielparametern und dem Abbruchgrund einzeln aufgelistet. 12.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG 12.6.1 Auswertung der primären Zielgröße Primäres Zielkriterium ist die Summe der erfüllten DSM-IV-Kriterien der ADHS und der ODD, erhoben als integriertes Urteil aus Mutter- und Kindinterview des K-SADS durch einen Interviewer, der blind für die Zugehörigkeit der Mutter zu den beiden Behandlungsgruppen ist. Dieser Summenwert kann Werte zwischen 0 und 26 annehmen. Die primäre Analyse erfolgt auf der Basis des oben definierten FAS. Der Vergleich der Behandlungen in Bezug auf die primäre Zielgröße (Veränderung der Summe erfüllter ADHSund ODD-Kriterien zwischen Baseline, T1, und dem Ende der beiden 12-wöchigen Therapiephasen, T3) erfolgt innerhalb eines linearen Regressionsmodells mit der unabhängigen Variable „Behandlungsbedingung“ (2 Gruppen). Baselinewerte dieses Summenscores werden als Kovariable im Modell berücksichtigt. Dies steht in Einklang mit der EMEA Richtlinie “Points to Consider on Adjustment for Baseline Covariates” (CPMP/EWP/2863/99) und führt dazu, dass Ergebnisse des Behandlungsvergleichs unabhängig davon sind, ob Veränderungswerte (von T1 nach T3) oder Outcomes nach Beendigung der Therapie (T3) analysiert werden. Weiterhin wird im Modell für Studienzentren adjustiert. Behandlungseffekte werden mit einem zweiseitigen 95%- Konfidenzintervall berichtet. Sekundäranalysen beziehen sich auf die Veränderungen • von Baselinemessung T1 zum Ende der 12-wöchigen Behandlungsphase der Mutter T2 (hat allein schon die Behandlung der ADHS der Mutter Auswirkungen auf die Symptomatik des Kindes?); Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 61 / 83 • • • vom Zeitpunkt vor dem Elterntraining T2 zu dem nach 12-wöchigem Elterntraining T3 (zeigt Elterntraining bei vorab störungsspezifisch behandelten Müttern größere Wirksamkeit?); vom Zeitpunkt nach den zwei 12-wöchigen Therapiephasen T3 zum Follow-up T4 (sind die Behandlungseffekte stabil?); vom Zeitpunkt T4 zum 1-Jahres-Follow-up T5 (sind die Behandlungseffekte auch längerfristig stabil?). Diese Sekundäranalysen werden unter Verwendung der gleichen Methodik wie oben für die primäre Analyse beschrieben durchgeführt. Die Untersuchung von Prädiktoren des Therapieerfolgs (Schweregrad der Symptomatik des Kindes und der Mutter, Therapieresponse der Mutter, Vorhandensein komorbider Störungen bei Kind und Mutter, soziodemographische Variablen) erfolgt, indem diese Variablen als Kovariablen in dem oben beschriebenen Modell für die primäre Analyse aufgenommen werden. 12.6.2 Weitere deskriptiv-explorative Auswertung Sekundäre Zielgrößen werden mit dem linearen Modell analysiert, das auch für die primäre Zielgröße angewendet wird. Die binären Variablen des K-SADS (Anteil der Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS und der ODD bzw. das Therapieresponse-Kriterium erfüllen) wird mit einem logistischen Regressionsmodell untersucht, wobei der Behandlungseffekt als geschätztes Odds Ratio beschrieben wird. Alle weiteren Studienvariablen werden ebenfalls deskriptiv ausgewertet. Sofern dabei p-Werte angegeben werden, sind diese nur deskriptiv zu interpretieren. 12.7 AUSWERTUNG DER SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPARAMETER Die Auswertung der Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter erfolgt anhand des unter 12.4 für die Verträglichkeitsanalyse definierten Patientenkollektivs SAF. Die Art der unerwünschten Ereignisse wird mit den folgenden Parametern dargestellt: Datum, Intensität, Zusammenhang mit den Studieninterventionen, Dauer, Häufigkeit, (Gegen)Maßnahmen, Ausgang sowie Behandlungsgruppe, Dauer und Geschlecht. Raten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen werden getrennt nach Behandlungsgruppe für Mütter und Kinder mit 95%-Konfidenzintervallen berechnet. Entsprechend werden nach Behandlungsgruppen getrennt die Raten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen dargestellt, für die ein Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht ausgeschlossen werden kann. Außerdem wird für das SAF Kollektiv zum einen die jeweilige Anzahl von Patienten mit unerwünschten Ereignissen berechnet und zum anderen die Anzahl der Patienten pro Organsystem nach MedDRA tabellarisch dargestellt. Diese Analyse wird für diejenigen unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang zumindest für möglich gehalten wird, wiederholt und wie oben beschrieben dargestellt. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und Todesfälle werden individuell gelistet. Labordaten werden in den gemessenen Einheiten oder aus den Originaleinheiten konvertiert in SI Einheiten dargestellt. Werte außerhalb der lokalen Normbereiche werden kenntlich gemacht als unterhalb oder oberhalb des Normbereichs. Darüber hinaus werden Shifttabellen und zusammenfassende statistische Kennwerte errechnet. