Vorlesung „Virologie“ WS 2015/16
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Vorlesung „Virologie“ WS 2015/16 (Prof. Henke, Prof. Sauerbrei) 1 Wo befindet sich das Institut? Institut für Virologie und Antivirale Therapie Beutenberg-Campus, Hans-Knöll-Str. 2, 07745 Jena http://www.med.uni-jena.de/virologiea Tel.: (9)395713 mail: [email protected] 2 Medizinische Virologie H.W. Doerr und W.H. Gerlich Georg Thieme Verlag 2. Auflage 2009 Molekulare Virologie S. Modrow, D. Falke, U. Truyen und H. Schätzl Spektrum Verlag 3. Auflage 2010 Principles of Virology S.J. Flint, L.W. Enquist, V.R. Racaniello, and A.M. Skalka John Wiley & Sons 3. Auflage 2009 3 Virologie im WWW: http://www.virology.net http://viralzone.expasy.org 4 Aufgaben und Stellenwert der medizinischen Virologie in Forschung und Krankenversorgung naturwissenschaftliche Grundlagenforschung (Zellbiologie, Molekularbiologie, Immunologie, Genetik, Ätiologie) Medizinische Virologie Diagnostik Prävention Therapie Epidemiologie Pathogenese 5 Aktuelle Influenzasituation: Arbeitsgruppe Influenza am RKI http://influenza.rki.de/Wochenberichte Stand: 07.01.2016 Stand: 01.02.2009 6 Aktuelle Influenzasituation: Nature, 2009, 457:1012-4 http://www.google.org/flutrends/intl/de/de/#DE-TH 7 Gliederung der Vorlesung: Allgemeine Virologie: • • • • • • Grundlagen Begriffe Systematik Aufbau und Struktur Replikation Diagnostik, Therapie, Prävention Spezielle Virologie: • • • • • • • • • Picornaviren Zoonotische Virusinfektionen Tropische Virusinfektionen Paramyxoviren Rötelnvirus Virus-induzierte Hepatitis Herpesviren Orthomyxoviren Retroviren 8 Grundlagen: Ursprung viraler Infektionserreger: • Virus-first hypothesis: Viren waren schon in der „Ursuppe“ da. Einigen Molekülen gelang es, sich als replikationsfähige Partikel zu verpacken und Wirtszellen zu infizieren (Koevolution). • Regressive (degeneracy) hypothesis: Degeneration aus Bakterien und/oder ähnlichen Organismen. Diese haben sukzessiv ihr Genom verkleinert, bis sie nur noch fähig waren, sich innerhalb von Wirtszellen zu replizieren. • Cellular origin (escape) hypothesis: Entstehung aus wirtszelleigenen Nukleinsäuren (selbständig gewordene DNA/RNA). 9 The beginning: Friedrich Loeffler 1852-1915 ab 1888: Greifswald http://ihm.nlm.nih.gov/images/B17350 1897/8: Maul- und Klauenseuche Virus (F. Loeffler und P. Frosch) 10 ab 1910: Insel Riems http://www.riemser.com Avia.de Friedrich-Loeffler-Institut Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit 11 Begriffsfindung: • Viren sind submikroskopische, filtrierbare Partikel mit einer Größe von ca. 25-400 (650) nm • Viren sind obligate Zellparasiten (keine Vermehrung außerhalb lebender Zellen, kein Wachstum, keine Zweiteilung) • Viren besitzen einen sehr einfachen Aufbau: • Genom: DNA oder RNA • Kapsid • Hülle (Envelope) möglich Begriff: „Virus“ (lat. Gift): bis zum 19. Jhd. als generelle Bezeichnung für Krankheitserreger, dann Abgrenzung zu Bakterien Artikel: „der“ oder „das“ Virus? Unkonventionelle Viren: • Viroide: subvirale Infektionserreger (nackte, infektiöse, zirkuläre RNA; pflanzenpathogen) kein Helfervirus nötig • Satelliten: benötigen Helfervirus (Proteine für eigenen Replikation fehlen) - Satellitenviren: z. B. HDV oder Virophagen - Satelliten-Nukleinsäure: ohne eigene Strukturproteine, DNA oder RNA 12 • Prionen (proteinaceous infectious particles): PrPc versus PrPSc (infektiöses Protein) Virus-Systematik • 2. Hälfte des 19. Jhd.: Kriterien zur Unterscheidung von Viren und Bakterien: - keine Sichtbarkeit im Mikroskop - keine Anzüchtung in einfachen Medien - Filtrierbarkeit • Nachweis der Infektiösität, Unterscheidungen basierten auf - pathogene Eigenschaften (Wirt, Erkrankung) - Organtropismus („Hepatitis-Viren“) - Übertragungswege/Vektoren („Arboviren“) • Elektronenmikroskopie: morphologische Untersuchungen • 1966: Gründung des „International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)“ http://www.ictvonline.org 13 Einige Überlegungen… (1) Anzahl von Virusarten? 