Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen

A. Münchau, A. Danek
Chorea
ISBN 978-3-17-024489-4
Kapitel I7 aus
T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.)
Therapie und Verlauf
neurologischer Erkrankungen
6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012
Kohlhammer
BDG_neu.book Seite 1063 Mittwoch, 15. August 2012 9:16 09
I7
Chorea
von A. Münchau und A. Danek*
I 7.1
Klinik und Differentialdiagnose
Die Chorea ist gekennzeichnet durch rasche, plötzlich und unvorhersagbar auftretende, meist fließende unwillkürliche Bewegungen. Beim Gehen
führt die Chorea oft zu tanzartigen Bewegungsabläufen. Als Ballismus werden proximal betonte ausfahrende großamplitudige choreatische Bewegungen bezeichnet. Nur sehr selten ist eine Chorea/
Ballismus das einzige klinische Zeichen. Meist finden sich bei der neurologischen Untersuchung andere Auffälligkeiten, insbesondere andere Bewegungsstörungen, neuropsychiatrische Defizite oder
Störungen der Okulomotorik. Die Chorea kann
Leitsymptom oder untergeordnetes Zeichen bei sehr
unterschiedlichen Krankheiten sein. Bewährt hat
sich eine ätiologische Einteilung in genetisch und
nicht-genetisch. Die wichtigsten Chorea Erkrankungen bei Erwachsenen sind der M. Huntington,
dem M. Huntington ähnliche und immunologische
Erkrankungen sowie die Medikamenten-induzierte
Chorea, bei Kindern sind es die Sydenham Chorea,
die benigne hereditäre Chorea und andere immunologische Krankheiten (Tab. I 7.1).
I 7.2
Morbus Huntington
I 7.2.1
Klinik und Diagnostik
Der Morbus Huntington (Huntington’s disease, HD)
ist eine autosomal-dominant vererbte progrediente
Erkrankung, die durch die Expansion einer instabilen CAG-Trinukleotidrepeatsequenz in einem Gen
auf dem kurzen Arm von Chromosom 4, das »Huntingtin«, ein zytoplasmatisches Protein, kodiert, verursacht wird (Huntington’s Disease Collaborative
Research Group 1993). Pathologisch ist die HD
durch eine fortschreitende Degeneration vor allem
der kleinen und mittelgroßen striatalen GABAergen
Projektionsneurone (medium spiny neurons) charakterisiert (Reiner et al 1988).
Klinisch handelt es sich um eine komplexe neuropsychiatrische Störung mit einer unterschiedlichen, oft
stadienabhängigen Kombination aus Bewegungsstörung, Auffälligkeiten der Okulomotorik, kognitiven/
neuropsychologischen und psychiatrischen Störungen. Leitsymptom ist bei Erwachsenen eine meist generalisierte Chorea mit Beteiligung der Zungen-,
Schlund- und Zwerchfellmuskulatur. Die Patienten
fallen durch eine Bewegungsunruhe auf, können
kaum still sitzen, nicht längere Zeit die Zunge tonisch
herausstrecken (sog. »Chamäleonzunge«) oder einen
kontinuierlichen Händedruck aufrechterhalten
(»Melkergriff«). Die Gesichtsmuskulatur ist oft betroffen. Die Patienten versuchen, choreatische Bewegungen in Willkürbewegungen umzulenken, indem
sie sich z. B. am Kopf kratzen oder andere »Verlegenheitsgesten« ausführen. Die Chorea führt zu einer
Störung des flüssigen Ganges und einer Beeinträchtigung der Stellreflexe. Sie nimmt bei Anspannung
und Aufregung zu und sistiert im Schlaf.