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 62 / 83 Die Veränderungen der Vitalparameter zum Ausgangswert werden als Mittelwert, Median, Range, Quartile getrennt nach Zeitpunkten und Behandlungsgruppen dargestellt. 12.8 STUDIENABBRÜCHE Die Abbruchgründe werden zunächst einzeln und zusätzlich tabellarisch in komprimierter Form dargestellt. Patienten, die nicht in die PP- oder in die ITT-Analyse aufgenommen wurden, werden mit allen vorhandenen Daten gelistet. 12.9 ERSTELLUNG EINES STATISTISCHEN ANALYSEPLANS Vor Schließen der Datenbank und Durchführung der Analyse wird ein statistischer Analyseplan erstellt (ICH Statistical Principles for Clinical Trials, Step 4, 5 February 1998). Vor dem endgültigen Schließen der Datenbank werden dann die folgenden Punkte überprüft und überprüft, ob alle Vorgaben des Analyseplans in dieser Form eingehalten werden können: • Verteilung der primären und sekundären Zielgrößen • Transformation möglich erforderlich • Streuung • Extremwerte • fehlende Werte • Abbruchrate • Protokollverletzungen • Definition von FAS und PPS, Ausschluss von Patienten aus diesen Kollektiven Diese Untersuchungen werden in der Art eines „blind review“ durchgeführt, d.h. ohne Kenntnis der Behandlungszuteilung. Die Auswertungsmethoden können in Ergänzung des Prüfplans genauer spezifiziert werden. Nach Möglichkeit sollten die Auswertungsmethoden des Prüfplans anwendbar sein. Falls jedoch Prüfplanänderungen unumgänglich sind, sind diese in einem Amendment zum Prüfplan aufzuführen. Erst wenn das Amendment von allen Beteiligten unterzeichnet wurde, darf mit der Auswertung begonnen werden. 12.10 INTERIMANALYSE Eine Interimanalyse ist vorgesehen für den Zeitpunkt, nach dem etwa die Hälfte (etwa 72) der Mutter-Kind-Paare randomisiert und bis nach dem Elterntraining (T3) nachbeobachtet sind. Die genaue Anzahl wird mit Rücksicht auf die Tatsache, dass gruppenweise randomisiert wird (siehe 6.1), in Abhängigkeit vom tatsächlichen Verlauf der Rekrutierung sinnvoll festgelegt. Gegenstand der Interimanalyse und des zugehörigen Zwischenberichts ist der Verlauf der Patientenaufnahme, die Compliance sowie Sicherheit und Verträglichkeit für das Patientenkollektiv und den Zeitraum wie oben beschrieben. Parameter für den Wirksamkeitsnachweis werden nicht ausgewertet. Nach Plausibilitätsprüfung der Daten und Auswertung wird der Zwischenbericht dem Unabhängigen Data Monitoring Committee (siehe 16.1) zur Stellungnahme vorgelegt. 12.11 QUALITÄTSKONTROLLE Die statistische Auswertung erfolgt mit SAS. Dieses System ist hinreichend validiert. Die Validierung der Auswertungsprogramme erfolgt gemäß den SOPs des ZKS. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 63 / 83 12.12 VORGEHEN BEI DROP-OUTS ODER/UND FEHLENDEN WERTEN Ist der Patient nicht mehr bereit, an der Studie teilzunehmen, so werden Werte des zuletzt wahrgenommenen Untersuchungstermins als Endwerte betrachtet und über LOCF in die Analyse einbezogen. Treten bei einem Score bei nicht mehr als 10% der Einzelitems fehlende Werte auf, so wird dieser Score in die Berechnungen mit einbezogen (Missings werden durch den Itemmittelwert ersetzt). 13 Ethische Belange 13.1 PATIENTENAUFKLÄRUNG UND EINHOLEN DES PATIENTENEINVERSTÄNDNISSES Vor Aufnahme in die klinische Prüfung wird jeder Patient – Mutter, Kind und seine Sorgeberechtigten - darüber informiert, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass er jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne dass ihm hierdurch ein Nachteil erwächst aus der Studie ausscheiden kann. Der Patient wird vom Prüfarzt KJPP über die zu vergleichenden Behandlungsmethoden und die möglichen Risiken informiert. Gleichzeitig werden ihm Wesen, Bedeutung, Tragweite, erwartete Vorteile, mögliche Risiken der Studie und Alternativbehandlungen erklärt. Die Aufklärung umfasst auch die Unterrichtung des Patienten über den bestehenden Versicherungsschutz und die Obliegenheiten des Versicherten. Dem Patienten wird ausreichend Zeit und Gelegenheit gegeben, offene Fragen zu klären. Darüber hinaus wird dem Patienten eine Patienteninformation ausgehändigt, die alle wichtigen Informationen nochmals in schriftlicher Form enthält. Dem Alter der Kinder Rechnung tragend ist deren Patienteninformation weniger ausführlich gestaltet. Die ausführliche Aufklärung erhalten alle Sorgeberechtigten des Kindes. Die Einwilligung des Patienten muss schriftlich v o r Studienbeginn erfolgen. Bei Kindern, die nicht hinreichend lesen und schreiben können, genügt deren schriftlich von der Mutter bekundete mündliche Einwilligung. Durch seine Unterschrift auf der Einwilligungserklärung erklärt der Patient seine freiwillige Teilnahme an der Studie und seine Absicht, den Erfordernissen der Studie und den Anweisungen der Prüfärzte während der Studie Folge zu leisten. Die Einwilligungserklärung liegt in zweifacher Ausfertigung vor. Ein Exemplar verbleibt beim Prüfarzt KJPP, das andere Exemplar wird dem Patienten mitgegeben. Erst nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ist diese gültig und der Patient kann, sofern er die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt, in die Studie eingeschlossen werden. Mit der Datenschutzerklärung erklären Mutter und alle Sorgeberechtigten des Kindes, dass sie mit der im Rahmen der Studie erfolgenden Aufzeichnung von Krankheitsdaten und ihrer Weitergabe an die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige Bundesoberbehörde einverstanden sind. Der Prüfarzt KJPP bestätigt durch Unterschrift in dem jeweiligen Patientenprüfbogen verbindlich, dass ein individuelles Aufklärungsgespräch stattgefunden hat und von Seiten des Patienten eine unterschriebene Einwilligungserklärung vorliegt. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 64 / 83 13.2 ETHIK-KOMMISSION(EN) Vor Beginn der Prüfung werden der Prüfplan und die Patientenaufklärungen und einwilligungserklärungen den zuständigen Ethikkommissionen zur Begutachtung vorgelegt. Erst nach Vorliegen eines positiven Votums kann die Studie begonnen werden. Der Ethikkommission werden umgehend alle Änderungen im Prüfplan, die nicht rein administrativer Art sind, sowie alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten und die Sicherheit der Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, mitgeteilt. Eventuelle Empfehlungen und Hinweise der Ethikkommission werden gegebenenfalls in den Prüfplan eingearbeitet. Im weiteren Verlauf werden ggf. die für die weiteren Prüfzentren erforderlichen Zweitvoten der entsprechenden Ethikkommissionen angefordert. 13.3 PATIENTENVERSICHERUNG Für alle an der Studie teilnehmenden Patienten wird entsprechend § 40 Abs. 1 Nr. 8 und Abs. 3 AMG bei Gerling Vertrieb Industrie Deutschland GmbH, Prinzenallee 21, 40549 Düsseldorf (Versicherungsschein-Nr. 70-5673693-1; Tel.:0211/4956-183, Fax: 0211/4956-487) eine Probandenversicherung (Minimum: 500.000,- € pro Patient) abgeschlossen. Der Prüfer KJPP hat die Patienten über die Versicherungsbedingungen zu informieren. Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden, muss jede Gesundheitsschädigung, die als Folge der Teilnahme an der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, bei o.g. Adresse unverzüglich angezeigt werden. In Deutschland liegt die Meldepflicht beim Patienten. Diesbezüglich hat der Versicherte allen zweckmäßigen Maßnahmen zuzustimmen, die der Aufklärung der Ursache und des Umfangs des eingetretenen Schadens und der Minderung dieses Schadens dienen. Im Todesfall fällt die Meldepflicht auf den Rechtsnachfolger (Erbe). Der Todesfall ist innerhalb der von der Versicherung geforderten Zeit zu melden. Wird eine Gesundheitsschädigung im Rahmen der Studie nicht gemeldet, so erlischt der Versicherungsanspruch. Dies gilt auch für den Fall, dass sich der Patient nicht an die ärztlichen Anweisungen hält. Während der Dauer dieser Prüfung darf sich der Patient einer anderen klinischen Behandlung außer im Notfall - nur im Einvernehmen mit seinem zuständigen Prüfarzt unterziehen. Des Weiteren besteht die Verpflichtung, alle unerwünschten Ereignisse und auch zusätzlich eingenommenen Medikamente dem behandelnden Arzt sofort mitzuteilen. Der Prüfarzt KJPP hat den Patienten – Mütter bzw. Sorgeberechtigte des Kindes - über die Vorgehensweise im Falle einer Schädigung durch die Therapieverfahren aufzuklären. Die Prüfärzte EP und KJPP stehen dem Patienten jederzeit für die Klärung noch offener Fragen zur Verfügung. Der Patient hat das Recht, jederzeit in die beim Prüfarzt KJPP vorliegenden Versicherungsbedingungen Einsicht zu nehmen. 13.4 BEHANDLUNG UND VERSORGUNG NACH AUSSCHEIDEN AUS DER STUDIE Bei Beendigung der Studie (Woche 52) wird im Rahmen der Follow-up Visite T4 das Kind betreffend und im Rahmen der Erfassung von Unerwünschten Ereignissen die Mutter betreffend die Indikation zu weiteren Behandlungsmaßnahmen von den zuständigen Prüfärzten EP und KJPP geprüft. Bei vorhandener Indikation ist diese den Patienten bzw. Sorgeberechtigten mitzuteilen. Das Prüfzentrum unterbreitet bei Indikation ein Behandlungsangebot oder ist bei Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 65 / 83 der Organisation einer Weiterbehandlung behilflich. Modalitäten der Weiterbehandlung sind in der Krankengeschichte zu dokumentieren. Dieses Vorgehen gilt auch für vorzeitig aus der Studie ausscheidende Patienten. 14 Allgemeine Bestimmungen, Vereinbarungen und organisatorische Abläufe 14.1 GESETZLICHE BESTIMMUNGEN Die Prüfung wird in Übereinstimmung mit den gültigen gesetzlichen Anforderungen, insbesondere dem Deutschen Arzneimittelgesetz (AMG 1976 und Novellen), den GMP-, GLPund ICH-GCP-Richtlinien sowie entsprechend den Prinzipien der Deklaration von Helsinki (1964 und Revisionen 1975, 1983, 1989, 1996) durchgeführt. 14.2 PRÜFARZTINFORMATION Der Prüfarzt EP wird durch die aktuelle datierte Fachinformation vollständig über den präklinischen und klinischen Erkenntnisstand bezüglich des Prüfpräparates informiert. Sofern sich neue Erkenntnisse ergeben, wird eine aktualisierte Version der Fachinformation ausgehändigt oder die vorhandene durch ein Amendment ergänzt. 