2011 Kalkulation: ca. 8.7 ± 1.3 Millionen Arten von Eukaryoten Verhältnis von Virus zu Wirt: 1:1 10:1 10.000.000 Virusarten (0,03 % bekannt) 100.000.000 Virusarten (0,003 % bekannt) Weitere Überlegungen… (2) Ursprüngliche Viren? PNAS, 2014 Pithovirus sibericum - 30.000 Jahre alt - großes DNA Virus (1,5 x 0,5 µm) - Vermehrung in rezenten Amöben http://pubs.usgs.gov/pp/p1386a/images/gallery-5/full-res/pp1386a5-fig03.jpg http://hdwallpappers.com/india-tussocks-of-permafrost-ladakh-wallpaper/ http://www.nationalgeographic.de/thumbnails/mainpicture/50/08/02/di e-jaeger-des-weissen-goldes-20850.jpg Noch mehr Überlegungen… (3) Viren die Viren infizieren? Virophagen Lösung des Problems: außerhalb der Wirtszelle: Molekül (leblos) innerhalb der Wirtszelle: Mikrobe (lebend) 16 Hauptkriterien für die Klassifizierung der Viren • Art der Nukleinsäure (DNA oder RNA) • Anzahl und Struktur der Nukleinsäure (einzel- oder doppelsträngig, linear, zirkulär, zirkulär mit Unterbrechungen, segmentiert) • Polarität der Nukleinsäure: positiv- (+) oder negativ-strängig (-) • Symmetrie des Nukleokapsids • Vorhandensein oder Fehlen einer Virushülle • Sequenzdaten (!) 17 Struktur viraler Genome DNA-Viren einzelsträngig (Parvovirus) doppelsträngig (Herpesvirus) RNA-Viren einzelsträngig (Poliovirus) einzelsträngig segmentiert (Influenzavirus) doppelsträngig (Totivirus) zirkulär, einzelund doppelsträngig (HBV) doppelsträngig segmentiert (Rotavirus) 18 Klassifikation („Baltimore Classification“): Grundlage: David Baltimore, 1971 Retroviren Hepadnaviren Myxoviren Paramyxoviren Rhabdoviren Bunyaviren http://img.getglue.com/topics/p/baltimore_classification/normal.jpg Pockenviren Herpesviren Adenoviren Papillomaviren Parvoviren http://images.the-scientist.com/ content/figures/images/ yr1999/apr/apr_art/baltimore.jpg Rotaviren Picornaviren Togaviren 19 Virusstruktur: • Kapsid: Proteinhülle um virales Genom • Kapsomer: Untereinheit des Kapsids • Nukleokapsid: Komplex aus Protein und Nukleinsäure • Hülle: Doppelmembran (Lipide) zellulären Ursprungs + virale Glykoproteine • Virion: reifes Viruspartikel Grundformen des Kapsids: Hülle kubisch helikal komplex nein ja 20 Allgemeiner Aufbau eines Virions Hüllproteine Hülle (Envelope) http://gesundheit.germanblogs.de/wp-content/uploads/2009/12/virus-wikipedia-tim.jpg Matrix/Tegument Kapsid (Kapsomere) Matrixproteine Genom 21 Replikationszyklus: 1. Adsorption Erkennung und Bindung an den Rezeptor auf der Zellmembran (Wirtsspezifität, Zellspezifität) 2. Penetration Aufnahme der Viren in das Zellinnere, bei umhüllten Viren: Membranfusion, Rezeptorvermittelte Endozytose 3. Uncoating Freisetzung der viralen Nukleinsäure 4. Replikation Genomexpression und Vermehrung der viralen Nukleinsäure 5. Morphogenese Zusammenbau der einzelnen Virusbestandteile zu infektiösen Viruspartikeln (Assembly) 6. Freisetzung durch Knospung, Lyse der infizierten Zelle, Apoptose 22 Zytopathischer Effekt: Morphologische Veränderungen • Infektion von Zellen/Geweben (akut, chronisch-persitierend, latent) • Absterben der Zellen durch Lyse/Nekrose und/oder Apoptose • Riesenzellbildung (Fusion von Zellen) • Transformation (Onkogenese) • im Organismus: Wirkung des Immunsystems (Immunpathologie) z. B. • Aktivierung des angeborenen Immunsystems (NK-Zellen, Makrophagen, Granulozyten) • Freisetzung pro-inflammatorische Zytokine und antiviraler Interferone • Aktivierung der erworbenen Immunantwort (Antikörper, CTL) > Entzündung 23 Picornaviren (CVB3) Influenzavirus A Respiratorisches Synzytialvirus (RSV) 24 Bilder: Institut für Virologie und Antivirale Therapie, UKJ Virale Interferenz mit zellulären Prozessen: Beispiele Zell-Zell-Interaktion Struktur Membranen Transformation (Onkogenese) Transkription Translation genetische Integrität Metabolismus Signaltransduktion Apoptose Autophagie IVAT, UKJ 25 Eintrittswege viraler Erreger Aerosole, respiratorische Route: Rhino-, Adeno-, Influenzaviren Lebensmittel, orale Route: Polioviren, HAV, Rotaviren Sexualkontakt: HIV, HPV, HBV Bisse: Tollwutvirus Transplazentarer Transfer: VZV, HIV, Rötelnvirus Iatrogene Route (Transplantation, Blut): HIV, HCV, HCMV Vektoren (Arthropoden): FSME-Virus, Gelbfieber-Virus 26 Zielorgane viraler Infektionen ZNS: Augen: Enzephalitis/Meningitis: HSV, VZV, Tollwutvirus, Polioviren, Masernvirus, Rötelnvirus Konjunktivitis: Enteroviren, Adenoviren, HSV Mundhöhle: Stomatitis: HSV Herpangina: Coxsackieviren Obere Atemwege: Rhinitis: Rhinoviren, Adenoviren, Coronaviren Pharyngitis: Adenoviren, HSV, EBV, Coxsackieviren Haut und Schleimhäute: HSV, VZV, Pockenviren, Rötelnvirus, Parvovirus B19, Coxsackieviren, Masernvirus Leber: Hepatitis: Hepatitisvirus A-E Gelbfiebervirus, HCMV Herz: Myokarditis: Coxsackieviren Untere Atemwege: Pneumonie: Influenzaviren, RSV, Adenoviren Verdauungstrakt: Diarrhoe: Norovirus, Rotaviren Urogenitaltrakt: HSV, HPV 27 Virus-Diagnostik • Virusisolation (Anzucht) – • • Zellkulturen, Brutei, Versuchstier Virusnachweis (ohne Anzucht) – Mikroskopische Untersuchungen (Einschlusskörperchen) – Elektronenmikroskopie – antigenspezifischer Immunassay – Hämagglutinationsverhalten – Nachweis viraler Nukleinsäuren Analyse der Immunantwort auf Virusinfektionen – humorale Immunantwort (Serologie) – zelluläre Immunantwort – unspezifisch: z. B. Interferon oder durch Interferon induzierte Enzyme Nachweis einer Virusinfektion ist eine notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für eine Krankheitsdiagnose (subklinische Verläufe!). 