Neben der Chorea bestehen oft eine axiale Hypokinese, Extremitäten-Bradykinese sowie dystone
Fehlhaltungen, v. a. der zervikalen Muskulatur und
der Arme, eine Dysarthrie und Dysphagie. Seltener
treten auch Myoklonien und Tics auf (Cardoso
2009). Charakteristisch sind Blickhalteschwäche,
langsame, hypometrische Sakkaden, eine verminderte Suppression antizipatorischer Sakkaden und
eine verlängerte Latenz oder Fehler bei der Generierung von Anti-Sakkaden. Verschiedene kognitive
Domänen sind beeinträchtigt. Es kommt zu Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, zu Wortfindungsstörungen, Störungen der visuell-räumlichen Verarbeitung, einer ideomotorischen Apraxie und frontalen
Funktionseinbußen, insbesondere Störungen des
Antriebs, der Impulskontrolle, planerischer Fähigkeiten, der mentalen Flexibilität und der sozialen Interaktion. Die Patienten sind einerseits oft vermehrt
ablenkbar, haften andererseits an vertrauten Abläufen, beschäftigen sich über die Maßen mit immer
gleichen Dingen und können sich schlecht auf
Neues einstellen.
Die Persönlichkeit ändert sich häufig. Zuvor gesellige Patienten ziehen sich zurück, sonst eher zurückhaltende verlieren die Scheu vor anderen, mitunter
in unangemessener Weise. Die HD kann sich auch
mit psychiatrischen Störungen, v. a. Psychose, Depression, Zwangsstörungen und Sucht manifestieren (Rosenblatt 2007).
Das Allgemeinbefinden ist nicht selten beeinträchtigt, eine Gewichtsabnahme, die nicht allein über
einer verminderte Nahrungsaufnahme zu erklären
ist, ein häufiges Problem (Pratley et al. 2000). Mutiertes Huntingtin wird in vielen Organen exprimiert, was erklären könnte, warum es bei HDPatienten neben den neuro-psychiatrischen Kardinalsymptomen und dem Gewichtsverlust auch zu
Muskel- und Hodenatrophie, Herzschwäche, Osteoporose und Infektanfälligkeit kommt (van der Burg
et al. 2009).
* Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: T. Gasser und A. Danek.
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I
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Bewegungsstörungen
Tab. I 7.1:
Differentialdiagnose der Chorea
Genetisch
Nicht genetisch
M. Huntington
Neuroakanthozytose
McLeod-Syndrom
HDL 1
HDL 2
Benigne hereditäre Chorea (K)
M. Wilson (K)
Dentato-rubro-pallido-lysiale Atrophie (K)
Autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxien
(v. a. SCA 1,3, 17)
Autosomal-rezessive Ataxien
Friedreich-Ataxie (K)
Ataxia telangiectasia (K)
Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 und 2 (K)
Kreatin-Mangel-Erkrankungen (K)
Lipidspeichererkrankungen
Neuronale Zeroidlipofuszinose (K)
Sphingolipidosen
GM1-Gangliosidose (K)
GM2-Gangliosidose (K)
Lesh-Nyhan Syndrom (K)
Organoazidurien
Glutarazidurie Typ 1 (K)
Phenylketonurie (K)
Störungen des Harnstoffzyklus
Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (K)
Galaktosämie (K)
Neuroferritinopathie (K)
Eisenspeichererkrankungen (NBIA) (K)
Mitochondriopathien (K)
Infantile Zerebralparese (K)
Infektionen
Bakteriell (z. B. Borrelien)
Viral (Echovirus, Herpes simplex,
HIV, EBV, Parvovirus B19,
Japanische B Enzephalitis
Masern,
Prionen (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung; v. a. neue
Variante)
Parasiten (Malaria, Zystizerkose)
parainfektiös/immunologisch
Sydenham Chorea (K)
PANDAS (K)
Paraneoplastisch
NMDA-Rezeptor AK
CV2/CRMP5 AK
Antiphospholipid-AK-Syndrom
M. Behçet
Lupus erythematodes
Multiple Sklerose
Metabolisch
Kernikterus (K)
Hypo-/Hyperglykämie
Hypo-/Hypernatriämie