14.3 DATENSCHUTZ UND ÄRZTLICHE SCHWEIGEPFLICHT Im Verlauf der Studie erhobene Befunde werden auf elektronische Datenträger gespeichert und streng vertraulich behandelt. Zum Schutz dieser Daten und der angefertigten Videoaufzeichnungen sind organisatorische Maßnahmen getroffen, die eine Weitergabe an unbefugte Dritte verhindern. So werden während der gesamten Dokumentations- und Auswertungsphase die Patienten lediglich anhand ihrer Initialen und der individuellen Patientennummer identifiziert, während der volle Name des Patienten nicht in Erscheinung tritt. Die einschlägigen Bestimmungen der länderspezifischen Datengesetzgebung sind vollumfänglich zu erfüllen. Der Prüfarzt KJPP ist verantwortlich dafür, zu jedem Patienten ausreichende Informationen (Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Patienteneinwilligungserklärung) aufzubewahren (um den Patienten identifizieren zu können). Diese Unterlagen müssen entsprechend den ICH-GCPRichtlinien mindestens 15 Jahre lang aufbewahrt werden. Die Auswertung der Studie erfolgt ausschließlich durch die Studienleitung und die beteiligten Partner (ZKS; LKP in Übernahme der Sponsorenverantwortung). Die verwendeten Scores, Prüfbögen und Unterlagen sind Eigentum der Studienleitung und dürfen ohne Genehmigung nicht anderweitig verwendet oder weitergegeben werden. Nach dem Bundesdatenschutzgesetz (BDSG) § 4(1) ist die Erhebung, Verarbeitung und Nutzung personenbezogener Daten nur zulässig, wenn der Betroffene eingewilligt hat. Die Entbindung der Prüfärzte von der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes erfolgt durch den Proband, bei dem die klinische Prüfung durchgeführt werden soll, bzw. den Personensorgeberechtigten in der schriftlichen Einwilligung, mit der sie „zugleich erklären, dass sie mit der im Rahmen der klinischen Prüfung erfolgenden Aufzeichnung von Krankheitsdaten und ihrer Weitergabe zur Überprüfung an den Auftraggeber, an die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige Bundesoberbehörde und, soweit es sich um personenbezogene Daten handelt, mit deren Einsichtnahme durch Beauftragte des Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 66 / 83 Auftraggebers oder der Behörden einverstanden ist (§ 40 Abs. 1 Nr. 2 AMG)“, und zwar in der Datenschutzerklärung vor der Aufnahme des Patienten die klinische Prüfung. 14.4 PRÜFBÖGEN UND DOKUMENTATION DER STUDIENDATEN Patientenerhebungsbogen: Der zuständige Prüfarzt EP bzw. KJPP oder ein von ihm benannter Vertreter (laut Unterschriftenliste dokumentierte Personen) dokumentiert die Studiendaten zeitnah und kontinuierlich in einem studienspezifischen Patientenerhebungsbogen (case report form = CRF). Nach Möglichkeit sollte der Eintrag stets unmittelbar stattfinden. Alle erhobenen Daten müssen korrekt, plausibel und vollständig vom Prüfarzt oder durch eine von ihm autorisierte Person ins CRF eingegeben werden. Die CRFs werden vom Monitor an den Data-Manager weitergereicht. Sind Korrekturen und/oder Ergänzungen im CRF erforderlich, wird dem Prüfarzt EP bzw. KJPP eine Query zugeschickt. Ergänzungen und Korrekturen können auch im Rahmen eines Monitorbesuchs erfolgen. Dokumentation der Studiendaten in der Krankenakte: Der Prüfärzte EP und KJPP vermerken von jedem Studienpatienten (Mutter und Kind) in der jeweiligen Krankenakte die Teilnahme an der Studie, die Häufigkeit der Studienvisiten, die relevanten Krankheitsdaten, die Behandlungen (Elterntraining bei Mutter und Kind; Gruppentherapie und MPH-Medikation bzw. Kontrollbehandlung bei der Mutter) sowie die Begleittherapie. Unerwünschte Ereignisse, die bei den Müttern erfasst werden, sowie daraus gezogene Konsequenzen werden auch in deren Krankenakte dokumentiert. Körperlicher Untersuchungsbefund und Ergebnisse weiterer Untersuchungen (Blutdruck, Puls, EKG, EEG, Körpergröße, Gewicht, Labor- und Urinbefunde) bzw. Verweise auf Aufbewahrungs- oder Speichort der Originaldaten werden ebenfalls in der Krankenakte verwahrt bzw. dokumentiert. Quelldaten zu folgenden Daten dürfen direkt im Patientenerhebungsbogen (CRF) eingetragen werden und müssen nicht im Krankenblatt festgehalten werden: Eingangsdiagnostik und Messzeitpunke T1 bis T5 Kind: • • • • • • • • • • K-SADS (Kind- und Mutterinterview) Ergänzendes anamnestisches Interview Checkliste Ein- und Ausschlusskriterien (bezogen auf Kind und Mutter) SDQ, Mutter SDQ, Lehrer K-SADS (Kind- und Mutter Interview; nur ADHD & ODD Section) HSQ, Mutter FIQ, Mutter FBB, Mutter FBB, Therapeut Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 67 / 83 Eingangsdiagnostik und Messzeitpunke T1 bis T5 Mutter: • • • • • • • SKID-I, -II Wender-Utah Rating Scale 25 CAARS (Mutter) CAARS (Fremd) Mehrfachwahl-Wortschatztest MWT ADHS-Diagnosecheckliste SCL-90-R Patientenidentifikationsliste Entsprechend den ICH-GCP-Empfehlungen muss der Prüfarzt eine Patientenidentifikationsliste führen, die eine eindeutige Zuordnung von Patientenname zu Patientennummer, Patienteninitialen, Geburtsdatum, Geschlecht sowie dem Einschluss in die Studie ermöglicht (siehe 6.1). Dies wird vom Prüfarzt KJPP übernommen. 