28 Virus-Diagnostik qualitative PCR: http://www.grindtv.com/athlete/kary-mullis/photos/ Kary Mullis Nobelpreis für Chemie 1993 Roche diagnostics http://genecust.com/de/img/news-thermo.jpg quantitative PCR: SYBR Green http://www.uoguelph.ca/crifs/node/16 Roche diagnostics 29 Virus-Diagnostik 30 Virus-Therapie: Virostatika Ziele: • Hemmung der Virusreplikation • Senkung der Schwere der Symptomatik • Senkung der Dauer der Erkrankung • Unterbrechung der Infektionsausbreitung • Aktivierung/Modifizierung der Immunreaktion Virostatika direkte Wirkung auf virale Proteine Wirkung auf Wirtszellproteine, die für Virusreplikation essentiell sind • wenig toxisch • hochspezifisch • schnelle Resistenzbildung • oftmals toxisch • breites Wirkspektrum • geringe Resistenzbildung 31 Virus-Therapie: Virostatika Virostatika haben unterschiedliche Angriffsstellen im Replikationszyklus: - Verhinderung der Virus/Wirtszellinteraktion an der Zellmembran (z. B. Enfuvirtid: HIV) - Verhinderung des Eindringens und der Freisetzung von Kapsid und Genom (z. B. Amantadin: Influenzavirus) - Störung und Hemmung der viralen Transkription und Translation (z. B. Ganciclovir: CMV oder Aciclovir: HSV, VZV oder Lamivudin: HIV, HBV) - Hemmung viraler Proteasen (z. B. Telaprevir: HCV) - Störung und Hemmung der Morphogenese neuer Virionen (z. B. Bevirimat: HIV) - Inhibition der Freisetzung neuer Virionen (z. B. Oseltamivir: Influenzavirus) 32 Prävention viraler Infektionen Aktive Immunisierung – Passive Immunisierung ─ Expositionsprophylaxe Beispiele: Lebendvakzine Poliomyelitis Masern Röteln Mumps Gelbfieber Varizellen/Zoster Diarrhoe (Rotavirus) Influenza (!) Totvakzine Poliomyelitis Hepatitis A Tollwut Japanische Enzephalitis FSME Untereinheitenvakzine Influenza Hepatitis B Zervixkarzinom (HPV) 33 Spezielle Virologie: Kriterien: Erkrankung, Erreger, Vorkommen, Übertragung, Inkubationszeit, Symptomatik, Diagnose, Therapie, Prävention Picornaviren 34 Picornaviren Allgemeine Übersicht: - Erreger: Ordnung: Picornavirales, 5 Familien (z. B. Picornaviridae) 24 Gattungen mit mehr als 370 Typen, 25-30 nm, unbehüllt, einfacher Aufbau: ss(+)RNA, kubisches Kapsid, Replikation im Zytoplasma verursacht die Abschaltung der zellulären Translation, Replikationszeit meist sehr schnell (5-8 h), hohe Mutationsrate, ca. 104-105 Virionen/Zelle gebildet Picornaviren zählen zu den ältesten "bekannten" Viruserkrankungen Erstbeschreibung: www.picornastudygroup.com Loeffler und Frosch: 1898, MKS-Virus Landsteiner und Popper: 1908, Poliovirus 35 Polioviren Picornaviren Erkrankung Virus Poliomyelitis Paralysen Meningitis, Enzephalitis Myokarditis neonatale Infektionen Bornholmer Erkranung (Pleurodynie) Herpangina Hand-Fuß-Mund-Krankheit akute hämorrhagische Konjunktivitis respiratorische Erkrankungen Rhinitis/Bronchitis Gastroenteritis akute Hepatitis Pankreatitis (Typ I Diabetes ?) Poliovirus 1, 2, 3 Coxsackievirus A7, Enterovirus 70, 71 viele Enteroviren Coxsackie-B-Viren Coxsackie-B-Viren, Echoviren Coxsackie-B-Viren Coxsackie-A-Viren Coxsackievirus A16, Enterovirus 71 Coxsackievirus A24, Enterovirus 70 viele Enteroviren, Parechoviren Rhinoviren Parechovirus 1, Aichi-Virus Hepatitis-A-Virus, A-2-Plaque-Virus Coxsackievirus B4 36 Poliovirus - Erkrankung: Poliomyelitis (Kinderlähmung) - Erreger: Poliovirus Typ 1-3 - Vorkommen: endemisch in Nigeria, Afghanistan, Pakistan aber weltweite Infektionen möglich - Übertragung: fäkal-oral, Nahrungsmittel, Wasser, (Tröpfcheninfektion) Nasen-Rachenraum, Darmschleimhaut - Inkubationszeit: 7-14 Tage - Symptomatik: nur bei ca. 1 % aller Infizierten, klinisch apparentes Vorstadium mit unspezifischen Symptomen, hohes Fieber, Schmerzen, Krämpfe, Infektion der Vorderhornzellen des Rückenmarks mit Lähmungsfolgen an Extremitäten und/oder Atmungsapparat, dauerhafte Immobilität oder künstliche Beatmung Spätfolgen (ca. 70 % der Infizierten): Postpolio37 Syndrom (fortschreitende Muskelatrophie) Poliovirus Poliomyelitis: https://www.healthtap.com/#topics/treatment-for-post-polio-syndrome