Hypo-/Hyperparathyreodismus
Hypokalzämie
SD-Stoffwechselstörung
Vitamin B12-Mangel
Vaskulär, hypoxisch
Schlaganfall
Zerebrale Vaskulitis
Moya-Moya (K)
nach Herz-Operationen mit Lungenbypass (K)
Bronchopulmonale Dysplasie (K)
Traumatisch
Raumforderungen
Intoxikationen
CO, Mangan
Kokain
Medikamente
L-Dopa, Dopaminagonisten
Amantadin
Dopamin-Antagonisten
Methylphenidat
Amphetamine
Sympathomimetika
Theophyllin
Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin)
Steroide
Kontrazeptiva
Antihistamine
Cimetidine
Digoxin
Flunarizin
INH
Lithium
Trizyklische Antidepressiva
K=
HDL =
NBIA =
PANDAS =
SD =
üblicherweise im Kindesalter beginnende Chorea
Huntington disease like illness
Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation
Pediatric Autoimmunological Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection
Schilddrüse
Bei über 98 % der Patienten mit typischer Klinik
und autosomal-dominantem Erbgang wird die
Erkrankung durch eine Mutation im HuntingtinGen verursacht (Kremer et al. 1994). Differentialdiagnostisch kommen einige andere Erkrankungen, die sog. HD like illnesses (HDL) infrage
(Schneider et al. 2007, Wild und Tabrizi 2007; siehe
Abschnitt 7.2).
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Bei der krankheitsverursachenden Mutation handelt es sich um eine pathologische Verlängerung
eines repetitiven CAG-Basentripletts innerhalb der
kodierenden Sequenz des Huntingtin-Gens (Huntington’s Disease Collaborative Research Group
1993). Nahe dem 5’-Ende dieses Gens ist bei gesunden Individuen das Triplett CAG, das für die Aminosäure Glutamin kodiert, 5- bis 26-mal wiederholt.
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Chorea
Bei einer Verlängerung der Triplettsequenz auf 27
bis 35 Kopien (»intermediate allels«) besteht kein Risiko, an einer HD zu erkranken, allerdings kann es
durch eine Instabilität dieser Allele bei den Nachkommen zu einer Verlängerung in den krankheitsauslösenden Bereich kommen. Man spricht daher
bei diesen Allel-Größen von 27–35 auch von sog.
»mutable alleles« (Potter et al. 2004). Liegen 36–39
Kopien vor, besteht ein geringes Risiko zu erkranken. Eine Verlängerung dieser Triplettsequenz auf
über 39 Kopien führt über einen noch nicht genau
bekannten Mechanismus zum »Zugewinn einer toxischen Funktion« des Proteins (»gain of function«)
und damit zur Neurodegeneration und Erkrankung
(zur Chorea-Genetik s. a. Kapitel N 1 »Molekulargenetische Diagnostik und Gentherapie«). Die verlängerte Triplettsequenz ist »instabil«, d. h. die Zahl der
Tripletteinheiten nimmt häufig bei der Weitergabe
von einer Generation zur nächsten zu. Dadurch erklärt sich das bereits vor vielen Jahren beschriebene
Phänomen der »Antizipation«: das Manifestationsalter nimmt in nachfolgenden Generationen ab.
Die pathologische Verlängerung der Triplettsequenz
kann bei Mutationsträgern durch die PolymeraseKettenreaktion nachgewiesen werden (direkte
DNA-Diagnostik). Vor einer genetischen Testung ist
eine umfassende Beratung der zu testenden Person
erforderlich. Diese sollte gemäß den internatonal
gültigen Richtlinien durchgeführt werden (International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington’s Chorea 1994). Das Suizid- und DepressionsRisiko ist in der Phase der genetischen Testung hoch
(Paulsen et al. 2005). Von einer Testung Minderjähriger wird generell abgeraten. Die Mitteilung des
Testergebnisses sollte immer mündlich in einem
persönlichen Gespräch mit einem in der HD-Behandlung erfahrenen Arzt erfolgen.