14.5 QUALITÄTSKONTROLLE (MONITORING) Zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Dokumentation von Studiendaten werden die Prüfärzte dem Monitor Zugang zu den personenbezogenen Krankenakten gewähren. Dabei findet das Bundesdatenschutzgesetz volle Beachtung. Zur Datenüberprüfung sind auch Bevollmächtigte des Auftraggebers und die Behörden autorisiert. Die Studie wird von einem speziell für diese Studie geschulten Monitor durch regelmäßige Besuche in den Prüfzentren und Telefonate mit den Prüfärzten überwacht. Die Prüfärzte gestatten dem Monitor Besuche vor, während und nach Abschluss der Studie. Bei den Monitorbesuchen im Verlauf der klinischen Prüfung ist dem Monitor ein angemessener, ruhiger Arbeitsplatz zur Verfügung zu stellen. Vom Prüfarzt muss für diese Besuche ausreichend Zeit eingeplant werden. Der Prüfarzt erlaubt dem Monitor Zugang zu den Originalunterlagen, welche die in die Prüfbögen eingetragenen Daten belegen. Der Monitor verpflichtet sich schriftlich, alle Daten, die unter die ärztliche Schweigepflicht fallen oder die Identität des Patienten offen legen könnten, absolut vertraulich zu behandeln und nur der Verwendung zukommen zu lassen, mit der sich der Patient bzw. der Sorgeberechtigten des Kindes schriftlich einverstanden erklärt haben. Nach Initiierung der Studie wird der Monitor mit den Prüfzentren kurzfristig und regelmäßig Kontakt halten, um sich über die Einhaltung des Prüfplans, die Übereinstimmung der in die Prüfbögen eingetragenen Daten mit den Originalunterlagen, die Datierung der Randomisation, die Medikamenteninventarlisten, die Aufbewahrung der Studienmedikamente, die fortlaufende Führung der Patientenidentifikationsliste und das für die Originalunterlagen verwendete Ablagesystem zu informieren. Diese Besuche und Telefonate dienen auch dazu, den Fortgang der Studie zu überprüfen, Probleme frühzeitig zu erkennen und, falls vorhanden, zu beheben. Der Prüfarzt sollte für den Monitorbesuch entsprechend Zeit einplanen. Falls eine andere Person mit einer entsprechenden medizinischen Ausbildung (z.B. Assistenzarzt) die Studie betreut und auch bei der Durchführung und Erhebung der Daten beteiligt ist, so ist auch deren Anwesenheit erforderlich. 14.6 QUELLDATENVERGLEICH (SOURCE DATA VERIFICATION, SDV) Der Quelldatenvergleich dient dazu, die Eintragungen im Dokumentationsbogen (Case Report Form = CRF) auf Richtigkeit und Vollständigkeit im Vergleich zu den Originaldaten zu überprüfen und somit die Qualität der Daten zu sichern und zu erhöhen. Alle Daten, die einer SDV unterworfen sind, müssen entweder in der Krankenakte eingetragen sein oder, falls es Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 68 / 83 sich um Originalunterlagen handelt, der Krankenakte beigefügt sein. Zur Durchführung der SDV gewähren die Prüfärzte EP bzw. KJPP dem Monitor Einsicht in die Krankenakten. Originaldaten im Sinne der EG-Note for Guidance (ICH-GCP 1996) sind: – Krankenblätter – Originalaufzeichnungen von automatisierten Geräten – EKG – Röntgenbilder – Laboraufzeichnungen, etc. Daten, die einer 100%igen SDV unterliegen Für folgende Daten wird bei allen Patienten eine SDV durchgeführt: – Initialen – Geburtsdatum – Geschlecht – Unerwünschte Ereignisse (UEs) – die wichtigsten Ein-/Ausschlusskriterien – Einwilligungserklärung Daten, die einer ca. 20%igen SDV unterliegen Die restlichen Daten, zu denen Quelldaten nach 14.4 in der Krankengeschichte vorhanden sein müssen, werden bei ca. 20% der Patienten mit der Krankengeschichte verglichen. 14.7 PRÜFARZTORDNER Beim Initiierungsvisit wird dem Prüfarzt EP und KJPP zu Beginn der Studie ein Prüfarzt-Ordner übergeben. Dieser enthält alle essentiellen studienrelevanten Unterlagen. Der Prüfarzt-Ordner muss während der Monitorbesuche und Behördeninspektionen zur Verfügung stehen. Nach Abschluss der Studie ist der Ordner gemäß den ICH-GCP-Richtlinien und den gültigen gesetzlichen Bestimmungen im Prüfzentrum aufzubewahren. 14.8 AUFBEWAHRUNG DER STUDIENUNTERLAGEN (ARCHIVIERUNG) Der Prüfarzt-Ordner mit den essentiellen Studiendokumenten ist nach Beendigung der Studie im Prüfzentrum gemäß den ICH-GCP-Empfehlungen unter Berücksichtigung lokaler Gesetzgebung zu archivieren. Die gesamte Studiendokumentation wird gemäß den gesetzlichen Bestimmungen und den ICHGCP-Empfehlungen beim Leiter der Klinischen Prüfung [LKP, Prof. Dr. A. Warnke] archiviert. 14.9 STUDIENFINANZIERUNG Die Studie ist finanziert über öffentliche Mittel (BMBF; Förderung von Forschungsverbünden zur Psychotherapie). Patientenbezogene Honorare gibt es nicht. Aufwandsentschädigungen werden Patienten nicht grundsätzlich gewährt. Für bedürftige Patienten sind jedoch Mittel zur Fahrtkostenerstattung vorhanden. 