http://www.jameda.de/gesundheits-lexikon/bilder/big/506746.jpg - Diagnostik: PCR, Serologie, Virusisolation - Therapie: symptomatisch, Physiotherapie - Prophylaxe: Impfungen (Lebend- bzw. Totimpfstoff) 38 Poliovirus - Eradikation: Vakzinierung: Totimpfstoff (Jonas Salk) ab 1954 Lebendimpfstoff (Albert Sabin) ab 1963 - Ziel: seit 1988, Eradikation von Poliovirus Typ 1-3 - Impfung aller Kinder unter 5 Jahren - 1985-1991: Eradikation von Poliovirus auf dem amerikanischen Kontinent - 1994: China ist poliovirusfrei - 1998: 450 Mill. Kinder immunisiert - Januar 1999 in Indien: 2 Mill. Personen impfen 130. Mill. Kinder - Poliovirus Typ 2: seit Oktober 1999 nicht mehr nachgewiesen - heute: Poliovirus endemisch in Pakistan und Afghanistan 39 Poliovirus Situation 2015: WPV: bislang 70 endemische Fälle (29.12.2015) in Pakistan, Afghanistan, kein Fall in Nigeria; derzeit keine Erkrankungen in anderen Länder; und: 26 Fälle verursacht durch cVDPV (cVDPV: circulating vaccine-derived poliovirus) http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring.aspx 359 Erkrankungen (2014) http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek.aspx 2011 2012 2013 650 341 309 223 217 40 40 6 416 160 256 Poliovirus - Eradikation Eradikation ist möglich! http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Polioeradicationtargets.aspx 41 Coxsackieviren/Echoviren/Enteroviren - Erkrankung: Hand-Fuß-Mund-Krankheit - Erreger: Coxsackievirus A5, 9, 10, 16; Coxsackievirus B2, 5; Echovirus 6; Enterovirus 71 (EV71) - Vorkommen: weltweit, epidemisches Auftreten möglich - Übertragung: direkter Kontakt, fäkal-oral, Nahrungsmittel, kontaminierte Oberflächen, Nasen-Rachenraum, Darmschleimhaut - Inkubationszeit: ca. 3-6 Tage - Symptomatik: inappartent oder Fieber mit Hautläsionen Komplikationen: Meningitis/Enzephalitis, Myokarditis, Pneumonie http://www.dermis.net/bilder/CD018/550px/img0112.jpg - Diagnostik: klinisch oder PCR, Serologie, Virusisolation - Therapie: symptomatisch - Prävention: Hygiene, keine Impfstoffe 42 http://www.dermis.net/bilder/CD018/550px/img0116.jpg Coxsackievire/Enteroviren - Erkrankung: akute hämorrhagische Konjunktivitis (AHK) - Erreger: Coxsackievirus A24, Enterovirus 70 - Vorkommen: weltweit, ca. 1 Mill. Infektionen/Jahr, Epidemien möglich - Übertragung: direkter Kontakt (Tränenflüssigkeit), fäkal-oral (Fäzes) - Inkubationszeit: 12-30 h - Symptomatik: Brennen, Juckreiz im Auge, Konjunktivitis, Schwellung, Schmerzen, starker Tränenfluss Komplikation: Meningitis/Enzephalitis - Diagnostik: PCR, Serologie, Virusisolation - Therapie: symptomatisch - Prävention: Hygiene, keine Impfstoffe 43 Rhinoviren - Erkrankung: Rhinitis - Erreger: Rhinoviren (117 Serotypen), temperatursensitiv - Vorkommen: weltweit, eine der häufigsten Viruserkrankungen - Übertragung: direkter Kontakt (Hände), aerogen (Tröpfchen), Schmierinfektion http://die-auswaertige-presse.de/wp-content/uploads/2011/01/6-Schnupfen.jpg - Inkubationszeit: ca. 12 h - Symptomatik: „grippaler Infekt“, leichtes Fieber, Kopfschmerzen, Rhinitis, Bronchitis (Kinder), induzierte nur eine begrenzte Immunreaktion - Diagnostik: klinisch, Ausnahme: PCR, Serologie, Virusisolation - Therapie: derzeit rein symptomatisch, Virostatika (Sprays) in Entwicklung - Prävention: Expositionsprophylaxe, Hygiene, keine Impfstoffe 44 Coxsackieviren - Erkrankung: akute und chronische Myokarditis, Dilatative Kardiomyopathie (DCM), aseptische Meningitis - Erreger: Enteroviren, insbesondere Coxsackievirus B3 (CVB3) - Vorkommen: weltweit IVAT, UKJ Virale Myokarditis bei Patient mit plötzlichem kongestiven Herzversagen, Autopsiepräparat, http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/54/Viral_myocarditis - Übertragung: fäkal-oral, Nahrungsmittel, Trinkwasser - Inkubationszeit: - wenige Tage (akute Myokarditis) - Monate/Jahre (DCM) 45 Coxsackieviren - Symptomatik: oft klinisch inapparent bzw. unspezifisch oder akute Myokarditis (50 % aller Fälle) und DCM (25 % aller Fälle) ca. 100.000 DCM in den USA/Jahr ca. 6.000 DCM in Dtl./Jahr für ca. 45 % aller Herztransplantationen verantwortlich! Akute Myokarditis: wie grippaler Infekte mit Fieber, Übelkeit, Durchfall, Hautausschläge an Händen, Füßen und im Mundbereich, aber auch schwere Myokarditis und/oder Perikarditis mit Multiorganbeteiligung (ZNS, Lunge, Pankreas) > virales Schocksyndrom > Tod Chronische Myokarditis/DCM: Atemnot, Brustschmerz Müdigkeit, Tachykardie, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, eingeschränkte körperliche Belastung Dilatation des Herzmuskels (Röntgenbild) 46 Coxsackieviren - Diagnostik: PCR-Diagnostik aus Endomyokardbiopsie (Virus) und histologische Untersuchungen - Dallas-Kriterien entzündliche Zellinfiltrate - Degeneration und Nekrosen von Kardiomyozyten - Fibrose möglich - http://www.cyberdoktor.de/img/kardiomyopathie.jpg - WHO/ISFC-Kriterien 1995 (zusätzlich) - Immunhistologische Charakterisierung der Zellinfiltrate - Nachweis der de novo Expression von MHC I und II bzw. Adhäsionsmolekülen - > bzw. = 14 Lymphozyten/mm³ als Hinweis auf chronische Myokarditis http://www.kardio.org/extern/herzkatheter.jpg 47 Coxsackieviren - Diagnostik: Fäzes (PCR, Virusisolation) Serumdiagnostik (?): hohe Durchseuchung 60-70 % der erwachsenen Bevölkerung haben IgG-AK - Therapie: keine virusspezifische Therapie möglich, keine immunsuppressive Behandlung bei viraler Myokarditis, Immunglobulintherapie (?), Interferontherapie (?), symptomatisch mit Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren, Beta-Blocker, Digitalispräparate, Diuretika, neue Virostatika (?), Herztransplantation - Prävention: kein Impfstoff, Hygienemaßnahmen, sauberes Trinkwasser - Forschung: Mausmodelle 48 IVAT, UKJ Spezielle Virologie: Zoonotische Viruserkrankungen 49 Virale Zoonosen: Mensch Tier Einteilung nach Infektionsrichtung - Zooanthroponose: Die Infektion wird vom Tier auf den Menschen übertragen. - Anthropozoonose: Die Infektion wird vom Menschen auf Tiere übertragen. - Amphixenose: Die Infektion kommt sowohl beim Mensch als auch beim Tier vor und wird in beide Richtungen übertragen. Beispiele: - FSME-Virus - Hantaviren (Puumalavirus) - Westnil-Virus - Tollwutvirus - Influenzavirus H5N1 (Vogelgrippevirus) - Lassa-Virus - Gelbfieber-Virus - SARS-CoV/MERS-CoV - Ebolavirus 50 Virale Zoonose: Frühsommermeningoenzephalitis-Virus (FSME-Virus) 51 Flaviviren als typische Vertreter zoonotischer Infektionen Einordnung: Familie Flaviviridae Gattung Flavivirus: Frühsommermeningoenzepahlitis (FSME)-Virus Denguevirus Gelbfieber-Virus Japanisches Enzephalitis-Virus St.-Louis-Enzephalitis-Virus Westnil-Virus Murray-Valley-Enzephalitis-Virus Wesselsbronn-Virus Gattung Hepacivirus: Hepatitis C Virus Gattung: Pestivirus: Bovines Virusdiarrhoe-Virus (tierpathogen) 52 FSME-Virus - Erkrankung: Meningoenzephalitis - Erreger: Familie: Flaviviridae, Gattung: Flavivirus, umhüllt, kubisches Kapsid, 40-60 nm, ss(+)RNA, engl.: tick-borne encephalitis virus (TBEV) - Vorkommen: - - primäres Reservoir sind vor allem Kleinsäuger (Maus), aber auch Vögel, Rehe und Rotwild Zecken (Ixodes ricinus, Ixodes persulcatus) sind in vielen Ländern Europas und Asiens FSME-Virus positiv FSME-freie Gebiete sind z. B. die Iberische Halbinsel, GB, Belgien, Niederlande, Dänemark in Endemiegebieten sind 0,1-5 (20) % der Zecken infiziert in Gebieten über 1000 m gibt es keine Zecken Mindesttemperatur muss 8°C sein Zecken sind in nicht zu trockenen Wäldern im Gras, Gebüsch und im Laub zu finden (nicht auf Bäumen!) http://www.zecken.de/uploads/pics/FSME-Erreger_72dpi.jpg 53 FSME-Virus 1998 2010 http://www.zecken.de 54 FSME-Virus - Übertragung - Stich durch die Schildzecke (Spinnentiere, Arachnoidea) - sehr selten durch Milch infizierter Ziegen, Schafe oder Kühe - keine Übertragung von Mensch zu Mensch - Infektion in Abhängigkeit von der Aktivität der Zecken - Meldepflicht seit 2001 Jahr FSME 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 255 239 278 274 422 540 238 288 313 260 422 195 420 278 218 Infektionsepidemiologisches Jahrbuch des RKI 2014: http://www.megedi.com/wp-content/uploads/2011/06/Zeckenarten.jpg besonders in Bayern und BadenWürttemberg http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Jahrbuch/Jahrbuch_2014.pdf?__blob=publicationFile 55 FSME-Virus - Übertragung Das FSME-Virus ist in jedem Entwicklungsstadium der Zecken nachweisbar; einschließlich transovarieller Übertragung. 56 FSME-Virus Stand: 07.04.2015 http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/F/FSME/Karte_FSME.pdf?