I 7.2.2
Epidemiologie und Verlauf
Die HD kommt weltweit mit einer Prävalenz von 3
bis 7/100 000 vor, wobei deutliche regionale Häufigkeitsunterschiede (»Cluster«) (Conneally 1984) bestehen. Auch gibt es Indizien dafür, dass die Prävalenz, zumindest in Europa, angesichts einer hohen
Dunkelziffer etwa doppelt so hoch sein könnte
(Spinney 2010). Die HD manifestiert sich typischerweise zwischen dem 35. und 44. Lebensjahr, die
mittlere Überlebenszeit beträgt 15–18 Jahre (Bates et
al. 2002).
Bei etwa 2/3 der Patienten stehen zu Beginn der Erkrankung neurologische Symptome im Vordergrund. Typischerweise beginnt die Chorea mit einer
leichten Bewegungsunruhe in den Fingern, an den
Zehen, in der Gesichtsmuskulatur und am Rumpf.
In Gesprächen mit Angehörigen lassen sich oft
schon in Frühstadien Änderungen der psychosozialen Interaktion, v. a. Rückzugstendenzen, Interessenverarmung, Apathie, Ängste und Stimmungsschwankungen sowie eine vermehrte Reizbarkeit
erfragen, die dem Auftreten der Bewegungsstörung
um Jahre vorausgehen können. Bei etwa 1/3 der Patienten stehen zu Beginn psychiatrische Symptome
(Wahn, Halluzinationen, Depression) ganz im Vordergrund. Insbesondere in der frühen Phase der Er-
krankung sind Suizide und Suizidversuche häufig
(Robins Wahlin et al. 2000).
Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Schwere der
Chorea zunächst zu, Bradykinese, Dystonie und
Gangstörungen treten jedoch ebenso wie Dysarthrie, Dysphagie stärker in den Vordergrund. Dies gilt
auch für die Gedächtnisstörungen, frontale Störungen, räumlich-konstruktiven Fähigkeiten und Verhaltensänderungen. Die Patienten werden zunehmend reizbar, aufbrausend; psychosoziale Probleme
nehmen zu, die körperliche Pflege wird vernachlässigt.
Im Spätstadium sind die Patienten bettlägerig und
inkontinent. Rigor, Bradykinese und Dystonie dominieren das Bild, während die Chorea meist abflaut. Das Sprechvermögen nimmt immer weiter ab,
die Schluckstörungen zu, die Patienten verlieren an
Gewicht. Durch die zunehmende Immobilisierung,
Inkontinenz, die katabole Stoffwechsellage und eine
Immunschwäche neigen die Patienten zu Infekten.
Wegen der Schluckstörungen besteht die Gefahr
einer Aspirationspneumonie. An diesen Komplikationen und häufig auch einer Herzinsuffizienz, die
mit einer Ablagerung von Huntingtin im Herzmuskel zusammenhängen könnte, versterben die meisten Patienten (Lanska et al. 1988, van der Burg et al.
2009).
Bei etwa 10 % der Patienten beginnt die Erkrankung
vor dem 20. Lebensjahr (juveniler HD) (Bruyn und
Went 1986). In diesen Fällen stehen ein hypokinetisch-rigides Syndrom und Dystonie, nicht die Chorea, im Vordergrund (Westphal-Variante). Daneben
finden sich ebenfalls kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten. Auch zerebelläre Symptome,
Myoklonus, epileptische Anfälle und Pyramidenbahnzeichen können auftreten. Die Okulomotorik
ist bereits früh stark beeinträchtigt, wobei die Art
der Störungen der erwachsener Patienten ähnelt. Bei
Kindern mit juveniler HD liegt wesentlich häufiger
eine paternale als eine maternale Vererbung vor
(Went et al. 1984). Die CAG-Sequenzen der betroffenen Kinder sind oft wesentlich länger als die der
Eltern (Rasmussen et al. 2000). Kinder können vor
den Eltern erkranken, die das Gen tragen.