14.10 VERTRAULICHKEIT Zielsetzung und Inhalte dieser klinischen Prüfung sowie ihre Ergebnisse sind vertraulich zu behandeln und dürfen Dritten nicht zugänglich gemacht werden. An der Studie teilnehmende Mitarbeiter sind an diese Vereinbarung gebunden. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 69 / 83 14.11 ALLGEMEINE ANZEIGEPFLICHT Vor Beginn der Studie werden der Prüfplan mit Angabe von Prüfern und Prüforten und das Votum der für den LKP zuständigen Ethikkommission bei der zuständigen Bundesoberbehörde vorgelegt. Vor Beginn der Studie werden die für die Prüfärzte zuständigen Landesbehörden gemäß § 67 (1) AMG über die geplante Prüfung informiert. 15 Bericht und Publikation Nach Abschluss der Auswertung durch den verantwortlichen Biometriker erstellt und unterzeichnet die Projektleitung gemeinsam mit dem Biometriker den integrierten medizinischstatistischen Abschlussbericht. Außer aus zwingenden rechtlichen Gründen wird niemand Dritten gegenüber ein Ergebnis der Studie mitgeteilt, bevor sich nicht alle beteiligten Seiten auf die Ergebnisse der Analyse und deren Interpretation verständigt haben. Das Recht zur Publikation liegt primär beim LKP und den Studienkoordinatoren an den beteiligten Kliniken. Alle im Zusammenhang mit der Studie erhobenen Daten werden bis zur Publikation durch den LKP und die weiteren Studienbeteiligten vertraulich behandelt. Die Publikation (entweder mündlich oder schriftlich) von zwischenzeitlich erhobenen Daten oder endgültigen Ergebnissen sollte nicht ohne vorherige Absprache zwischen dem Leiter der Klinischen Prüfung, den weiteren Prüfärzten bzw. Studienbeteiligten und dem Zentrum Klinische Studien erfolgen. Dies ist für einen möglichst erschöpfenden Informationsaustausch zwischen den oben genannten Parteien unabdingbar, um vor Publikation die Meinung aller Beteiligten gehört zu haben. Diese Aussage beinhaltet kein Vetorecht und kein Recht auf Zensur von einer der beteiligten Seiten. Ob eine Publikation erstellt wird oder nicht, hängt nicht von der Signifikanz der gefundenen Ergebnisse, sondern von der Relevanz der Resultate ab. Die Publikation sollte nach den Vorgaben des CONSORT-Statements erfolgen. 16 Änderungen des Prüfplans (Amendments) 16.1 DATA MONITORING COMMITTEE (DMC) Für die Überwachung der Studie wird ein unabhängiges Data Monitoring Committee (DMC) eingerichtet. Dieses gibt der Studienleitung nötigenfalls Empfehlungen zu Abbruch, Modifikation oder Fortsetzung der Studie. Aufgabe des DMC ist zu prüfen, ob die Durchführung der Studie weiterhin ethisch vertretbar ist, ob die Sicherheit der Patienten gewährleistet ist und ob die praktische Umsetzung der Fragestellung gerecht wird. Hierfür soll das DMC den Stand der Rekrutierung, die Einhaltung des Prüfplans und das Auftreten unerwünschter Ereignisse überwachen. Das DMC erhält den entsprechenden Bericht zur Interimanalyse. Die Zusammensetzung, Verantwortlichkeiten und Verfahrensweisen des DMC werden in einem DMC-Charter festgelegt. 16.2 PROTOKOLLÄNDERUNGEN (AMENDMENTS) Protokolländerungen müssen von allen Personen unterzeichnet werden, die auch den Prüfplan unterzeichnet haben. Größere Änderungen verlangen zusätzlich die Miteinbeziehung des DMC. Das Amendment ist jedem im Umlauf befindlichen Prüfplan hinzuzufügen. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 70 / 83 Bezüglich des Inhaltes von Amendments unterscheidet man: • • Amendments, die die Gesundheitsinteressen des Patienten berühren könnten, erfordern eine erneute Beratung und ein Votum der zuständigen Ethikkommission sowie eine erneute schriftliche Einwilligung der Patienten (Mutter, Kind und Sorgeberechtigte). Dies gilt auch für Patienten, die bereits in die klinische Prüfung aufgenommen wurden, sofern sie von dieser Änderung betroffen sind. Administrative oder technische Änderungen des Prüfplans, welche die Gesundheitsinteressen des Patienten nicht berühren, erfordern eine Prüfplanergänzung. In diesem Fall ist nur die Benachrichtigung der zuständigen Ethikkommission erforderlich. Kriterien für Studienabbruch werden unter 6.7 beschrieben. Ein aus Sicherheitsgründen indiziertes Abweichen vom Protokoll kann im Einzelfall durch den zuständigen Prüfarzt allein veranlasst werden (notwendige Meldung an den LKP in Übernahme der Sponsorenverantwortung). 17 Studienbegeleitende neurobiologische Untersuchungen Parallel zum klinischen und pharmakologisch-psychotherapeutischen Kernthema der Studie werden neurobiologische Begleitforschungen durchgeführt, um so genetische Faktoren zu identifizieren, die als Marker der Erkrankung oder auch als Prädiktor des Therapieerfolgs geeignet erscheinen. Dabei handelt es sich um genetische Untersuchungen bei Therapieeinschluss. Die Einwilligung nach Aufklärung der in die genetische Studie einbezogenen Mütter wird getrennt von der Einwilligung zur Teilnahme an der vorliegenden Klinischen Studie eingeholt werden. Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, dass Patienten die Teilnahme an der genetischen Studie ablehnen können, aber ihr Einverständnis für die Teilnahme an der klinischen Studie geben. Es werden nur erwachsene Patienten, d.h. die Mütter, in die genetische Studie einbezogen werden. Die einmalige zusätzliche Blutentnahme für das genetische Projekt wird für die zur Teilnahme bereiten Patienten im Rahmen der Eingangsdiagnostik der vorliegenden Klinischen Studie stattfinden. Arbeitstitel der genetischen Studie: The impact of genetic variation on molecular imaging, habituation, and efficacy of cognitive behavioural therapy in adult ADHS Leiter der Studie zu genetischen Markern: Prof. Dr. med. Klaus-Peter Lesch Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg, Germany Phone: +49-931-201-77600, Fax: +49-931-201-77620 E-mail: [email protected] Eine Synopsis dieses Projektes findet sich im Anhang. Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 71 / 83 18 Literaturverzeichnis Abikoff H, Hechtman L, Klein RG, Weiss G et al. (2004). Symptomatic Improvement in children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatr 43, 802-811. Adam C, Döpfner M, Lehmkuhl G (1999). Pharmakotherapie hyperkinetischer Störungen im Erwachsenenalter. Fortschr Neurol Psychiat 67, 359-366. Barkley RA, Fischer M, Smallish L, Fletcher K (2003). Does the Treatment of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder with Stimulants Contribute to Drug Use/Abuse ? A 13 Year Prospective Stdy. Pediatrics 111, 97-107. Adam, Ch., Döpfner, M., Lehmkuhl, G. (2002). Der Verlauf von Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) im Jugend- und Erwachsenenalter. Kindh Entw 11, 7381. Barkley RA (1987). 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Michael Rösler Institut für Gerichtliche Psychologie und Psychotherapie der Universität des Saarlandes Neurozentrum Gebäude 90.3, 66421 Homburg/Saar Tel.: 06841/1626350; FAX: 06841/1626335 E-mail: [email protected] Dr. med. Michael Colla Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, D-14050 Berlin Tel: 030 8445 8704/8783; Fax: 030 8445 8341 E-mail: [email protected] Elterntraining: Professor Dr. med. Dipl. Psych. Andreas Warnke (Leiter der Klinischen Prüfung, Koordinierendes Zentrum) Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg, Tel: 0931-201 78010, Fax: 0931-201 78040 E-mail: [email protected] Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 78 / 83 Prof. Dr. med. Eberhard Schulz Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter der Universitätsklinik Freiburg Hauptstraße 8, D-79104 Freiburg Tel: 0761-270 – 6555, Fax: 0761-270-6949 E-mail: [email protected] Dr. med. Martin Holtmann Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Postfach 12 21 20, D-68072 Mannheim Tel: 0621-1703-4521; Fax: 0621/1703-4505 E-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Alexander von Gontard Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Gebäude 90, D-66421 Homburg (Saar) Tel: 06841-16-24395, Fax: 06841-16-24397 E-mail: [email protected] Dr. med. Roland Burghardt Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum Augustenburgerplatz 1, D-13353 Berlin Tel:030 450 666 300; Fax: 030 450 566 921 E-mail: [email protected] Datenmanagement, Biometrie, Monitoring: Dr. rer. nat. Erika Graf Universitätsklinikum Freiburg - Zentrum Klinische Studien ZKS Elsässer Straße 2, D-79110 Freiburg Tel: 0761-203 5000, Fax: 0761-203-6677 [email protected] Genetisches Teilprojekt (siehe Kapitel 17) Labor für molekulare und klinische Psychobiologie Prof. Dr. med. Klaus-Peter Lesch Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg, Germany Phone: +49-931-201-77600, Fax: +49-931-201-77620 E-mail: [email protected] 19.2 MAßGEBLICHE RICHTLINIEN UND GESETZE • • • Declaration of Helsinki: http://ohsr.od.nih.gov/helsinki.php3 ICH-GCP-Guidelines: http://www.ich.org GCP-Verordnung (GCP-V) vom 09.08.2004, Arzneimittelgesetz §40-42 (12. AMGNovelle): http://ethik.meb.uni-bonn.de/amg12.html Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 79 / 83 19.3 VERPFLICHTUNG DES PRÜFERS ZUR PRÜFPLANEINHALTUNG Verpflichtung des Prüfers zur Prüfplaneinhaltung Titel: Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter mit entweder kombiniert verhaltenstherapeutisch-medikamentöser Behandlung (Methylphenidat) oder unspezifisch-beratender Kontrollbehandlung EudraCT No.: 2006-001353-96 Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2 Leiter der klinischen Prüfung (gemäß AMG): Professor Dr. med. Dipl. Psych. Andreas Warnke Prüfzentrum: Hauptprüfer im Zentrum: Ich bestätige, dass ich den Studienprüfplan gelesen habe und verpflichte mich hiermit alle Abläufe und Bestimmungen, wie in den entsprechenden Kapiteln der klinischen, ethischen- und allgemeinen Abschnitten spezifiziert, zu befolgen. Ich bestätige, dass ich und meine Mitarbeiter die hiesige Gesetzgebung (in Deutschland das Deutsche Arzneimittelrecht mit den jeweils aktuell gültigen Novellen) beachten. Ich