__blob=publicationFile 57 FSME-Virus - Inkubationszeit: 7-14 (28) Tage - Symptomatik: biphasischer Verlauf - zuerst grippeähnliche Symptome (Fieber < 38 °C, Kopfschmerz, Erbrechen, Schwindelgefühl), fieberfreies Intervall von 1-3 Wochen - dann, bei 10 % der Fälle: Meningoenzephalitis mit Fieber, Erbrechen, meningeale Reizerscheinungen, Stupor, Koma, Myelitis, Paresen, Anfallsleiden, schwere und lang anhaltende Kopfschmerzen, 1-2 % Todesfälle bei ZNSBeteiligung - Diagnostik: frühe Phase: PCR oder Anzucht aus Blut, ELISA zum IgG und IgM Nachweis in Liquor und Serum, Westernblot - Therapie: symptomatisch, keine virus-spezifische Therapie möglich 58 FSME-Virus - Prävention: • Immunprophylaxe: - aktive Immunisierung mit Totimpfstoff, 3 Impfungen, alle 3-5 Jahre Auffrischung, empfohlen für Waldarbeiter, Förster, Biologen, Freizeitsportler usw. - passive Immunisierung: FSME-Hyperimmunglobulinserum, so früh als möglich (innerhalb von 2 Tagen) • Expositionsprophylaxe: - Vermeidung der Zeckenstiche durch helle Kleidung, wenig freie Hautfläche, Repellents, Absuchen des Körpers, Entfernung mittels Pinzette, kein Quetschen, kein Öl oder Klebstoff…. http://www.durray.com/information/zeckenkarte.htm 59 Virale Zoonose: Gelbfieber-Virus 60 Gelbfieber-Virus - Erkrankung: Gelbfieber, erstmals 1667 auf Barbados beschrieben, große Epidemien im 18.-19. Jhd. - Erreger: Familie: Flaviviridae, Gattung: Flavivirus, Gelbfieber-Virus engl.: Yellow fever virus, ss(+)RNA, umhüllt, 40-50 nm 3 Topotypen CDC Aedes aegypti http://extension.entm.purdue.edu/publichealth/insects/mosquito.html - Vorkommen: endemisch in Afrika, Mittel- und Südamerika Asien ist (bislang) nicht betroffen 61 http://www.vitanet.de/f/71982cx_xs490x250/spezielle_eigene/CDC_Gelbfieber.jpg Gelbfieber-Virus - Übertragung: Mücke > Mensch/Affe > Mücke, vertikaler Transfer in Mücken - Inkubationszeit: 3-6 Tage - Symptomatik: Prodromalstadium: Fieber, Schnupfen, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit Zweite Phase: Fieber, Erbrechen, Dehydratation, Abdominalschmerzen, Ikterus, Nierenversagen, Hämorrhagien, 60-70 % Letalität ca. 30.000 Todesfälle/Jahr (90 % in Afrika) - Diagnostik: Virusisolation in den ersten 3-4 Fiebertagen, PCR, AK-Bestimmungen: ELISA, HHT, KBR, Immunfluoreszenz, Meldepflicht - Therapie: symptomatisch, keine virusspezifische Therapie möglich - Prävention: aktive Immunisierung mit Lebendimpfstoff, Impfpflicht, spezielle Impfärzte, Mückenbekämpfung, Expositionsprophylaxe 62 Virale Zoonose: Tollwutvirus 63 Tollwutvirus http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Louis_Pasteur.jpg&filetimestamp=20101010024611 - Erkrankung: Tollwut > Enzephalitis - Erreger: Ordnung: Mononegavirales Familie: Rhabdoviridae Gattung: Lyssavirus Art: Rabiesvirus, umhüllt, ss(-)RNA, zylinderförmig 7 Genotypen, 180 x 75 nm Europäisches Fledermaus-Lyssavirus 1885 erste Tollwutimpfung durch Louis Pasteur http://pferdefutterexperten.eu/newsletter/dog/september_2007/ - Vorkommen: weltweit (besonders Indien), mit lokalen Ausnahmen ca. 55.000 Todesfälle/Jahr Wild-/Haustierinfektionen in Deutschland: 1980: 6800 1991: 3500 1995: 855 2001: 50 2004: 12 WHO: Deutschland ist frei von terrestrischer Tollwut, 64 aber: Europäisches FledermausLyssavirus. Tollwutvirus - Übertragung: durch Speichel infizierter Tiere, bes. Hund, Fuchs und Fledermäuse aber auch Katze, Dachs, Waschbär, Stinktiere usw. > Biss bzw. kleinste Verletzungen der Haut, Organtransplantation (2005) Virus gelangt entlang der Nervenbahnen zum ZNS > Verbreitung in andere Organe (Speicheldrüsen) - Inkubationszeit: 15-90 Tage (max. 12 Monate) - Symptomatik: Infektion führt immer zur Erkrankung Prodromalstadium: Kribbeln und Brennen an der Wunde, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe Exzitationsstadium: Enzephalitis, Myelitis mit Lähmungen, Angst, Verwirrtheit > Delirium, Schlafstörung, Wahnvorstellungen, Schädigung der hinteren Hirnnerven führt zur Rachenlähmung > Sprachstörung, Schluckbehinderung, Hydrophobie > Speichelfluss, starke Reizbarkeit (Licht, Geräusche) > Wutanfälle (Schlagen, Beißen) Paralysestadium: Teilnahmslosigkeit, Tod durch Atemlähmung - Diagnostik: klinische Diagnose, Speichel: PCR, Virusanzucht: Negrikörper („Virusfabriken“) im Zytoplasma (2-10 µm) 65 Tollwutvirus Schematische Darstellung der Pathogenese nach peripherer Inokulation des Tollwutvirus. (Nach Jackson AC: Human disease, in Rabies, edited by AC Jackson and WH Wunner, 2002, Academic Press, San Diego, 219-244) 66 Tollwutvirus - Therapie: keine virusspezifische Therapie möglich, jedoch Impfung nach Infektion erfolgreich solange das Virus das ZNS nicht erreicht hat. - Prävention: aktive und passive Immunisierung, Impfköder - Postexpositionsprophylaxe: 67 Spezielle Virologie: Beispiele für tropische Virusinfektionen 68 Hämorrhagische Virusinfektionen • • • • • • • verursacht durch Viren unterschiedlicher Virusfamilien diffuse Blutungen z. B. im Magen-Darm-Trakt erhöhte Transaminase-Aktivität im Serum (außer Hantavirusinfektionen) kontinuierlich hohes Fieber fulminanter Verlauf