Etwa ebenfalls 10 % der Patienten sind bei Erkrankungsbeginn bereits älter als 55 Jahre. Klinisch stehen Chorea und Gangstörung im Vordergrund, die
kognitiven Einschränkungen sind geringer ausgeprägt. Bei diesen Patienten ist mit einem langsameren Fortschreiten der Erkrankung zu rechnen.
Mutationsanalysen haben gezeigt, dass einige, aber
nicht alle Fälle von »seniler Chorea«, die durch
choreatische Bewegungsstörungen im höheren Lebensalter ohne deutliche kognitive Einbußen charakterisiert ist, ebenfalls durch eine Mutation im
Huntingtin-Gen verursacht werden (Britton et al.
1995).
Der größte Teil der Varianz von Erkrankungsalter
und Verlauf wird durch das Ausmaß der Expansion
des CAG-Tripletts im Huntington-Gen erklärt. Die
Zahl der Tripletts zeigt eine umgekehrte Korrelation
mit dem Erkrankungsalter (Duyao et al. 1993). Allerdings variiert das Manifestationsalter in einzel1065
I
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Bewegungsstörungen
Mithilfe klinischer, kognitiver und motorischer
Tests, struktureller und funktioneller MRT und
transkranieller Magnetstimulation lassen sich auch
bei prä-symptomatischen Huntingtin Mutationsträgern, im Vergleich mit gesunden Kontrollprobanden
phänotypische Muster identifizieren, die zukünftig
als Verlaufsparameter bei Studien zur Neuroprotektion erheblich an Bedeutung gewinnen dürften
(Kloppel et al. 2009, Schippling et al. 2009, Tabrizi et
al. 2011).
pie vermitteln diese genetische Beratung, psychosoziale Unterstützung der Familien und sozialmedizinische Hilfestellung. Die HD schneidet in alle
Lebensbereiche ein und führt zu einem schmerzlichen Autonomieverlust, der umfangreiche Maßnahmen der sozialen Sicherungssysteme erfordert.
Hilfestellung bei der Einleitung pflegerischer Maßnahmen und gegebenenfalls bei einer vormundschaftlichen Betreuung ist in der Behandlung eines
Patienten mit HD oft wichtiger als die medikamentöse Therapie.
Eine hochkalorische Diät ist in vielen Fällen erforderlich. Eine große Bedeutung kommen einer frühzeitigen Physio- und Logopädie zu. In späten Stadien ist es oft sinnvoll, eine PEG-Sonde zu legen.
I 7.2.3
I 7.2.4.2
nen Individuen für eine gegebene Zahl von Tripletts
zum Teil um mehr als 20 bis 30 Jahre, sodass eine
Vorhersage des Erkrankungsalters im Einzelfall
nicht möglich ist.
Therapeutische Prinzipien
Bislang gibt es keine Möglichkeit, den degenerativen
Prozess der HD medikamentös zu beeinflussen. Die
Therapie ist rein symptomatisch. Es gibt nur wenige
randomisierte, kontrollierte Studien (Bonelli et al.
2006), in denen meist die Wirksamkeit von Neuroleptika untersucht wurde. Diese sind jedoch nur bei
stark einschränkender Chorea angezeigt, da die den
Neuroleptika assoziierten Nebenwirkungen gravierend sein können. Psychiatrische Symptome, insbesondere Depression und Impulskontrollstörung,
lassen sich medikamentös oft gut beeinflussen, kognitive Störungen und Persönlichkeitsveränderungen hingegen nicht.