bestätige ferner, dass die klinische Prüfung unter Einhaltung der Deklaration von Helsinki und der ICHGCP-Gesetzgebung durchgeführt wird. Ich bestätige, dass ich alle vertraulichen Informationen in diesem Dokument, außer für die Durchführung oder die Auswertung der klinischen Prüfung, ohne die schriftliche vorherige Zustimmung des die Sponsorenverantwortung übernehmenden Leiters der Klinischen Prüfung nicht verwenden oder weitergeben werde. Unter meiner Verantwortung überlasse ich meinen Mitarbeitern Kopien dieses Prüfplans und eventuellen Aktualisierungen sowie Zugang zu allen Informationen in Bezug auf die Durchführung dieser klinischen Prüfung. Ich werde mit meinen Mitarbeitern dieses Dokument ausführlich besprechen und sicherstellen, dass sie umfassend über das Prüfpräparat und die Studiendurchführung informiert sind. Ferner verpflichte ich mich, dass ich vor der Behördengenehmigung und zustimmenden Bewertung der zuständigen Ethik-Kommission nicht mit dem Einschluss von Patienten beginnen werde. Datum (TT/MM/JJ) Unterschrift des hauptverantwortlichen Prüfers Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 80 / 83 19.4 DELEGATION DER SPONSORENVERANTWORTUNG AN DEN LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 81 / 83 Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 82 / 83 19.5 SYNOPSIS DES GENETISCHEN TEILPROJEKTS: Titel: „The impact of genetic variation on molecular imaging, habituation, and efficacy of cognitive behavioural therapy in adult ADHS“ Projektleitung: Prof. Dr. med. Klaus-Peter Lesch Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg Füchsleinstraße 15, 97080 Würzburg, Germany Phone: +49-931-201-77600, Fax: +49-931-201-77620 E-mail: [email protected] Hintergrund: Im Entstehungsgefüge der ADHS spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Die Erblichkeit ist mit berichteten Heritabilitätsindices um 0.8 hoch. Dennoch ist die ADHS als genetisch komplexe Störung zu verstehen, bei der zahlreiche Gene beteiligt sind. Genorte wurden in Kopplungs-Studien z.B. auf den Chromosomen 4q13.2, 5q33.3, 11q22, und 17p11 gefunden. Spezielle Varianten betreffen Proteine, die für die dopaminerge und serotonerge Signalübertragung im zentralen Nervensystem von Bedeutung sind. Eigene Studien gaben Hinweise auf eine Beteiligung des Catechol-O-Methyltransferase Gens bei Aufmerksamkeitsleistungen und des Tryptophanhydroxylase-2 Gens bei der über die Amygdala vermittelten emotionalen Dysregulation bei ADHS. Insgesamt ist jedoch das Wissen über die Beziehung molekulargenetischer, neurochemisch-struktureller sowie symptom- und verlaufsbezogener Aspekte der ADHS sehr begrenzt. Die vorliegende Studie soll in Verbindung mit den anderen Projekten des Verbunds die Rolle molekulargenetisch definierter Endophänotypen bezüglich Symptomatik und Prädiktion des Therapieerfolges sowie deren Assoziationen mit morphologisch-neurochemischen Besonderheiten untersuchen. Hauptfragestellung: 1. Welche genetischen Variationen stellen Risikofaktoren für die Persistenz der ADHS im Erwachsenenalter dar? 2. Welchen Prädiktionswert haben spezifische Allele für das Ansprechen auf pharmakologische und psychotherapeutische Behandlung? 3. Sind spezifische morphologische oder neurochemische Besonderheiten (siehe Projekt D1, z.B. fronto-striatale Volumenminderungen, glutamaterge Transmission) mit spezifischen genetischen Varianten assoziiert? 4. Wie interagieren genetische Varianten untereinander und mit anderen Risikofaktoren (kritische Lebensereignisse, Persönlichkeitsdimensionen, Stressbewältigungsstrategien)? 5. Wie modulieren genetische Variationen basale Lernprozesse? Arbeitsprogramm: Es werden die Patientenstichproben mit infantiler und adulter ADHS aus C1, C2, und D1, auf Assoziation verschiedener Endophenotypen, Parameter aus den bildgebenden Verfahren sowie der Therapieresponse mit den replizierten und funktionalen Polymorphismen der Gene für DRD4, DAT, 5HTT und MAOA überprüft. Darüberhinaus sollen Assoziationanalysen mit anderen etablierten Kandidatengenen der dopaminergen (z.B. COMT, Dopamin-betaHydroxylase), serotonergen (z.B. Serotonin-Rezeptoren 1A und 2C), noradrenergen (z.B. Noradrenalin-Transporter) und neurotrophen Systeme (z.B. BDNF) sowie im Rahmen des Projekts neu charakterisierten Kandidatengenen durchgeführt werden. Es wird beim Screening Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter EudraCT 2006-001353-96 - Version 1.3 vom 02.06.2009 Seite 83 / 83 der Kandidatengene besonderes Augemerk auf die Untersuchung von Polymorphismen mit nachgewiesener Funktionalität gelegt. Falls keine funktionalen Polymorphismen nachgewiesen sind, was meist für neu charakterisierte Kandidatengene zutrifft, werden geeignete SNP- und Repeat-basierende Haplotypen (Haplotyp-“Blöcke“) definiert und für Assoziationsstudien herangezogen. Die Funktionalität dieser definierten Haplotypen wird dann mit entsprechenden Testverfahren überprüft. Studiendauer: 6 Jahre.