Multiorganversagen hohe Letalität Beispiele einiger Virusgruppen: • • • Flaviviridae (Denguevirus) Bunyaviridae (Hantavirus) Filoviridae (Ebolavirus) 69 Spezielle Virologie: Denguevirus 70 Denguevirus - Erkrankung: Dengue-Fieber (DF) Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF) Dengue-hämorrhagisches Schocksyndrom (DHSS) - Erreger: Denguevirus (4 Subtypen: DENV1-4) Familie: Flaviviridae, ss(+)RNA, umhüllt, 40-50 nm http://www.stanford.edu/group/virus/flavi/2000/dengue.htm www.guatezona.org - Vorkommen: Erstmals 1779 in Indonesien und Ägypten registriert, 1944 durch Albert Sabin isoliert. Derzeit ist Denguefieber weltweit eine der wichtigsten durch Mücken übertragene Infektionskrankheit. Tropische und subtropische Gebiete: SO-Asien, Südpazifik, Afrika, Mittel- und Südamerika, Karibik. Dengue-hämorrhagisches Fieber bes. in SO-Asien, aber auch in Kuba, Puerto Rico, Venezuela, Brasilien, USA 71 Denguevirus ‒ ca. 2,5 Milliarden Menschen leben in Endemiegebieten ‒ wichtigste Tropenkrankheit nach Malaria Fallzahl/Jahr: Dengue-Fieber: ca. 50-100 Millionen DHF/DHSS: ca. 0,5 Millionen ‒ weltweite Zunahme der Erkrankungen und Todesfälle durch die stärkere Verbreitung der einzelnen Virustypen (Mehrfachinfektion) ‒ eine der häufigsten importierten Tropenkrankheiten in Deutschland: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch des RKI 2014: http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Jahrbuch/Jahrbuch_2014.pdf?__blob=publicationFile 72 2015: 723 Fälle Denguevirus Ab Anfang Oktober 2012: größter Denguevirus-Ausbruch (DENV1) in Europa seit 1927. Aedes aegypti Bis zum 03.02.2013: 2164 Fälle, 122 Patienten stationäre Behandlung, keine Todesfälle oder DHF-Fälle, 19 nach Deutschland importierte Infektionen. Denguevirus - Übertragung: normaler Infektionszyklus: Mensch > Mücke > Mensch (bes. Gelbfiebermücke Stegomyia aegypti) infizieren sich am Menschen Inkubationszeit in der Mücke beträgt 8-10 Tage Virus repliziert in den Speicheldrüsen der Mücken und persistiert dort zeitlebens Mücken sind tagaktiv und stechen hauptsächlich in der Dämmerung - Inkubationszeit: 3-14 Tage - Symptomatik: Dengue-Fieber (DF): Fieber, Hautausschlag, Muskel- und Gelenkschmerzen, Entkräftung Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF) und Dengue-hämorrhagisches Schocksyndrom (DHSS): Hämorrhagien, Schock, Tod (vor allem Kinder betroffen) 74 Denguevirus - Symptomatik: http://www.thailandtip.net/tip-zeitung/nachrichten/news/21-personen-in-mae-hong-son-an-dengue-fieber-erkrankt/ http://www.go2vietnam.de/index.php?l=de&mode=article_detail&cid=2153&aid=257&nav_detail=0 75 Denguevirus - Diagnostik: Direkter Virusnachweis aus dem Blut: Anzucht in Zellkultur und im Versuchstier (nur in Laboratorien der Sicherheitsstufe 3) RT-PCR-Diagnostik aus Blut gut möglich Serologie: ELISA, NT, HHT, KBR, IF Differentialdiagnose: andere virus-bedingte hämorrhagische Fieber, Gelbfieber, Typhus, Malaria, Masern, Röteln Verdacht, Erkrankung und Tod sind meldepflichtig! - Therapie: rein symptomatisch, strenge Bettruhe, Rehydration (auch intravenös), Schmerzmittel, jedoch kein Aspirin wegen Acetylsalicylsäure - Prävention: Vernichtung von Brutstätten, Schutz vor Mückenstichen; Impfstoff-Entwicklung ist auf Grund von ADE problematisch! aber: Impfstoffzulassung in Brasilien (Herbst 2015) 76 Spezielle Virologie: Hantaviren 77 Hantaviren - Erkrankung: Hämorrhagische Fieber mit renalem Syndrom (HFRS): Europa, Asien Pneumonie mit Lungenödem: Nord- und Südamerika - Erreger: Familie: Bunyaviridae, Gattung: Hantavirus http://www.merkuronline.de/nachrichten/bayern/hantavir us-greift-sich-2453584.html Subtypen: Hantaan-, Puumala-, Seoul-, Sin Nombre-Virus u. a. 32 Serotypen, sphärische Viruspartikel mit Hülle, 80-120 nm, dreifach segmentiertes Genom ss(-)RNA - Vorkommen: weltweit mit unterschiedlichen Verbreitungsgebieten der einzelnen Serotypen: Hantaan: Puumala, Dobrava, Tula: Korea, China (> 100.000 Erkrankungen/Jahr), SO-Europa Skandinavien, SO-Europa, Deutschland Seoul: weltweit Sin Nombre: USA 78 Hantaviren - Vorkommen: In Mitteleuropa nachgewiesene Hantaviren und ihre Reservoirwirte Infektionsepidemiologisches Jahrbuch des RKI 2014: http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Jahrbuch/Jahrbuch_2014.pdf?