I 7.2.3.1
Experimentelle Therapieverfahren,
Neuroprotektion
Derzeit gibt es keine wirksame neuroprotektive oder
neurorestaurative Therapie. Verschiedene therapeutische Strategien werden in klinischen Studien überprüft. Das die Mitochondrienmembran stabilisierende Latrepirdin (Dimebon) () hat in einer
ersten klinischen Studie zu verbesserten kognitiven
Leistungen geführt (Kieburtz et al. 2010), eine größere multizentrische placebokontrollierte Studie
findet gegenwärtig statt. Die Transplantation fetalen
Gewebes in das geschädigte Striatum wurde in tierexperimentellen Modellen getestet () (Dunnett et
al. 2004). Erste Studien zeigten zwar ein langjähriges
Überleben dieses Gewebes im Gehirn von Patienten,
jedoch nur sehr begrenzte klinische Effekte (Bachoud-Levi et al. 2006), was, zumindest teilweise,
auf die fehlende Vernetzung der implantierten Zellen mit striatalen Zellen zurückgeführt wurde (Ross
und Tabrizi 2011). Anlass zur Hoffnung geben Therapieansätze, die darauf zielen, krankheitsauslösende Allele abzuschalten bzw. die Produktion ihrer
Genprodukte zu verringern (Johnson und Davidson
2010). Die tiefe Hirnstimulation () ist bislang erst
bei wenigen HD-Patienten erprobt worden.
Es werden vornehmlich Dopamin-Antagonisten
eingesetzt (Tab. I 7.2). Trotz unbefriedigender
Studienlage gilt der D2-Antagonist Tiaprid (, A) in
Deutschland als Medikament der ersten Wahl. Alternativ bietet sich das mittlerweile in Deutschland
zur Behandlung der HD zugelassene Tetrabenazin
(, A) an (Huntington Study Group 2006), nach
einer jüngeren Cochrane Analyse das einzige erwiesenermaßen gegen eine Chorea wirksame Medikament (Mestre et al. 2009). Hierunter kommt es allerdings nicht selten zu einer klinisch bedeutsamen
Depression, zu Angst und Schlafstörungen sowie
zur Verschlechterung des Gangs oder zum Auftreten
bzw. zur Verschlechterung von Parkinson Symptomen. Bei unzureichender Wirkung kann auch eine
Behandlung mit Sulpirid (, B) erwogen werden
(Quinn und Marsden 1984), da dies nicht nur zu
einer Verbesserung der Chorea führen kann, sondern auch antidepressiv und gelegentlich gut gegen
Zwangsverhalten wirkt. An weiteren Neuroleptika
bieten sich Haloperidol (, C), Pimozid (, C) und
Olanzapin (, B) an (Bonelli et al. 2002, 2006).
Letzteres kann sich auch günstig auf eine Impulskontrollstörung auswirken. Aripiprazol (, C), ein
partieller D2-Agonist, war in einer kleineren Studie
dem Tetrabenazin nicht unterlegen, rief jedoch weniger Müdigkeit hervor (Brusa et al. 2009). In fortgeschrittenen Stadien, wenn trotz Behandlung mit
Dopamin-Antagonisten die Chorea sehr stark ausgeprägt ist und die Patienten psychomotorisch sehr
unruhig sind, kann eine Kombination mit Benzodiazepinen (B) nützlich sein (Shoulson et al. 1986).
I 7.2.4.3
Pragmatische Therapie
I 7.2.4.1
Allgemeine Maßnahmen
Entscheidende Schnittstelle bei der Betreuung sind
HD-Spezialsprechstunden, von denen die meisten in
das europäische HD-Netzwerk eingebunden sind
(Adresse s. u.). Neben der medikamentösen Thera1066
Behandlung akinetisch-rigider
Symptome
Bei akinetisch rigiden Verlaufsformen kann ein
Therapieversuch mit L-Dopa (, B) unternommen
werden. Allerdings ist das »therapeutische Fenster«
in der Regel klein.
I 7.2.4.4
I 7.2.4
Behandlung der Chorea
Behandlung von psychiatrischen
Symptomen und kognitiven
Störungen
Bei Depression bietet sich Sulpirid (, B) an, das
oft auch zu einer Verbesserung der Chorea führt.
Da es aufgrund der anticholinergen Wirkung
von trizyklischen Antidepressiva zu einer Exazerbation der Chorea und der kognitiven Störungen