__blob=publicationFile 79 2015: 824 Fälle Hantaviren - Übertragung: chronisch-infizierte Nagetiere (verschiedene Mäuse- und Rattenarten) als natürliches Reservoir Übertragung auf den Menschen durch infektiöse Aerosole der Nagetierexkremente (staubhaltige Luft in alten Scheunen und Dachböden etc.) Biss infizierter Nager kontaminierte Lebensmittel saisonale Häufung: Herbst und Winteranfang Direkte Übertragung von Mensch zu Mensch bzw. nosokomiale Infektionen werden diskutiert. - Inkubationszeit: 5-42 (durchschnittlich 12-16) Tage - Symptomatik: Haantan und Seoul (HFRS, 6 % letal): Toxische Phase (4-7 Tage): Fieber, Kopf- und Rückenschmerz, Schwindelgefühl, Hypotonie Renale Phase: Oligurie, Hypertonie, Schleimhautblutungen, akutes Nierenversagen Puumala: mildere Infektionsverläufe (90 % inapparent) Sin Nombre: Pneumonie mit Lungenödemen (50 %80letal) Hantaviren - Diagnose: oft klinisch, RT-PCR aus Urin, Virusanzucht schwierig, Serologie (IgM und IgG), aber bei PuumalavirusInfektionen: nur 60-70 % der Erkrankten haben AK, Differentialdiagnose hinsichtlich anderer virus-bedingter hämorrhagischer Fieber bzw. Leptospirose meldepflichtig: Verdacht, Erkrankung, Tod - Therapie: symptomatisch, Dialyse, Volumensubstitution - Prävention: Kontaktvermeidung 81 Spezielle Virologie: Ebolavirus 82 Ebolavirus - Erkrankung: Hämorrhagisches Fieber - Erreger: Familie: Filoviridae Gattung: Ebolavirus, ss(-)RNA, behüllt, helikales Kapsid, fadenförmig, 80 x 600-800 nm (bis zu 14.000 nm) 5 Spezies: Zaire Ebolavirus http://mrbarlow.wordpress.com/2010/06/23/ebola-virus-cured-in-monkeys/ Sudan Ebolavirus Bundibugyo Ebolavirus Tai Forest Ebolavirus Reston Ebolavirus (nicht humanpathogen) - Vorkommen: seit 1976 sporadische und lokal isolierte Ausbrüche in Zentralafrika (Sudan, Südsudan, Rep. Kongo, Dem. Rep. Kongo, Gabun, Uganda) seit 2013: Westafrika (Liberia, Sierra Leone, Guinea) http://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Ebola_Virus.jpg 83 Ebolavirus - Vorkommen (1976-2012): Ebolavirus Global Outbreak Alert & Response Network (WHO) in Westafrika 2014/15 Science 2014 Guinea 13.09.2015 Sierra Leone 13.09.2015 03.01.2016 Liberia Mortalität 3804/2536 67 % 10675/4809 45 % 14122/3955 28 % 28637/11315 39 % 05.05.2015 http://apps.who.int/ebola/current-situation Ebolavirus Nature 2005 - Verbreitung: Indischer Riesenflughund (Pteropus giganteus) www.afro.who.int/en/clusters-a-programmes/dpc/epidemic-a-pandemic-alert-and-response/outbreak-news.html Geographic distribution (inside colored lines) of the fruit bats: Hypsignathus monstrosus (blue), Hammerkopf-Flughund Epomops franqueti (red), Franquet’s-Epauletten-Flughund Myonycteris torquata (yellow), Schmalkragen-Flughund Familie: Pteropodidae 86 Ebolavirus - Übertragung: Flughunde als natürliche Reservoir, direkter Tierkontakt, Kontakt mit Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Speichel, Urin, Milch, Wundsekrete, Sperma, Schweiß etc.), kontaminierter Kanülen - Inkubationszeit: 2-12 (21) Tage - Symptomatik: innerhalb weniger Tage: hohes Fieber, Erbrechen, Kopf-, Muskel- und Bauchschmerz, Schwindelgefühl, Durchfall, Hautrötungen, Gewebeblutungen, blutiges Erbrechen, blutiger Stuhl innerhalb einer Woche: Verbrauchskoagulopathie, Hämorrhagien, Leber- und Nierenversagen, Krämpfe, Lähmungen, Schock, Tod - Diagnose: klinisch, PCR, Virusisolierung, serologischer Nachweis durch ELISA - Therapie: symptomatisch, Ribaverin (?), Therapieversuche 87 Ebolavirus - Therapieversuche (Beispiele) ACC 2015 Therapie mit siRNA und Rekonvaleszenz-Serum Clin Inf Dis 2015 Therapie mit ZMapp: ZMapp besteht aus verschiedenen monoklonalen Antikörpern, die in rekombinanten Tabakpflanzen exprimiert Nature 2014 werden. 88 Ebolavirus - Prävention: Quarantäne, Hygiene, Kontaktmonitoring, Impfung http://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Ebola_Betten_Isolation.jpg Impfstoff-Entwicklung JID 2011 Bedrohung durch neue bzw. erneut auftretende Virusinfektionen • Faktoren des Erregers (Mutation, natürliche Selektion, Evolution) • Mutationen, die die Übertragung von Viren zwischen verschiedenen Spezies begünstigen ("species jumping") z. B.: H5N1, H1N1-Variante 2009, SARS-CoV, MERS-CoV • Menschlichen Aktivitäten (Verhaltensweisen, soziale, kommerzielle und iatrogene Einflüsse) • Populationsbewegungen mit Eindringen von Menschen und Haustieren in neue Habitate • Entwaldung: Verschiebung der Grenzen zwischen Wäldern und Farmland • Natürliche Determinanten (ökologische, zoonotische, klimatische Einflüsse) • Globale Erwärmung (?) • Versehentliche oder böswillige Freisetzung • Laborunfälle • Biowaffenproduktion • Bioterrorismus 90 Spezielle Virologie: Ausblick: Masernvirus, Mumpsvirus, Rötelnvirus, Virale Hepatitiserreger, Herpesviren, Orthomyxoviren, HIV 91
